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La citocromo b5 reductasa reduce la metahemoglobina
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La hemoglobina que contiene uno o más hierros hem en el estado férrico (Fe3+) se llama metahemoglobina. Los grupos hem que contienen hierro ferroso no se unen al oxígeno. Más aún, dado que las subunidades del tetrámero de hemoglobina interactúan de una manera cooperadora (capítulo 6), la oxidación de un hierro hem único puede tener repercusiones adversas sobre el suministro de oxígeno por las tres subunidades restantes.
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Los átomos de hierro ferroso, Fe2+, en la hemoglobina son susceptibles a oxidación por especies reactivas de oxígeno (ROS). De este modo, la capacidad para rescatar metahemoglobina al reducir el hierro ferroso, es de gran importancia fisiológica. En los eritrocitos, la hemoglobina es regenerada a partir de la metahemoglobina por el sistema de NADH-citocromo b5 metahemoglobina reductasa. El primer componente del sistema, la flavoproteína llamada citocromo b5 reductasa (también conocida como metahemoglobina reductasa) transfiere electrones del NADH al segundo componente, citocromo b5, al usar electrones proporcionados por el NADH:
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El citocromo b5 reducido a continuación transfiere los electrones a la metahemoglobina, y reduce el Fe3+ de regreso al estado Fe2+:
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La fuente final de los electrones usados para reducir la metahemoglobina es la glucólisis, en la cual el NAD+ es reducido a NADH por la acción de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. La eficiencia de este sistema es tal que en circunstancias normales sólo hay cantidades traza de metahemoglobina en los eritrocitos.
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La metahemoglobinemia es hereditaria o adquirida
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La metahemoglobinemia, la acumulación anormal de metahemoglobina, puede surgir por anormalidades genéticas (metahemoglobinemia hereditaria), o por la ingestión de ciertos fármacos y sustancias químicas (metahemoglobinemia adquirida), como sulfonamidas o anilina (cuadro 53-3). Dado que la metahemoglobina no se une al oxígeno, los pacientes afectados a menudo muestran coloración azulada de la piel y de las mucosas (cianosis). La forma hereditaria más comúnmente se produce por mutaciones que dan lugar a una deficiencia de la cantidad o la actividad de la citocromo b5 reductasa, aunque también se han encontrado mutaciones que afectan las propiedades del citocromo b5. En raros casos, la metahemoglobinemia puede producirse por mutaciones que hacen al átomo de hierro de la hemoglobina más susceptible a oxidación. En conjunto denominadas hemoglobina M (HbM), estas formas anormales pueden surgir por mutaciones que afectan los residuos de histidina ubicados en posición proximal o distal al hierro hem así, por ejemplo, en la HbMIwate, la His87 en la subunidad a es reemplazada por Tir; en la HbMHyde Park, la His92 en la subunidad b es reemplazada por Tir; en la HbMBoston, la His58 en las subunidades a de la hemoglobina es reemplazada por Tir; mientras que en la HbMSaskatoon, la His92 en la subunidad β es reemplazada por Tir. Una excepción a este patrón es la HbMMilwaukee-1, en la cual la Val67 de la subunidad b es reemplazada por Glu. Todos los portadores conocidos de HbM son heterocigotos.
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La superóxido dismutasa, la catalasa y el glutatión protegen a las células sanguíneas de estrés y daño oxidativos
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El radical anión superóxido, O2–, es generado en los eritrocitos por la autooxidación de hemoglobina a metahemoglobina. Esta potente especie reactiva de oxígeno (ROS) puede reaccionar con una amplia gama de biomoléculas que incluyen proteínas, lípidos y nucleótidos, y dañarlas (capítulo 58). Alrededor de 3% de la hemoglobina de la sangre humana pasa por autooxidación cada día. Además, la oxidación de la proteína de almacenamiento de hierro ferritina por el superóxido puede dar lugar a la liberación de Fe2+ libre y la generación subsiguiente, catalizada por hierro, de OH• (figura 58-2). De este modo, el superóxido puede proporcionar el desencadenante para el daño tisular que ocurre en personas que sufren sobrecarga de hierro, la presencia de cifras anormalmente altas de hierro en el organismo. La sobrecarga de hierro es característica de individuos que sufren hemocromatosis hereditaria, una enfermedad genética que hace que el cuerpo absorba cantidades excesivas de hierro de la dieta. Otra fuente endógena de superóxido es la enzima NADPH-hemoproteína reductasa (citocromo P450 reductasa, capítulo 12), que cataliza la reducción de Fe3+ en la metahemoglobina a Fe2+, lo que regenera hemoglobina competente desde el punto de vista funcional (capítulo 6).
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La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es una causa importante de anemia hemolítica
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El conjunto limitado de vías metabólicas presentes en los eritrocitos hace que dependan por completo de la vía de la pentosa fosfato (capítulo 20) o, para ser más específico, la enzima ligada a X glucosa-6-fosfato deshidrogenasa para la reducción de NADP+ a NADPH. El NADPH reducido se necesita para la reducción de GSSG a GSH, un antioxidante intracelular clave, por la enzima glutatión reductasa. Una deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa hace a los eritrocitos hipersensibles a estrés oxidativo. Uno de los datos característicos del estrés oxidativo en los eritrocitos es la formación de cuerpos de Heinz, agregados insolubles que constan de moléculas de hemoglobina cuyos grupos —SH han quedado oxidados y que se tiñen de color púrpura con violeta de cresilo.
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La deficiencia de actividad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es común en nativos de África tropical, el Mediterráneo, ciertas partes de Asia y en la parte no latina de América entre afroamericanos. Los individuos que albergan estas deficiencias son vulnerables a ataques de anemia hemolítica, originada por la incapacidad para generar suficiente glutatión reducido para combatir episodios de estrés oxidativo (figura 53-3). Aumentos repentinos de ROS que inducen síntomas pueden ser desencadenados por factores como la ingestión de fármacos sulfonamida o el antipalúdico primaquina, el consumo de alimentos que contienen pro oxidante, como habas (Vicia faba), o la exposición a sustancias químicas como naftaleno. La más común de las enzimopatías (enfermedades causadas por anormalidades de enzimas), se estima que más de 400 millones de personas portan una de las más de 140 variantes genéticas de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Al igual que el rasgo de células falciformes, la persistencia de estas variantes genéticas se ha atribuido a su potencial de conferir resistencia aumentada al paludismo.
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Las anemias hemolíticas pueden ser causadas por factores extrínsecos, intrínsecos, o específicos para membrana
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La anemia hemolítica puede desencadenarse por diversos factores además de deficiencias de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (figura 53-4). Las causas extrínsecas (más allá de la membrana del eritrocito) son hiperesplenismo, una enfermedad en la cual el agrandamiento del bazo hace que los eritrocitos queden secuestrados dentro de este órgano. Los eritrocitos también pueden sufrir lisis si son atacados por anticuerpos incompatibles presentes en plasma o sangre administrado por vía intravenosa (p. ej., reacción de transfusión). También pueden surgir incompatibilidades inmunitarias cuando un feto Rh+ es portado por una madre Rh– (enfermedad por Rh) o como una consecuencia de un trastorno autoinmunitario (p. ej., anemias hemolíticas por anticuerpos calientes o fríos). Algunos agentes infecciosos y tóxicos producen lisis de eritrocitos al socavar directamente la integridad estructural de la membrana del eritrocito. Por ejemplo, los venenos de diversos reptiles e insectos contienen fosfolipasas o proteasas que catalizan la desintegración hidrolítica de componentes de la membrana. De modo similar, algunas bacterias infecciosas (entre ellas ciertas cepas de Escherichia coli y clostridios) secretan factores líticos que constan de proteínas, lípidos o una combinación de los mismos llamadas hemolisinas. Las infecciones parasitarias (p. ej., los plasmodios que causan paludismo) también son causas importantes de anemias hemolíticas en ciertas áreas geográficas.
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Las causas fundamentales de muchas anemias hemolíticas, como la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa son intracelulares, también llamadas intrínsecas. La deficiencia de piruvato cinasa es la segunda deficiencia de enzimas más común, aunque infrecuente, asociada con anemia hemolítica. La insuficiencia de esta enzima glucolítica clave altera la producción de ATP; esto repercute sobre múltiples aspectos de la integridad de la membrana, como la capacidad para exportar agua y iones como Na+, excesivos. Los defectos de la composición o la estructura de la hemoglobina, llamados hemoglobinopatías, constituyen la segunda clase principal de hemólisis de origen intrínseco. Casi todas las hemoglobinopatías, como la anemia de células falciformes y las diversas talasemias (capítulo 6) son de naturaleza genética.
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Los factores específicos para membrana que hacen a los eritrocitos vulnerables a lisis incluyen mutaciones que afectan las proteínas del citoesqueleto que se encargan de mantener su forma bicóncava y resistencia a la presión osmótica (véase más adelante). Los más importantes de estos defectos son la esferocitosis hereditaria y la eliptocitosis hereditaria, que surgen por anormalidades de la cantidad o la estructura de la proteína del citoesqueleto espectrina. La hemoglobinuria paroxística nocturna (capítulo 46) se origina por defectos de la síntesis de los grupos glucosil fosfatidilinositol que anclan ciertas proteínas, como la acetilcolinesterasa y el factor acelerador de la descomposición, a la superficie de la membrana del eritrocito.