CAPÍTULO 58: Bioquímica del envejecimiento

Considere las diversas etapas en la vida del Homo sapiens. La lactancia y la niñez se caracterizan por crecimiento continuo en estatura y masa corporal. Se desarrollan habilidades motoras e intelectuales básicas: ambulación, lenguaje, etc. La lactancia y la niñez también representan un período de vulnerabilidad en el cual un joven depende de adultos para obtener agua, alimento, refugio, protección e instrucción. La adolescencia atestigua un brote final de crecimiento en la estructura esquelética del cuerpo. Lo que es más importante, ocurre una serie de notorios cambios vinculados con el desarrollo (una acumulación de masa muscular, pérdida de la “grasa de bebé” residual, maduración de las gónadas y del tejido cerebral, y la aparición de las características sexuales secundarias) que transforman al niño dependiente en un adulto fuerte, independiente y con capacidad reproductiva. La adultez, la etapa más prolongada, es un período carente de notorio crecimiento físico o de cambio drástico vinculado con el desarrollo. Con la notable excepción del embarazo en mujeres, con cierta frecuencia los adultos mantienen el mismo peso corporal, el aspecto general y la magnitud general de actividad durante dos o tres décadas.

Salvo en presencia de enfermedad o lesión mortal, el inicio de la etapa final de la vida, la vejez, es señalado por un resurgimiento de cambio físico y fisiológico. El pelo empieza a adelgazarse notablemente, y se torna de color blanco o gris conforme pierde su pigmentación. La piel pierde su elasticidad y acumula defectos. Los individuos parecen disminuir de tamaño, y hay pérdida progresiva de la masa tanto muscular como ósea. El lapso de atención y la capacidad de tener recuerdos declinan. Finalmente, de manera inevitable, la vida misma llega a su fin a medida que una o más funciones corporales esenciales dejan de operar.

El entendimiento de las causas subyacentes y de los desencadenantes del envejecimiento y los cambios que lo acompañan tiene gran importancia biomédica. Los síndromes de Hutchison-Gilford, Werner y Down son tres enfermedades genéticas de humanos cuya patología comprende aceleración de muchos de los eventos fisiológicos asociados con el envejecimiento. La lentificación o el cese de algunos de los procesos degenerativos que causan el envejecimiento o lo acompañan pueden hacer que la última etapa de la vida sea mucho más vital, productiva y plena. El dominio de los factores de los cuales depende el desencadenamiento de la muerte celular tal vez permita a los médicos destruir de manera selectiva tejidos y células perjudiciales como tumores, pólipos y quistes sin daño colateral a tejidos sanos.

Desde la época paleolítica, pasando por la edad de oro de Grecia, hasta la era medieval, la esperanza de vida promedio para un recién nacido permaneció relativamente constante; osciló dentro del rango de 25 a 35 años. A partir del Renacimiento, este número ha aumentado de manera gradual, de modo que para el principio del siglo xx la esperanza de vida promedio de personas nacidas en países en desarrollo alcanzó alrededor de 45 años. Hoy, 100 años más tarde, el promedio mundial es de 67 años y para naciones desarrolladas se acerca a 80. Esto ha llevado a especulación en la prensa popular acerca de cuánto tiempo podría esperarse que esta tendencia continúe. ¿Las generaciones futuras pueden esperar vivir más allá de la marca de un siglo? ¿Es posible que los humanos posean el potencial, salvo en presencia de accidentes y con cuidado y mantenimiento apropiados, de vivir por tiempo indefinido?

Lamentablemente, es poco probable que esta extrapolación se haga realidad porque se basa en un malentendido del término esperanza de vida. La esperanza de vida se calcula al promediar todos los nacimientos, por ende, está influida de manera notoria por las tasas de mortalidad de lactantes. Mientras que la esperanza de vida de un niño romano era de 25 años, si se calcula el lapso de vida esperado sólo para las personas que sobrevivieron a la lactancia, que se denominará longevidad, el promedio casi se duplicó a 48. Cuando se elimina del cálculo la declinación notoria de las tasas de mortalidad de lactantes que ha tenido lugar durante el siglo y medio pasados, la duplicación aparente del lapso de vida de las personas queda casi anulada, aunque no del todo. Como lo muestra el cuadro 58-1, la longevidad predicha de un niño de cinco años de edad en EU ha aumentado desde 70.5 en 1950 hasta 77.5 años en 2000. ¿Hay alguna clase de límite superior para el lapso de vida de un humano bien mantenido, nutrido de manera apropiada? Tal vez no.

¿El envejecimiento y la muerte son procesos no determinantes o estocásticos en los cuales las criaturas vivas inevitablemente alcanzan un momento crítico en el cual sucumben a una acumulación de daño por enfermedad, lesión y el simple desgaste, durante toda una vida? Si bien el organismo humano tiene cierta capacidad para reparar y reemplazar en los ámbitos molecular y celular, esta capacidad es variable y finita. Al margen de qué tanta atención se dedique al cuidado y el mantenimiento, como un automóvil o algún otro dispositivo mecánico sofisticado, tarde o temprano algún componente clave del cuerpo del humano se desgastará. Una corriente de opinión alternativa plantea que el envejecimiento y la muerte son procesos programados genéticamente, análogos a la pubertad, que han evolucionado por medio de un proceso de selección natural.

Lo más probable es que el envejecimiento y la muerte sean procesos multifactoriales a los cuales muchos factores, algunos no determinantes y otros programados, hacen contribuciones importantes. Si bien queda mucha investigación por hacer antes de que sea posible determinar la conformación precisa de este mosaico mecanístico, se ha identificado un rango grande de contribuidores potenciales. Varios de los más prominentes de éstos se presentan en las secciones que siguen.

Muchas teorías respecto al envejecimiento y la mortalidad plantean la hipótesis de que el cuerpo humano finalmente sucumbe a la acumulación de daño con el tiempo debido a diversos factores ambientales que son reactivos con biomoléculas orgánicas. Esas teorías notan que si bien hay mecanismos de reparación y recambio para restituir o reemplazar muchas clases de moléculas dañadas, estos mecanismos no son absolutamente perfectos. En consecuencia, cierto daño se filtra, daño que inevitablemente se acumulará con el tiempo, en particular en poblaciones de células de vida prolongada que experimentan poco recambio, si es que lo experimentan (cuadro 58-2). Irónicamente, muchos de los agentes que son más perjudiciales para las proteínas, el DNA y otras biomoléculas, también son esenciales para la vida terrestre: agua, oxígeno y luz solar.

Las reacciones hidrolíticas pueden dañar proteínas y nucleótidos

El agua es un nucleófilo relativamente débil; sin embargo, debido a su presencia omnipresente y concentración alta (>55 M, véase el capítulo 2), incluso este nucleófilo débil reaccionará con blancos susceptibles dentro de la célula. En proteínas, la hidrólisis de enlaces peptídicos lleva a división de la cadena polipeptídica. Los enlaces amida más frecuentemente establecidos como objetivo por el agua son los que se encuentran en las cadenas laterales de los aminoácidos asparagina y glutamina, quizá porque están más expuestos, en promedio, a solvente que los enlaces amida en el esqueleto de la proteína. La hidrólisis lleva al reemplazo del grupo amida neutro con un grupo carboxílico ácido, lo que forma aspartato y glutamato, respectivamente (figura 58-1, partes A y B). Este cambio lleva a la introducción tanto de una carga negativa como de un donador o receptor de protón potencial a la región afectada de la proteína. Dado que la población de proteína dentro de un organismo vivo está sujeta a recambio continuo, en la mayor parte de los casos la proteína químicamente modificada será degradada y reemplazada por una proteína recién sintetizada.

Quizá tienen más consecuencias biológicas potenciales las reacciones de las bases nucleótido en el DNA con agua. Los grupos amino que se proyectan desde los anillos aromáticos heterocíclicos de las bases de nucleótido citocina, adenina y guanina son, cada uno, susceptibles a ataque hidrolítico; en cada caso, el grupo amino queda reemplazado por un carbonilo para formar uracilo, hipoxantina y xantina, respectivamente (figura 58-1, parte C). Si la base afectada está ubicada en el DNA de la célula, el resultado neto es una mutación que, si se deja sin reparar, puede perturbar en potencia la expresión génica o producir un producto de gen disfuncional. El enlace entre la base de nucleótido y la porción desoxirribosa en el DNA también es vulnerable a hidrólisis. En este caso la base es eliminada por completo y deja una brecha en la secuencia (figura 58-1, parte D) que, si se deja sin reparar, puede llevar a una mutación por sustitución o por cambio de cuadro (capítulo 37).

Muchos otros enlaces dentro de macromoléculas biológicas también poseen el potencial de ser divididos por hidrólisis química al azar. En esta lista se incluyen los enlaces éster que unen ácidos grasos a sus glicerolípidos cognados, los enlaces glucosídicos que enlazan las unidades monosacárido de carbohidratos, y los enlaces fosfodiéster que sostienen juntos polinucleótidos y enlazan los grupos cabeza de fosfolípidos a sus parejas diacilglicerol. Empero, estas reacciones parecen tener lugar con demasiada poca frecuencia (p. ej., la hidrólisis de fosfodiéster unida con el esqueleto de DNA y RNA) o generar productos insuficientemente perturbadores como para que manifiesten consecuencias biológicas importantes.

La respiración genera especies de oxígeno reactivas

Muchos procesos biológicos requieren oxidación (catalizada por enzima) de moléculas orgánicas por oxígeno molecular (O₂). Estos procesos incluyen la hidroxilación de cadenas laterales de prolina y lisina en el colágeno (capítulo 5), la destoxificación de xenobióticos por el citocromo P450 (capítulo 47), la degradación de nucleótidos de purina a ácido úrico (capítulo 33), la reoxidación de los grupos prostéticos en las enzimas que contienen flavina que catalizan la descarboxilación oxidativa (p. ej., el complejo de piruvato deshidrogenasa, capítulo 17) y otras reacciones redox (p. ej., aminoácido oxidasas, capítulo 28), y la generación del gradiente quimiosmótico en mitocondrias por la cadena de transporte de electrones (capítulo 13). Las enzimas redox a menudo emplean grupos prostéticos como nucleótidos de flavina, centros de hierro-azufre o iones metálicos unidos a hem (capítulos 12 y 13) para ayudar en la difícil tarea de generar el radical libre altamente reactivo e intermediarios oxianión formados durante la catálisis y estabilizarlos. En la cadena de transporte de electrones se emplean transportadores especializados como la ubiquinona y citocromos para transportar sin riesgos electrones únicos, no pareados, entre sus diversos complejos multiproteínicos y dentro de los mismos.

En ocasiones estos intermediarios altamente reactivos escapan hacia la célula en la forma de ROS como superóxido y peróxido de hidrógeno (figura 58-2, parte A). En virtud de su complejidad estructural y funcional, y flujo de electrones en extremo alto, el “escape” desde la cadena de transporte de electrones constituye con mucho la principal fuente de ROS en casi todas las células de mamífero. Además, muchas células de mamífero sintetizan y liberan el segundo mensajero óxido nítrico (NO), que contiene un electrón no pareado, para promover la vasodilatación y relajación muscular en el sistema cardiovascular (capítulo 51).

Las especies de oxígeno reactivas son prolíficas desde el punto de vista químico

La reactividad en extremo alta de las ROS las hace en extremo peligrosas. Las ROS pueden reaccionar con casi cualquier compuesto orgánico, incluso proteínas, ácidos nucleicos y lípidos, y alterarlo químicamente. En algunos casos, la reacción lleva a la división de enlaces covalentes. También muestran una fuerte tendencia a formar aductos, los productos de la adición de dos (o más) compuestos, con bases de nucleótido, ácidos grasos poliinsaturados y otros compuestos biológicos que poseen múltiples dobles enlaces (figura 58-3). Los aductos formados con bases de nucleótido pueden ser en especial peligrosos debido a su potencial, si se dejan sin corregir, de causar lecturas erróneas que introducen mutaciones en el DNA.

La facilidad con la cual el oxígeno produce los cambios químicos que arrancian la mantequilla casera es un testimonio de la reactividad de grasas insaturadas, las que contienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono (capítulo 23) con ROS. La peroxidación lipídica puede llevar a la formación de aductos de lípido-lípido y lípido-proteína con enlaces covalentes, y una pérdida de la fluidez de la membrana y de la integridad de la misma. La pérdida de la integridad de la membrana, a su vez, puede (en el caso de las mitocondrias) socavar la eficiencia con la cual la cadena de transporte de electrones convierte equivalentes reductores en ATP, lo que lleva a más producción de ROS perjudiciales. La pérdida de la integridad de la membrana también puede desencadenar apoptosis, la muerte programada de una célula.

Reacciones en cadena multiplican la destructividad de ROS

La destructividad inherente en la reactividad alta de muchas de estas ROS, en particular radicales libres, es exacerbada por su capacidad para participar en reacciones en cadena en las cuales el producto de la reacción entre el radical libre y alguna biomolécula es una biomolécula dañada y otra especie que contiene un electrón no pareado altamente reactivo. La cadena terminará cuando un radical libre es capaz de adquirir otro electrón solitario para formar un par de electrones relativamente inocuo sin generar un nuevo electrón no pareado como un subproducto. Tal es el caso cuando un radical libre encuentra otro. Los dos electrones “impares” se combinan para formar un par. De manera alternativa, las ROS pueden quedar eliminadas mediante una del juego de enzimas antioxidantes dedicadas de la célula (capítulos 12 y 53).

La reactividad, y por ende la destructividad, de ROS individuales varía. El peróxido de hidrógeno, por ejemplo, es menos reactivo que el superóxido, que a su vez es menos reactivo que el radical hidroxilo (OH ^•). Lamentablemente, existen dos vías en organismos vivos mediante las cuales el radical hidroxilo altamente tóxico puede generarse a partir de ROS menos destructivas. Por ejemplo, si hay hierro férrico presente, la reacción de Fenton puede transformar peróxido de hidrógeno en radicales hidroxilo (figura 58-2, parte B). A su vez, el hierro ferroso (+3) puede ser reducido de regreso al estado férrico (+2) por otras moléculas de peróxido de hidrógeno, lo que permite que el hierro actúe de manera catalítica para producir radicales hidroxilo adicionales. El radical hidroxilo también puede generarse cuando el superóxido y el peróxido de hidrógeno están desproporcionados, un proceso llamado la reacción de Haber-Weiss (figura 58-2, parte C).

Los radicales libres y la teoría mitocondrial del envejecimiento

En 1956, Denham Harmon propuso la llamada teoría de los radicales libres del envejecimiento. Se había reportado que la toxicidad del tratamiento con oxígeno hiperbárico y radiación podría explicarse por un factor común a ambos, la generación de ROS. Este reporte encajó muy bien con la observación propia de Harmon de que el lapso de vida estaba relacionado de manera inversa con el índice metabólico y, por extrapolación, con la respiración. Por ende, postuló que el daño acumulativo se origina por la producción continua e inevitable de ROS.

En años más recientes, los defensores de la teoría de los radicales libres del envejecimiento han enfocado la atención en las mitocondrias. La mitocondria no sólo es el huésped de la principal fuente de ROS en la célula, la cadena de transporte de electrones, sino que el daño oxidativo de los componentes de esta vía puede llevar a incremento del escape de peróxido de hidrógeno, superóxido, etc., hacia el citoplasma. El daño de las mitocondrias probablemente afectaría de modo adverso la eficiencia con la cual desempeña su función más importante, la síntesis de ATP. Una lentificación importante de la tasa de síntesis de ATP podría fácilmente llevar a los tipos de declinaciones a gran escala de la función fisiológica que ocurren en el envejecimiento.

Un segundo contribuidor al ciclo que se autoperpetúa de daño mitocondrial por redox es el hecho de que varios componentes de la cadena de transporte de electrones son codificados por el genoma propio de la mitocondria. El genoma mitocondrial es un remanente vestigial muy reducido del genoma de la bacteria antigua que fue el precursor del orgánulo actual. Por medio de un proceso llamado endosimbiosis, los eucariontes primitivos se hicieron dependientes de bacterias circundantes para que les proporcionaran ciertos materiales y viceversa. Finalmente, la bacteria de menor tamaño fue absorbida por su huésped eucarionte y vivió en el interior del mismo. Con el tiempo casi todos los genes contenidos en el genoma bacteriano, pero no todos, fueron eliminados por ser superfluos para las necesidades del nuevo organismo de fusión, o fueron transferidos hacia el DNA nuclear de la célula huésped. En la actualidad, el genoma de la mitocondria del ser humano codifica para un RNA ribosómico pequeño y para uno grande, 22 tRNA, y subunidades polipeptídicas para los complejos I, III y IV de la cadena de transporte de electrones, así como para la F₁, F₀ ATPasa (cuadro 58-3). El genoma mitocondrial carece de los mecanismos de vigilancia y reparación que ayudan a mantener la integridad del DNA nuclear. En consecuencia, las mutaciones inducidas por aductos o la reacción con ROS, y cualesquiera defectos funcionales que se producen por estas mutaciones, se convierten en una característica permanente del genoma de la mitocondria de cada individuo, que seguirá acumulando mutaciones con el tiempo.

Si bien ya no se considera que la hipótesis mitocondrial proporcione una explicación unificante para todos los cambios que se asocian con el envejecimiento del ser humano y sus comorbilidades, probablemente es un contribuidor de importancia. Evidencia circunstancial poderosa para esto es proporcionada por el papel fundamental desempeñado por este orgánulo en las vías de detector-respuesta que desencadenan la apoptosis.

Las mitocondrias son participantes clave en la apoptosis

La apoptosis otorga a organismos superiores la capacidad para eliminar de manera selectiva células que se hacen superfluas por cambios vinculados con el desarrollo, como los que tienen lugar de manera continua durante la embriogénesis, o que han quedado dañadas a un grado que hace imposible la reparación. Durante el remodelado de tejido vinculado con el desarrollo, el programa de muerte celular apoptótica es desencadenado por señales mediadas por receptor. En el caso de células dañadas, cualquiera de varios indicadores interiores puede servir como desencadenante: ROS, dsRNA viral, daño de DNA y choque por calor. Estas señales desencadenan la abertura del complejo de poro de transición de permeabilidad embebido en la membrana mitocondrial externa, a través del cual moléculas de la proteína transportadora de electrones pequeña (≈ 12.5 kDa) citocromo c escapa hacia el citoplasma. Aquí, el citocromo c sirve como la proteína central para nuclear un complejo multiproteínico, llamado el apoptosoma, que inicia una cascada de eventos de activación proteolíticos dirigidos a las formas proenzima de una serie de cisteína proteasas conocidas como caspasas. Las caspasas terminales, números 3 y 7, desintegran proteínas estructurales en el citoplasma, y proteínas de la cromatina en el núcleo; estos eventos llevan a la muerte de la célula afectada y su eliminación mediante fagocitosis. No hace falta decir que la presencia de una vía de muerte celular mediada por receptor, intrínseca, ofrece la esperanza de que sea posible eliminar células perjudiciales, como cáncer, al aprender cómo activar de manera selectiva su vía apoptótica.

La radiación ultravioleta puede ser en extremo perjudicial

El término radiación ultravioleta (UV) se refiere a las longitudes de onda de luz que yacen inmediatamente más allá del extremo de longitud de onda azul o corta del espectro visible. Si bien el ojo humano no puede detectar estas longitudes de onda de luz particulares, son fuertemente absorbidas por compuestos orgánicos que poseen anillos aromáticos, o múltiples dobles enlaces conjugados, como las bases de nucleótido del DNA y el RNA; las cadenas laterales aromáticas de los aminoácidos fenilalanina, tirosina y triptófano; ácidos grasos poliinsaturados; grupos hem, y cofactores y coenzimas, como flavinas, cianocobalamina, etc. La absorción de esta luz de longitud de onda corta, de alta energía, causa la rotura de enlaces covalentes en proteínas, DNA y RNA; la formación de dímeros de timina en el DNA (figura 58-4); la formación de enlaces covalentes de proteínas y la generación de radicales libres, incluso de ROS. Si bien la radiación UV no penetra más allá de las primeras capas de las células cutáneas, la eficiencia alta de absorción lleva a la acumulación rápida de daño de la limitada población de células de la piel a las que llega. Dado que las bases de nucleótidos del DNA y el RNA son en particular eficientes para absorber la radiación UV, es altamente mutagénica. La exposición prolongada a la luz solar intensa puede llevar a la acumulación de múltiples lesiones de DNA que pueden abrumar la capacidad de reparación intrínseca de una célula. Así, es relativamente común que las personas cuyo trabajo o estilo de vida involucra exposición prolongada a la luz del Sol manifiesten tejido cutáneo aberrante, en forma tanto de lunares como de melanomas cancerosos. Muchos de estos últimos pueden proliferar y diseminarse con gran rapidez, lo que requiere vigilancia cuidadosa e intervención médica rápida.

La glucación de proteína a menudo lleva a la formación de enlaces covalentes perjudiciales

Cuando aminoácidos como los que se encuentran en la cadena lateral de la lisina o en algunas de las bases de nucleótidos quedan expuestos a un azúcar reductor, como la glucosa, se genera lentamente un aducto reversible mediante la formación de una base de Schiff entre el grupo aldehído o cetona del azúcar y la amina. Con el tiempo, la proteína glucada pasa por una serie de reordenamientos para formar productos de Amadori, que contienen un doble enlace carbono-carbono conjugado que puede reaccionar con el grupo amino en una proteína vecina (figura 58-5). El resultado neto es la formación de un enlace covalente entre dos proteínas u otras macromoléculas biológicas que, a su vez, pasan por glucación adicional y se unen con enlaces covalentes a aún otra macromolécula. Estos agregados unidos por enlaces covalentes reciben el nombre de productos terminales de glucación avanzada (AGE).

Las repercusiones fisiológicas de la glucación de proteína pueden ser en especial pronunciadas cuando están involucradas proteínas de vida prolongada, como el colágeno o β-cristalinas. Su persistencia brinda la oportunidad de que ocurran múltiples eventos de glucación y de formación de enlaces covalentes. La formación de enlaces covalentes progresiva de la red de colágeno en las células endoteliales vasculares lleva a la pérdida progresiva de elasticidad y a engrosamiento de la membrana basal en vasos sanguíneos, lo que promueve la formación de placa. El resultado general es un incremento progresivo de la carga de trabajo del corazón. En el ojo, la acumulación de proteínas agregadas pone en peligro la transparencia del cristalino, y con el tiempo se manifiesta por sí misma en la forma de cataratas. El deterioro de la homeostasis de la glucosa hace a los diabéticos en especial susceptibles a la formación de productos terminales de glucación avanzada. De hecho, la glucación de la hemoglobina y de la albúmina sérica se usa como biomarcador para el diagnóstico de diabetes y la evaluación de su tratamiento.

Mecanismos enzimáticos y químicos interceptan ROS perjudiciales

Un corolario para la teoría del desgaste, del envejecimiento, es que la longevidad refleja la eficacia y la robustez de los mecanismos de prevención, reparación y reemplazo moleculares en una especie dada y los individuos dentro de ella. Enzimas como la superóxido dismutasa y la catalasa protegen a la célula al convertir superóxido y peróxido de hidrógeno, respectivamente, en productos menos reactivos, lo que previene daño molecular potencial (capítulo 53). Por ejemplo, moscas de la fruta que han sido alteradas genéticamente para que expresen cifras altas de superóxido dismutasa muestran lapsos de vida significativamente extendidos.

En el citoplasma, el tripéptido que contiene cisteína, glutatión, actúa como un protector redox químico al reaccionar de manera directa con ROS para generar compuestos menos reactivos, como agua. El glutatión oxidado, que consta de dos tripéptidos enlazados por un enlace S-S, a continuación es reducido mediante enzimas para mantener el fondo común de protector (capítulo 53). El glutatión también puede reaccionar de manera directa con ácidos sulfénicos cisteína y disulfuros en proteínas para restituirlos a su estado reducido, y formar aductos con xenobióticos tóxicos (capítulo 47). Otras biomoléculas, como el ácido ascórbico y la vitamina E, también poseen propiedades antioxidantes, lo cual explica el hecho de que muchas dietas “populares” se dirigen a alimentos ricos en estos compuestos en un esfuerzo por apoyar la capacidad del organismo para neutralizar ROS y lentificar el envejecimiento.

La integridad del DNA es mantenida mediante mecanismos de corrección de pruebas y reparación

Además de las medidas profilácticas antes mencionadas, los organismos vivos poseen una capacidad limitada para reemplazar macromoléculas dañadas o repararlas. Casi toda esta capacidad se dirige a mantener la integridad del genoma nuclear (no así del mitocondrial), lo cual es de esperarse dada la singular función de almacenamiento de información del DNA, la vulnerabilidad de las bases de nucleótidos aromáticas heterocíclicas a ataques por sustancias químicas y radiación UV, y el hecho de que (en contraste con casi cualquier otra macromolécula) cada célula contiene sólo una copia de cada cromosoma. Una célula somática es aquella que forma parte del cuerpo de un organismo. El mantenimiento de la integridad del genoma empieza en el momento de la replicación, donde se realiza corrección de pruebas cuidadosa a fin de asegurar que el nuevo genoma formado en el proceso de división de células somáticas replique fielmente la plantilla que dirigió su síntesis. Además, casi todos los organismos vivos poseen un impresionante conjunto de enzimas cuyo papel es inspeccionar y corregir aberraciones que escaparon a la corrección de pruebas o que se generaron después por la acción de agua (roturas bicatenarias, pérdida de una base de nucleótido y desaminación de citocina), radiación UV (dímeros de timina y roturas de cadena) o exposición a modificadores químicos (formación de aducto). Este sistema de múltiples capas está compuesto de enzimas de reparación de errores de emparejamiento, enzimas de reparación por escisión de nucleótido y enzimas de reparación por escisión de base, así como el sistema Ku para reparar roturas bicatenarias en el esqueleto de fosfodiéster (capítulo 35). Como un último recurso, las células que albergan mutaciones perjudiciales quedan sujetas a eliminación mediante apoptosis.

Con todo, a pesar de las muchas precauciones que se toman para asegurar la fidelidad durante la replicación y para reparar el daño subsiguiente antes listado, inevitablemente algunas mutaciones escapan a estos mecanismos. De hecho, se requiere de algo de escape del sistema de vigilancia y reparación para generar la variabilidad genética que impulsa la evolución. La teoría de la mutación somática, del envejecimiento, propone que también sirve para satisfacer un segundo propósito como un impulsor del proceso de envejecimiento. Expresado en palabras sencillas, la acumulación de células mutantes con el tiempo inevitablemente debe llevar a función biológica alterada que se manifiesta por sí misma, al menos en parte, como los cambios físicos que las personas asocian con el envejecimiento.

Algunos tipos de daño de proteína pueden repararse

En contraste con el DNA, la capacidad de la célula para reparar daño de otras biomoléculas es relativamente limitada. En su mayor parte, las células parecen depender de recambio sistemático, en el cual la población global de una biomolécula dada es degradada y reemplazada por síntesis nueva de manera continua, o constitutiva (capítulo 9), para eliminar lípidos, carbohidratos y proteínas aberrantes. Algunas proteínas, en particular las proteínas fibrosas que contribuyen a la integridad estructural de tendones, ligamentos, huesos, matriz, etc., pasan por poco recambio, si es que pasan por alguno. Estas proteínas de vida prolongada tienden a acumular daño al cabo de muchos años, lo que contribuye a la pérdida de la elasticidad en tejidos vasculares y en articulaciones, la pérdida de la transparencia del cristalino, etc. Los mecanismos más prominentes para la reparación de proteínas dañadas establecen como objetivo los átomos de azufre contenidos en las cadenas laterales de cisteína y metionina, y los grupos isoaspartilo formados por el cambio del enlace peptídico a grupo carboxilo de cadena lateral.

El grupo sulfhidrilo de cadena lateral de la cisteína a menudo desempeña importantes papeles catalíticos, reguladores y estructurales en proteínas que dependen de su estado de oxidación. Aun así, tanto su grupo sulfhidrilo como el éter sulfúrico de la metionina son en extremo vulnerables a la oxidación (figura 58-3, parte C). Como sucede con muchas otras biomoléculas oxidadas, el tripéptido glutatión puede reaccionar de manera directa con cisteína-disulfuros, ácidos sulfénicos cisteína, y sulfóxido de metionina para regenerar cisteína y metionina, respectivamente. Además, las disulfuro reductasas y las metionina sulfóxido reductasas proporcionan un mecanismo de reducción catalizada por enzima en el que se usa NADPH como donador de electrones. Por desgracia, el potencial de reducción del glutatión y del NADPH sólo es suficiente para reducir los estados de oxidación más bajos de estos átomos de azufre: los cisteína disulfuros o ácidos sulfénicos y sulfóxido de metionina. El ácido sulfínico cisteína, el ácido sulfónico cisteína y la metionina sulfona son resistentes a la reducción en condiciones fisiológicas.

Los residuos de ácido aspártico poseen las características geométricas precisas necesarias para permitir que el grupo carboxilo de cadena lateral reaccione con el grupo amino dentro del enlace peptídico formado con su grupo carboxilo α. La diamida cíclica resultante puede reabrirse entonces para formar el enlace peptídico original o un residuo isoaspartilo en el cual el carboxilo de cadena lateral ahora forma parte del esqueleto peptídico de la proteína (figura 58-6). La metilación del grupo carboxilo a proporciona un grupo saliente, que promueve la reformación de la diamida cíclica, que entonces puede reabrirse para formar el enlace peptídico normal (figura 58-6).

Las proteínas agregadas son muy resistentes a la degradación o reparación

Las modificaciones de la composición o la conformación de una proteína que hacen que se adhiera a otras moléculas de proteína pueden llevar a la formación de agregados tóxicos, llamados amiloide. Esos agregados son el dato característico de varias enfermedades neurodegenerativas, entre ellas la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, las ataxias espinocerebelosas y las encefalopatías espongiformes transmisibles. Los efectos tóxicos de estos agregados insolubles son exacerbados por su persistencia, porque en este estado casi todos por lo general son resistentes a la acción catalítica de las proteasas que en circunstancias normales se encargan de su recambio.

Si bien el desgaste molecular sin duda contribuye al envejecimiento, varias observaciones también sugieren que están implicados los mecanismos deterministas, programados. Por ejemplo, en lugar de decaer de manera gradual, muchas de las manifestaciones físicas del envejecimiento (manchas hepáticas, encanecimiento, manos temblorosas, lagunas de memoria) por lo general se manifiestan en etapas tardías de la adultez y progresan a un ritmo rápido, como si los mecanismos de mantenimiento molecular de los cuales dependen su reparación y reemplazo de forma repentina hubieran recibido una orden de dejar de operar. La menopausia femenina proporciona un claro ejemplo de un cambio fisiológico asociado con la edad que está genéticamente programado y controlado por mecanismos hormonales. En los párrafos que siguen se describen varias teorías actuales respecto a mecanismos deterministas, programados, para controlar el envejecimiento y la muerte.

Teorías metabólicas del envejecimiento: “mientras más brillante es la vela, más rápido se consume”

Una de las muchas variantes de la famosa cita atribuida al filósofo chino de la antigüedad Lao Tse resume las características sobresalientes de las teorías metabólicas del envejecimiento. Sus orígenes pueden rastrearse a la observación de que los miembros de mayor tamaño del reino animal tienden a vivir más tiempo que los pequeños (cuadro 58-4). Al razonar que la base causal de esta correlación yace en algo conectado con el tamaño, más que el tamaño mismo, muchos científicos enfocaron su atención en el órgano más cercanamente asociado con la vida y la vitalidad: el corazón. En general, la frecuencia cardíaca en reposo de animales pequeños, como los colibríes, de 250 latidos por minuto, tiende a ser más alta que la de animales grandes, como las ballenas, de 10 a 30 latidos por minuto. Los estimados del número acumulativo de veces que late el corazón de cada animal vertebrado en el transcurso de un lapso de vida mostraron una asombrosa convergencia en 1.0 × 10⁹ latidos: mil millones.

La llamada hipótesis del latido cardíaco planteó que todo ser viviente es capaz de realizar sólo un número finito de latidos cardíacos o de respiraciones, o de ambos. Una variación más matizada de esta idea básica, hizo referencia de manera variada a la hipótesis metabólica o de la tasa de vida, que fue propuesta por Raymond Pearl durante el decenio de 1920-1929. Pearl propuso que el lapso de vida de un individuo estaba enlazado de manera recíproca a su índice metabólico basal. En otras palabras, los que “prendieron la vela en ambos extremos”, por decirlo así, se consumieron más pronto. Una nueva ronda de cálculos reveló que, mientras que los animales difieren de manera notoria en tamaño, longevidad y frecuencia cardíaca, durante su lapso de vida cada uno gasta una cantidad similar de energía metabólica total por unidad de masa corporal, 7 × 10⁵ J/g. Mientras que es intuitivamente atractivo, no se ha corroborado un enlace mecanístico entre el lapso de vida y el tamaño corporal y el gasto de energía o índice metabólico. Quienes se apegan a la teoría mitocondrial del envejecimiento sugieren que lo que se está “contando” no son latidos cardíacos o energía, sino las ROS que son el subproducto de la respiración. Con el tiempo la generación continua de energía y el consumo relacionado de O₂ lleva a la acumulación de daño de DNA, proteínas y lípidos inducido por ROS hasta que, finalmente, se alcanza un momento crítico. Las células que experimentan déficit calóricos ajustan (reprograman) sus vías metabólicas para utilizar los recursos disponibles de una manera más eficiente que, a su vez, disminuye la producción de ROS colaterales.

Telómeros: ¿un reloj de cuenta regresiva molecular?

Una segunda corriente de opinión sostiene que el reloj de cuenta regresiva putativo que controla el envejecimiento y el lapso de vida no detecta latidos cardíacos, energía o ROS; más bien, usa telómeros para llevar un registro del número de veces que cada célula somática se divide.

Los telómeros están compuestos de cuerdas largas de repeticiones de hexanucleótido ricas en GT que cubren los extremos de cromosomas eucariontes. A diferencia del DNA circular cerrado de genomas bacterianos, el DNA genómico de eucariontes es lineal. Si se dejan sin protección, los extremos expuestos de estos polinucleótidos lineales estarían disponibles para participar en eventos de recombinación genética en potencia carcinogénicos. Una segunda función de los telómeros es proporcionar algo de DNA desechable para adaptarse al desperdicio que ocurre cuando las moléculas de DNA lineal se replican.

Este desperdicio es una consecuencia del hecho de que todas las DNA polimerasas funcionan de manera unidireccional, de 3′ a 5′ (capítulo 35). Si bien en el DNA circular cerrado éste no es un problema, cuando se trata de replicar los extremos 5′ de un DNA bicatenario lineal por medio de síntesis 3′ a 5′ discontinua y ligadura de fragmentos de Okazaki pequeños, simplemente no hay suficiente espacio en el extremo para dar cabida al cebador de RNA pequeño, polimerasa, etc. La síntesis del extremo 5′ de cada cadena generalmente se quedará corta 100 bp o más. Cada vez que una célula se divide, su genoma se acortará más (figura 58-7). Los telómeros proporcionan una fuente inocua de DNA cuya longitud decreciente tiene pocas consecuencias para la célula. De cualquier modo, una vez que se agota el abasto de DNA de telómero, a grandes rasgos 100 divisiones celulares para el ser humano, toda la mitosis cesa y la célula somática entra en un estado de senescencia replicativa. A medida que cada vez más células dentro del organismo entran en senescencia, en forma gradual pierde la capacidad para reemplazar células perdidas o dañadas.

Los organismos son capaces de producir progenie que contiene telómeros de longitud completa gracias a la intervención de la enzima telomerasa. La telomerasa es una ribonucleoproteína que se expresa en células madre y en casi todas las células cancerosas, no así en células somáticas. Usando una plantilla de RNA, la telomerasa añade secuencias de repetición de hexanucleótido ricas en GT que varían desde algunos cientos (en levaduras) hasta varios miles (en humanos) de nucleótidos de longitud a los extremos de moléculas de DNA lineal para restituir sus telómeros a longitud completa. Cuando células somáticas son procesadas mediante ingeniería genética en el laboratorio para que expresen telomerasa, se siguen dividiendo en cultivo mucho tiempo después de que una línea celular testigo no alterada deja de dividirse. La capacidad para evitar la senescencia replicativa usando una enzima que mantiene los telómeros a longitud completa representa la evidencia más convincente de la operación de un reloj de telómero.

Kenyon usó un organismo modelo para descubrir los primeros genes del envejecimiento

Muchos avances en la ciencia biomédica son el producto de investigación en la que se usan diversos organismos denominados modelo como su sujeto de pruebas. La mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, ha proporcionado una rica recopilación de información respecto a los genes que guían la diferenciación celular y el desarrollo de órganos. La levadura para hornear y la rana con garras africana Xenopus laevis, han servido como los caballos de tiro para analizar detalladamente los complejos circuitos de transducción de señal que dirigen el ciclo de división celular. Varias líneas celulares de mamífero en cultivo sirven como sustitutos para adipocitos, células renales, tumores, dendritas, etc. Mientras que a primera vista parecería que muchos de estos sistemas modelo tienen pocas características en común con el humano, cada uno posee atributos singulares que los hacen vehículos convenientes para abordar ciertos problemas y explorar sistemas específicos.

Caenorhabditis elegans es un gusano que ha servido como un sujeto importante para el estudio de la biología del desarrollo. C. elegans es transparente y crece con rapidez, atributos que facilitaron llevar un registro del programa de desarrollo entero de las 959 células que se encuentran en el adulto maduro hasta el huevo fecundado. A principios del decenio de 1990-1999, Cynthia Kenyon y colaboradores observaron que los gusanos que portan mutaciones del gen que codifica para una molécula tipo receptor de insulina, daf-2, vivieron 70% más tiempo que sus homólogos naturales. Igual de importante, los gusanos mutantes se comportaron de una manera que semejó la de un C. elegans natural joven durante gran parte de este período, lo cual constituye una distinción importante. Para que reúnan las condiciones necesarias para ser un “gen del envejecimiento”, su manipulación debe lograr más que meramente prolongar la edad avanzada al retrasar el punto en el cual cesa la vida. Debe tener repercusiones sobre el programa de cambios asociados con el envejecimiento.

La investigación de otros genes del envejecimiento indica que codifican para un factor de transcripción o un pequeño grupo de factores de transcripción que incluyen PHA-4 o DAF-16, que probablemente controlan la expresión de genes cruciales del envejecimiento, o proteínas señalizadoras como DAF-2 que probablemente activan PHA-4, DAF-16, etc., en respuesta a señales ambientales específicas. Queda mucho por aprender acerca del grado al cual el envejecimiento está controlado por eventos de programación genética, y cómo estos productos de gen y sus productos interactúan con los nutricionales y muchos otros factores que influyen sobre la vitalidad y la longevidad.

La idea de que los animales habrían adquirido por evolución mecanismos designados específicamente para limitar su lapso de vida parecería, a primera vista, muy ilógica. Si la fuerza impulsora que está detrás de la evolución es la selección de rasgos que aumentan la buena forma física y la supervivencia, ¿esto no debe traducirse en una esperanza de vida siempre creciente? Si bien la maximización del lapso de vida puede representar un rasgo deseable desde el punto de vista del individuo, esto no necesariamente se aplica a una población o especie como un conjunto. Un límite genéticamente programado sobre el lapso de vida podría beneficiar al grupo al eliminar la sangría de los recursos disponibles impuesta por miembros que ya no participan de manera activa en la producción, el desarrollo y el entrenamiento de la descendencia. De hecho, puede racionalizarse que el lapso de vida de tres generaciones actual proporciona tiempo para que a) los recién nacidos se desarrollen hacia adultos jóvenes activos desde el punto de vista reproductivo, b) para que estos adultos jóvenes protejan y nutran a su descendencia, y c) para que sirvan como una fuente de guía y asistencia para adultos jóvenes que encaran los desafíos de la maternidad y paternidad, y de la crianza de hijos.

• El envejecimiento y la longevidad están controlados mediante la interacción compleja y en su mayor parte críptica entre factores al azar y deterministas que incluyen programación genética, estreses ambientales, estilo de vida, relojes de cuenta regresiva celulares y procesos de reparación molecular.

• Las teorías del desgaste, del envejecimiento, plantean la hipótesis de que los cambios asociados con la vejez y la muerte en sí reflejan la acumulación de daño con el tiempo.

• Los elementos ambientales omnipresentes y esenciales para la vida: agua, oxígeno y luz, poseen una capacidad intrínseca para dañar macromoléculas biológicas.

• Las ROS, como el radical hidroxilo y el superóxido son en particular problemáticas porque son altamente reactivas, a menudo participan en reacciones en cadena que multiplican sus repercusiones, y son generadas continuamente como un subproducto de la compleja red de reacciones redox que están teniendo lugar en la cadena de transporte de electrones.

• La reactividad de sus sistemas en anillo no saturados y la capacidad para absorber luz UV hacen a las bases de nucleótido del DNA en particular vulnerables a UV o daño por sustancias químicas.

• Las mutaciones originadas por errores causados por bases de nucleótidos faltantes o químicamente modificadas pueden ser en particular perjudiciales, porque pueden dar lugar a transformación oncogénica o hacer a una célula vulnerable a daño adicional.

• Las mitocondrias ocupan un lugar fundamental en muchas teorías del envejecimiento y la muerte. Esta prominencia puede atribuirse a varios factores. Las mitocondrias son el sitio de la cadena de transporte de electrones, con mucho la fuente más grande de ROS en la célula.

• La producción eficiente de ATP es esencial para la vitalidad de la célula. Las mitocondrias desempeñan un papel fundamental en la apoptosis, la muerte celular programada. Las mitocondrias carecen de la capacidad para reparar daño de su DNA.

• En células eucariontes, secuencias repetitivas largas llamadas telómeros cubren los extremos de sus cromosomas lineales. Estos telómeros se acortan progresivamente cada vez que una célula somática se divide. Cuando los telómeros de una célula somática se hacen demasiado cortos, la célula entra en senescencia replicativa. Así, se ha emitido la hipótesis de que los telómeros sirven como un reloj de cuenta regresiva para células somáticas.

• El lapso de vida de animales tal vez esté genéticamente programado. La mutación del gen daf-2 en Caenorhabditis elegans dio por resultado gusanos cuyo lapso de vida fue 70% más prolongado que el de gusanos naturales.

• La selección evolutiva de un lapso de vida limitado optimiza la vitalidad de la especie más que la de sus miembros individuales.