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Los fagocitos ingieren células blanco
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Un mecanismo clave mediante el cual los leucocitos destruyen microorganismos invasores es la fagocitosis (figura 54-4). Los leucocitos fagocíticos reconocen células blanco y se unen a ellas, usando receptores que reconocen sus grupos de superficie endógenos, como lipopolisacáridos bacterianos o peptidoglucanos. Sin embargo, los agentes patógenos infecciosos casi siempre son reconocidos de manera indirecta, por la presencia de anticuerpos o factores de complemento que previamente se han adherido a su superficie (capítulo 52). El proceso de marcado de un invasor con proteínas protectoras para facilitar el reconocimiento por leucocitos fagocíticos se conoce como opsonización.
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La unión de receptor desencadena alteraciones notorias de la forma del fagocito, que procede a envolver la célula blanco hasta que queda encerrada dentro de una vesícula de membrana internalizada que recibe el nombre de fagosoma (fagolisosoma). La célula internalizada a continuación es destruida usando una combinación de enzimas hidrolíticas (p. ej., lisozima, proteasas), péptidos antimicrobianos (defensinas) y especies reactivas de oxígeno. Las enzimas y toxinas de las cuales depende la lisis de la célula envuelta y la desintegración de sus componentes macromoleculares (cuadro 54-2) son almacenadas en vesículas citoplasmáticas que se fusionan con el fagosoma. Estas vesículas a menudo se denominan gránulos y las células que los albergan, granulocitos, con base en su aspecto cuando se examinan al microscopio. Con el tiempo, el fagosoma migra a la membrana plasmática del leucocito, donde se fusiona y expulsa los restos que quedan.
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Los componentes de estos restos, que incluyen fragmentos de proteínas, oligosacáridos, lipopolisacáridos, peptidoglucanos y polinucleótidos, proporcionan una importante fuente de antígenos para estimular la producción de anticuerpos nuevos. Los linfocitos y otros leucocitos absorben estos materiales por medio de endocitosis (figura 40-21). El fagocito a menudo absorberá algunos de los restos desde el fagosoma y los dirigirá a la superficie celular en asociación con una proteína de membrana, el complejo principal de histocompatibilidad (MHC). El MHC sirve como un andamio para presentar antígenos potenciales a linfocitos circundantes en una forma que estimula la producción de anticuerpos nuevos.
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Las tres clases principales de leucocitos fagocíticos son neutrófilos, eosinófilos y macrófagos. Los neutrófilos, que comprenden alrededor de 60% de los leucocitos presentes en la circulación, fagocitan bacterias y microorganismos eucariontes pequeños, como hongos. Los eosinófilos, menos numerosos, que constituyen 2 a 3% de los leucocitos en la sangre, ingieren microorganismos eucariontes más grandes, como paramecios. Los macrófagos se derivan de monocitos, que comprenden un 5% de los leucocitos en la sangre. Los monocitos migran desde el torrente sanguíneo hacia tejidos de todo el organismo donde, en el momento de recibir un estímulo, se diferencian para formar macrófagos. Si bien los macrófagos también pueden ingerir microbios invasores, la función característica de estos fagocitos grandes es eliminar células huésped humanas que han quedado comprometidas por infección, transformación maligna o muerte celular programada, también conocida como apoptosis. Estas células funcionalmente comprometidas son reconocidas por la aparición de proteínas y oligosacáridos aberrantes sobre su superficie. La activación precoz de macrófagos se asocia con la causa de muchas enfermedades degenerativas, como osteoporosis, aterosclerosis, artritis y fibrosis quística, y puede facilitar las metástasis de células cancerosas.
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Los leucocitos fagocíticos generan especies reactivas de oxígeno durante la explosión respiratoria
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Las especies reactivas de oxígeno (ROS) como , y HOCl (ácido hipocloroso) forman un componente importante del arsenal químico y enzimático empleado por fagocitos para destruir células ingeridas. La producción de los diversos derivados de oxígeno reactivos tiene lugar poco tiempo (15 a 60 segundos) después de la internalización de una célula encapsulada, usando O2 y electrones derivados de NADPH. El aumento repentino acompañante del consumo de oxígeno se ha denominado la explosión respiratoria. La producción de grandes cantidades de NADPH es facilitada por la dependencia intensa de los fagocitos (que contienen relativamente pocas mitocondrias) de la glucólisis aeróbica para generar ATP. La necesidad consiguiente de mantener suministro robusto de precursores e intermediarios glucolíticos asegura la disponibilidad de la glucosa 6-fosfato requerida para reducir el NADP+ a NADPH por medio de la vía de la pentosa fosfato (capítulo 20).
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La formación de derivados de oxígeno reactivos microbicidas durante la explosión respiratoria empieza con la síntesis de superóxido, que es catalizada por el sistema de NADPH oxidasa. La catálisis procede por medio de un mecanismo de dos pasos. El primer paso es la reducción de oxígeno molecular para formar superóxido (cuadro 54-2):
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Esto va seguido por la dismutación espontánea de peróxido de hidrógeno desde dos moléculas de superóxido:
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El sistema de NADPH oxidasa consta de citocromo b558, un heterodímero asociado a la membrana plasmática, que contiene polipéptidos de 91 kDa y 22 kDa y dos péptidos citoplasmáticos de 47 kDa y 67 kDa. En el momento de la activación, los péptidos citoplasmáticos son reclutados a la membrana plasmática, donde se asocian con citocromo b558 para formar el complejo activo. El NADPH es generado mediante el ciclo de la pentosa fosfato, cuya actividad también se incrementa de manera notoria durante la fagocitosis. Cualquier superóxido proveniente de los fagosomas que entra al citosol es convertido en H2O2 por la superóxido dismutasa, que cataliza la misma reacción que la dismutación espontánea antes mostrada. A su vez, el H2O2 es usado por la mieloperoxidasa (véase más adelante) o eliminado por la acción de la glutatión peroxidasa o catalasa.
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La mieloperoxidasa cataliza la producción de oxidantes clorados
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La formación de ácidos hipohalosos durante la explosión respiratoria es catalizada por la enzima mieloperoxidasa.
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Esta enzima, presente en grandes cantidades en gránulos de neutrófilos, usa H2O2 para oxidar Cl– y otros haluros para producir ácidos hipohalosos como HOCl. El HOCl, el ingrediente activo del blanqueador líquido doméstico, es un potente oxidante que es altamente microbicida. Cuando se aplica a tejidos normales, su potencial para causar daño es disminuido porque reacciona con aminas primarias o secundarias presentes en neutrófilos y tejidos para producir diversos derivados de nitrógeno-cloro. Aunque también son oxidantes, estas cloraminas son menos potentes que el HOCl y, por ende, pueden actuar como agentes microbicidas (p. ej., en la esterilización de heridas) sin causar daño tisular.
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Las mutaciones que afectan el sistema de NADPH oxidasa causan enfermedad granulomatosa crónica
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Las mutaciones funcionalmente perjudiciales en genes que codifican para cualquiera de los cuatro polipéptidos del sistema de NADPH oxidasa pueden causar enfermedad granulomatosa crónica. El decremento resultante de la producción de derivados reactivos de oxígeno disminuye la capacidad de los neutrófilos y de otros leucocitos fagocíticos para matar bacterias y otros microbios infecciosos. Quienes sufren esta enfermedad relativamente poco común experimentan infecciones recurrentes. También forman granulomas (lesiones inflamatorias crónicas) en piel, pulmones y ganglios linfáticos para aislar agentes patógenos invasores. En algunos casos, puede proporcionarse alivio mediante la administración de interferón γ, que puede aumentar la transcripción del componente de 91 kDa del citocromo b558.