CAPÍTULO 56: Cáncer: una perspectiva general

Los cánceres constituyen la segunda causa más común de muerte, después de la enfermedad cardiovascular, en EU y muchos otros países. Cada año, alrededor de 8 millones de personas de todo el mundo mueren por cáncer y se calcula que esta cifra va en aumento. Personas de todas las edades presentan cáncer y hay afección de una amplia variedad de órganos. A nivel mundial, los principales tipos de cáncer que explican mortalidad son los que afectan pulmones, estómago, colon, recto, hígado y mamas. Otros tipos de cáncer que llevan a la muerte son los cánceres cervical, esofágico y prostático. Los cánceres cutáneos son muy comunes pero, salvo los melanomas, en general no son tan agresivos como los ya mencionados. La incidencia de muchos cánceres aumenta con la edad, por ende, a medida que las personas vivan más tiempo, muchas más presentarán la enfermedad. Los factores hereditarios están implicados en algunos tipos de tumores. Además del gran sufrimiento individual causado por la enfermedad, la carga económica para la sociedad es inmensa.

“Neoplasia” se refiere a cualquier crecimiento nuevo y anormal de tejido; puede ser de naturaleza benigna o maligna. El término “cáncer” por lo general se relaciona con tumores malignos. Los tumores pueden surgir en cualquier órgano del cuerpo y dar lugar a diferentes datos clínicos, dependiendo de la ubicación del tumor.

Las células cancerosas se caracterizan por ciertas propiedades clave: 1) proliferan con rapidez; 2) muestran control disminuido del crecimiento; 3) muestran pérdida de la inhibición por contacto in vitro; 4) invaden tejidos locales y se diseminan, o metastatizan, hacia otras partes del cuerpo; 5) son autosuficientes en cuanto a señales de crecimiento e insensibles a señales anticrecimiento; 6) estimulan la angiogénesis local, y 7) a menudo son capaces de evadir la apoptosis. Estas propiedades son características de células de tumores malignos. Son las metástasis las que por lo general son la causa de la muerte de pacientes que tienen cáncer; estos puntos se resumen en la figura 56-1. En contraste, las células de tumores benignos también muestran control disminuido del crecimiento, pero no invaden tejido local ni se diseminan hacia otras partes del cuerpo. En la figura 56-2 se muestran varias otras propiedades importantes asociadas con células cancerosas. Estos diversos puntos se comentan más adelante.

Los problemas fundamentales en el cáncer son elucidar los mecanismos bioquímicos y genéticos que subyacen el crecimiento descontrolado de células cancerosas, su capacidad para invadir y metastatizar, así como desarrollar tratamientos exitosos que destruyan células cancerosas, mientras que causen daño mínimo a células normales. Se ha hecho considerable progreso en el entendimiento de la naturaleza básica de las células cancerosas y ahora en general se acepta que si bien mutaciones en genes clave contribuyen de manera significativa a enfermedades malignas (particularmente en la fase de inicio de la oncogénesis), otros factores también están implicados en el desarrollo de fenotipos malignos. El estado inmunológico del organismo y el microambiente tisular son dos factores clave. Investigación reciente ha mostrado que el microambiente de células huésped y tumorales, y las interacciones entre ellas, contribuyen a la patogenia de las enfermedades malignas. Sin embargo, muchos aspectos de la conducta de células cancerosas, en particular su capacidad para diseminarse o metastatizar, todavía no se comprenden por completo. Además, pese a mejoras en el tratamiento de ciertos tipos de cánceres, las terapias aún fracasan a menudo. El estudio del cáncer (oncología) es un área enorme, de modo que aquí sólo es posible introducir al lector a algunos aspectos clave.

En el glosario que se presenta al final de este capítulo se resumen los significados de muchos de los términos que se utilizan.

Se cree que el daño genético no letal es el evento iniciador en la carcinogénesis. Hay principalmente cuatro clases de genes, que cuando presentan mutaciones que causan ganancia de función, o pérdida de función, o regulación inapropiada, pueden dar por resultado el desarrollo de un tumor. Éstos son protooncogenes, genes supresores tumorales, genes de reparación de DNA y genes que regulan la apoptosis o la evasión de la vigilancia inmunitaria. El cáncer es de origen clonal, una célula anormal única, a menudo con múltiples alteraciones genéticas, se multiplica para convertirse en una masa de células que forman un tumor. Como se mencionó, el microambiente tisular influye sobre los procesos que ocurren. La naturaleza exacta de estas influencias puede variar con los tipos de células involucrados, las interacciones intercelulares y la presencia de factores como señales paracrinas, hipoxia local y respuestas proinflamatorias. De este modo, la carcinogénesis es un proceso de múltiples pasos, que finalmente transforma células normales en malignas. Por ende, los tumores a menudo tardan algunos años a décadas para desarrollarse hasta magnitudes macroscópicas.

El daño genético puede deberse a mutaciones adquiridas o hereditarias. Las primeras ocurren debido a exposición a carcinógenos ambientales, mientras que las segundas son hereditarias. Esas anormalidades hereditarias dan lugar a varias afecciones familiares que predisponen a cáncer hereditario. Estas mutaciones se encuentran en genes específicos (p. ej., genes supresores tumorales; genes de reparación de DNA, etc.) presentes en las células germinales y se comentan más adelante.

Las mutaciones espontáneas, algunas de las cuales pueden predisponer a cáncer, ocurren a una frecuencia de alrededor de 10⁻⁷ a 10⁻⁶ por cada célula por cada generación. Esta tasa aumentará en tejidos sujetos a una tasa de proliferación alta, lo que incrementa la generación de células cancerosas a partir de las células progenitoras afectadas. El estrés oxidativo (capítulo 45), generado al producir números aumentados de especies de oxígeno reactivas, puede ser un factor en el aumento de la tasa de mutación a nivel molecular.

En general, hay tres clases de carcinógenos, la exposición a los cuales da por resultado la formación de tumor: energía radiante, sustancias químicas y ciertos virus oncogénicos (figura 56-3). Las dos primeras causan mutaciones en el DNA y la tercera clase por lo general actúa al introducir genes nuevos en células normales.

Aquí sólo se describe brevemente la manera en que la energía radiante, las sustancias químicas y los virus oncogénicos causan cáncer.

La energía radiante puede ser carcinogénica

Los rayos ultravioleta, los rayos X y los rayos γ son mutagénicos y carcinogénicos. Estudios extensos han mostrado que estos agentes pueden dañar el DNA de diversas maneras, incluso las lesiones que se listan en el cuadro 56-1 (figura 35-22). Se cree que las mutaciones del DNA debidas a ese tipo de daño son el mecanismo básico de carcinogenicidad causada por energía radiante, si bien las vías exactas todavía se están investigando. Adicionalmente los rayos X y los rayos γ pueden causar la formación de especies de oxígeno reactivas (ROS), que también pueden ser mutagénicas y probablemente contribuyen a los efectos carcinogénicos de la energía radiante.

La exposición a la radiación ultravioleta es común debido a la exposición a la luz solar, que es su principal fuente. Amplia evidencia muestra que ese tipo de radiación está correlacionada con cánceres de la piel. El riesgo de presentar cáncer cutáneo debido a radiación ultravioleta aumenta con la frecuencia y la intensidad crecientes de la exposición y con el contenido decreciente de melanina de la piel.

El daño del DNA producido por agentes ambientales por lo general es eliminado mediante mecanismos de reparación de DNA (capítulo 35). Entonces, no sorprende que, dada la naturaleza mutagénica del daño de DNA, los individuos que tienen una incapacidad hereditaria para reparar el DNA tienen riesgo aumentado de presentar una enfermedad maligna (cuadro 35-9; capítulo 57).

Muchas sustancias químicas son carcinogénicas

Una amplia variedad de compuestos químicos son carcinogénicos (cuadro 56-2 y figura 56-4). Se estima que tal vez 80% de los cánceres de humanos se origina por factores ambientales, principalmente sustancias químicas.

Se han realizado extensos estudios en el campo de la carcinogénesis química. En general, se cree que casi todos los carcinógenos químicos interactúan de manera covalente con el DNA, lo que forma una amplia variedad de aductos. Dependiendo de la extensión del daño del DNA y su reparación mediante los sistemas de reparación del DNA (capítulo 35), diversas mutaciones del DNA pueden producirse por exposición de un animal o persona a carcinógenos químicos, algunos de los cuales contribuyen a la aparición de cáncer.

Ciertas sustancias químicas interactúan de modo directo con el DNA (p. ej., metcloretamina y β-propiolactona), pero otras (procarcinógenos) requieren conversión mediante acción enzimática para convertirse en carcinógenos finales (figura 56-5). Casi todos los carcinógenos finales son electrófilos (moléculas con deficiencia de electrones) y atacan fácilmente grupos nucleofílicos (ricos en electrones) en el DNA. La conversión de sustancias químicas en carcinógenos finales se debe principalmente a las acciones de diversas especies de citocromo P450 ubicadas en el retículo endoplasmático (ER) (capítulo 53); este hecho se usa en el análisis de Ames (véase más adelante), en el cual se añade una alícuota de sobrenadante posmitocondrial (que contiene ER) al sistema de análisis como una fuente de enzimas del citocromo P450.

La carcinogénesis química comprende dos estadios: inicio y promoción. El inicio es el estadio en la cual la exposición a una sustancia química causa daño irreversible del DNA y es un evento inicial necesario para que una célula se haga cancerosa. La promoción comprende el estadio en el cual una célula iniciada empieza a crecer y proliferar de manera anormal. El efecto acumulativo de estos estadios es una neoplasia.

Los carcinógenos químicos pueden identificarse al investigar su mutagenicidad. Una manera sencilla de hacer esto es con el análisis de Ames (figura 56-6). Esta prueba relativamente sencilla, que detecta mutaciones en Salmonella typhimurium causadas por sustancias químicas, ha resultado muy valiosa para propósitos de investigación. Una refinación de la prueba de Ames es añadir una alícuota de retículo endoplasmático al análisis, para hacer posible identificar procarcinógenos. De los compuestos que han tenido resultados negativos en el análisis de Ames, muy pocos, si es que hay alguno, se ha mostrado que causen tumores en animales. Sin embargo, se requieren análisis en animales para mostrar de manera inequívoca que una sustancia química es carcinogénica.

Cabe hacer notar que los compuestos que alteran factores epigenéticos (como la metilación del DNA y/o modificaciones postransduccionales de histona; capítulo 38) que pueden predisponer a cáncer, no tendrían resultados positivos en la prueba de Ames, puesto que no son mutagénicos.

Aproximadamente 15% de los cánceres de humanos puede originarse por virus

El estudio de virus tumorales ha contribuido de manera muy importante al entendimiento del cáncer. Por ejemplo, el descubrimiento tanto de oncogenes como de genes supresores tumorales (véase más adelante) surgió a partir de estudios de virus oncogénicos. Virus tanto DNA como RNA han sido identificados como capaces de causar cánceres en humanos (cuadro 56-3). Los detalles de cómo cada uno de estos virus causa cáncer no se describirán aquí. En general, el material genético del virus es incorporado en el genoma de la célula huésped. En el caso de virus RNA, esto ocurriría después de transcripción inversa del RNA viral hacia DNA viral. Esa integración del DNA viral (llamado el provirus) con el DNA del huésped da lugar a varios eventos como desregulación del ciclo celular, inhibición de la apoptosis y anormalidades de las vías de señalización celulares. Todos estos eventos se comentan más adelante en este capítulo. Los virus DNA a menudo actúan mediante regulación descendente de los genes supresores tumorales P53 y RB (véase más adelante) y aquellos productos con proteínas. Los virus RNA a menudo portan oncogenes en su genoma; la manera en que los oncogenes actúan para causar enfermedad maligna se comenta más adelante.

Durante los alrededor de 30 años anteriores, se han logrado avances importantes en el entendimiento de cómo las células cancerosas se desarrollan y crecen. Dos datos clave fueron los descubrimientos de oncogenes y genes supresores tumorales. Estos descubrimientos apuntaron a mecanismos específicos mediante los cuales el crecimiento y la división celulares podrían quedar alterados, lo que da lugar a crecimiento anormal. En la figura 56-7 se resumen los efectos generales de los oncogenes y la pérdida de la actividad de genes supresores tumorales.

Los oncogenes se derivan de genes celulares llamados protooncogenes, y codifican para una amplia variedad de proteínas que afectan el crecimiento celular y la muerte celular

Un oncogén puede definirse como un gen alterado cuyo producto actúa de una manera dominante para acelerar el crecimiento celular o la división celular. Los oncogenes son generados por “activación” de protooncogenes celulares normales; es decir, genes que codifican para proteínas estimuladoras del crecimiento. Esa activación puede efectuarse por cualquiera de varios mecanismos (cuadro 56-4).

En el cuadro 56-4 se lista un ejemplo de una mutación puntual que ocurre en el oncogén RAS. RAS codifica para una GTPasa pequeña. La pérdida de la actividad de GTPasa de esta proteína G da por resultado estimulación crónica de la actividad de adenilil ciclasa, lo que lleva a proliferación celular (recuerde que las proteínas G son activas cuando forman complejos con GTP e inactivas cuando el GTP unido es hidrolizado a GDP; capítulo 42). Otra manera en que un oncogén puede ser activado es por medio de inserción de un aumentador y/o promotor potente torrente arriba de una región codificadora de proteína que da por resultado transcripción aumentada y, por ende, expresión de proteína del gen cognado. En la figura 56-8A se muestra un ejemplo en el cual la integración de un aumentador/promotor provirus retroviral (es decir, la copia de DNA [generada por transcriptasa inversa] del genoma de RNA de un virus tumoral, como el virus del sarcoma de Rous) activa MYC, un gen huésped vecino. La sobreproducción del factor de transcripción myc activa la transcripción de genes reguladores del ciclo celular y, por ende, estimula la proliferación celular. En células cancerosas se encuentran con bastante frecuencia translocaciones cromosómicas; se han documentado alrededor de miles de ejemplos diferentes. En la figura 56-8(B) se ilustra la translocación que se encuentra en casos de linfoma de Burkitt. El efecto general de esta translocación también es activar MYC, lo que da por resultado proliferación celular. Aun otro mecanismo de activación de oncogén es por medio de amplificación de gen (capítulo 38), proceso que ocurre bastante comúnmente en diversos cánceres. En este caso, se forman múltiples copias de un oncogén, lo que da lugar a producción aumentada de una proteína promotora del crecimiento.

Los oncogenes activados promueven el cáncer por medio de diversos mecanismos (figura 56-9). Los productos proteínicos de oncogenes activados afectan las vías de señalización celular, donde pueden actuar como un factor de crecimiento, un receptor de factor de crecimiento, una proteína G o como una molécula señalizadora torrente abajo. Otras oncoproteínas actúan para alterar la transcripción o para desregular el ciclo celular. Aun otras oncoproteínas afectan las interacciones célula-célula o el proceso de la apoptosis. En conjunto, estos mecanismos ayudan a explicar muchas de las características importantes de las células cancerosas, que se muestran en la figura 56-1, como el potencial replicativo ilimitado, sus vías de señalización activadas constitutivamente, a su capacidad para invadir y diseminarse y su evasión de la apoptosis.

Ciertos virus tumorales (p. ej., retrovirus, papovavirus) contienen oncogenes. Fue el estudio de esos virus tumorales (p. ej., el virus del sarcoma de Rous [RSV], un retrovirus) lo que reveló por vez primera la presencia de oncogenes. El estudio adicional mostró que los oncogenes virales se derivaban de protooncogenes celulares que los virus tumorales habían captado durante su paso por células huésped.

Los genes supresores tumorales actúan para inhibir el crecimiento y la división celulares

Un gen supresor tumoral produce un producto proteínico que en circunstancias normales suprime el crecimiento o la división celular. Cuando un gen de ese tipo se altera por mutación, el efecto inhibidor de su producto se pierde o disminuye; esta pérdida lleva a incremento del crecimiento o la división celular. Como lo sugirió por vez primera AG Knudson, con base en estudios de la herencia de retinoblastomas, debe haber afección de ambas copias de un gen supresor tumoral para que pierda sus efectos inhibidores sobre el crecimiento (p. ej., un alelo mutado de pérdida de función, rb^–, es recesivo a una copia silvestre RB del gen).

Se ha hecho una distinción útil entre funciones de guardabarrera y cuidador de genes supresores tumorales. Los genes guardabarrera (productos) controlan la proliferación celular e incluyen principalmente genes que actúan para regular el ciclo celular y la apoptosis. En contraste, los productos de los genes cuidadores se relacionan con la preservación de la integridad del genoma, e incluyen genes cuyos productos están involucrados en el reconocimiento de daño del DNA y la corrección del mismo, y en el mantenimiento de la integridad cromosómica durante la división celular. Ahora se han identificado muchos oncogenes y genes supresores tumorales; aquí sólo se mencionan algunos. En el cuadro 55-5 se listan algunas diferencias importantes entre oncogenes y genes supresores tumorales. El cuadro 55-6 menciona algunas de las propiedades de dos de los oncogenes más estudiados (MYC y RAS) y dos de los genes supresores tumorales más estudiados (P53 y RB).

Los miRNA son participantes clave en la carcinogénesis y las metástasis tumorales.

Los micro RNA (miRNA) son moléculas de RNA monocatenario cortas que pueden regular la transcripción y/o traducción de genes codificadores de proteína (capítulo 34). Ahora se sabe que desempeñan múltiples funciones en cada aspecto de la formación de tumor y la progresión del mismo. Algunos miRNA son supresores tumorales y pueden actuar al degradar RNA que codifica para proteínas oncogénicas, lo que disminuye así su expresión. Se encuentra que estos miRNA están regulados en dirección descendente en diversos tipos de cáncer; por otro lado, algunos miRNA son de naturaleza oncogénica. Por ejemplo, se ha encontrado que el miR-21, uno de los miRNA oncogénicos más ampliamente estudiados está regulado en dirección ascendente en grados variables en casi todos los tipos de cáncer. Otros miRNA desempeñan funciones clave en la activación de metástasis o la inhibición de las mismas. La investigación en años recientes se ha enfocado en desarrollar fármacos que se dirigen al miRNA.

Estudios sobre la formación de cánceres colorrectales han aclarado la participación de oncogenes y genes supresores tumorales específicos

Se han analizado muchos tipos de tumores en cuanto a cambios genéticos. Una de las áreas más informativas a este respecto han sido los análisis de la formación de cánceres colorrectales por Vogelstein y colegas. Su investigación, y la de otros, han mostrado la participación de diversos oncogenes y genes supresores tumorales en cáncer de humanos. (En el caso 4 en el capítulo 57 se describe el caso de un paciente con cáncer colorrectal.) Estos investigadores analizaron diversos oncogenes, genes supresores tumorales y ciertos otros genes importantes en muestras de epitelio de colon normal, de epitelio displásico (un padecimiento preneoplásico, caracterizado por desarrollo anormal de epitelio), de diversos estadios de pólipos adenomatosos y de adenocarcinomas. En la figura 56-10 se resumen algunos de los datos principales que obtuvieron; puede observarse que se encontró que ciertos genes están mutados a estadios relativamente específicos de la secuencia total mostrada. En el cuadro 56-7 se listan las funciones de los diversos genes identificados. La secuencia general de cambios puede variar un poco respecto a la mostrada y otros genes también pueden estar involucrados. Se han realizado estudios similares en varios otros tumores de humanos y han revelado patrones de activación de oncogenes y mutaciones de genes supresores tumorales, un poco diferentes. Las mutaciones adicionales en estos genes y en otros están involucradas en la progresión tumoral, un fenómeno por el cual clonas de células tumorales quedan seleccionadas para tasa de crecimiento rápido y capacidad para diseminarse o metastatizarse. Así, un tumor relativamente grande puede contener diversas células con diferentes genotipos, lo que hace más difícil el tratamiento exitoso. Por último, es importante reconocer que el microambiente tumoral también contribuye a estos procesos, aunque queda por elucidar su papel exacto en el cáncer colorrectal (y en otros tipos de cánceres muy estudiados).

Pueden hacerse varias otras inferencias a partir de estos resultados y de los de otros estudios similares. La primera de ellas es que el cáncer en realidad es una enfermedad genética, pero en un sentido un poco diferente del significado normal de la frase, en la medida en que muchas de las alteraciones de genes se deben a mutaciones somáticas. En segundo lugar, como se mencionó, la carcinogénesis es un proceso de múltiples pasos; se estima que casi siempre debe haber mutación de un mínimo de 5 a 6 genes para que ocurra cáncer. En tercer lugar, se cree que mutaciones subsiguientes adicionales confieren ventajas selectivas a clonas de células, algunas de las cuales adquieren la capacidad para metastatizarse con éxito (véase más adelante). Por último, muchos de los genes implicados en la carcinogénesis colorrectal y en otros tipos de cánceres están involucrados en eventos de señalización celulares, lo que muestra el papel fundamental que desempeñan las alteraciones de la señalización en la aparición de cáncer.

Hay muchos factores de crecimiento

Se ha identificado una gran variedad de factores de crecimiento polipeptídicos que funcionan sobre tejidos y células de humano. Algunos se listan en el cuadro 56-8; esta exposición se enfoca en su relación con el cáncer.

Los factores de crecimiento pueden actuar de una manera endocrina, paracrina o autocrina y afectar una amplia variedad de células para producir una respuesta mitogénica. Como se describió (capítulo 53), los factores de crecimiento desempeñan una función crucial en la diferenciación de células hematopoyéticas.

También hay factores inhibidores de crecimiento; por ejemplo, el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) ejerce efectos inhibidores sobre el crecimiento de ciertas células. De este modo, la exposición crónica a cantidades aumentadas de un factor de crecimiento o a cantidades disminuidas de un factor inhibidor de crecimiento puede alterar el equilibrio del crecimiento celular.

Los factores de crecimiento funcionan por medio de receptores y señalización transmembrana específicos para afectar las actividades de genes específicos

Los factores de crecimiento producen sus efectos al interactuar con receptores específicos sobre la superficie de células, lo que inicia diversos eventos de señalización (capítulo 42). Han sido identificados y caracterizados genes que codifican receptores para factores de crecimiento, mismo que por lo general tienen segmentos cortos que abarcan la membrana y dominios externos y citoplasmáticos. Varios (p. ej., aquellos para el factor de crecimiento epidérmico [EGF], insulina y factor de crecimiento derivado de plaquetas [PDGF]) tienen actividades de tirosina cinasa. La actividad de cinasa, ubicada en los dominios citoplasmáticos, causa autofosforilación de la proteína receptora y fosforila también algunas otras proteínas.

La consideración de cómo actúa el PDGF ilustra cómo un factor de crecimiento particular desencadena sus efectos. La interacción del PDGF con su receptor estimula la actividad de la fosfolipasa C (PLC); la PLC divide el fosfatidilinositol bifosfato (PIP₂) hacia inositol trifosfato (IP₃) y diacilglicerol (DAG) (figura 42-6). El IP₃ aumentado estimula la liberación de Ca²⁺ intracelular, y el DAG incrementa la actividad de la proteína cinasa C (PKC). La hidrólisis de DAG puede liberar ácido araquidónico, que puede estimular la producción de prostaglandinas y leucotrienos, cada uno de los cuales tiene diversos efectos biológicos. La exposición de células blanco al PDGF puede dar lugar a activación rápida (en minutos a 1 a 2 horas) de ciertos protooncogenes celulares (p. ej., MYC y FOS), que participan en la estimulación de la mitosis por medio de efectos sobre el ciclo celular (véase más adelante). El resultado final es que los factores de crecimiento interactúan con receptores específicos, que estimulan vías de señalización específicas para incrementar o disminuir las actividades de diversos genes que afectan la división celular.

Factores de riesgo modificables se han correlacionado con una amplia variedad de cánceres. Se ha estimado que más de la mitad de los cánceres en países desarrollados podría evitarse si las medidas que se resumen en el cuadro 56-9 se introdujeran en el ámbito de la población. El tabaquismo todavía es una causa importante de cáncer en todo el mundo. La prevención y la detección temprana de cáncer son de lo más crucial para abatir la enfermedad.

El conocimiento del ciclo celular es necesario para entender muchos de los mecanismos involucrados en la aparición de cáncer. También tiene importancia porque muchos fármacos anticáncer sólo actúan contra células que se están dividiendo o en una cierta fase del ciclo.

En el capítulo 35 se describieron los aspectos básicos del ciclo celular. El ciclo tiene cuatro fases: G₁, S, G₂ y M (figura 35-20); si las células no están pasando por ciclos, se dice que están en fase G₀ y se denominan quiescentes. Las células pueden ser reclutadas hacia el ciclo desde G₀ por diversas influencias (p. ej., ciertos factores de crecimiento). El tiempo de generación es el tiempo necesario para que una célula en G₀ entre en el ciclo y dé lugar a dos células hijas. Las células de un cáncer por lo general tienen un tiempo de generación más breve que las células normales y hay menos de ellas en fase G₀.

En el capítulo 35 también se describieron las funciones de diversas ciclinas, cinasas dependientes de ciclina (CDK) y varias otras moléculas importantes que afectan el ciclo celular (p. ej., los genes RB y P53). En la figura 35-21 y el cuadro 35-7 se indican los puntos en el ciclo en los cuales actúan algunas de estas moléculas.

Dado que una propiedad importante de las células cancerosas es el crecimiento descontrolado, muchos aspectos de su ciclo celular se han estudiado con profundidad considerable. Aquí sólo pueden mencionarse algunos resultados. Se han reportado varias mutaciones que afectan ciclinas y CDK. Muchos productos de protooncogenes y genes supresores tumorales desempeñan funciones importantes en la regulación del ciclo normal. Se ha encontrado una amplia variedad de mutaciones en estos tipos de genes, entre ellos RAS, MYC, RB, P53 (que figuran entre los más estudiados, véase más adelante) y muchos otros.

Por ejemplo, el producto proteínico del gen RB es un regulador del ciclo celular (capítulo 35). Actúa por medio de unión al factor de transcripción E2F, lo cual bloquea la progresión de la célula desde la fase G₁ hacia la S. Así, la pérdida de la proteína RB debido a mutaciones elimina este elemento de control del ciclo celular.

Cuando ocurre daño de DNA (p. ej., por radiación o sustancias químicas), la proteína p53 aumenta de cantidad y activa la transcripción de genes que retrasan el tránsito por el ciclo. Si el daño es demasiado grande como para repararlo, p53 activa genes que causan apoptosis (véase más adelante). Si p53 falta o es inactiva debido a mutación, no ocurre apoptosis, y las células con DNA dañado persisten, y tal vez se conviertan en progenitoras de células cancerosas.

Como se mencionó y como se señala más adelante en este capítulo, las células cancerosas tienen muchas mutaciones. Una posible explicación de su inestabilidad genómica es que tienen un fenotipo mutador. Originalmente, Loeb y colaboradores postularon que esto se debía a que las células cancerosas tienen alteraciones adquiridas en genes involucrados en la replicación del DNA y la reparación del mismo, lo que permite que se acumulen mutaciones. El concepto más tarde se expandió para incluir mutaciones que afectan la segregación cromosómica, supervivencia al daño del DNA, y procesos como apoptosis.

El término “inestabilidad genómica” a menudo se usa para hacer referencia a dos anormalidades mostradas por muchas células cancerosas, inestabilidad de microsatélite y cromosómica (CIN). La inestabilidad de microsatélite se describió brevemente en el capítulo 35. Comprende expansión de microsatélites o contracción de los mismos, por lo general debido a anormalidades de reparación de errores de emparejamiento, o a deslizamiento de replicación. La CIN ocurre con mayor frecuencia que la inestabilidad de microsatélite y las dos suelen ser mutuamente excluyentes. La CIN se refiere a la ganancia de cromosomas o pérdida de los mismos causada por anormalidades de la segregación cromosómica durante la mitosis.

Otra área de interés respecto a la CIN es la variación del número de copias (CNV) (véase el glosario). Se han identificado asociaciones de diversas CNV con muchos cánceres y se están investigando sus funciones precisas en el cáncer.

Un aspecto importante de la CIN es la aneuploidía, una característica muy común de los tumores sólidos. Hay aneuploidía cuando el número de cromosomas de una célula no es un múltiplo del número haploide. El grado de aneuploidía a menudo se correlaciona con mal pronóstico; esto ha sugerido que las anormalidades de la segregación cromosómica pueden contribuir a la progresión del tumor al aumentar la diversidad genética. Algunos científicos creen que la aneuploidía es un aspecto fundamental del cáncer.

Se está efectuando mucha investigación para determinar la base de la CIN y de la aneuploidía. Varios procesos diferentes están involucrados en la segregación cromosómica normal (figura 56-11). Cada uno de los procesos mostrados es complejo; comprende diversos orgánulos y muchas proteínas individuales. El lector encontrará los detalles sobre la división celular y la segregación cromosomal en un tratado de biología celular. Hay estudios en curso que buscan comparar estos procesos en células normales y tumorales, así como determinar cuáles de las diferencias detectadas pueden ser contribuidoras a CIN y aneuploidía. Una esperanza de esta línea de investigación es que tal vez sería posible crear fármacos que disminuyan CIN y aneuploidía o que incluso las eviten.

Ha habido considerable interés en la participación de los telómeros (capítulo 35) en diversas enfermedades y en el envejecimiento. Respecto al cáncer, cuando las células tumorales se dividen con rapidez, sus telómeros a menudo se acortan. Esos telómeros (que por lo general se detectan en leucocitos debido a la facilidad con la cual se obtienen) han quedado implicados como un factor de riesgo para muchos tumores sólidos, si no es que para todos (p. ej., cáncer mamario). Los telómeros cortos parecen tener valor predictivo respecto a la progresión de enfermedades inflamatorias crónicas (como colitis ulcerosa y esófago de Barrett) hacia cáncer. Las anormalidades de la estructura de los telómeros y de la función de los mismos pueden contribuir a CIN (véase antes). La actividad de telomerasa, la principal enzima involucrada en la síntesis de telómeros, suele estar alta en células cancerosas, lo que proporciona un mecanismo para superar el acortamiento de telómero. Los inhibidores selectivos de la telomerasa se han considerado posibles fármacos para tratar cáncer, pero esto aún no se ha traducido en uso clínico exitoso.

Durante muchos años se ha sabido que ciertos cánceres tienen una base hereditaria; se estima que alrededor de 5% de los cánceres cae dentro de esta categoría. El descubrimiento de oncogenes y de genes supresores tumorales ha permitido investigaciones de la base de este fenómeno. Ahora se han reconocido muchos tipos de cáncer hereditario; en el cuadro 56-10 se listan sólo algunos de éstos. En varios casos, cuando se sospecha un síndrome hereditario, la investigación genética apropiada de familias ha permitido hacer intervenciones tempranas. Por ejemplo, algunas mujeres jóvenes que han heredado un gen BRCA1 o BRCA2 mutado han elegido mastectomía profiláctica para prevenir cáncer de mama en etapas más avanzadas de la vida.

Desde que se completó el Human Genome Project hace unos 10 años, la tecnología de la secuenciación de DNA a gran escala y análisis bioinformático e interpretación de datos de secuencia han avanzado en forma considerable. La secuenciación de DNA a gran escala se ha hecho tanto más rápida como más económica. Estos avances han permitido análisis a gran escala de las secuencias de DNA de un gran número de tipos diferentes de tumores; dicha tarea se está abordando de dos maneras. La primera es secuenciar los genomas enteros y la segunda es secuenciar los exomas (capítulo 39) completos de diferentes tipos de tumor, junto con sus tejidos normales cognados. De esta manera, pueden determinarse catálogos integrales de tipos y números específicos de mutaciones de gen que se encuentran en diferentes cánceres. Esa información con el tiempo revolucionará las pruebas diagnósticas y el desarrollo de terapia a la medida. En un estudio reciente se analizó la secuencia de los exomas de ~ 5 000 cánceres humanos entre 21 tipos de tumores diferentes, junto con controles tisulares normales. Puesto que muy pocos genes están mutados a magnitudes casi universales como P53, es importante identificar los genes de cáncer que están mutados a frecuencias más bajas, pero aún contribuyen de manera significativa a la oncogénesis. Al secuenciar estos 5 000 exomas de par tumor/normal para 21 tipos de tumor y efectuar análisis estadístico de los datos resultantes, se identificaron 33 genes asociados con cáncer previamente desconocidos. Las proteínas codificadas por estos 33 nuevos genes se relacionan con la estabilidad del genoma, regulación de gen epigenética/cromatina, evasión inmunitaria, proliferación, apoptosis, procesamiento de RNA y homeostasis de proteína (resultados congruentes con las funciones de estas proteínas en la transformación maligna [figuras 56-1 y 56-2]). Análisis estadísticos más detallados de los datos indican que la identificación casi completa de genes de cáncer, mediante secuenciación de exoma, puede alcanzarse con 600 a 5 000 muestras de cualquier tipo de tumor dado. El número absoluto de muestras analizadas dependerá de la tasa de mutación intrínseca en un tipo de tumor particular; un atributo que puede variar de manera notoria, como han mostrado otros estudios. Será en particular interesante identificar mutaciones en genes que causan cánceres y los aceleran; éstas se conocen como mutaciones conductoras, mientras que otras mutaciones reciben el nombre de pasajeras. Se espera que esta nueva información tenga repercusiones notorias sobre las siguientes etapas de la genómica del cáncer y, después, sobre el diagnóstico y la terapia del mismo.

Los resultados de un estudio reciente de carcinomas pancreáticos proporcionan un ejemplo fascinante de la información que puede brindar la secuenciación del genoma de cánceres, los cuales figuran entre los cánceres más mortíferos. Sin embargo, un tema que no se ha resuelto es si su letalidad se debe a su agresividad (capacidad para emitir metástasis y crecer) o a diagnóstico tardío. En el estudio bajo consideración, los genomas de siete cánceres pancreáticos primarios se secuenciaron, al igual que los genomas de metástasis de ellos obtenidas en la autopsia. En cada metástasis se detectaron alrededor de 61 mutaciones relacionadas con cáncer conocidas. Usando una técnica de “reloj molecular” que se tomó prestada de la biología evolutiva, se calculó cuánto tiempo requirieron las metástasis para acumular estas mutaciones; el conocimiento previo de la secuencia general de mutaciones hizo posible esto. Se estimó que se requirieron poco más de 10 años desde el momento de la mutación iniciadora para que se desarrollaran tumores primarios no metastásicos en el páncreas; pasaron otros cinco años para que esos tumores adquirieran potencial metastásico. A partir de entonces, transcurrieron unos dos años antes de que los tumores metastatizaran y sobreviniera la muerte. Así, se sugirió que la evolución de muchos cánceres pancreáticos es un proceso relativamente lento y que los cánceres pancreáticos no son muy agresivos, el problema es que son difíciles de diagnosticar. La esperanza es que métodos como la detección de mutaciones en células de cáncer pancreático presentes en especímenes de heces, la creación de nuevos biomarcadores sanguíneos para cánceres pancreáticos y quizá nuevas técnicas de obtención de imágenes permitirán el diagnóstico temprano, siempre un factor crucial en el manejo del cáncer.

La apoptosis es un programa regulado por mecanismos genéticos que, cuando se activa, causa muerte celular. Los principales participantes son enzimas proteolíticas llamadas caspasas, que en circunstancias normales existen como procaspasas inactivas. El nombre caspasa refleja que son cisteína proteasas que dividen enlaces peptídicos en el extremo C terminal de residuos de aspartato. Se conocen alrededor de 15 caspasas de humano, aunque no todas participan en la apoptosis. Cuando las que están involucradas en la apoptosis (principalmente 2, 3, 6, 7, 8, 9 y 10) son activadas, participan en una cascada de eventos (compare con la cascada de la coagulación, capítulo 51) que finalmente mata las células por digestión de diversas proteínas y otras moléculas. Las caspasas torrente arriba (p. ej., 2, 8 y 10) al inicio de la cascada a menudo se llaman iniciadoras y las que están torrente abajo en el extremo de la vía (p. ej., 3, 6 y 7) se llaman efectoras o ejecutoras. La DNasa activada por caspasa (CAD) fragmenta DNA, lo que produce un patrón a manera de peldaños característico que se detecta mediante electroforesis. Las características microscópicas de la apoptosis comprenden condensación de la cromatina, cambios de la forma del núcleo y formación de vacuolas en la membrana. Las células muertas son desechadas con rapidez mediante actividad fagocítica, lo que evita una reacción inflamatoria.

La apoptosis difiere de la necrosis, una forma patológica de muerte celular que no está programada genéticamente. La necrosis ocurre en el momento de la exposición a agentes externos, como ciertas sustancias químicas y calor extremo (p. ej., quemaduras). Diversas enzimas hidrolíticas (proteasas, fosfolipasas, nucleasas, etc.) participan en la necrosis. La liberación del contenido celular a partir de células que están muriendo puede causar inflamación local, a diferencia de la apoptosis.

El proceso general de la apoptosis es complejo y es estrechamente regulado. Incluye proteínas que actúan como receptores, adaptadores, procaspasas y caspasas, y factores proapoptóticos y antiapoptóticos. Hay vías extrínseca e intrínseca; las mitocondrias son participantes importantes en la vía intrínseca.

En la figura 56-12 se muestra un diagrama muy simplificado de algunos de los eventos clave en la apoptosis. Dos vías importantes están involucradas, la vía del receptor de muerte (extrínseca) y la vía mitocondrial (intrínseca).

Las principales características de la vía del receptor de muerte se muestran en el lado izquierdo de la figura. Las señales externas que inician la apoptosis comprenden el factor de necrosis tumoral-a (TNF-α) y ligando FAS. Se han identificado varios receptores de muerte. Son proteínas transmembrana y algunas interactúan con proteínas adaptadoras (como FADD). A su vez, estos complejos interactúan con la procaspasa-8, lo que da lugar a su conversión en caspasa-8 (una iniciadora). La caspasa-3 (una efectora) es activada por medio de una serie de reacciones adicionales. Digiere proteínas estructurales importantes, como la lamina (esto se asocia con condensación nuclear), diversas proteínas del citoesqueleto, y enzimas involucradas en la reparación del DNA, lo que causa muerte celular.

La regulación de esta vía ocurre a varios niveles. La FLIP inhibe la conversión de procaspasa-8 en su forma activa. Los inhibidores de la apoptosis (IAP) inhiben la conversión de procaspasa-3 en su forma activa. Tales efectos pueden superarse mediante la proteína SMAC (segunda mitocondrial derivada del activador de caspasa), que se libera a partir de mitocondrias.

La vía mitocondrial puede iniciarse mediante exposición a especies de oxígeno reactivas, daño de DNA y otros estímulos. Esto da por resultado la formación de poros en la membrana mitocondrial externa, a través de los cuales escapa citocromo c hacia el citoplasma. En el citoplasma, el citocromo c interactúa con APAF-1, procaspasa-9 y ATP para formar un complejo multiproteínico conocido como un apoptosoma. Como resultado de esta interacción, la procaspasa-9 es convertida en su forma activa y, a su vez, actúa sobre la procaspasa-3 para producir caspasa-3.

En cuanto a la regulación, la activación del gen P53 regula en dirección ascendente la transcripción de BAX. El BAX es un proapoptótico, por cuanto causa pérdida del potencial de la membrana mitocondrial, lo que ayuda a iniciar la vía apoptótica mitocondrial. Por otro lado, BCL-2 inhibe la pérdida del potencial de membrana y, así, es antiapoptótico. Los IAP inhiben la conversión de procaspasa-9 en caspasa-9; el SMAC puede superar esto.

Note que en la vía de muerte se usa caspasa-8 como iniciadora, mientras que en la vía mitocondrial se usa caspasa-9, esas dos vías pueden interactuar. Además, también hay otras vías de apoptosis que no se comentan aquí.

Las células cancerosas evaden la apoptosis

Las células cancerosas han desarrollado mecanismos para evadir la apoptosis y así, de continuar su crecimiento y división. En general, éstas dependen de mutaciones que causan pérdida de función de proteínas que son proapoptóticas o de sobreexpresión de genes antiapoptóticos. Un ejemplo de ese tipo se refiere a la pérdida de la función del gen P53, quizás el gen más comúnmente mutado en cánceres. La pérdida resultante de la regulación ascendente de BAX proapoptótica (véase antes) cambia el equilibrio a favor de proteínas antiapoptóticas. La sobreexpresión de muchos genes antiapoptóticos es un dato frecuente en cánceres. La evasión resultante de apoptosis favorece el crecimiento continuo de cánceres. Se está intentando crear fármacos u otros compuestos que activen de manera específica la apoptosis en células cancerosas, lo cual terminaría su lapso de vida.

Como se indicó, la apoptosis es una vía compleja, multirregulada, con muchos participantes, no todos los cuales se mencionan en esta exposición simplificada. La apoptosis también está involucrada en diversos procesos vinculados con el desarrollo y fisiológicos. Quizá parezca paradójico, pero la muerte celular regulada tiene tanta importancia en el mantenimiento de la salud como la formación de nuevas células. Además del cáncer, la apoptosis está implicada en otras enfermedades, incluso ciertos trastornos neurológicos autoinmunitarios y crónicos, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, en las cuales la muerte celular excesiva (más que el crecimiento excesivo) es una característica.

El cuadro 56-11 resume algunas de las principales características de la apoptosis.

Efectos proinflamatorio y promotor tumoral de la necrosis

A diferencia de la apoptosis, la necrosis de tejido da lugar a la liberación de contenido intracelular hacia su microambiente circundante. Esto incluye mediadores proinflamatorios, que dan por resultado la infiltración del tejido por células inflamatorias inmunitarias. Ya se ha mostrado que esas células pueden tener efectos promotores tumorales activos. Se ha reportado que células inflamatorias inmunitarias promueven la angiogénesis, la proliferación celular y la invasividad. De este modo, la necrosis, que parece contrarrestar la tendencia proliferativa de células cancerosas puede, paradójicamente, beneficiar la tumorigénesis. Así, los tumores en desarrollo parecen ganar, por tolerancia de cierto grado de necrosis celular, porque esto da por resultado reclutamiento de células inflamatorias que abastecen a las células tumorales de factores promotores de crecimiento.

Cada vez se tiene más evidencia de que hay mecanismos epigenéticos (capítulo 36) involucrados en el origen del cáncer; dichos mecanismos producen cambios no mutacionales que afectan la regulación de la expresión de genes. La metilación de bases citocina específicas en genes está implicada en desactivación de las actividades de ciertos genes. En células cancerosas se han detectado cambios desde lo normal en la metilación/desmetilación de residuos citocina en genes específicos. Las modificaciones postraduccionales de histonas, como acetilación, metilación, fosforilación y ubiquitinación, también afectan la expresión de gen. En células cancerosas se han encontrado cambios de la acetilación de histonas H3 y H4, que afectan la transcripción de gen. Las mutaciones que afectan las estructuras de complejos proteínicos (p. ej., los complejos SW1/SNF) involucrados en el remodelado de cromatina también pueden afectar la transcripción de gen. De hecho, varios de los componentes de los complejos SW1/SNF pueden actuar como genes supresores tumorales. En la figura 56-13 se resumen algunos de estos puntos acerca de la epigenética.

Un tema de particular interés respecto a los cambios epigenéticos es que muchas de estas modificaciones postraduccionales y modificaciones del DNA son en potencia reversibles. A este respecto, la 5-azadeoxicitidina y la decitabina son inhibidores de las DNA metiltransferasas (DNMT), mientras que el ácido valproico y el vorinostat actúan para inhibir las histona desacetilasas (HDAC). Estos dos agentes se han usado para tratar ciertos tipos de leucemias y linfomas, y se cree que funcionan al desreprimir la transcripción de ciertos genes reguladores del crecimiento, como supresores tumorales.

El uso creciente de técnicas de investigación para estudiar cambios epigenéticos (p. ej., análisis del metiloma [la suma total de modificaciones por metilación en el genoma]) en más tipos de cánceres tiene probabilidades de contribuir considerablemente al conocimiento en esta área.

Las células madre se comentan brevemente en los capítulos 39 y 52. Muchos científicos están investigando la implicación de las células madre en el cáncer. Se cree que las células madre cancerosas albergan mutaciones que, sea por sí mismas o en colaboración con mutaciones adicionales, hacen cancerosas estas células. Es factible detectar células madre mediante el uso de marcadores de superficie específicos, u otras técnicas. Parece ser que los tejidos circundantes (p. ej., componentes de la matriz extracelular) pueden influir de manera importante sobre la conducta de estas células. Un concepto importante que impulsa parte de la investigación en esta área es la creencia de que una de las razones por las cuales la quimioterapia del cáncer a menudo fracasa es que existe un fondo común de células madre cancerosas que no es susceptible a la quimioterapia convencional. Las razones de esto incluyen los hechos de que muchas células madre son relativamente latentes, tienen sistemas de reparación de DNA activos (figura 35-23), expresan transportadores de fármacos que pueden expulsar fármacos anticáncer y a menudo muestran resistencia a la apoptosis.

Cada vez hay más evidencia de que las células madre cancerosas de hecho tienen funciones clave en muchos tipos de neoplasias. De ser así, el desarrollo de terapias con especificidad alta para matar estas células resultará en extremo valioso.

Las células tumorales necesitan un aporte sanguíneo suficiente que les proporcione nutrientes para su supervivencia. Se ha encontrado que tanto las células tumorales como las células de los tejidos que rodean a tumores secretan factores angiogénicos que estimulan el crecimiento de vasos sanguíneos nuevos. La angiogénesis tumoral ha despertado mucho interés, en parte porque si pudiera inhibirse de manera específica, esto podría proporcionar un método selectivo para matar células tumorales.

El crecimiento de vasos sanguíneos que riegan células tumorales puede ser estimulado por hipoxia u otros factores. La hipoxia causa concentraciones altas de factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1) que, a su vez, incrementa la concentración de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), un estimulante importante de la angiogénesis. Se han identificado alrededor de cinco tipos de VEGF (VEGF-A a VEGF-E) y casi todo el interés se enfoca en el VEGF-A. Las proteínas VEGF interactúan con receptores de tirosina cinasa específicos sobre células endoteliales y linfáticas. Estos receptores, por medio de vías de señalización, causan regulación ascendente de la vía del NF-κB (capítulo 50), lo que da lugar a proliferación de células endoteliales y formación de nuevos vasos sanguíneos. Los vasos sanguíneos que riegan tumores no son normales; su estructura suele estar desorganizada, y son mucho más débiles que los vasos sanguíneos normales. Moléculas que no son VEGF, como la angiopoyetina, el factor de crecimiento de fibroblastos-beta (β-TGF), TGF-α y factor de crecimiento placentario, también estimulan la angiogénesis. Algunas otras moléculas también inhiben el crecimiento de vasos sanguíneos (p. ej., angiogenina y endostatina).

Se han desarrollado anticuerpos monoclonales (mAb) contra el VEGF-A (p. ej., bevacizumab o Avastatin), y se han usado en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer (p. ej., colon y mama). Estos mAb se unen al VEGF y bloquean su acción, probablemente al bloquear la interacción entre el VEGF y el receptor de VEGF. Se encontró que estos mAb terapéuticos aumentan la supervivencia general del paciente, pero la mayoría de los pacientes finalmente presentó recaída. Al igual que con otras terapias antineoplásicas, ahora se cree que estos mAb se usan mejor en combinación con otras terapias anticáncer. También se están desarrollando anticuerpos monoclonales contra otros factores de crecimiento que estimulan la angiogénesis y se encuentran en estudios clínicos, al igual que inhibidores de molécula pequeña de la angiogénesis. Los inhibidores de la angiogénesis son útiles en ciertas combinaciones, como degeneración macular “húmeda”, o relacionada con la edad, y retinopatía diabética, en la cual la proliferación de vasos sanguíneos es una característica.

Se ha estimado que alrededor de 85% de la mortalidad asociada con cáncer se produce por metástasis. El cáncer por lo general se disemina por medio de vasos linfáticos o sanguíneos. Las metástasis son un proceso complejo, y queda por elucidar su base molecular.

En la figura 56-14 se presenta un esquema modificado de las metástasis. El evento más temprano es el desprendimiento de células tumorales desde el tumor primario. Las células pueden tener acceso entonces a la circulación (o a linfáticos), proceso que se denomina intravasación. Una vez en la circulación, tienden a detenerse en el lecho capilar pequeño más cercano. En ese sitio, se extravasan y migran a través de la matriz extracelular (ECM) vecina, antes de encontrar un sitio para establecerse. A partir de entonces, si sobreviven a los mecanismos de defensa del huésped, crecen a tasas variables. Para asegurar el crecimiento, las células metastásicas necesitan suficiente riego sanguíneo.

Muchos estudios han demostrado que las células cancerosas tienen un complemento anormal de proteínas en su superficie celular; estos cambios pueden permitir adhesión celular disminuida y que células individuales se desprendan del cáncer original. Las moléculas sobre superficies celulares involucradas en la adhesión celular se llaman moléculas de adhesión celular (CAM) (cuadro 56-12). Decrementos de las cantidades de E-cadherina, una molécula de gran importancia en la adhesión de muchas células normales, pueden ayudar a explicar la agresividad disminuida de muchas células cancerosas. En muchos estudios se han mostrado cambios de las cadenas de oligosacárido de glucoproteínas de superficie celular, debido a actividad alterada de diversas glucosiltransferasas (capítulo 47). Un cambio importante es un aumento de la actividad de la GlcNAc transferasa V; esta enzima cataliza la transferencia de GlcNAc a una cadena de oligosacárido en crecimiento, lo que forma un enlace β1→6 y permite el crecimiento adicional de la cadena. Se ha propuesto que esas cadenas alargadas participan en un enrejado de glucano alterado en la superficie celular. Esto puede causar reorganización estructural de receptores y otras moléculas, lo que tal vez predispone a la diseminación de células cancerosas.

Una propiedad importante de muchas células cancerosas es que pueden liberar diversas proteinasas hacia la ECM. De las cuatro clases principales de proteinasas (serina, cisteína, aspartato y metalo), se ha enfocado particular interés en las matrices metaloproteinasas (MP) que constituyen una familia muy grande de enzimas dependientes de metal (por lo general cinc). En varios estudios se ha mostrado actividad aumentada de MP en tumores, como MP-2 y MP-9 (también conocidas como gelatinasas) en tumores; dichas enzimas tienen la capacidad de degradar proteínas en la membrana basal y en la ECM, como colágeno y otras, lo que facilita la diseminación de células tumorales. Se han creado inhibidores de estas enzimas, pero hasta ahora éstos no han tenido éxito clínico alguno.

Un factor que permite movimiento aumentado de células cancerosas es la transición mesenquimatosa epitelial o EMT; éste es un cambio de la morfología y la función celulares desde tipo epitelial hacia tipo mesenquimatoso, tal vez inducido por factores de crecimiento. El tipo mesenquimatoso tiene más filamentos de actina, lo que permite movimiento aumentado, una propiedad esencial de las células que metastatizan.

La matriz extracelular (ECM) desempeña un papel importante en las metástasis. Hay evidencia de comunicación mediante mecanismos de señalización entre células cancerosas y células de la ECM. Los tipos de células en la ECM también pueden causar metástasis. Como se mencionó, las proteinasas que degradan proteínas en la ECM pueden facilitar la diseminación de células cancerosas. Además, la ECM contiene diversos factores de crecimiento que pueden influir sobre la conducta del tumor.

Durante su desplazamiento por el organismo, las células tumorales quedan expuestas a diversas células del sistema inmunitario (como células T, células NK y macrófagos) y deben tener la capacidad de sobrevivir a la exposición a ellas. Algunas de estas células de vigilancia secretan diversas quimocinas, proteínas pequeñas que pueden atraer diversas células, como leucocitos, lo que en ocasiones causa una respuesta inflamatoria a las células tumorales.

Se ha estimado que sólo alrededor de 1:10 000 células puede tener la capacidad genética para colonizar exitosamente. Ciertas células tumorales muestran predilección a metastatizar hacia órganos específicos (p. ej., las células prostáticas hacia hueso); moléculas de superficie celular específicas quizás estén involucradas en este tropismo.

En varios estudios se ha mostrado que ciertos genes aumentan las metástasis, mientras que otros actúan como genes supresores de metástasis. Determinar la manera exacta en que estos genes funcionan es el tema bajo intenso estudio. El cuadro 56-13 resume algunos puntos importantes respecto a las metástasis.

Muchos aspectos del metabolismo de las células cancerosas (p. ej., de carbohidratos, lípidos, aminoácidos y ácidos nucleicos) se están estudiando intensivamente debido al hecho de que ahora se han observado de manera reproducible cambios en el metabolismo en casi todas las células cancerosas. Este hecho, junto con estudios de secuenciación de DNA de exoma a gran escala recientes (véase antes) que muestran que los genes codificadores de proteína metabólica (y genes relacionados) comúnmente están mutados en los 21 diferentes tipos de tumor comunes analizados, han revitalizado la investigación sobre el metabolismo en general, y sobre el metabolismo de células cancerosas en particular.

La glucosa y el aminoácido glutamina son dos de los metabolitos más abundantes en el plasma, y juntos explican gran parte del metabolismo del carbono y el nitrógeno en células humanas. En 1924, el bioquímico Otto Warburg y sus colegas hicieron el descubrimiento de que las células cancerosas captan grandes cantidades de glucosa y la metabolizan a ácido láctico, incluso en presencia de oxígeno. Esta observación se denominó el efecto Warburg. Con base en estos datos, Warburg emitió dos hipótesis: en primer lugar, que la proporción aumentada entre glucólisis y respiración aeróbica probablemente se debió a defectos de la cadena respiratoria mitocondrial y, en segundo lugar, que esta glucólisis aumentada permitió a las células cancerosas proliferar de preferencia en la tensión de oxígeno reducida que a menudo se observa en los tumores. Además, Warburg arguyó que la conmutación de metabolismo de glucosa desde aeróbico a anaeróbico fue un/el impulsor de carcinogénesis.

Aun así, investigación reciente ha mostrado que más que defectos manifiestos en las mitocondrias, la respiración mitocondrial reprogramada que se observa típicamente en células tumorales es un efecto directo de al menos dos clases de influencias. En primer lugar, la señalización autosostenible de factor de crecimiento proliferativo característica de células cancerosas (figuras 56-1 y 56-2), y en segundo lugar, cambios genéticos en genes codificadores de enzimas metabólicas específicos y otros genes. Estos cambios genéticos incluyen expresión preferente de ciertas variantes en palmadas de mRNA (piruvato cinasa/PKM, fosfofructocinasa/ PFKFB3, glutaminasa/GLS); amplificación de genes que codifican para enzimas particulares (hexocinasa II/HXK2, ácido graso sintasa/FASN, fosfoglicerato deshidrogenasa/PHGDH); eficiencias y especificidades catalíticas alteradas (isocitrato deshidrogenasa 1 y 2/ IDH, IDH2) y productos metabólicos (las enzimas IDH normalmente producen α-cetoglutarato, pero las enzimas IDH1 y/o IDH2 mutadas producen 2-hidroxiglutarato, o 2HG) y el efecto que esos “oncometabolitos” (esto es, 2HG) tienen sobre el control epigenético de la expresión de gen (metilación de DNA y de proteína histona). Esa reprogramación de enzimas metabólicas finalmente conduce a menos transborde de energía química derivada de glucosa hacia la producción de ATP (figura 56-15), con un cortocircuito concomitante de energía química de glucosa para construcción de la biomasa celular de proteínas, lípidos, ácidos nucleicos, etc. Estas macromoléculas esenciales son esenciales para la proliferación celular (en este caso, proliferación de células cancerosas). En conjunto, estas observaciones ofrecen una explicación para la ventaja selectiva observada conferida sobre células tumorales al tener una tasa alta de glucólisis.

Dados estos datos, un método promisorio actual es analizar sangre y orina mediante espectrometría de masa para buscar alteraciones del perfil de metabolitos, que puedan ayudar a detectar cáncer a una etapa temprana.

A pesar de la angiogénesis, muchos tumores sólidos tienen áreas localizadas de riego sanguíneo inadecuado y, así, muestran tasas altas de glucólisis anaeróbica; esto lleva a producción excesiva de ácido láctico y acidosis local. Se ha postulado que la producción local de ácido tal vez permita a las células tumorales invadir con mayor facilidad. La tensión de oxígeno baja en áreas de tumores con riego sanguíneo inadecuado estimula la formación de factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1). Este factor de transcripción, cuya actividad se despierta por tensión de oxígeno baja, regula en dirección ascendente (entre otras acciones) las actividades de al menos ocho genes que controlan la síntesis de enzimas glucolíticas.

El pH y la tensión de oxígeno en tumores son factores importantes que afectan las acciones de fármacos anticáncer y otros tratamientos. Por ejemplo, la eficacia anticáncer de la radioterapia de cánceres es significativamente más baja en condiciones de hipoxia. Se han creado sustancias químicas para inhibir la glucólisis en células tumorales, y quizá matarlas de manera selectiva (cuadro 56-14). Incluyen 3-bromopiruvato (un inhibidor de HK-2) y 2-desoxi-D-glucosa (un inhibidor de HK-1). Otro compuesto, el dicloroacetato (DCA), inhibe la actividad de la piruvato deshidrogenasa cinasa y, así, estimula la actividad de la piruvato deshidrogenasa (capítulo 18), lo que desvía el sustrato desde glucólisis hacia el ciclo del ácido cítrico. Hasta ahora, ninguna de éstas ha llegado a tener gran uso clínico; quizá derivados de segunda generación de estas moléculas o de otras, que establecen como objetivo el metabolismo resultarán eficaces en humanos como fármacos antitumorales.

Las pruebas bioquímicas a menudo son útiles en el manejo de pacientes con cáncer (p. ej., algunos pacientes con cánceres avanzados pueden tener concentración plasmática alta de calcio, que puede causar problemas graves si no se atiende). Muchos cánceres se asocian con producción anormal de enzimas, proteínas y hormonas que pueden medirse en el plasma o el suero. Estas moléculas se conocen como biomarcadores tumorales. En el cuadro 56-15 se listan algunas de ellas.

Sin embargo, en diversas enfermedades no cancerosas también hay aumentos importantes de algunos de los biomarcadores listados en el cuadro 56-15. Por ejemplo, la concentración alta de antígeno específico para próstata (PSA), una glucoproteína sintetizada por células de la próstata, no sólo se encuentra en pacientes con cáncer de próstata, sino también en pacientes con prostatitis o hiperplasia prostática benigna (BPH). De modo similar, los aumentos del antígeno carcinoembrionario (CEA) no sólo se encuentran en pacientes con diversos tipos de cáncer, sino también en fumadores profusos y personas con colitis ulcerosa y cirrosis. El hecho de que los aumentos de biomarcadores tumorales por lo general no son específicos para cáncer ha significado que la medición de casi todos ellos no se usa de manera primaria para el diagnóstico de cáncer. Los principales usos han sido para dar seguimiento a la eficacia de tratamientos y para detectar recurrencia temprana. El uso de CEA en el manejo de un paciente con cáncer colorrectal se comenta brevemente en el capítulo 57, caso 4. Al igual que con otras pruebas de laboratorio (capítulo 56), cuando se interpreten los resultados de mediciones de biomarcadores tumorales debe considerarse el cuadro clínico completo.

Se espera que análisis proteómicos en proceso de líquidos corporales y células cancerosas accesibles proporcionarán nuevos biomarcadores tumorales de sensibilidad y especificidad aumentadas, y los capaces de alertar respecto a la presencia de cánceres a una etapa temprana de su desarrollo.

Análisis de secuenciación de transcriptoma y de genoma entero (capítulo 39) de células cancerosas han revelado muchísimos biomarcadores de oncogénesis en potencia muy útiles. Estos métodos también son útiles en la subclasificación más precisa de tumores (llamada “medicina personalizada”; capítulo 39) para proporcionar diagnósticos más exactos y guiar modos de terapia más eficaces. Esos métodos de diagnóstico molecular se están haciendo el estándar de cuidado para un subgrupo seleccionado de cánceres. Por último, a este respecto, un nuevo resultado en particular promisorio fue que análisis de secuencia de DNA, de DNA extraído de 5 mL de sangre obtenidos de pacientes con cáncer pudo detectar con exactitud DNA tumoral en 50 a 75% de 640 pacientes con múltiples tipos de tumores. Se trata de un área de los análisis de laboratorio y de la oncología que se está expandiendo con rapidez (véase más adelante).

Una de las grandes esperanzas de la investigación del cáncer es que revelar los mecanismos fundamentales involucrados en el cáncer llevará a terapia nueva y mejor. Esto ya ha ocurrido hasta cierto grado y se espera que avances continuos aceleren este proceso.

Los quimioterápicos clásicos comprenden agentes alquilantes, complejos de platino, antimetabolitos, venenos del huso y otros, los cuales no se comentan aquí.

Entre las clases de fármacos creadas en fecha más reciente figuran los inhibidores de la transducción de señal (incluso inhibidores de la tirosina cinasa), anticuerpos monoclonales dirigidos contra diversas moléculas blanco, inhibidores de receptores de hormona, fármacos que afectan la diferenciación, agentes antiangiogénesis y modificadores de la respuesta biológica. En el cuadro 56-16 se listan ejemplos de cada uno de éstos.

La identificación de defectos diseminados en los mecanismos de señalización en células cancerosas, y en particular la detección de mutaciones en tirosina cinasas, ha llevado a la creación de inhibidores de estas enzimas. El éxito más notorio probablemente ha sido la introducción del imatinib (etiquetado como Gleevec) para el tratamiento de leucemia mielocítica crónica (CML). El imatinib es un fármaco que se administra por vía oral, que inhibe la tirosina cinasa formada debido a la translocación cromosómica ABL-BCR involucrada en la génesis de la CML. El imatinib, un análogo de ATP, se une de manera competitiva a la bolsa de unión a ATP de la cinasa; este fármaco ha producido remisiones completas en muchos pacientes y puede combinarse con otros medicamentos. También se han creado otros inhibidores de la tirosina cinasa. Dos de éstos son el erlotinib y el gefinib, que inhiben el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), mismo que está sobreexpresado en ciertos cánceres pulmonares (p. ej., cánceres de células no pequeñas) y mamarios, lo que da lugar a señalización (constitutiva) aberrante. Cabe subrayar que el diseño de estos fármacos requiere conocimiento estructural detallado, como el que proporcionan la cristalografía de rayos X, los estudios de NMR y la construcción de modelo de las moléculas que se están estableciendo como objetivo. Otra clase de fármacos que han resultado útiles son los anticuerpos monoclonales contra diversas moléculas sobre la superficie de células neoplásicas, por ejemplo, vea la consideración líneas antes sobre anti-VEFG mAb, algunos de estos mAb que son útiles desde el punto de vista clínico y terapéutico se listan en el cuadro 56-16.

Otros métodos para tratar cáncer que se están usando o que se encuentran en desarrollo, pero que no se listan en el cuadro 56-16, comprenden diversos tipos de terapia génica (incluso siRNA, capítulo 34), inmunoterapia (véase más adelante), virus oncolíticos (virus que invaden de preferencia células tumorales y las matan), inhibidores del receptor de progesterona, inhibidores de la aromatasa (capítulo 41) (para algunos cánceres mamarios y ováricos), inhibidores de la telomerasa, aplicaciones de nanotecnología (p. ej., nanoconchas y otras nanopartículas), fototerapia (capítulo 31) y fármacos que se dirigirán de manera selectiva a células madre cancerosas.

Como ocurre con cualquier fármaco, es necesario recordar que todos los fármacos anticáncer generan efectos secundarios, a veces graves, y que después de periodos variables puede aparecer resistencia a muchos de ellos. Los aspectos bioquímicos del modo en que las células cancerosas presentan resistencia a fármacos constituyen un área de investigación importante que no se describe aquí. Las células cancerosas usan diversas estrategias para desarrollar resistencia a fármacos (véase el resumen, cuadro 56-17). El enfoque general del desarrollo de fármacos para terapia de cáncer es usar la nueva información que está surgiendo a partir de estudios básicos de biología celular, molecular y de cáncer, para desarrollar fármacos más seguros y eficaces. La investigación intensiva durante las varias décadas pasadas ha dado por resultado un mayor entendimiento de alteraciones genéticas que subyacen la aparición de tipos de cáncer específicos. Este conocimiento ha llevado a un cambio desde el uso de fármacos citotóxicos de amplio espectro hacia terapias que están diseñadas específicamente para dirigirse a tumores individuales blanco. En la actualidad, un área importante de investigación es identificar mutaciones conductoras específicas, mutaciones que desempeñan papeles cruciales en el desarrollo de tumores (véase antes la exposición sobre cáncer colorrectal). El establecimiento de perfil molecular de cáncer en pacientes individuales permite a los oncólogos elegir el fármaco, o la modalidad de tratamiento, más apropiado que se dirige a la anormalidad molecular en cada tumor. Se ha mostrado que esa terapia anticáncer personalizada aumenta significativamente la respuesta a fármacos y la supervivencia en diversos tipos de cáncer. El entendimiento de diferencias genéticas en el metabolismo de fármacos anticáncer (capítulo 53) también puede ayudar a personalizar tratamientos anticáncer.

La figura 56-16 resume algunos de los blancos para la farmacoterapia y algunas terapias emergentes que se han desarrollado a partir de estudios relativamente recientes de aspectos básicos del cáncer.

La inmunología tumoral es un área temática voluminosa; por ende, sólo se harán algunos comentarios respecto a este tema. Parece probable que la declinación normal de la capacidad de respuesta inmunitaria que acompaña al envejecimiento esté implicada en la incidencia aumentada de cáncer en las personas de mayor edad. Una esperanza que ha existido durante mucho tiempo ha sido que los métodos inmunológicos para tratar cáncer (inmunoterapia), debido a su especificidad, podrían ser capaces de matar selectivamente células cancerosas. Hay muchos estudios clínicos en proceso en los que se está investigando esta posibilidad. Estos estudios comprenden el uso de anticuerpos, vacunas y diversos tipos de células T que se han manipulado de una u otra manera para aumentar su capacidad para matar células neoplásicas. Uno de los métodos que se ha probado que es eficaz es el uso de anticuerpos contra ciertas proteínas de superficie de linfocitos T; por ejemplo, se ha mostrado que anticuerpos desarrollados contra el antígeno de linfocito T citotóxico 4 (anti-CTLA-4) o muerte programada-1 (anti-PD1) “quitan los frenos” de estas células, lo que las libera para atacar células cancerosas. Otras estrategias con el uso de células T modificadas también han resultado ser eficaces. La principal ventaja de la inmunoterapia es que tiene un espectro amplio de acción y, por ende, puede usarse contra una amplia variedad de cánceres. Además, es menos probable que ocurra resistencia a esta forma de tratamiento. Se espera que la inmunoterapia sea la cuarta arma principal contra el cáncer, después de la intervención quirúrgica, la radioterapia y la quimioterapia, lo que hizo de ella el “Avance sensacional del año 2013” de la revista Science.

La inflamación crónica involucra aspectos de la función inmunitaria. Hay evidencia de que puede predisponer a cáncer (p. ej., la incidencia de cáncer colorrectal es mucho más alta que lo normal en individuos que han tenido colitis ulcerosa de larga evolución). Algunas células inflamatorias producen cantidades relativamente grandes de especies de oxígeno reactivas, que pueden causar daño del DNA, y quizá contribuir a la oncogénesis. También se ha informado que la aspirina en dosis bajas puede disminuir el riesgo de aparición de cáncer colorrectal, quizá por su acción antiinflamatoria.

Cáncer: relación con inflamación y obesidad

La asociación entre inflamación y cáncer ahora se encuentra bien establecida. La inflamación es un componente crucial de la tumorigénesis. Una vez dicho eso, cabe aclarar que sólo se entienden poco los mecanismos exactos que enlazan la inflamación y el cáncer. Los ejemplos de posibles moléculas que están involucradas en la inducción de un proceso inflamatorio comprenden el factor nuclear κ B (NF-κB) y el transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3). El NF-κB es un factor de transcripción que induce la expresión de proteínas que están involucradas en procesos proinflamatorios, proliferativos y de reparación. Se ha mostrado que ocurre activación de NF-κB en tumores en respuesta a estímulos inflamatorios o mutaciones oncogénicas (capítulo 42). La señalización por medio de STAT3 es activada por la interleucina 6 (IL-6) una citocina proinflamatoria, que activa la señalización de cinasa Janus (JAK)-STAT y sus eventos efectos torrente abajo (capítulo 42). Se cree que esos eventos se encargan de impulsar muchos datos característicos del cáncer. Además, el “inflamasoma”, un complejo multiproteínico que actúa como un detector de daño celular, es otro candidato potencial que media la inflamación. La activación de inflamasomas da pie a secreción de citocinas proinflamatorias, como IL-1b, e IL-18, ambas de las cuales han quedado implicadas en la tumorigénesis. Hay mucha evidencia para implicar otros mediadores inflamatorios en la aparición de tumores.

La obesidad se asocia con inflamación de grado bajo. El tejido adiposo visceral es considerado una fuente importante de citocinas proinflamatorias y otros factores implicados en el proceso. Ahora se sabe que el microambiente que rodea a las células tumorales influye sobre la tumorigénesis. Se considera que las células inflamatorias en el microambiente del tumor desempeñan un papel crucial en el proceso. Se ha mostrado que la obesidad media cambios disfuncionales en el microambiente y los exacerba; se ha mostrado que esto ocurre tanto en tejido normal como en tumores. Esos cambios incluyen alteraciones en factores que pueden ser de naturaleza endocrina, metabólica o inflamatoria. En contraste, se ha mostrado que la restricción calórica inhibe la tumorigénesis en modelos de experimentación. Tal restricción calórica afecta muchas vías celulares, como las que comprenden señalización del factor de crecimiento, inflamación, homeostasis celular y el microambiente tumoral. Estas observaciones sugieren que esos blancos pueden considerarse para la prevención de cáncer en humanos.

• El cáncer se debe a mutaciones en los genes que controlan la multiplicación celular, la muerte celular (apoptosis) y las interacciones célula-célula (p. ej., adhesión celular). Otros aspectos importantes del cáncer son defectos en las vías de señalización celular, estimulación de la angiogénesis, aneuploidía y cambios en el microambiente celular.

• Casi todos los cánceres se deben a mutaciones que afectan células somáticas. Sin embargo, se han identificado varios cánceres hereditarios.

• Las clases principales de genes involucradas en el cáncer son los oncogenes y genes supresores tumorales. Las mutaciones que afectan genes que dirigen la síntesis y expresión de micro RNA también son importantes.

• Se están reconociendo cada vez más cambios epigenéticos en el cáncer (y en otras enfermedades); una razón para el interés por la epigenética es que las “marcas” epigenéticas responsables probablemente son reversibles mediante fármacos.

• Los mecanismos de las metástasis se están explorando intensivamente; el descubrimiento de genes aumentadores y supresores de metástasis, entre otros hallazgos, quizá lleve a nuevas terapias.

• La apoptosis, muerte celular programada, tiene funciones importantes en la oncogénesis. Las células cancerosas adquieren mutaciones que les permiten evadir la apoptosis, lo que prolonga así su replicación y permite que ésta sea continua.

• La secuenciación de todo el genoma de cánceres está ayudando a revelar las mutaciones importantes que se encuentran en muchos tipos de cáncer y ha proporcionado información nueva acerca de la evolución de células cancerosas.

• Las células cancerosas muestran diversas alteraciones del metabolismo. Un dato importante que ha atraído mucha atención es la tasa alta de glucólisis aeróbica mostrada por muchas células. Se describen posibles explicaciones para este fenómeno. Las mitocondrias muestran algunas alteraciones en muchas células cancerosas.

• En general, la aparición de cáncer es un proceso de múltiples pasos que comprende cambios genéticos, epigenéticos y microambientales que confieren ventajas selectivas sobre clonas de células, algunas de las cuales finalmente adquieren la capacidad para metastatizar exitosamente. Debido a la diversidad de mutaciones, es posible que no haya dos tumores que tengan genomas idénticos.

• Los marcadores tumorales pueden ayudar en el diagnóstico temprano de cáncer. Son en particular útiles en el seguimiento de la respuesta del cáncer al tratamiento y en la detección de recurrencias. Esos marcadores pueden ser moléculas pequeñas, proteínas o, como se demostró en fecha muy reciente, DNA derivado de tumor, circulante.

• Los avances en el entendimiento de los aspectos de biología molecular de las células cancerosas han llevado a la introducción de varias terapias nuevas, y otras se encuentran en estudio.

Análisis de Ames:

un sistema de análisis ideado por el Dr. Bruce Ames, en el que se utiliza Salmonella typhimurium diseñada especialmente para detectar mutágenos. Casi todos los carcinógenos son mutágenos, pero si se detecta mutagenicidad de una sustancia química, lo ideal es probarla respecto a carcinogenicidad mediante pruebas en animales.

análisis usando una lámina, a menudo hecha de silicio, en la cual se han colocado pequeñas cantidades de miles de ácidos nucleicos diferentes. Se aplican muestras de cDNA o de DNA genómico y se permite que se hibriden (unión entre secuencias complementarias). Las interacciones pueden cuantificarse para evaluar la expresión de gen u otros parámetros. Se dispone de diversos microarreglos comerciales (“chips de genes”). Esta técnica se está aplicando cada vez más a pacientes con cánceres, a fin de ayudar en la clasificación del tumor, y en predicciones del pronóstico y de la respuesta a la farmacoterapia.

se refiere a cualquier estado en el cual el número de cromosomas de una célula no es un múltiplo exacto del número haploide básico. La aneuploidía se encuentra en muchas células tumorales y puede desempeñar un papel fundamental en la aparición de cáncer.

la formación de vasos sanguíneos nuevos. La angiogénesis a menudo es activa alrededor de células tumorales, lo que asegura que obtengan un riego sanguíneo adecuado. El tumor y las células circundantes secretan varios factores de crecimiento (p. ej., factor de crecimiento del endotelio vascular, VEGF) que están involucrados en este proceso.

muerte celular debida a la activación de un programa genético que causa fragmentación del DNA celular y otros cambios. Las caspasas desempeñan un papel fundamental en el proceso. Muchos reguladores positivos y negativos la afectan. La proteína p53 induce apoptosis como una respuesta al daño del DNA celular. Casi todas las células cancerosas muestran anormalidades de la apoptosis, debido a diversas mutaciones que ayudan a asegurar su supervivencia prolongada.

un crecimiento maligno de células.

cualquier agente (p. ej., una sustancia química o radiación) capaz de hacer que las células se tornen cancerosas.

tumor maligno de origen epitelial. Un cáncer de origen glandular o que muestra características glandulares por lo general se designa un adenocarcinoma.

enzimas proteolíticas que desempeñan un papel fundamental en la apoptosis, pero que también están involucradas en otros procesos. Hay alrededor de 15 en humanos. Las caspasas hidrolizan enlaces peptídicos en posición justo C terminal a residuos aspartato.

una célula dentro de un tumor que tiene la capacidad para renovarse por sí misma y para dar lugar a las líneas heterogéneas de células cancerosas que se encuentran en el tumor.

son células cancerosas (células con la capacidad de crecer de una manera irrestricta, invadir y diseminarse [metastatizar] hacia otras partes del cuerpo).

un arreglo de microtúbulos que están pareados y se encuentran en el centro de un centrosoma. (Véase también Centrosoma).

la región constreñida de un cromosoma mitótico donde las cromátides están unidas entre sí. Se encuentra en estrecha proximidad al cinetocoro. Las anormalidades de los centrómeros pueden contribuir a CIN. (Véase también Cinetocoro).

un orgánulo ubicado centralmente que es el centro organizador de microtúbulos primario de una célula. Actúa como el polo del huso durante la división celular.

los diversos eventos respecto a la división celular que ocurren conforme una célula pasa de una mitosis a otra.

una estructura que se forma en cada cromosoma mitótico adyacente al centrómero. Las mutaciones que afectan las estructuras de las proteínas que lo componen podrían contribuir a causar CIN. (Véase también Centrómero).

todas las células de una clona se derivan de una célula progenitora.

un complejo de proteínas que desempeña un papel clave en la regulación de la mitosis. En el centrómero, dirige la alineación del cromosoma y participa en el montaje del huso. Sus proteínas comprenden aurora B cinasa y survivina. Las mutaciones que afectan sus proteínas pueden contribuir a CIN y aneuploidía.

un cromosoma único.

un cromosoma formado por una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22. Es la causa de la leucemia mieloide crónica (CML). Para formar el cromosoma anormal, parte del gen BCR (región de agrupamiento de punto de rotura) del cromosoma 22 se fusiona con parte del gen ABL (que codifica para una tirosina cinasa) del cromosoma 9, lo que dirige la síntesis de una proteína quimérica que tiene actividad de tirosina cinasa no regulada e impulsa proliferación celular. La actividad de esta cinasa es inhibida por el fármaco imatinib, que se ha usado exitosamente para tratar CML. (Véase también Translocación cromosómica).

un proceso en el cual, debido a liberación inadecuada de cadenas de DNA donde ocurren secuencias repetidas, la DNA polimerasa hace una pausa y se disocia, lo que da lugar a deleciones de secuencias repetidas o inserciones de las mismas.

se refiere a cambios de la expresión de gen sin cambio de la secuencia de bases en el DNA. Los factores que causan cambios epigenéticos son metilación de bases en el DNA, modificaciones postraduccionales de histonas, y remodelado de la cromatina.

diversos polipéptidos secretados por muchas células normales y tumorales. Estas moléculas actúan por medio de modos autocrino (afectan las células que producen el factor de crecimiento), paracrino (afectan las células vecinas) o endocrino (viajan en la sangre y afectan células distantes). Estimulan la proliferación de células blanco mediante interacciones con receptores específicos. También tienen muchas otras propiedades biológicas.

una familia de factores de transcripción (al menos tres) importantes en la dirección de respuestas celulares a diversas concentraciones de oxígeno. Cada factor está formado de una subunidad a regulada por oxígeno diferente, y una subunidad b constitutiva común. A concentración fisiológica de oxígeno, la subunidad a pasa por degradación rápida, iniciada por propil hidroxilasas. Los HIF tienen diversas funciones; por ejemplo, el HIF-1 regula en dirección ascendente diversos genes que codifican para enzimas de la glucólisis, y la expresión de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).

un gen cuyo producto proteínico normalmente restringe el crecimiento celular, pero cuando su actividad se pierde o se reduce por mutación contribuye al desarrollo de una célula cancerosa.

la tasa de ganancia o pérdida de cromosomas enteros o segmentos de ellos, causada por anormalidades de la segregación cromosómica durante la mitosis. (Véase también Inestabilidad genómica e Inestabilidad de microsatélite). Hay varios trastornos que se denominan síndromes de CIN porque se asocian con anormalidades cromosómicas. Uno de ésos es el síndrome de Bloom, en el cual se observa una frecuencia alta de intercambios de cromátide hermana. En estas enfermedades se encuentra una incidencia aumentada de diversos cánceres.

expansión o contracción de repeticiones en tándem cortas (microsatélites) debido a deslizamiento de la replicación, anormalidades de la reparación de errores de emparejamiento, o de recombinación homóloga. Para Microsatélites, véase el capítulo 35.

esto se refiere a varias alteraciones del genoma, de las cuales las dos principales son la CI y la inestabilidad de microsatélite. En general, refleja el hecho de que los genomas de células cancerosas son más susceptibles a mutaciones que las células normales, debido en parte a deterioro de los sistemas de reparación del DNA.

diversas enfermedades malignas en las cuales leucocitos de diversas clases (p. ej., mieloblastos, linfoblastos, etc.) proliferan de una manera irrestricta. Las leucemias pueden ser agudas o crónicas.

grupo de neoplasias que surgen en los sistemas reticuloendotelial y linfático. Los principales miembros del grupo son los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin.

éste es un linfoma de células B, endémico en partes de África, donde afecta principalmente la mandíbula y los huesos faciales. También se encuentra en otros lugares. Es característica una translocación recíproca que comprende el gen C- MYC en el cromosoma 8 y el gen que codifica para la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14.

la capacidad de las células cancerosas para diseminarse hacia partes distantes del cuerpo y crecer ahí.

moléculas producidas por el cuerpo o en el laboratorio, que cuando se administran a pacientes alteran la respuesta del organismo a la infección, la inflamación y otros procesos. Los ejemplos son anticuerpos monoclonales, citocinas, interleucinas, interferones y factores de crecimiento.

una mutación en un gen que ayuda a causar cáncer o lo acelera. Las mutaciones que se encuentran en tumores que no causan cáncer o su progresión se llaman mutaciones pasajeras.

el desarrollo y la aplicación de dispositivos de sólo algunos nanómetros de tamaño (10⁻⁹ m = 1 nm). Algunos se están aplicando a la terapia de cáncer. Por ejemplo, las nanoconchas (partículas esféricas muy pequeñas con un centro de sílice y una cubierta de oro) afinadas a luz cercana a la infrarroja se han administrado a ratones que presentan tumores, en los cuales se acumulan las nanoconchas. Los tumores después se sujetaron a luz láser cercana al infrarrojo. Esto calentó los tumores de manera selectiva, los mató, y no hubo signo de recurrencia en el seguimiento. (Morton JG et al.: Nanoshells for photothermal cancer therapy. Methods Mol Biol 2010;624:101. June 25, 2010).

muerte celular inducida por sustancias químicas o lesión de tejido. Hay liberación de diversas enzimas hidrolíticas que digieren moléculas celulares. No es un proceso genéticamente programado, como lo es la apoptosis. Las células afectadas por lo general estallan y liberan su contenido, lo que causa inflamación local.

cualquier crecimiento nuevo de tejido, benigno o maligno.

un protooncogén mutado cuyo producto proteínico está involucrado en la transformación de una célula normal en una célula cancerosa.

área de la ciencia médica que estudia todos los aspectos del cáncer (causas, diagnóstico, tratamiento, etc.).

esto ocurre cuando hay pérdida del alelo normal (que a menudo codifica para un gen supresor tumoral) de un par de cromosomas heterocigóticos, lo que permite que los resultados del alelo defectuoso se manifiesten en clínica.

tumor benigno de origen epitelial que tiene el potencial de convertirse en un carcinoma. Los adenomas a menudo son polipoides. Un pólipo es un tumor que sobresale desde una mucosa; casi todos son benignos, pero algunos pólipos pueden hacerse malignos.

una versión mutada de un gen que inicia la cascada de eventos que causan oncogénesis (p. ej., RB).

una sustancia química que se convierte en carcinógeno cuando es alterada por el metabolismo.

un gen celular normal, que cuando está mutado puede dar lugar a un producto que estimula el crecimiento de células, lo que contribuye a la aparición de cáncer.

un receptor que inicia la apoptosis cuando se une a su ligando, FAS. FAS es una proteína que se encuentra sobre la superficie de células asesinas naturales activadas, linfocitos T citotóxicos, y otras fuentes.

cambios conformacionales de nucleosomas desencadenados por las acciones de complejos multiproteínicos (como el complejo SW1/SNF). Estos cambios alteran la transcripción de gen (la activan o la desactivan, dependiendo de las condiciones específicas). Los complejos contienen dominios homólogos helicasa dependiente de ATP; éstos se encuentran involucrados en los cambios de conformación. Las mutaciones que afectan proteínas de los complejos, como puede encontrarse en células cancerosas, pueden afectar la expresión de gen. (Véase también Epigenética).

raro tumor de la retina. La mutación del gen supresor tumoral RB desempeña un papel clave en su aparición. Los pacientes con retinoblastomas hereditarios han heredado una copia mutada del gen RB, y sólo necesitan otra mutación para presentar el tumor. Los pacientes con retinoblastomas esporádicos nacen con dos copias normales, y requieren dos mutaciones para desactivar el gen.

un tumor maligno de origen mesenquimatoso (p. ej., proveniente de células de la matriz extracelular o de otras fuentes).

uno de los síndromes de CI. Se debe a mutaciones de la DNA helicasa. Los sujetos son sensibles a daño del DNA y pueden presentar diversos tumores.

estructuras en los extremos de cromosoma que contienen múltiples repeticiones de secuencias de DNA hexanucleótido específicas. Los telómeros de células normales se acortan con la división celular repetida, lo que puede dar por resultado muerte celular. La enzima telomerasa replica telómeros, y a menudo se expresa en células cancerosas y las ayuda a evadir la muerte celular. La telomerasa por lo general no se detecta en células somáticas normales.

el proceso mediante el cual células normales en cultivo de tejido cambian a células anormales (p. ej., por virus o sustancias químicas oncogénicos), algunas de las cuales pueden ser malignas.

el desplazamiento de una parte de un cromosoma a un cromosoma diferente o a una parte diferente del mismo cromosoma. Los ejemplos clásicos son la translocación que se encuentra en el linfoma de Burkitt (véase antes), y la translocación entre los cromosomas 9 y 22, que causa la aparición del cromosoma Filadelfia que se encuentra en la leucemia mielógena crónica. Se han hallado translocaciones en muchas células cancerosas.

cuando parte de un cromosoma queda fusionado a otro, lo que a menudo causa activación de un gen en el sitio. El cromosoma Filadelfia (véase más adelante) es uno de muchos ejemplos de una translocación cromosómica involucrada en el origen de cáncer.

cualquier crecimiento nuevo de tejido, pero por lo general se refiere a una neoplasia benigna o maligna.

una masa de células en proliferación anormal, cuyo crecimiento es impulsado por mutaciones en al menos un supresor tumoral o un oncogén. Estas células tumorales no son invasivas y no metastatizan.

variaciones (debidas a duplicaciones o deleciones) entre individuos respecto al número de copias que tienen de genes particulares. Las CNV se están reconociendo cada vez más para diversos genes, y algunas pueden asociarse con diversas enfermedades, incluso ciertos tipos de cáncer.

un virus tumoral RNA que causa sarcomas en pollos. Fue descubierto en 1911 por Peyton Rous. Es un retrovirus que usa transcriptasa inversa en su replicación; la copia de RNA de su genoma después se integra en el genoma de la célula huésped. Se ha utilizado ampliamente en estudios de cáncer, y su uso ha llevado a muchos datos importantes.