CAPÍTULO 54: Leucocitos

Los leucocitos, o glóbulos blancos, sirven como centinelas clave y potentes defensores contra agentes patógenos invasores. El tipo más abundante de leucocito, llamado neutrófilo, ingiere y destruye bacterias y hongos invasores, un proceso conocido como fagocitosis. Los parásitos más grandes son fagocitados por eosinófilos. Los monocitos circulantes migran desde el torrente sanguíneo hacia tejidos enfermos, donde se diferencian hacia macrófagos fagocíticos. Los granulocitos, como los basófilos y los mastocitos, liberan efectores almacenados que atraen leucocitos adicionales al sitio de infección y desencadenan una respuesta inflamatoria. Los linfocitos B generan y liberan anticuerpos protectores con la ayuda de linfocitos T. Otros linfocitos, como las células T citotóxicas y las células asesinas naturales, establecen como objetivo células huésped infectadas por virus o que muestran transformación maligna.

Las neoplasias malignas de tejidos formadores de sangre, llamadas leucemias, pueden llevar a la producción descontrolada de una o más de las principales clases de leucocitos. La hiperactivación de granulocitos que ocurre como parte de una respuesta alérgica puede, en casos extremos, llevar a anafilaxia y muerte. El daño de la médula ósea o la infección de la misma puede llevar a leucopenia, una depresión de la producción de leucocitos. El déficit resultante de las cifras de leucocitos circulantes puede dejar al individuo afectado vulnerable a infección (con alteración inmunitaria). La leucopenia puede producirse por lesión física, quimioterapia, radiación ionizante, infección por el virus de Epstein-Barr (mononucleosis), una respuesta autoinmunitaria (lupus) o el desplazamiento de células de la médula ósea por tejidos fibrosos (mielofibrosis).

Los leucocitos son participantes clave en la respuesta inflamatoria aguda, un proceso de múltiples componentes que defiende al cuerpo contra microorganismos infecciosos y aminora las repercusiones de la infección tisular o de la morbilidad. Los principales pasos en una respuesta inflamatoria son 1) un aumento de la permeabilidad vascular, 2) la entrada de leucocitos activados a los tejidos, 3) activación de plaquetas y 4) resolución espontánea si se ha afrontado de manera exitosa a los microorganismos invasores. Los basófilos secretan efectores hematológicos, como la histamina (figura 54-1), que facilitan la acumulación de líquido dentro de tejidos infectados o dañados, así como quimiocinas que atraen neutrófilos adicionales. Los neutrófilos activados encapsulan bacterias invasoras dentro de vesículas de membrana (fagocitosis) y las destruyen al usar una combinación de enzimas hidrolíticas, especies reactivas de oxígeno (ROS) y péptidos antimicrobianos. Los monocitos circulantes son los precursores de macrófagos fagocíticos, que fagocitan células huésped infectadas y dañadas. Los linfocitos producen anticuerpos protectores que se dirigen a invasores extraños y los marcan para eliminación.

Los leucocitos, a diferencia de los eritrocitos y las plaquetas, poseen una dotación completa de orgánulos internos. El núcleo de muchos leucocitos muestra desviaciones notorias desde el orgánulo compacto, esférico, presente en casi todas las células eucariontes; por ejemplo, el núcleo de los monocitos es extraordinariamente grande y de forma notoriamente irregular. El núcleo de los leucocitos polimorfonucleares, como los neutrófilos y los eosinófilos, se segmenta hacia múltiples lóbulos.

Casi todos los leucocitos se recambian con rapidez y, así, deben ser reemplazados de manera continua; por ejemplo, el lapso de vida de un leucocito mieloide circulante varía de algunas horas a algunos días, mientras que casi todos los linfocitos persisten durante sólo algunas semanas en la sangre. Una excepción notable a este patrón son los linfocitos de memoria, que pueden vivir varios años. La producción de monocitos y granulocitos procede por medio de la formación de un progenitor mieloide común, mientras que la diferenciación de células madre hematopoyéticas hacia linfocitos procede por medio de la formación de un progenitor linfoide común (figura 53-1). La proliferación de células madre hematopoyéticas y la determinación de su destino final están controladas por las influencias concertadas de múltiples moléculas efectoras. Por ejemplo, el factor de crecimiento de células madre, el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, y las interleucinas 5 y 6, estimulan la producción de granulocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos) y monocitos, un proceso que procede por medio de la formación de células progenitoras mieloides. El factor de necrosis tumoral α, el factor de crecimiento transformante β1, y las interleucinas 2 y 7, promueven la formación de células progenitoras linfoides y su maduración final hacia linfocitos B y T.

Los leucocitos migran en respuesta a señales químicas

Los leucocitos pueden encontrarse en todo el cuerpo; migran de la sangre a sitios de lesión o infección en respuesta a señales químicas, un proceso denominado quimiotaxis. La locomoción tiene lugar por medio de un mecanismo ameboide, por pasos. Impelido por las proteínas del citoesqueleto, el leucocito extiende una proyección, llamada un seudópodo. Una vez que el seudópodo se fija por sí mismo, las proteínas del citoesqueleto asociadas con el cuerpo principal de la célula se contraen y hacen pasar el contenido de la célula hacia adelante y hacia el seudópodo. El seudópodo se llena con citoplasma y orgánulos, lo que forma un nuevo cuerpo celular translocado. Los restos vacíos del cuerpo celular viejo son absorbidos y un nuevo seudópodo se extiende para iniciar el siguiente paso.

Los leucocitos empiezan su migración desde el torrente sanguíneo hacia los tejidos circundantes al pasar apretadamente a través de las paredes de capilares. Dicho proceso, llamado diapédesis, es un reflejo del movimiento ameboide en su dependencia de la capacidad de las proteínas del citoesqueleto para modificar de forma notoria la forma del leucocito. El proceso empieza con la extensión de una proyección tipo seudópodo delgada entre las células que comprenden el epitelio capilar (figura 54-2). Al igual que con el movimiento ameboide, el contenido de la célula a continuación se hace pasar a través del paso estrecho formado por la proyección hacia el extremo distal, que se llena para formar un nuevo cuerpo celular en el lado opuesto de la pared capilar.

La quimiotaxis está mediada por receptores acoplados a proteína G

Los leucocitos son atraídos hacia tejidos por factores quimiotácticos que incluyen quimiocinas, el fragmento de complemento C5a, péptidos pequeños derivados de bacterias (p. ej., N-formil-metionil-leucil-fenilalanina) y varios leucotrienos. La unión de estos factores a receptores de superficie celular específicos activa una cascada de transducción de señal similar a la que media la activación de plaquetas. Ambas cascadas son iniciadas por unión del ligando a receptores que contienen dominios que abarcan siete veces la membrana, que están estrechamente acoplados con proteínas de unión a nucleótido guanosina heterotriméricas (proteínas G). Las proteínas G activan la fosfolipasa C, que hidroliza fosfatidilinositol 4,5-bifosfato para producir diacilgliceroles y el segundo mensajero hidrosoluble inositol 1,4,5-trifosfato (IP₃). La aparición de IP₃ desencadena la liberación de Ca²⁺, lo cual lleva a un incremento transitorio de la concentración citoplasmática de Ca²⁺. En neutrófilos, la aparición de Ca²⁺ citoplasmático activa los componentes del citoesqueleto de actina y miosina de los cuales dependen la migración celular y la secreción de gránulos. El diacilglicerol, junto con el Ca²⁺, estimula la proteína cinasa C e induce su translocación del citosol a la membrana plasmática, donde cataliza la fosforilación de diversas proteínas, entre ellas algunas involucradas en el desencadenamiento de la explosión respiratoria (véase más adelante).

Las quimiocinas son estabilizadas por enlaces disulfuro

Las quimiocinas son proteínas pequeñas, por lo general de 6 a 10 kDa, secretadas por leucocitos activados, que atraen leucocitos adicionales a un sitio de infección o lesión. Las quimiocinas pueden dividirse en cuatro subclases con base en el número y el espaciamiento de los residuos de cisteína que participan en la formación de los enlaces disulfuro que estabilizan la conformación de la proteína (figura 54-3). Las quimiocinas tipo C se caracterizan por la presencia de un par de residuos de cisteína conservados que forman un enlace disulfuro intracadena. Además del enlace disulfuro conservado presente en el tipo C, los otros tres grupos de quimiocina reconocidos poseen un segundo enlace disulfuro. En las quimiocinas tipo CC, uno de los residuos de cisteína adicionales yace adyacente al primero del primer par de residuos universalmente conservados. En los tipos CXC y CX₃C, estas cisteínas están separadas por uno y tres residuos de aminoácido interpuestos, respectivamente. Las quimiocinas CX₃C, las más grandes de los cuatro tipos de citocinas, tienen un C terminal más largo que incluye sitios de modificación covalente mediante glucosilación.

Las integrinas facilitan la diapédesis

La adhesión de leucocitos a células endoteliales vasculares está mediada por glucoproteínas transmembrana de las familias de la integrina y de la selectina (véase la exposición sobre selectinas en el capítulo 46). Las integrinas constan de una subunidad α y una β enlazadas de manera no covalente. Cada subunidad contiene segmentos extracelular, transmembrana e intracelular. Los segmentos extracelulares se unen a diversas proteínas de superficie celular que poseen secuencias Arg-Gli-Asp (p. ej., varios componentes de la matriz extracelular). Los dominios intracelulares se unen a diversas proteínas del citoesqueleto, como actina y vinculina. Las integrinas ayudan a integrar las respuestas de leucocitos (p. ej., movimiento y fagocitosis) a cambios en el ambiente en virtud de su capacidad para enlazar los exteriores de células a sus interiores por medio de sus dominios de unión dobles. En el cuadro 54-1 se listan algunas integrinas de interés específico respecto a neutrófilos.

La deficiencia de adhesión leucocitaria tipo 1 es causada por una falta de la subunidad β₂ (también designada CD18) de LFA-1, y de dos integrinas relacionadas que se encuentran en neutrófilos y macrófagos, Mac-1 (CD11b/CD18) y p150,95 (CD11c/CD18). La pérdida de estas proteínas altera la capacidad de los leucocitos afectados para adherirse a células endoteliales, el primer paso en la diapédesis. Dado que menos leucocitos entran a sus tejidos infectados, los individuos afectados tienden a sufrir infecciones bacterianas y micóticas recurrentes.

Los fagocitos ingieren células blanco

Un mecanismo clave mediante el cual los leucocitos destruyen microorganismos invasores es la fagocitosis (figura 54-4). Los leucocitos fagocíticos reconocen células blanco y se unen a ellas, usando receptores que reconocen sus grupos de superficie endógenos, como lipopolisacáridos bacterianos o peptidoglucanos. Sin embargo, los agentes patógenos infecciosos casi siempre son reconocidos de manera indirecta, por la presencia de anticuerpos o factores de complemento que previamente se han adherido a su superficie (capítulo 52). El proceso de marcado de un invasor con proteínas protectoras para facilitar el reconocimiento por leucocitos fagocíticos se conoce como opsonización.

La unión de receptor desencadena alteraciones notorias de la forma del fagocito, que procede a envolver la célula blanco hasta que queda encerrada dentro de una vesícula de membrana internalizada que recibe el nombre de fagosoma (fagolisosoma). La célula internalizada a continuación es destruida usando una combinación de enzimas hidrolíticas (p. ej., lisozima, proteasas), péptidos antimicrobianos (defensinas) y especies reactivas de oxígeno. Las enzimas y toxinas de las cuales depende la lisis de la célula envuelta y la desintegración de sus componentes macromoleculares (cuadro 54-2) son almacenadas en vesículas citoplasmáticas que se fusionan con el fagosoma. Estas vesículas a menudo se denominan gránulos y las células que los albergan, granulocitos, con base en su aspecto cuando se examinan al microscopio. Con el tiempo, el fagosoma migra a la membrana plasmática del leucocito, donde se fusiona y expulsa los restos que quedan.

Los componentes de estos restos, que incluyen fragmentos de proteínas, oligosacáridos, lipopolisacáridos, peptidoglucanos y polinucleótidos, proporcionan una importante fuente de antígenos para estimular la producción de anticuerpos nuevos. Los linfocitos y otros leucocitos absorben estos materiales por medio de endocitosis (figura 40-21). El fagocito a menudo absorberá algunos de los restos desde el fagosoma y los dirigirá a la superficie celular en asociación con una proteína de membrana, el complejo principal de histocompatibilidad (MHC). El MHC sirve como un andamio para presentar antígenos potenciales a linfocitos circundantes en una forma que estimula la producción de anticuerpos nuevos.

Las tres clases principales de leucocitos fagocíticos son neutrófilos, eosinófilos y macrófagos. Los neutrófilos, que comprenden alrededor de 60% de los leucocitos presentes en la circulación, fagocitan bacterias y microorganismos eucariontes pequeños, como hongos. Los eosinófilos, menos numerosos, que constituyen 2 a 3% de los leucocitos en la sangre, ingieren microorganismos eucariontes más grandes, como paramecios. Los macrófagos se derivan de monocitos, que comprenden un 5% de los leucocitos en la sangre. Los monocitos migran desde el torrente sanguíneo hacia tejidos de todo el organismo donde, en el momento de recibir un estímulo, se diferencian para formar macrófagos. Si bien los macrófagos también pueden ingerir microbios invasores, la función característica de estos fagocitos grandes es eliminar células huésped humanas que han quedado comprometidas por infección, transformación maligna o muerte celular programada, también conocida como apoptosis. Estas células funcionalmente comprometidas son reconocidas por la aparición de proteínas y oligosacáridos aberrantes sobre su superficie. La activación precoz de macrófagos se asocia con la causa de muchas enfermedades degenerativas, como osteoporosis, aterosclerosis, artritis y fibrosis quística, y puede facilitar las metástasis de células cancerosas.

Los leucocitos fagocíticos generan especies reactivas de oxígeno durante la explosión respiratoria

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) como $O2·¯,H2O2,OH·$, y HOCl (ácido hipocloroso) forman un componente importante del arsenal químico y enzimático empleado por fagocitos para destruir células ingeridas. La producción de los diversos derivados de oxígeno reactivos tiene lugar poco tiempo (15 a 60 segundos) después de la internalización de una célula encapsulada, usando O₂ y electrones derivados de NADPH. El aumento repentino acompañante del consumo de oxígeno se ha denominado la explosión respiratoria. La producción de grandes cantidades de NADPH es facilitada por la dependencia intensa de los fagocitos (que contienen relativamente pocas mitocondrias) de la glucólisis aeróbica para generar ATP. La necesidad consiguiente de mantener suministro robusto de precursores e intermediarios glucolíticos asegura la disponibilidad de la glucosa 6-fosfato requerida para reducir el NADP⁺ a NADPH por medio de la vía de la pentosa fosfato (capítulo 20).

La formación de derivados de oxígeno reactivos microbicidas durante la explosión respiratoria empieza con la síntesis de superóxido, que es catalizada por el sistema de NADPH oxidasa. La catálisis procede por medio de un mecanismo de dos pasos. El primer paso es la reducción de oxígeno molecular para formar superóxido (cuadro 54-2):

Esto va seguido por la dismutación espontánea de peróxido de hidrógeno desde dos moléculas de superóxido:

El sistema de NADPH oxidasa consta de citocromo b₅₅₈, un heterodímero asociado a la membrana plasmática, que contiene polipéptidos de 91 kDa y 22 kDa y dos péptidos citoplasmáticos de 47 kDa y 67 kDa. En el momento de la activación, los péptidos citoplasmáticos son reclutados a la membrana plasmática, donde se asocian con citocromo b₅₅₈ para formar el complejo activo. El NADPH es generado mediante el ciclo de la pentosa fosfato, cuya actividad también se incrementa de manera notoria durante la fagocitosis. Cualquier superóxido proveniente de los fagosomas que entra al citosol es convertido en H₂O₂ por la superóxido dismutasa, que cataliza la misma reacción que la dismutación espontánea antes mostrada. A su vez, el H₂O₂ es usado por la mieloperoxidasa (véase más adelante) o eliminado por la acción de la glutatión peroxidasa o catalasa.

La mieloperoxidasa cataliza la producción de oxidantes clorados

La formación de ácidos hipohalosos durante la explosión respiratoria es catalizada por la enzima mieloperoxidasa.

Esta enzima, presente en grandes cantidades en gránulos de neutrófilos, usa H₂O₂ para oxidar Cl^– y otros haluros para producir ácidos hipohalosos como HOCl. El HOCl, el ingrediente activo del blanqueador líquido doméstico, es un potente oxidante que es altamente microbicida. Cuando se aplica a tejidos normales, su potencial para causar daño es disminuido porque reacciona con aminas primarias o secundarias presentes en neutrófilos y tejidos para producir diversos derivados de nitrógeno-cloro. Aunque también son oxidantes, estas cloraminas son menos potentes que el HOCl y, por ende, pueden actuar como agentes microbicidas (p. ej., en la esterilización de heridas) sin causar daño tisular.

Las mutaciones que afectan el sistema de NADPH oxidasa causan enfermedad granulomatosa crónica

Las mutaciones funcionalmente perjudiciales en genes que codifican para cualquiera de los cuatro polipéptidos del sistema de NADPH oxidasa pueden causar enfermedad granulomatosa crónica. El decremento resultante de la producción de derivados reactivos de oxígeno disminuye la capacidad de los neutrófilos y de otros leucocitos fagocíticos para matar bacterias y otros microbios infecciosos. Quienes sufren esta enfermedad relativamente poco común experimentan infecciones recurrentes. También forman granulomas (lesiones inflamatorias crónicas) en piel, pulmones y ganglios linfáticos para aislar agentes patógenos invasores. En algunos casos, puede proporcionarse alivio mediante la administración de interferón γ, que puede aumentar la transcripción del componente de 91 kDa del citocromo b₅₅₈.

Además de ingerir microorganismos pequeños, como bacterias, mediante fagocitosis, los neutrófilos y los eosinófilos pueden ayudar en la eliminación de invasores más grandes al atraparlos dentro de redes llamadas trampas extracelulares de neutrófilos o NET (figura 54-5). La dispersión (descondensación) de los cromosomas de un neutrófilo proporciona cadenas de polinucleótido extendidas que sirven como el centro de una NET. Este proceso comprende rotura de la membrana nuclear y la alteración de interacciones carga-carga favorables que estabilizan la estructura compacta de la cromatina. La disolución de complejos de histona-polinucleótido es promovida por la desiminación enzimática de las cadenas laterales de residuos de arginina, que son protonados a pH fisiológico, para formar residuos de citrulina, cuyas cadenas laterales son neutras, mediante peptidil arginina desiminasa (figura 54-6). Algunas proteínas de cromatina permanecen asociadas con el DNA y proporcionan enlaces covalentes entre las cadenas de polinucleótidos. Las membranas de gránulos también se rompen en este momento y liberan su contenido hacia el citoplasma donde pueden unirse a cadenas de polinucleótido en dispersión, lo que une proteasas derivadas de gránulo, péptidos antimicrobianos y otros factores al DNA. Por último, los neutrófilos sufren lisis para liberar sus NET sobre parásitos invasores, lo cual los inmoviliza, obstaculiza su diseminación y ayuda a su eliminación.

Los macrófagos y otros fagocitos producen muchas proteinasas (cuadro 54-2), varias de las cuales pueden hidrolizar elastina, diversos tipos de colágeno y otras proteínas presentes en la matriz extracelular. Si se permite que proceda sin oposición esto puede dar por resultado daño grave de tejidos. Si bien pequeñas cantidades de elastasa y otras proteinasas escapan hacia tejidos normales, sus actividades normalmente son mantenidas bajo control por varias antiproteinasas presentes en el plasma y el líquido extracelular (capítulo 52). Las antiproteinasas como la α₂-macroglobulina circulante actúan al formar un complejo no covalente con una o más proteinasas específicas, lo que inhibe su actividad. Un defecto genético que permite que la elastasa actúe sin oposición por el inhibidor de la α₁-antiproteinasa (α₁-antitripsina) sobre el tejido pulmonar, contribuye de manera significativa a la causa de enfisema.

Las concentraciones altas de oxidantes clorados que se forman durante inflamación pueden inclinar la balanza entre proteinasas y antiproteinasas a favor de las primeras. Por ejemplo, en el HOCl activa algunas de las proteinasas que se listan en el cuadro 54-2, mientras que, en contraste, el HOCl desactiva ciertas antiproteinasas. Además, la elastasa activada puede hidrolizar el inhibidor tisular de metaloproteinasas y α₁-antiquimotripsina, y la colagenasa y gelatinasa activadas pueden hidrolizar el inhibidor de α₁-antiproteinasa. Mientras que por lo general se mantiene un equilibrio apropiado de proteinasas y antiproteinasas, en ciertas circunstancias, como en el pulmón cuando el inhibidor de la α₁-antiproteinasa es deficiente, o cuando se acumulan grandes cantidades de neutrófilos en tejidos debido a drenaje insuficiente, puede haber considerable daño de tejido.

El desarrollo de una respuesta inmunitaria y la inflamación acompañante de tejidos lesionados o infectados requiere la acción coordinada de leucocitos y otras células. La activación de leucocitos vecinos y el reclutamiento de leucocitos adicionales a un sitio de lesión o infección, están mediados por moléculas efectoras secretadas, entre ellas citocinas, leucotrienos e histamina. Estos efectores casi siempre están almacenados dentro de vesículas de membrana intracelulares que, en el momento de la estimulación, migran hacia la membrana plasmática y se fusionan con la misma para expulsar, o secretar, su contenido. El término granulocito se refiere los leucocitos, como los basófilos, eosinófilos y leucocitos, cuyas vesículas secretoras son lo bastante grandes, numerosas y densas como para impartir un aspecto claramente granular al interior de estas células cuando se observan al microscopio.

El término citocina se refiere a un grupo diverso de proteínas secretadas pequeñas, por lo general de menos de 25 kDa de masa, que incluye a las interleucinas, los interferones y las quimiocinas. El nombre de las interleucinas, de las cuales se han caracterizado más de tres docenas, se deriva de las células en las cuales son sintetizadas y a partir de las cuales son secretadas. Por lo general se designan por la abreviatura de clase IL, seguida por un número de identificación, por ejemplo, IL1, IL3, IL22. Por otro lado, el nombre de los interferones (IFN) se deriva de su capacidad para inhibir (o interferir con) la replicación de virus infectantes. Hasta la fecha se han identificado alrededor de 10 familias de interferones en animales. La función característica de las quimiocinas es servir como atrayentes químicos que estimulan los leucocitos para que migren hacia su fuente (quimiotaxis). Casi todas las citocinas están glucosiladas. En general, estimulan tanto los leucocitos a partir de los cuales son secretadas (señalización autocrina), como otros tipos de leucocitos (señalización paracrina). Históricamente, las citocinas se han distinguido de las hormonas por su asociación con la inmunidad y la inflamación.

Los leucocitos también secretan mediadores lipídicos, llamados eicosanoides, producidos por la oxidación del ácido araquidónico (capítulo 15). Estos mediadores lipídicos caen en dos clases amplias: leucotrienos y prostaglandinas. Los leucotrienos se caracterizan por la presencia de un grupo de tres dobles enlaces carbono-carbono conjugados. Varios de los leucotrienos incorporan el aminoácido cisteína hacia su estructura. Las prostaglandinas, que se aislaron por vez primera a partir de la glándula próstata, contienen 20 átomos de carbono, y se distinguen por la presencia de anillo de cinco miembros.

La histamina (figura 54-1), que es sintetizada por descarboxilación del aminoácido histidina, es un mediador que es secretado en grandes cantidades por basófilos y mastocitos. La histamina funciona con otros factores hematológicos, como la heparina y los eicosanoides, para mantener el flujo sanguíneo hacia el área y estimular la acumulación de plasma derivado de la sangre en tejido infectado y lesionado. La acumulación de líquido (edema) resultante constituye un componente clave de la respuesta inflamatoria que acompaña la activación del sistema inmunitario porque facilita mucho la migración de leucocitos adicionales al área afectada en respuesta a mediadores quimiotácticos.

Los linfocitos constituyen aproximadamente 30% de los leucocitos presentes en la sangre. En virtud de su capacidad para producir anticuerpos protectores nuevos, optimizados para unirse a antígenos recién encontrados (capítulo 53), los linfocitos constituyen la piedra angular del sistema inmunitario adaptativo del organismo. La clasificación de los linfocitos en tipos B y T originalmente se basó en la identidad de los tejidos en los cuales cada forma completó su maduración. En especies aviares, los linfocitos B (células B) son procesados en la bolsa de Fabricio. En humanos, que carecen de este órgano, las células B maduran en la médula ósea. La maduración de linfocitos T (células T) tiene lugar en el timo. Los anticuerpos solubles presentes en humores corporales, por ejemplo, plasma y líquidos intersticiales, son secretados por linfocitos B. Por esta razón, se dice que las células B confieren inmunidad humoral.

Se dice que los linfocitos que todavía tienen que ser estimulados para que produzcan inmunoglobulinas son vírgenes. La síntesis de un nuevo anticuerpo puede ser desencadenada por varios mecanismos. Los linfocitos pueden unirse directamente a invasores extraños por medio de uno de los muchos receptores presentes sobre su superficie, que incluyen proteínas configuradas para unirse a glucoproteínas, lipopolisacárido o peptidoglucano bacterianos. De manera alternativa, el linfocito puede ser activado cuando encuentra un antígeno que ha sido desplegado o presentado sobre la superficie de otro leucocito en asociación con el complejo mayor de histocompatibilidad. Los macrófagos, neutrófilos y linfocitos fagocíticos llamados células plasmáticas muestran o presentan fragmentos de macromoléculas que han destruido por fagocitosis. Las células T auxiliares ingieren antígeno (mediante endocitosis), incluso restos expulsados por fagocitos y los presentan sobre su superficie. Las células T auxiliares sirven como “conmutadores celulares”, que coordinan la respuesta inmunitaria al recibir, procesar y enviar señales desde, y hacia, otros componentes del sistema inmunitario.

Las células T citotóxicas reconocen proteínas que aparecen sobre la superficie de células huésped como una consecuencia de infección viral o transformación oncogénica. Una vez unidas, inducen la lisis de la célula blanco usando proteínas llamadas perforinas, que forman canales en la membrana plasmática y proteasas llamadas granzimas. Las granzimas imitan la acción de las proteasas catepsina endógenas que desencadenan muerte celular programada (apoptosis). Las células asesinas naturales semejan células T citotóxicas, pero contienen gránulos que tienen en su interior sustancias químicas tóxicas adicionales para ayudar en su ataque.

• La eliminación de microorganismos infecciosos comprende las acciones acumulativas de múltiples tipos de leucocitos, entre ellos linfocitos, fagocitos y basófilos.

• Los leucocitos se comunican al usar moléculas efectoras secretadas, como quimiocinas, prostaglandinas, leucotrienos, interleucinas e interferones.

• Los leucocitos migran de la sangre a los tejidos en respuesta a atrayentes químicos específicos, un proceso llamado quimiotaxis.

• El movimiento ameboide y la diapédesis de leucocitos se fundamenta en flexibilidad y deformación celulares mediadas por el citoesqueleto.

• Los basófilos secretan histamina y heparina, que facilitan la migración de leucocitos al inducir la acumulación de líquido en un sitio de infección o lesión.

• Las integrinas median la adhesión de leucocitos al endotelio vascular, el primer paso en la migración hacia tejidos infectados.

• Los fagocitos internalizan microorganismos invasores dentro de vesículas de membrana llamadas fagosomas.

• La destrucción de los microorganismos fagocitados se logra al usar una combinación de especies reactivas de oxígeno (la explosión respiratoria), enzimas hidrolíticas y péptidos citotóxicos.

• Las mutaciones en proteínas del sistema de la NADPH oxidasa causan enfermedad granulomatosa crónica.

• Los neutrófilos y los eosinófilos inhiben parásitos grandes al inmovilizarlos dentro de redes formadas principalmente a partir de su DNA cromosómico.

• La descondensación de DNA cromosómico es facilitada por citrulinación de cadenas laterales arginina de histonas.

• Los linfocitos producen inmunoglobulinas protectoras (anticuerpos).

• Los fagocitos y las células T auxiliares estimulan la producción de anticuerpos nuevos al presentar fragmentos de macromoléculas derivadas de agente patógeno en asociación con una proteína de membrana llamada el complejo principal de histocompatibilidad.

• Las células T citotóxicas y las células asesinas naturales reconocen y destruyen células huésped que muestran proteínas de superficie celular características de infección viral o transformación maligna.