CAPÍTULO 16: Histamina, serotonina y alcaloides del cornezuelo

Un hecho sabido de tiempo atrás es que muchos tejidos contienen sustancias que después de ser liberadas por algunos estímulos, causan efectos fisiológicos como rubor de la piel, dolor o prurito y broncoespasmo. Después se descubrió que muchas de las sustancias en cuestión estaban también en el tejido nervioso y que poseían múltiples funciones. La histamina y la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) son aminas biológicamente activas que actúan como neurotransmisores, se les detecta en tejidos diferentes del nervioso, ejercen efectos fisiológicos y patológicos complejos a través de receptores de múltiples subtipos y suelen ser liberadas de manera local. Junto con los péptidos endógenos (cap. 17), las prostaglandinas y los leucotrienos (cap. 18) y las citocinas (cap. 55), constituyen el grupo de autacoides.

La histamina y la serotonina, por sus efectos amplios y en gran medida adversos, no tienen aplicación clínica en el tratamiento de enfermedades. Sin embargo, poseen enorme valor clínico los compuestos que activan de manera selectiva algunos subtipos de receptores o antagonizan de ese mismo modo las acciones de tales aminas. En este capítulo se destacan los aspectos farmacológicos básicos de las aminas agonistas y la farmacología clínica de los agentes agonistas y antagonistas más selectivos. Al final, se revisan los alcaloides del cornezuelo de centeno, compuestos que poseen actividad agonista parcial en los receptores serotonínicos y de otros tipos.

La histamina fue sintetizada en 1907 y aislada de forma posterior en tejidos de mamíferos. Las hipótesis iniciales en cuanto a las posibles acciones fisiológicas de la histamina hística se basaron en semejanzas entre los efectos de la histamina intravenosa y los síntomas de choque anafiláctico y daño hístico. Se observó enorme variación de una especie a otra, pero en los seres humanos, la sustancia constituyó un mediador importante de reacciones alérgicas (como la urticaria) e inflamatorias inmediatas, aunque sólo hubo una participación pequeña en la anafilaxia. La sustancia mencionada interviene de manera importante en la secreción de ácido por el estómago (cap. 62) y actúa como neurotransmisor y neuromodulador (caps. 6 y 21). Nuevas pruebas indican que también interviene en la quimiotaxia de los leucocitos.

FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LA HISTAMINA

Aspectos químicos y farmacocinética

La histamina está distribuida en plantas y en tejidos de animales y es componente de algunos venenos y secreciones urticantes.

Dicho compuesto se forma por descarboxilación del aminoácido L-histidina, reacción catalizada en tejidos de mamíferos por la enzima histidina descarboxilasa. Una vez formada, la histamina se almacena o se inactiva con rapidez. Muy poca se excreta en su forma original. Las principales vías metabólicas comprenden la conversión en N-metilhistamina y ácido metilimidazolacético (IAA, imidazoleacetic acid). Algunas neoplasias (mastocitosis sistémica, urticaria pigmentaria, carcinoide gástrico y a veces leucemia mielógena) se acompañan de un mayor número de mastocitos o basófilos y una mayor excreción de histamina y sus metabolitos

Casi toda la histamina hística está secuestrada y almacenada en gránulos (vesículas) en mastocitos o basófilos; el contenido histamínico de muchos tejidos guarda relación directa con el número de mastocitos. La forma “almacenada” se inactiva desde el punto de vista biológico, pero como se mencionó, innumerables estímulos desencadenan su liberación desde las células comentadas y permiten que la amina libre ejerza sus acciones en tejidos vecinos. Los mastocitos abundan, en especial, en sitios en que puede haber alguna lesión hística como conductos nasales, boca y pies; superficies internas corporales y vasos sanguíneos, en particular en puntos de presión y bifurcaciones.

En algunos tejidos, como el encéfalo, se detecta histamina que no está presente en los mastocitos, que actúa como neurotransmisor en los mismos. Pruebas de peso indican que la histamina endógena, en su acción como neurotransmisora, interviene en muchas funciones encefálicas, como control neuroendocrino, regulaciones cardiovascular, térmica y de peso corporal, dormir y despertar (cap. 21).

Un segundo sitio extraneuronal importante de almacenamiento de histamina y su liberación son las células similares a las enterocromafines (ECL, enterochromaffin-like cells) del fondo del estómago. Las células ECL liberan histamina, uno de los secretagogos primarios de ácido gástrico, para activar a las células parietales de la mucosa y así producir el ácido (cap. 62).

Almacenamiento y liberación de histamina

La histamina almacenada en los mastocitos puede liberarse por varios mecanismos.

A. Liberación inmunitaria

El principal mecanismo fisiopatológico de la liberación de histamina por mastocitos y basófilos es inmunitario. Las células mencionadas, sensibilizadas por los anticuerpos IgE adheridos a sus membranas superficiales, se desgranulan a manera de detonante cuando se exponen al antígeno apropiado (fig. 55-5, fase efectora). La liberación de ese tipo obliga a contar con energía y calcio. La desgranulación ocasiona la liberación simultánea de histamina, trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) y otros mediadores almacenados en los gránulos. La histamina liberada por el mecanismo anterior es mediadora de reacciones alérgicas inmediatas (de tipo I), como la rinitis alérgica primaveral y la urticaria aguda. Las sustancias liberadas durante las reacciones inmunitarias mediadas por IgG o IgM que activan la cascada de complemento también liberan histamina de células cebadas y basófilos.

Por un mecanismo de control retroalimentario negativo mediado por receptores H₂, al parecer la histamina modula su propia liberación y la de otros mediadores, desde mastocitos sensibilizados, en algunos tejidos. En humanos, dichas células de la piel y los basófilos presentan el mecanismo retroalimentario negativo citado y no lo tienen los mastocitos del pulmón. De ese modo, la histamina puede actuar y limitar la intensidad de la reacción alérgica en la piel y la sangre.

La histamina endógena tiene una función moduladora en diversas reacciones inflamatorias e inmunitarias. Una vez lesionado el tejido, la histamina liberada causa vasodilatación local y salida de mediadores de inflamación aguda (complemento, proteína C reactiva) y anticuerpos, presentes en el plasma. Dicha sustancia atrae por quimiotaxia activa, células inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos); también inhibe la liberación del contenido del lisosoma y algunas de las funciones de linfocitos T y B. Muchas de las acciones en cuestión son mediadas por los receptores H₂ y H₄. Es probable que también la histamina module la liberación de péptidos desde nervios, en reacción con la inflamación, y en este caso actuaría por medio de receptores H₃ presinápticos.

B. Liberación química y mecánica

Algunas aminas, que incluyen fármacos como la morfina y la tubocurarina, desplazan la histamina de su forma “almacenada” en el interior de las células; para la liberación de ese tipo no se necesita energía, lesión ni desgranulación de mastocitos. La pérdida de gránulos de estas últimas células también libera histamina, porque los iones de sodio en el líquido extracelular desplazan con rapidez la amina del complejo en que está. La lesión química y mecánica de mastocitos causa desgranulación y, con ello, liberación de histamina. El compuesto 48-80, de tipo experimental, libera de manera selectiva histamina de los mastocitos hísticos por un proceso de desgranulación exocitótica en que se necesitan energía y calcio.

Farmacodinámica

A. Mecanismo de acción

La histamina ejerce sus acciones biológicas al combinarse con receptores específicos que están en la membrana superficial de la célula. Cuatro receptores distintos de tal sustancia identificados hasta la fecha se clasificaron como H₁ a H₄ y se describen en el cuadro 16-1. A diferencia de otros receptores de transmisores amínicos que ya se revisaron, dentro de los tipos principales de esta categoría no hay subfamilias, aunque se han descrito algunas variantes con corte y empalme de varios tipos de receptores.

Se logró la clonación de los cuatro tipos de receptores y pertenecen a la gran superfamilia de receptores acoplados con las proteínas G (GPCR). La estructura de los receptores H₁ y H₂ difiere de manera significativa y al parecer guarda una mayor semejanza con los receptores muscarínicos y de 5-HT₁, de forma respectiva, que entre sí. El receptor H₄ tiene homología aproximada de 40% con el receptor H₃, aunque al parecer no guarda una relación cercana con otros receptores histamínicos. Se ha demostrado que los cuatro receptores muestran actividad constitutiva en algunos órganos y sistemas; de este modo, se creía de manera tradicional que algunos antihistamínicos eran los antagonistas farmacológicos, pero ahora se les califica de agonistas inversos (caps. 1 y 2). En realidad, muchos antagonistas H₁ de la primera y segunda generaciones funcionan como agonistas inversos. Además, una misma molécula podría ser agonista para un receptor de la histamina y antagonista o agonista inverso para otro. Por ejemplo, el clobenpropit, un agonista de los receptores H₄, es un antagonista o agonista inverso en los receptores H₃ (cuadro 16-1).

En el encéfalo, los receptores H₁ y H₂ se encuentran en las membranas postsinápticas, en tanto que los receptores H₃ son presinápticos de manera predominante. La activación de los receptores H₁ que están en endotelio, células de músculo liso y terminaciones (terminales) nerviosas, suelen desencadenar un incremento en la hidrólisis de fosfoinositol y también en la concentración de calcio intracelular. La activación de los receptores H₂ presentes en la mucosa gástrica, miocardiocitos y algunas células inmunitarias incrementa las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) por medio de G_s. A semejanza del receptor adrenérgico β₂, en algunas circunstancias el receptor H₂ puede acoplarse a G_q y activar la cascada de IP₃-DAG (1,4,5-trifosfato de inositol-diacilglicerol). La activación de los receptores H₃ disminuye la liberación del transmisor desde las neuronas histaminérgicas y de otro tipo, quizá mediado por una disminución en la penetración de calcio a través de los conductos de tipo N de dicho ion en las terminaciones nerviosas. Los receptores H₄ aparecen de forma importante en leucocitos en la médula ósea roja y en la sangre circulante. Tales receptores al parecer desempeñan efectos quimiotácticos importantes en los eosinófilos y mastocitos. En dicha situación pudieran intervenir en forma parcial en la inflamación y la alergia; también pueden modular la producción de estos tipos celulares y mediar tal vez en parte, los efectos que se habían identificado de la histamina, en la producción de citocinas.

B. Efectos de la histamina en tejidos, órganos y sistemas

La histamina tiene efectos potentes en el músculo liso y en miocardiocitos, en algunas células endoteliales y nerviosas, en las secretorias del estómago y en aquellas que intervienen en la inflamación. Sin embargo, la sensibilidad a dicha sustancia varía en gran medida de una especie a otra. Los cobayos son muy sensibles; lo son en grado un poco menor los seres humanos, perros y gatos; y son mucho menos sensibles los ratones y ratas.

1. Sistema nervioso. La histamina es un estimulante potente de terminaciones nerviosas sensitivas, en particular las que median el dolor y el prurito. Dicho efecto mediado por H₁ es un componente importante de la respuesta urticariana y de las reacciones a las picaduras de insectos y de ortigas. Algunas pruebas sugieren que las concentraciones locales grandes también despolarizan las terminaciones nerviosas eferentes (axónicas) (consulte Triple respuesta, 8). En el ratón y tal vez en los seres humanos, los receptores H₁ “modulan” el envío de señales para la inspiración y la espiración a las neuronas que intervienen en la respiración. Los receptores H₁ y H₃ tienen funciones importantes en el apetito y la saciedad; los antipsicóticos que bloquean estos receptores producen una ganancia de peso significativa (cap. 29); estos receptores también pueden participar en la nocicepción. Los receptores H₃ presinápticos son importantes en la modulación de la liberación de varios transmisores en el sistema nervioso. Los agonistas H₃ reducen la liberación de acetilcolina, amina y transmisores peptídicos en varias áreas del cerebro y en nervios periféricos. El pitolisant (BF2649) es un agonista H₃ inverso en investigación que parece reducir la somnolencia en pacientes con narcolepsia.

2. Aparato cardiovascular. En los humanos, la inyección o la venoclisis de histamina causan disminución de las presiones sistólicas y diastólicas generales y aceleración de la frecuencia cardiaca. Los cambios en las presiones mencionadas son causados por acción vasodilatadora directa de dicha sustancia en las arteriolas y en los esfínteres precapilares; la aceleración de la frecuencia cardiaca incluye las acciones estimulantes de la histamina en el corazón y taquicardia refleja. Como un fenómeno congruente con la vasodilatación, durante la administración de histamina pueden también surgir hiperemia facial, sensación de calor y cefalea. La vasodilatación ocasionada por dosis pequeñas de histamina depende de la activación del receptor H₁ y es mediada en forma principal por la liberación de óxido nítrico, desde el endotelio (cap. 19). La disminución de la presión sanguínea suele acompañarse de taquicardia refleja. Dosis mayores de histamina activan el proceso de vasodilatación y estimulación cardiaca directa en que interviene cAMP mediado por H₂. En los humanos, los efectos cardiovasculares de dosis pequeñas de histamina por lo común son antagonizados sólo por antagonistas del receptor H₁.

   El edema inducido por histamina es consecuencia de la acción de dicha amina en los receptores H₁ en los vasos de la microcirculación, en particular los poscapilares. Tal efecto proviene de la separación de las células endoteliales, que permite el trasudado de líquido y moléculas del mismo tamaño que las proteínas pequeñas en el tejido perivascular. El efecto es el que causa la urticaria, que denota la liberación de histamina en la piel. Los estudios de células endoteliales sugieren que la actina y la miosina se contraen en el interior de dichas células, con lo cual se separan las células endoteliales y aumenta la permeabilidad.

   Los efectos directos de la histamina en el miocardio incluyen mayor contractilidad y aceleración del ritmo de descarga del marcapasos. Ambos efectos son mediados de manera principal por los receptores H₂. En el miocardio auricular la histamina también disminuye la contractilidad, efecto mediado por los receptores H₁. No se ha dilucidado la importancia fisiológica de las acciones mencionadas, en el corazón. Algunos de los signos y síntomas anafilácticos en el aparato cardiovascular provienen de la histamina liberada, si bien otros mediadores intervienen y al parecer son mucho más importantes que la propia histamina en los humanos.

3. Músculo liso bronquiolar. En los humanos y cobayos la histamina origina broncoconstricción mediada por los receptores H₁. En los cobayos, tal efecto es la causa de fallecimiento por la acción tóxica de la histamina, pero en los humanos con vías respiratorias normales no es intensa la broncoconstricción después de que se administran dosis pequeñas de tal sustancia. Sin embargo, los asmáticos son muy sensibles a la histamina. La broncoconstricción inducida en ellos quizá representa una respuesta nerviosa hiperactiva, porque tales enfermos también reaccionan en forma excesiva a otros estímulos, y la respuesta a la histamina puede bloquearse con fármacos que obstruyen el sistema autónomo, como los agentes bloqueadores ganglionares y también por antagonistas de receptores H₁ (cap. 20). La prueba de provocación con metacolina es muy utilizada, pero también se ha recurrido a métodos que emplean dosis pequeñas de histamina inhalada, en el diagnóstico de hiperreactividad bronquial, en quienes se sospecha asma o fibrosis quística. En comparación con las personas normales, ellos pueden ser 100 a 1 000 veces más sensibles a la histamina (y la metacolina). Unas cuantas especies (como el conejo) reaccionan a la histamina con broncodilatación, lo cual refleja el predominio del receptor H₂ en sus vías respiratorias.

4. Músculo liso del tubo digestivo. La histamina contrae el músculo liso del tubo digestivo, y la contracción inducida por ella en el íleon de cobayo es un bioensayo estándar para identificar la amina. El intestino de los humanos no es tan sensible como el del cobayo, pero dosis grandes de histamina pueden ocasionar diarrea, en parte como consecuencia de dicho efecto; tal acción de la histamina es mediada por receptores H₁.

5. Otros órganos de músculo liso. En los humanos, la histamina por lo común no ejerce efectos significativos en el músculo liso del ojo y tubo digestivo. Sin embargo, las embarazadas que sufren reacciones anafilácticas pueden abortar como consecuencia de contracciones inducidas por histamina, y en algunas especies la sensibilidad del útero basta para utilizarla como base para un bioensayo.

6. Tejido secretor. Desde hace mucho se ha aceptado que la histamina es un estimulante potente de la secreción de ácido por el estómago, y en menor magnitud, de la pepsina gástrica y de la producción del factor intrínseco. El efecto es causado por activación de los receptores H₂ en células parietales del estómago y se acompaña de una mayor actividad de adenililciclasa, de una mayor concentración de cAMP y también de incremento en la concentración de calcio intracelular. Otros estimulantes de la secreción de ácido por el estómago, como la acetilcolina y la gastrina, no incrementan la concentración de cAMP a pesar de que los antagonistas del receptor H₂ pueden disminuir sus efectos máximos en la producción de ácido (pero no queda abolido). Las acciones comentadas se exponen con mayor detalle en el capítulo 62. La histamina también estimula la secreción en el intestino delgado y el colon. A diferencia de ello, los agonistas histamínicos con selectividad por H₃ inhiben la secreción de ácido en el estómago estimulada por alimentos o pentagastrina, en algunas especies.

   La histamina ejerce efectos menores en la actividad de otros tejidos glandulares, en concentraciones corrientes. Las concentraciones muy grandes pueden originar descargas de catecolaminas de la médula suprarrenal.

7. Efectos metabólicos. Estudios recientes en ratones con bloqueo génico del receptor H₃ demuestran que la ausencia del mismo en los animales hace que se intensifique la ingesta de alimentos, disminuya el consumo de energía y surja obesidad. También, los animales muestran resistencia a la insulina y en la sangre concentraciones mayores de leptina e insulina. No se ha dilucidado si el receptor H₃ ejerce una función similar en los humanos, pero están en marcha investigaciones intensivas para definir si se pueden utilizar los agonistas de H₃ en el tratamiento de la obesidad.

8. La “triple respuesta”. La inyección intradérmica de histamina causa una respuesta característica que incluye rubor, edema y eritema. El efecto comprende la intervención de tres tipos de células diferentes: células de músculo liso en la microcirculación; endotelio de capilares o venillas y terminaciones sensitivas. En el sitio de la inyección aparece una zona de enrojecimiento por dilatación de vasos finos, seguida a muy corto plazo por una roncha edematosa en el sitio mencionado y un eritema rojizo e irregular alrededor de la roncha. Se ha reportado que el eritema es causado por un reflejo axónico. Todos los efectos anteriores se pueden acompañar de una sensación de prurito.

   Es posible obtener efectos locales semejantes, con la inyección de liberadores de histamina (compuesto 48/80, morfina y otros) por vía intradérmica o al aplicar los antígenos apropiados a la piel de una persona sensibilizada. Muchos de los efectos locales se pueden evitar con dosis adecuadas de un antagonista del receptor H₁, pero también pudieran participar los receptores H₂ y H₃.

9. Otros efectos mediados posiblemente por receptores histamínicos. Además de la estimulación local de terminaciones nerviosas del dolor en la periferia, por medio de receptores H₃ y H₁, la histamina puede participar en los mecanismos de nocicepción en el sistema nervioso central. Se demostró que la burimamida—elección inicial para la acción bloqueadora de receptores H₂— y análogos nuevos sin efecto notable en los receptores H₁, H₂ o H₃, poseen acción analgésica significativa en roedores cuando se les administra en el interior del sistema nervioso central. Según expertos, la analgesia es similar a la producida por opioides, pero no se han señalado con tal compuesto fenómenos como tolerancia, depresión respiratoria ni estreñimiento.

Otros agonistas de histamina

Sustituciones pequeñas en el anillo imidazólico de la histamina modifican en grado significativo la selectividad de los compuestos, por los subtipos de receptores histamínicos. Algunos de ellos se incluyen en el cuadro 16-1.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LA HISTAMINA

Usos clínicos

En laboratorios de función pulmonar se ha utilizado la histamina en aerosol como prueba de provocación de hiperreactividad bronquial. En la actualidad no tiene otras aplicaciones en los humanos.

Efectos tóxicos y contraindicaciones

Los efectos adversos de la liberación de histamina, como los que se observan después de administrar tal sustancia, dependen de la dosis. Surgen hiperemia cutánea, hipotensión, taquicardia, cefalea, ronchas, broncoconstricción y perturbaciones gastrointestinales, efectos que también se observan después de ingerir pescado descompuesto (intoxicación por escómbridos), y la histamina producida por acción bacteriana en la carne del pez almacenado en forma inadecuada constituye el principal agente causal.

Es importante no administrar histamina a asmáticos (salvo como parte de una valoración de la función pulmonar en extremo vigilada) o a personas con ulceropatía activa o hemorragia de tubo digestivo.

ANTAGONISTAS DE HISTAMINA

Los efectos de la histamina liberada en el organismo pueden disminuirse en varias formas. Los antagonistas fisiológicos, en particular la adrenalina, actúan en el músculo liso, en forma contraria a como lo hace la histamina, pero en diferentes receptores. Lo anterior asume importancia clínica porque la inyección de adrenalina puede salvar la vida en la anafilaxia sistémica y en otros cuadros en que se produce la liberación masiva de histamina (y de otros mediadores).

Los inhibidores de la liberación aminoran la desgranulación de mastocitos que es consecuencia de factores inmunitarios desencadenantes, por la interacción del antígeno con IgE. Al parecer poseen este efecto el cromolín y el nedocromil (cap. 20) y se han utilizado para tratar el asma. Parece ser que también aplacan la liberación de histamina los agonistas de receptores adrenérgicos β₂.

Los antagonistas de receptores de histamina constituyen el tercer recurso para disminuir las respuestas mediadas por dicha sustancia. Desde hace más de 60 años se ha podido contar con compuestos que antagonizan en forma competitiva muchas de las acciones de la histamina en el músculo liso. Sin embargo, apenas en 1972, con el advenimiento de la burimamida, antagonista de receptor H₂, fue posible antagonizar la actividad estimulante de ácido gástrico, por medio de la histamina. La obtención de antagonistas selectivos de receptor H₂ logró que se contara con medios más eficaces para tratar la enfermedad péptica (cap. 62). No se cuenta con antagonistas selectivos de H₃ y H₄ para empleo en seres humanos. Sin embargo, se encuentran en fase experimental antagonistas potentes y en parte selectivos del receptor H₃, como son la tioperamida y el clobenpropit.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H₁

Los compuestos que bloquean la histamina en forma competitiva o que actúan como agonistas inversos de los receptores H₁ se utilizan en el tratamiento de enfermedades alérgicas desde hace muchos años, y en la discusión que sigue se referirán como antagonistas. Hoy en día se comercializan muchos antagonistas H₁ en Estados Unidos. Muchos de ellos están disponibles sin prescripción, solos y en formulaciones combinadas como “pastillas para la gripe” y “auxiliares para dormir” (cap. 63).

FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS ANTAGONISTAS DE RECEPTOR H₁

Aspectos químicos y farmacocinética

Por comodidad se ha dividido a los antagonistas de receptor H₁ en los de la primera y los de la segunda generaciones. Los grupos en cuestión se diferencian por los efectos sedantes considerados potentes de muchos de los miembros de la primera generación. Los agentes de ese grupo también tienen mayor capacidad de bloquear los receptores del sistema autónomo. Los antagonistas de H₁ de la segunda generación tienen acción menos sedante, lo cual se debe en parte a su distribución reducida dentro del sistema nervioso central. Todos los antagonistas de esta categoría son aminas estables con la estructura general que se muestra en la figura 16-1. Las dosis de algunos de ellos se señalan en el cuadro 16-2.

Los fármacos de este grupo se absorben con rapidez una vez administrados, y alcanzan sus concentraciones máximas en sangre en una a dos horas. Su distribución en el cuerpo es muy amplia y los agentes de la primera generación penetran con facilidad en el sistema nervioso central. Algunos de ellos se metabolizan de manera extensa más bien por sistemas microsómicos en el hígado. Algunos de los productos de la segunda generación se metabolizan por el sistema CYP3A4 y con ello presentan interacciones importantes cuando otros fármacos (como el ketoconazol) inhiben este subtipo de las enzimas del citocromo P450. Muchos de los fármacos tienen una acción eficaz que dura cuatro a seis horas después de usar una sola dosis, pero la meclicina y algunos agentes de la segunda generación tienen una acción más duradera, 12 a 24 horas. Los agentes nuevos son mucho menos liposolubles que los de la primera generación y sirven de sustratos del transportador de P-glucoproteína en la barrera hematoencefálica; como resultado, penetran con dificultad en el sistema nervioso central o no lo hacen. Muchos antagonistas de H₁ poseen metabolitos activos; por ejemplo, se pueden obtener los metabolitos activos de hidroxizina, terfenadina y loratadina en la forma de fármacos (cetirizina, fenoxifenadina y desloratadina, respectivamente).

Farmacodinámica

Los antagonistas de H₁ neutros y los agonistas H₁ inversos aminoran o bloquean las acciones de la histamina, por unión competitiva reversible con los receptores H₁. Se demostró que algunos son agonistas inversos, y es posible que todos actúen por medio de ese mecanismo. Es muy pequeña su potencia al nivel del receptor H₂ y poca en el receptor H₃. Por ejemplo, los agentes mencionados pueden bloquear por completo la contracción del músculo liso de bronquiolos o de tubo digestivo inducida por histamina, pero no cambia la estimulación que ejercen en la secreción de ácido por el estómago y la que se observa en el corazón.

Los antagonistas de receptor H₁ de la primera generación poseen muchas acciones para bloquear los efectos de la histamina. El gran número de dichas acciones quizá sea consecuencia de la semejanza de la estructura general (fig. 16-1) con la que tienen fármacos que ejercen efectos al nivel del receptor colinérgico muscarínico, del receptor adrenérgico α, de la serotonina y de otros sitios receptores de anestésicos locales. Algunas de esas propiedades son útiles en el tratamiento y otras son indeseables (adversas).

1. Sedación. La sedación es un efecto frecuente de la primera generación de antagonistas de H₁, pero la intensidad de ella varía de uno a otro subgrupos químicos (cuadro 16-2) y también entre los pacientes. El efecto es lo bastante notable con algunos fármacos al grado de utilizarlos como “somníferos auxiliares” (cap. 63), pero no son idóneos para utilizar en horas diurnas. El efecto se asemeja al de algunos antimuscarínicos y es muy diferente de la sedación “desinhibida” producida por los sedantes-hipnóticos. No se ha señalado su consumo compulsivo. Con las dosis corrientes, en ocasiones niños (y raras veces adultos) manifiestan excitación y no sedación. Con dosis muy grandes al nivel tóxico antes del coma surgen estimulación, agitación intensa e incluso convulsiones. La segunda generación de antagonistas de H₁ tiene escaso o nulo efecto sedante o estimulante. También tienen menos efectos en el sistema autónomo (los metabolitos activos) que la primera generación de antihistamínicos.

2. Acciones antinauseosas y antieméticas. Algunos antagonistas de H₁ de la primera generación son muy activos para evitar la cinetosis (cuadro 16-2). Su eficacia es menor contra un episodio de ella, una vez desencadenado. Algunos antagonistas de H₁ y en particular la doxilamina (presente en el Bendectin) se utilizaron mucho en el tratamiento de las náuseas y los vómitos del embarazo (véase adelante). Aunque el Bendectin fue retirado del comercio en 1983, la FDA aprobó en el año 2013 formulaciones similares que combinaron doxilamina con piridoxina.

3. Efectos antiparkinsonianos. Algunos de los antagonistas del receptor H₁, y en particular la difenhidramina, muestran efectos supresores significativos de los síntomas extrapiramidales que surgen con algunos antipsicóticos. El fármaco se administra por vía parenteral contra las reacciones distónicas agudas a los antipsicóticos.

4. Acciones anticolinoceptoras. Muchos agentes de la primera generación, en particular los de los subgrupos de la etanolamina y la etilendiamina, muestran efectos atropiniformes notables en los receptores muscarínicos periféricos. Tal acción pudiera explicar algunos de los beneficios (no corroborados) señalados en casos de rinorrea no alérgica, pero también pueden ocasionar retención de orina y visión borrosa (diplopía).

5. Acciones de bloqueo de receptores adrenérgicos. Los efectos de bloqueo de receptores α pueden demostrarse en el caso de muchos antagonistas de receptores H₁, en particular los del subgrupo de la fenotiazina, como la prometazina. La acción en cuestión puede originar hipotensión ortostática en personas susceptibles. No se observa bloqueo importante del receptor β.

6. Acción de bloqueo de serotonina. En algunos de los antagonistas de H₁ de la primera generación y en particular la ciproheptadina se han detectado intensos efectos de bloqueo de los receptores de serotonina. Dicho fármaco se distribuyó como un agente antiserotonínico, y se señalan sus características con ese grupo de fármacos. A pesar de ello, su estructura se asemeja a la de los antihistamínicos del subgrupo de la fenotiazina y es un potente antagonista del receptor H₁.

7. Anestesia local. Algunos antagonistas de H₁ de la primera generación son anestésicos locales potentes. Bloquean los conductos del sodio en membranas excitables en la misma forma que lo hacen la procaína y la lidocaína. La difenhidramina y la prometazina en realidad son más potentes que la procaína como anestésicos locales. A veces se utilizan para obtener anestesia local en individuos alérgicos a los anestésicos locales corrientes. Un corto número de los agentes de esta categoría también antagonizan los conductos del potasio; dicha acción se expone en párrafos siguientes (consulte Efectos tóxicos).

8. Otras acciones. Algunos antagonistas de H₁, como la cetirizina, inhiben la liberación de histamina por parte de los mastocitos y también de otros mediadores de inflamación. Dicho fenómeno no depende del bloqueo del receptor H₁ y pudiera reflejar un efecto en el receptor H₄ (véase adelante). No se conoce con detalle el mecanismo que interviene en tal situación, pero pudiera participar en los efectos beneficiosos de dichos fármacos en el tratamiento de alergias como la rinitis. Unos cuantos antagonistas de H₁ (como terfenadina, acrivastina) inhiben el transportador de P-glucoproteína que aparece en células cancerosas, el epitelio de intestinos y los capilares del cerebro. Se desconoce la importancia de dicho efecto.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H₁

Usos clínicos

La primera generación de antagonistas de receptores H₁ incluye algunos de los fármacos más utilizados y que se expenden sin prescripción médica. La prevalencia de cuadros alérgicos y la inocuidad relativa de tales productos contribuyen a su consumo intenso. Sin embargo, el hecho de que no causen sedación contribuye a que muchos antihistamínicos de la segunda generación se prescriban (y consuman) con gran frecuencia.

A. Reacciones alérgicas

Los antihistamínicos H₁ a menudo son los primeros fármacos que se utilizan para prevenir o tratar los síntomas de las reacciones alérgicas. En la rinitis alérgica (fiebre del heno), los antagonistas H₁ son fármacos de segunda línea después de los glucocorticoides administrados en aerosol nasal. En la urticaria, en la cual la histamina es el mediador primario, los antagonistas H₁ son los fármacos de elección y a menudo son muy efectivos si se administran antes de la exposición. Sin embargo, en el asma bronquial, que implica varios mediadores, son muy efectivos los antagonistas H₁.

El angioedema puede desencadenarse por la liberación de histamina, pero al parecer es perpetuado por las cininas péptidas que no se “antagonizan” por los antihistamínicos. En la dermatitis atópica se utilizan antihistamínicos como la difenhidramina, más bien por su efecto sedante secundario que disminuye el prurito.

Por lo común se prefiere a los antihistamínicos con acción en H₁ utilizados para combatir cuadros alérgicos como la rinosinusitis, en un intento de llevar al mínimo los efectos sedantes; en Estados Unidos los más utilizados son las alquilaminas y agentes no sedantes de la segunda generación. Sin embargo, de una a otra persona varía mucho el efecto sedante y la eficacia terapéutica de diversos productos de esta categoría. Además, la eficacia clínica de un grupo puede disminuir con el empleo ininterrumpido, y el cambio a otro grupo puede recuperar la eficacia por un mecanismo no explicado.

Los antagonistas de H₁ de la segunda generación se utilizan más bien para tratar la rinitis alérgica y la urticaria crónica. Algunas comparaciones doblemente anónimas con fármacos antiguos (como la fluorofeniramina) señalaron que su eficacia terapéutica era casi igual. Sin embargo, la sedación y la interferencia en el manejo seguro de máquinas y motores que se observa casi en la mitad de personas que reciben antihistamínicos de la primera generación, se detectaron sólo en 7% de quienes recibieron agentes de la segunda generación. Los nuevos fármacos son mucho más caros, incluso en presentaciones que se obtienen sin prescripción médica.

B. Cinetosis y alteraciones vestibulares

La escopolamina (cap. 8) y algunos antagonistas de H₁ de la primera generación son los agentes disponibles más eficaces para evitar la cinetosis. Los antihistamínicos con la máxima eficacia en esta situación son la difenhidramina y la prometazina. El dimenhidrinato, que se anuncia casi de forma exclusiva para tratar la cinetosis, es una sal de la difenhidramina con eficacia similar. Las piperazinas (ciclizina y meclizina) también poseen actividad importante para evitar tal problema, y son menos sedantes que la difenhidramina en casi todos los pacientes. La dosis es igual a la recomendada contra trastornos alérgicos (cuadro 16-2). La escopolamina y los antagonistas de H₁ son más eficaces para evitar la cinetosis y se combinan con efedrina o anfetamina.

Se ha afirmado que los antihistamínicos que son eficaces para evitar la cinetosis también lo son contra el síndrome de Ménière, pero tal aseveración no se ha corroborado.

C. Náusea y vómito del embarazo

Se ha estudiado a algunos antagonistas de H₁ por su posible utilidad para combatir el “malestar matinal”. Los derivados piperazínicos dejaron de utilizarse con tal indicación cuando se demostró que tenían efectos teratógenos en roedores. La doxilamina, antagonista etanolamínico de H₁, se recomendó para tal aplicación como componente del Bendectin, un fármaco que se obtenía con prescripción médica y que también contenía piridoxina. Los posibles efectos de la doxilamina se publicaron en forma amplia en la prensa no especializada después de 1978, como consecuencia de algunos señalamientos de malformaciones fetales tal vez vinculados con la ingestión de Bendectin por la gestante. Sin embargo, varios estudios prospectivos grandes han señalado que no existe incremento en la incidencia de defectos al nacimiento, lo que justifica la reintroducción de productos similares.

Efectos tóxicos

En párrafos anteriores se describió la variedad de efectos no antihistamínicos de los antihistamínicos al nivel de H₁; se han utilizado algunos de estos efectos (sedación, acción antimuscarínica) con fines terapéuticos, en particular, de preparados que se obtienen sin prescripción médica (cap. 63). A pesar de ello, los dos efectos comentados siguen siendo las dos reacciones adversas más frecuentes cuando se utilizan tales fármacos como antagonistas de los receptores histamínicos.

Entre los efectos tóxicos menos frecuentes del empleo sistémico están la excitación y las convulsiones en niños, la hipotensión postural y las respuestas alérgicas. Las acciones medicamentosas alérgicas son poco frecuentes después del empleo tópico de antagonistas de H₁. Los efectos de la sobredosis sistémica excesiva de los antiguos fármacos son parecidos a los de la sobredosis de atropina, y el tratamiento es el mismo (caps. 8 y 58). La sobredosis de astemizol o de terfenadina puede inducir arritmias cardiacas; el mismo efecto puede ser causado con dosis normales, por interacción con inhibidores enzimáticos (véase Interacciones medicamentosas). Ya no se comercializan estos fármacos en Estados Unidos.

Interacciones medicamentosas

En algunos pacientes que recibieron los primeros agentes de la segunda generación de fármacos, como terfenadina o astemizol, al exponerse a ketoconazol, itraconazol o antibióticos macrólidos como la eritromicina, de modo simultáneo, se presentaron arritmias ventriculares letales. Los antimicóticos y los antimicrobianos mencionados inhiben el metabolismo de muchos fármacos que depende de CYP3A4, y hacen que aumenten en forma significativa las concentraciones de los antihistamínicos en la sangre. El mecanismo de tal efecto tóxico comprende el bloqueo de los conductos del potasio HERG (I_Kr) en el corazón, encargados de la repolarización del potencial de acción (cap. 14). El resultado es la prolongación y un cambio en la forma del potencial de acción; estos cambios predisponen a las arritmias. En Estados Unidos se retiraron del mercado la terfenadina y el astemizol, al identificar tales problemas. En países en que aún están disponibles, habrá que considerarlos como contraindicados en sujetos que reciben ketoconazol, itraconazol o macrólidos, y en personas con hepatopatía. El jugo de toronja también inhibe CYP3A4 e incrementa en grado notable los niveles sanguíneos de terfenadina.

En el caso de los antagonistas de H₁ que causan sedación profunda, el empleo concomitante de otros medicamentos que deprimen el sistema nervioso central origina efectos aditivos y están contraindicados en personas que conducen vehículos u operan maquinaria. En forma similar, los efectos de bloqueo del sistema autónomo que tienen los antihistamínicos originales se agregan a los de los fármacos de bloqueos muscarínico y α.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H₂

La síntesis de los antagonistas del receptor H₂ se basó en la observación de que los agonistas del receptor H₁ no influían en la secreción de ácido del estómago inducida por histamina. La manipulación de la molécula de histamina dio como resultado la obtención de fármacos que bloqueaban la secreción de ácido gástrico, pero que no tenían efectos agonistas o antagonistas al nivel de H₁. A semejanza de los otros receptores histamínicos, el receptor H₂ muestra actividad constitutiva, y algunos antagonistas de H₂ son agonistas inversos.

La elevada incidencia de enfermedad ulcerosa péptica despertó gran interés por las posibilidades terapéuticas de los antagonistas del receptor H₂ cuando se le sintetizó en un principio. A pesar de que no constituyen los agentes más eficaces disponibles, su capacidad de disminuir la secreción de ácido gástrico con efectos tóxicos muy pequeños, los ha vuelto muy populares como medicamentos de venta sin prescripción médica. En el capítulo 62 se describen con mayor detalle.

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H₃ Y H₄

No se dispone hoy día de los ligandos selectivos con H₃ o H₄ para empleo clínico general, pero existe enorme interés por sus posibilidades terapéuticas. Los ligandos con selectividad por H₃ pudieran ser útiles en trastornos del sueño, la obesidad y problemas de las esferas cognitiva y psiquiátrica. Según investigaciones, el tiprolisant, agonista inverso de receptor H₃, disminuye los ciclos del sueño en ratones mutantes y en humanos con narcolepsia. Se ha demostrado un incremento de la incidencia de obesidad en ratones con bloqueo génico para los receptores H₁ y H₃; sin embargo, los agonistas inversos H₃ disminuyen la ingestión de alimentos en modelos de ratones con obesidad. Como se mencionó en el capítulo 29, varios fármacos antipsicóticos atípicos tienen afinidad significativa por los receptores H₃ (y causan aumento de peso).

Debido a la homología entre los receptores H₃ y H₄, muchos ligandos de H₃ también tienen afinidad por el receptor H₄. Los antagonistas H₄ tienen utilidad potencial en enfermedades inflamatorias crónicas como el asma, en la que los eosinófilos y los mastocitos tienen un papel prominente. No hay un ligando H₄ selectivo disponible para utilizar en humanos, pero además de los compuestos experimentales listados en el cuadro 16-1, muchos bloqueadores H₁ selectivos (p. ej., difenhidramina, cetirizina, loratadina) muestran cierta afinidad por este receptor. Varios estudios sugieren que los antagonistas del receptor H₄ pueden ser útiles en el prurito, asma, rinitis alérgica y trastornos dolorosos.

Antes de la identificación de la 5-hidroxitriptamina (5-HT) se sabía que cuando se permitía que la sangre coagulara, se liberaba una sustancia vasoconstrictora (tónica) del coágulo hacia el suero. Esta sustancia se llamó serotonina. Estudios independientes establecieron la existencia de un estimulante muscular liso en la mucosa intestinal que se llamó enteramina. La síntesis de 5-hidroxitriptamina en 1951 condujo a la identificación de la serotonina y la enteramina como el mismo metabolito del 5-hidroxitriptófano.

La serotonina es un neurotransmisor importante, una hormona local en el intestino, un componente del proceso de coagulación plaquetaria y se cree que participa en la cefalea migrañosa y varios trastornos clínicos más, como el síndrome carcinoide. Este síndrome es una manifestación inusual de un tumor carcinoide, una neoplasia de células enterocromafines. En pacientes con un tumor imposible de extirpar, un antagonista de la serotonina es un tratamiento útil.

FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LA SEROTONINA

Química y farmacocinética

Como la histamina, la serotonina tiene una amplia distribución en la naturaleza; se encuentra en tejidos animales y vegetales, venenos y toxinas. En los sistemas biológicos se sintetiza a partir del aminoácido L-triptófano por hidroxilación del anillo indol, seguida de descarboxilación del aminoácido (fig. 16-2). La hidroxilación en el C5 por acción de la hidroxilasa-1 de triptófano es el paso limitante de la velocidad y puede bloquearse con p-clorofenilalanina (PCPA; fenclonina) y por la p-cloroanfetamina. Estos compuestos se han utilizado en experimentos para reducir la síntesis de serotonina en el síndrome carcinoide, pero son demasiado tóxicos para emplearlos en la clínica.

Después de su síntesis, la amina libre se almacena o se desactiva de inmediato, casi siempre por oxidación mediante monoaminooxidasa (MAO). En la glándula pineal, la serotonina sirve como precursora de la melatonina, una hormona estimulante del melanocito que tiene efectos complejos en varios tejidos. En los mamíferos (incluidos los humanos), más de 90% de la serotonina del cuerpo se encuentra en las células enterocromafines del tubo digestivo. En la sangre, la serotonina se localiza en las plaquetas, que son capaces de concentrar la amina mediante un mecanismo transportador activo de serotonina (SERT), similar al que existe en la membrana de las terminaciones nerviosas serotoninérgicas. Una vez transportada a la plaqueta o la terminación nerviosa, la 5-HT se concentra en vesículas por acción de un transportador relacionado con la vesícula (VAT) que se bloquea con reserpina. La serotonina también se encuentra en los núcleos del rafe, en el tallo encefálico. Estos núcleos contienen los cuerpos celulares de neuronas serotoninérgicas que sintetizan, almacenan y liberan serotonina como transmisor. La serotonina almacenada puede agotarse con la reserpina, de la misma manera en que este fármaco agota las catecolaminas de las vesículas en los nervios adrenérgicos y la médula suprarrenal (cap. 6).

Las neuronas serotoninérgicas cerebrales participan en innumerables funciones difusas como el ánimo, sueño, apetito y regulación de la temperatura, así como en la percepción del dolor, regulación de la presión sanguínea y el vómito (cap. 21). La serotonina tiene una participación clara en la depresión psiquiátrica (cap. 30) y también parece participar en enfermedades como la ansiedad y migraña. Las neuronas serotoninérgicas también se encuentran en el sistema nervioso entérico del tubo digestivo y alrededor de vasos sanguíneos. En roedores (pero no en seres humanos) también se encuentra serotonina en los mastocitos.

No se conoce con detalle la función de la serotonina en las células enterocromafines, las cuales sintetizan serotonina, almacenan en gránulos la amina en un complejo con ATP y con otras sustancias y la liberan en respuesta a estímulos mecánicos y neuronales. Dicha serotonina paracrina interactúa con algunos receptores de 5-HT en el intestino (cap. 62). Parte de la serotonina liberada difunde al interior de vasos sanguíneos y es captada y almacenada en las plaquetas.

La serotonina se metaboliza por la monoaminooxidasa, y el producto intermedio, 5-hidroxiindolacetaldehído, es oxidado todavía más por la aldehído deshidrogenasa hasta obtener ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). En humanos que consumen una dieta normal, la excreción de 5-HIAA es un índice de la síntesis de serotonina. Por esa razón, es posible utilizar la excreción de 5-HIAA durante 24 horas como método diagnóstico para identificar tumores que sintetizan cantidades excesivas de serotonina, en especial el tumor carcinoide. Unos cuantos alimentos (como las bananas) contienen grandes cantidades de serotonina o sus precursores, y es importante no consumirlos durante la práctica de las pruebas diagnósticas mencionadas.

Farmacodinámica

A. Mecanismos de acción

La serotonina posee innumerables acciones, y al igual que la histamina, muestra diferencias entre muchas especies, lo cual dificulta las generalizaciones. Las acciones de la serotonina son mediadas por un número muy grande de receptores de membrana celular. En el cuadro 16-3 se incluyen los receptores de serotonina identificados hasta la fecha. Se han detectado siete familias de subtipos del receptor de 5-HT (a los que se han dado subíndices del 1 al 7), seis que incluyen los usuales receptores acoplados a proteína G, de siete dominios transmembrana tipo serpentino y un conducto iónico regulado por ligando. Este último receptor (5-HT₃) es un miembro de la familia del ácido nicotínico/GABA_A de las proteínas de los conductos del sodio y potasio.

B. Efectos en tejidos, órganos y sistemas

1. Sistema nervioso. La serotonina se encuentra en diversos sitios del encéfalo. En los capítulos 21 y 30 se expone su participación como neurotransmisor y su relación con las acciones de fármacos que muestran actividad en el sistema nervioso central. Ella es precursora de la melatonina en la glándula pineal (fig. 16-2); véase el recuadro: Aspectos farmacológicos de la melatonina). El repinotán, un agonista 5-HT_1A que todavía se valora en estudios clínicos, parece tener cierta acción antinociceptiva en dosis más altas, al tiempo que revierte la depresión respiratoria causada por opioides.

   Los receptores de 5-HT₃ en el tubo digestivo y en el centro del vómito en el bulbo raquídeo participan en el reflejo del vómito (cap. 62). Asumen importancia particular en el vómito causado por sustancias químicas “emetógenas” como los antineoplásicos. Los receptores 5-HT_1P y 5-HT₄ también intervienen de manera importante en la función del sistema nervioso entérico.

   A semejanza de la histamina, la serotonina es un estimulante potente de las terminaciones nerviosas sensitivas que transportan impulsos del dolor y prurito y de ella dependen algunos de los síntomas causados por picaduras de insectos y contacto con plantas urticantes. Además, la serotonina es un activador potente de las terminaciones quimiosensibles que están en el lecho de los vasos coronarios. La activación de los receptores 5-HT₃ que están en las terminaciones vagales aferentes es parte del reflejo quimiorreceptor (conocido también como de Bezold-Jarisch). La respuesta refleja consiste en bradicardia e hipotensión notables, aunque se desconoce su importancia fisiológica. La bradicardia es mediada por los impulsos vagales que llegan al corazón y puede ser bloqueada por atropina. La hipotensión es consecuencia de la disminución del gasto cardiaco que a su vez es resultado de la bradicardia. Otros agentes activan el reflejo quimiorreceptor, y entre ellos están los agonistas receptores colinérgicos nicotínicos, y algunos glucósidos cardiacos como la ouabaína.

   Aunque no se encuentran neuronas serotoninérgicas por debajo del sitio de la lesión en la médula espinal de adultos, la actividad constitutiva de receptores de 5-HT puede participar después de tales lesiones; la administración de antagonista 5-HT₂ parece reducir el espasmo del músculo estriado después de este tipo de lesiones.

2. Aparato respiratorio. La serotonina ejerce un pequeño efecto estimulante directo en el músculo liso de bronquiolos en humanos normales, tal vez por intermediación de los receptores 5-HT_2A. Al parecer también facilita la liberación de acetilcolina desde las terminaciones vagales en bronquios. En personas con el síndrome carcinoide, surgen episodios de broncoconstricción en respuesta a las mayores concentraciones de la amina o de péptidos liberados por el tumor. La serotonina también puede ocasionar hiperventilación como consecuencia del reflejo quimiorreceptor o de estimulación de las terminaciones nerviosas sensitivas en bronquios.

3. Aparato cardiovascular. La serotonina produce de forma directa contracción del músculo liso vascular, por mediación de los receptores 5-HT₂. En los humanos tal sustancia es un vasoconstrictor potente, excepto en músculo estriado y en miocardio, en los que dilata los vasos. Dicha vasodilatación inducida por 5-HT, necesita, cuando menos en parte, de la presencia de células del endotelio vascular. Si hay lesión de dicha capa, se contraen los vasos coronarios. Como se mencionó, la serotonina también desencadena bradicardia refleja por activación de los receptores 5-HT₃ en las terminaciones nerviosas quimiorreceptoras. A menudo surge una respuesta trifásica en la presión sanguínea después de inyectar serotonina en animales de experimentación. Al principio se advierte disminución de la frecuencia y del gasto cardiacos y de la presión arterial, causados por la respuesta quimiorreceptora. Después de tal disminución aumenta la presión arterial, como consecuencia de vasoconstricción. La tercera fase incluye de nuevo disminución de la presión arterial, atribuida a dilatación de vasos que llevan sangre al músculo estriado. Por el contrario, los vasos en pulmones y riñones al parecer son muy sensibles a la acción vasoconstrictora de la serotonina.

   Los estudios en ratones con eliminación génica sugieren que la acción de 5-HT sobre los receptores 5-HT_1A, 5-HT₂ y 5-HT₄ es necesaria para el desarrollo cardiaco normal del feto. Por otra parte, la exposición crónica de los adultos a agonistas 5-HT_2B se relaciona con valvulopatía, y los ratones adultos que carecen del gen del receptor 5-HT_2B están protegidos contra la hipertrofia cardiaca. Los estudios preliminares sugieren que los antagonistas 5-HT_2B pueden prevenir el desarrollo de hipertensión pulmonar en modelos animales.

   La serotonina también produce constricción venosa, y parece que ésta, junto con el aumento del llenado capilar, es la causa del rubor que se observa después de la administración o la liberación de serotonina desde un tumor carcinoide. La serotonina tiene pequeños efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos directos en el corazón, que tal vez carezcan de trascendencia clínica. Sin embargo, el aumento prolongado en la concentración sanguínea de serotonina (que ocurre en el síndrome carcinoide) se relaciona con alteraciones patológicas endocárdicas (fibroplasia subendocárdica), que pueden derivar en disfunción valvular o eléctrica.

   La serotonina induce agregación plaquetaria mediante la activación de los receptores 5-HT₂. En contraste con la agregación inducida durante la formación normal del coágulo, esta respuesta no se acompaña de la liberación de serotonina almacenada en las plaquetas. Se desconoce el papel fisiológico de este efecto.

4. Tubo digestivo. La serotonina es un potente estimulante del músculo liso gastrointestinal, aumenta el tono y facilita la peristalsis. Esta acción se debe a la acción directa de la serotonina sobre los receptores 5-HT₂ del músculo liso además de la acción estimulante en las células ganglionares situadas en el sistema nervioso entérico (cap. 6). También es probable que participen los receptores 5-HT_1A y 5-HT₇. La activación de los receptores 5-HT₄ en el sistema nervioso entérico aumenta la liberación de acetilcolina, lo que explica la intensificación de la motilidad (efecto “procinético”) que producen los agonistas selectivos de la serotonina como la cisaprida. Estos fármacos son útiles en varios trastornos gastrointestinales (cap. 62). La síntesis excesiva de serotonina (y otras sustancias) en el tumor carcinoide causa diarrea intensa. La serotonina tiene poco efecto en las secreciones gastrointestinales y el que tiene, en general es inhibidor.

5. Músculo esquelético y el ojo. Existen receptores 5-HT₂ en las membranas del músculo esquelético, pero se desconoce su papel fisiológico. Como se explica en el recuadro anterior, el síndrome por serotonina está relacionado con las contracciones del músculo esquelético y se desencadena cuando se administran inhibidores de la MAO junto con agonistas de la serotonina, en especial los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI; cap. 30). Aunque la hipertermia del síndrome por serotonina se debe a la contracción muscular intensa, es probable que el síndrome se deba al efecto de estos fármacos en el sistema nervioso central (cuadro 16-4 y recuadro “Síndrome por serotonina y otros similares”).

   Los estudios con modelos animales de glaucoma indican que los agonistas 5-HT_2A reducen la presión intraocular. Esta acción puede bloquearse con ketanserina y antagonistas 5-HT₂ similares.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LA SEROTONINA

Agonistas de serotonina

La serotonina no es utilizada como fármaco en seres humanos. Sin embargo, algunos agonistas con selectividad por subtipos de receptores han resultado ser útiles. Se ha puesto gran interés en la buspirona, agonista de 5-HT_1A, por su utilidad como ansiolítico eficaz no benzodiazepínico (cap. 22). Los supresores del apetito parecen relacionarse con receptores de los agonistas 5-HT_2C en el sistema nervioso central, y la dexfenfluramina, un agonista selectivo de 5-HT, se utiliza ampliamente como supresor del apetito, pero fue retirada del mercado porque causaba valvulopatía cardiaca. La lorcaserina, otro agonista 5-HT_2C, fue aprobado en fechas recientes por la FDA como fármaco para perder peso (véase el recuadro: Tratamiento de la obesidad).

Agonistas de 5-HT_1D/1B y migraña

Los agonistas de 5-HT_1D/1B (triptanos, como el sumatriptán) se utilizan casi en forma exclusiva contra la migraña. La forma “clásica” de este trastorno se caracteriza por un aura de duración variable que puede acompañarse de náuseas, vómitos y escotomas visuales e incluso hemianopsia y anomalías del habla; después del aura surge cefalea intensa, pulsátil y unilateral que dura horas o incluso uno o dos días. La migraña “común” no tiene la fase de aura, pero el dolor es similar. Después de un siglo de estudios intensos no se conoce con detalle la fisiopatología de la migraña. Aunque el perfil sintomático y la duración de los pródromos y la cefalea varían mucho de un paciente a otro, la intensidad del dolor justifica el tratamiento intensivo en la mayor parte de los casos.

La migraña abarca la distribución del nervio trigémino y arterias intracraneales (y tal vez extracraneales); los nervios en cuestión liberan neurotransmisores péptidos y en particular el péptido del gen de calcitonina (GGRP; cap. 17), vasodilatador muy potente. Pudieran participar la sustancia P y la neurocinina A. Al parecer el signo común de los modelos de migraña en animales y fragmentos de biopsia de sujetos migrañosos es la extravasación de plasma y proteínas plasmáticas al interior del espacio perivascular, y tal vez constituya el efecto de los neuropéptidos en los vasos. La distensión mecánica causada por dicho edema perivascular puede ser la causa inmediata de activación de las terminaciones nerviosas del dolor en la duramadre. El comienzo de la cefalea a veces se acompaña de un incremento extraordinario en la amplitud de las pulsaciones de la arteria temporal y el alivio del dolor por medio de tratamiento eficaz en ocasiones se asocia con disminución de dichas pulsaciones.

No se conocen con detalle los mecanismos de acción de fármacos antimigrañosos, y ello se debe en parte a que son muy variados los grupos y las acciones de medicamentos. Además de los triptanos, comprenden alcaloides del cornezuelo, analgésicos antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas de receptores adrenérgicos β y también de conductos del calcio, antidepresores tricíclicos y SSRI y algunos anticonvulsivos. Aún más, algunos de los grupos de medicamentos son eficaces sólo para profilaxia y no para combatir el ataque agudo.

Se han planteado dos hipótesis primarias para explicar la acción de los fármacos comentados. En primer lugar, los triptanos, los alcaloides del cornezuelo y los antidepresores pueden activar los receptores 5-HT_1D/1B en las terminaciones presinápticas del nervio trigémino para inhibir la liberación de péptidos vasodilatadores, y los agentes anticonvulsivos pueden suprimir el desencadenamiento excesivo de impulsos de dichas terminaciones nerviosas. En segundo lugar, las acciones vasoconstrictoras de los agonistas de 5-HT directos (triptanos y cornezuelo) pueden evitar la vasodilatación y la distensión de las terminaciones del dolor. Es posible que ambos mecanismos contribuyan a tal acción, en el caso de algunos fármacos.

En la actualidad, el sumatriptán y sus congéneres son productos de primera línea contra los ataques agudos e intensos de migraña, en muchos enfermos (fig. 16-3). Sin embargo, es mejor no utilizarlos en individuos que se encuentran en riesgo de mostrar arteriopatía coronaria. Para controlar el dolor de la migraña suelen ser útiles los analgésicos con acción antiinflamatoria como el ácido acetilsalicílico y el ibuprofeno. En raras ocasiones, en casos resistentes al tratamiento, son necesarios opioides parenterales. En individuos con náuseas y vómitos muy intensos pudiera ser útil la metoclopramida parenteral.

El sumatriptán y los demás triptanos son agonistas selectivos de receptores 5-HT_1D y 5-HT_1B; es posible identificar la semejanza de la estructura de los triptanos con la del núcleo 5-HT, en el esquema que se muestra abajo. Los tipos de receptores mencionados se detectan en vasos cerebrales y meníngeos y en ellos median su constricción. También están presentes en neuronas y tal vez actúan como receptores inhibidores presinápticos.

Todos los agonistas de 5-HT₁ del tipo de los triptanos contra la migraña tienen la misma eficacia o incluso mayor que la de otros fármacos para empleo inmediato, como los alcaloides del cornezuelo, en presentaciones parenterales, orales y rectales. La farmacocinética de los triptanos difiere en forma notable y se señala en el cuadro 16-6. Muchos efectos adversos son leves e incluyen disestesias (hormigueo, calor y otras), mareos, debilidad muscular, dolor cervical y en el caso de la presentación parenteral de sumatriptán, reacciones en el sitio de la inyección. En 1 a 5% de los pacientes hay molestias retroesternales y se ha señalado dolor de ese tipo, tal vez porque los fármacos pueden causar vasoespasmo coronario. Por tal razón, están contraindicados en sujetos con arteriopatía coronaria y en los individuos con angina. Otra desventaja es el hecho de que los efectos de ellos duran menos que lo que dura la cefalea (en particular de almotriptán, sumatriptán, rizatriptán y zolmitriptán, cuadro 16-6). Como consecuencia, en ocasiones son necesarias varias dosis durante un ataque duradero de migraña, y sus efectos adversos limitan la dosis máxima segura diaria. El naratriptán y el eletriptán están contraindicados en individuos con deficiencia hepática o renal grave o síndromes vasculares periféricos; el frovatriptán no está indicado en personas con vasculopatía periférica y tampoco lo está el zolmitriptán en individuos con el síndrome de Wolff-Parkinson-White. Las formulaciones con marca comercial de los triptanos son caras en extremo, por lo que siempre que sea posible debe utilizarse sumatriptán genérico.

El propranolol, amitriptilina y algunos antagonistas de los conductos del calcio han demostrado eficacia para la profilaxia de la migraña en algunos pacientes. No son de utilidad en el tratamiento de la migraña aguda. Los anticonvulsivos ácido valproico y topiramato (cap. 24) también tienen cierta eficacia en la profilaxia de la migraña. La flunarizina es un antagonista de los conductos del calcio utilizado en Europa; en estudios clínicos se ha informado sobre su eficacia para reducir la gravedad de los ataques y para evitar las recurrencias. El verapamilo tiene eficacia leve como profiláctico en casos de migraña.

Otros agonistas serotonínicos de empleo clínico

La cisaprida, agonista de 5-HT₄, se utilizó para tratar el reflujo gastroesofágico y trastornos de motilidad. Por sus efectos tóxicos, en la actualidad en Estados Unidos sólo se le distribuye para fines humanitarios. El tegaserod, agonista parcial de 5-HT₄, se utiliza en el síndrome de colon irritable con estreñimiento. Los datos de estos fármacos se exponen en el capítulo 62.

Entre los fármacos de mayor empleo para tratar la depresión y cuadros similares están los compuestos como la fluoxetina y otros SSRI que modulan la transmisión serotoninérgica al bloquear la recaptación del transmisor. Se aborda el tema de los fármacos en el capítulo 30.

ANTAGONISTAS DE SEROTONINA

Las acciones de la serotonina, a semejanza de las de histamina, se pueden antagonizar en varias formas. El antagonismo es deseable en su totalidad en pacientes poco comunes que tienen tumor carcinoide, y también pudiera ser útil en otros trastornos.

Como ya se mencionó, la síntesis de serotonina puede inhibirse por p-clorofenilalanina y por p-cloroanfetamina. Sin embargo, los dos agentes son demasiado tóxicos para empleo general. El almacenamiento de la serotonina se puede inhibir con reserpina, pero su empleo en el carcinoide es casi imposible, por los efectos simpaticolíticos de tal producto (cap. 11) y las concentraciones altas de serotonina circulante que son consecuencia de su liberación. Por tales razones, el bloqueo de receptores constituye la estrategia terapéutica más importante en situaciones de exceso de serotonina.

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE SEROTONINA

Muy diversos fármacos que actúan en otros receptores (como serían los receptores adrenérgicos α y los receptores histamínicos H₁) también bloquean los receptores serotonínicos. La fenoxibenzamina (cap. 10) produce bloqueo perdurable al nivel de los receptores 5-HT₂. Además, los alcaloides del cornezuelo (expuestos en el último apartado de este capítulo) son agonistas parciales al nivel de los receptores de serotonina.

La ciproheptadina se asemeja a los antihistamínicos fenotiazínicos en su estructura química y posee notable efecto de antagonista del receptor H₁ y también de antagonista de 5-HT₂. Las acciones de dicho fármaco se pueden anticipar a partir de sus afinidades por receptores histamínicos H₁ y de 5-HT. Evita los efectos de ambas aminas al nivel del músculo liso, pero no actúa en la secreción estomacal estimulada por la histamina. También muestra notables efectos antimuscarínicos y causa sedación.

Las aplicaciones clínicas principales de la ciproheptadina incluyen el tratamiento de manifestaciones del tumor carcinoide en músculo liso y la urticaria criógena. La dosis usual en adultos es de 12 a 16 mg/día divididos en tres o cuatro dosis. Tiene alguna utilidad en el síndrome por serotonina, pero ante el hecho de que sólo está disponible en comprimidos, se debe triturar la ciproheptadina y administrarla en una sonda gástrica en personas inconscientes. El fármaco también parece reducir los espasmos musculares después de la lesión de la médula espinal, en la cual la actividad constitutiva de los receptores 5-HT_2C se asocia con incremento de las corrientes de Ca²⁺ que ocasionan los espasmos. Evidencia anecdótica sugiere cierta eficacia como estimulante del apetito en casos de cáncer, pero estudios clínicos controlados han reportado resultados contradictorios.

La ketanserina es un antagonista de los receptores 5-HT₂ en músculo liso y otros tejidos, y posee actividad antagonista mínima o nula en otros receptores 5-HT o H₁. Sin embargo, el fármaco comentado bloquea de manera potente los receptores adrenérgicos α₁ en vasos. El medicamento es un antagonista de los receptores 5-HT₂ en plaquetas y de la agregación plaquetaria estimulada por la serotonina. El mecanismo que interviene en la acción hipotensora de la ketanserina quizá abarca el bloqueo de receptores adrenérgicos α₁ en mayor grado que el antagonismo del receptor 5-HT₂. En Europa se dispone de la ketanserina para tratar la hipertensión y cuadros vasoespásticos, pero su empleo no se ha aprobado en Estados Unidos. La ritanserina, otro antagonista de 5-HT₂, tiene poca o ninguna acción bloqueadora α. Se ha señalado que modifica el tiempo de hemorragia y aminora la formación de tromboxano, quizá al alterar la función plaquetaria.

El ondansetrón es el prototípico antagonista de 5-HT₃, éste y sus análogos asumen gran importancia para evitar la náusea y vómito que surgen con operaciones y con quimioterapéuticos antineoplásicos. Sus características se exponen en el capítulo 62.

Después de considerar los efectos diversos atribuidos a la serotonina y la naturaleza heterogénea de los receptores de 5-HT, podrían ser clínicamente útiles otros antagonistas selectivos de 5-HT.

Los alcaloides de esta categoría son producidos por Claviceps purpurea, hongo que ataca hierbas y granos y en particular el centeno almacenado en un medio húmedo o apiñado. El hongo sintetiza histamina, acetilcolina, tiramina y otros productos biológicamente activos, además de los peculiares alcaloides que llevan su nombre. Los alcaloides modifican los receptores adrenérgicos α, los receptores dopamínicos, los receptores de 5-HT y quizá otros tipos de tales estructuras. Los hongos que parasitan otras plantas herbáceas generan alcaloides similares.

Desde hace más de 2 000 años se reconocieron los trastornos característicos que surgen en epidemias de intoxicación por cornezuelo (ergotismo), por ingestión accidental de sus alcaloides. Los efectos más impresionantes de la intoxicación son la demencia con alucinaciones floridas; el vasoespasmo duradero que puede culminar en gangrena, y la estimulación del músculo liso del útero, la cual en el embarazo puede ocasionar aborto. Desde la época medieval se dio el nombre de fuego de San Antonio al ergotismo, pues se recurría a dicho santo para disminuir el dolor ardoroso de la isquemia vasoespástica. En la época actual se han identificado epidemias esporádicas (consulte el recuadro: Ergotismo: flagelo aún vivo) y ello obliga a la supervisión ininterrumpida de todos los granos que sirven de alimento. Es frecuente la aparición del problema en animales de pastoreo, porque los hongos pueden proliferar en la hierba que consumen.

Además de los efectos comentados, los alcaloides del cornezuelo causan otros trastornos en el sistema nervioso central y zonas periféricas. El análisis detallado de estructura/actividad y las modificaciones semisintéticas adecuadas permiten obtener diversos agentes de interés experimental y farmacológico.

FARMACOLOGÍA BÁSICA DE ALCALOIDES DEL CORNEZUELO

Aspectos químicos y farmacocinética

Se pueden identificar dos grandes familias de compuestos que incorporan el núcleo de ergolina tetracíclico: los alcaloides amínicos y los alcaloides pépticos (cuadro 16-7). Los dos grupos incluyen productos de importancia terapéutica y toxicológica.

Los alcaloides del cornezuelo se absorben en forma variable en el tubo digestivo. La dosis de ergotamina ingerida es 10 veces mayor que la que se aplica por vía intramuscular, pero la rapidez de absorción y las concentraciones sanguíneas máximas después de la ingestión del fármaco se pueden mejorar con el consumo de cafeína (véase más adelante). Los alcaloides amínicos también se absorben en el recto y el vestíbulo bucal y después de la aplicación por aerosol en inhalador. En términos generales, la absorción después de inyección intramuscular es lenta pero fiable. Los análogos sintéticos, como la bromocriptina y la carbegolina, se absorben de manera satisfactoria en el tubo digestivo.

Los alcaloides del cornezuelo se metabolizan de manera extensa en el organismo. Los metabolitos primarios son hidroxilados en el anillo A, y los alcaloides péptidos son modificados en la fracción péptida.

Farmacodinámica

A. Mecanismo de acción

Los alcaloides del cornezuelo actúan en receptores de diversos tipos. Como lo indican los perfiles de color en el cuadro 16-7, en el núcleo de la ergolina se detectan los núcleos de catecolaminas (feniletilamina, conjunto izquierdo) y 5-HT (indoletilamina, conjunto derecho). Los efectos incluyen acciones agonista, agonista parcial y antagonista al nivel de los receptores adrenérgicos α y los receptores serotonínicos (en particular 5-HT_1A y 5-HT_1D; en menor grado, 5-HT₂ y 5-HT₃), y acciones agonistas y agonistas parciales en los receptores dopamínicos del sistema nervioso central (cuadro 16-8). Además, algunos miembros de la familia del cornezuelo poseen notable afinidad por receptores presinápticos, en tanto que otros muestran mayor selectividad por los que están después de la unión (posunionales). Se advierte un potente efecto estimulante en el útero, que al parecer guarda un vínculo íntimo con los efectos agonistas o agonistas parciales al nivel de los receptores 5-HT₂. Las variaciones estructurales intensifican la selectividad de algunos miembros de la familia por tipos específicos de receptores.

B. Efectos en órganos y sistemas

1. Sistema nervioso central. Como lo indican las descripciones tradicionales del ergotismo, algunos de los alcaloides naturales son alucinógenos potentes. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD; “ácido”) es un compuesto sintético del cornezuelo que demuestra con claridad tal acción. El fármaco se utilizó en el laboratorio como antagonista periférico potente de 5-HT₂, pero pruebas de peso sugieren que sus efectos en el comportamiento son mediados por los efectos agonistas al nivel de los receptores de 5-HT₂ que están antes o después de la sinapsis (preunionales o posunionales) en el sistema nervioso central. A pesar de investigaciones amplias, no se ha identificado alguna utilidad clínica de los efectos de la dietilamida del ácido lisérgico en el sistema nervioso central. El abuso de dicho producto ha pasado por etapas de efervescencia y declives; ha tenido altibajos, pero aún es amplio (se expone en el cap. 32).

   Los receptores dopamínicos en el sistema nervioso central intervienen de manera importante en el control motor extrapiramidal y en la regulación de la liberación de prolactina por la hipófisis. En el capítulo 28 se exponen las acciones de la bromocriptina, ergolina péptida en el sistema extrapiramidal. De los derivados del cornezuelo disponibles en el comercio, la bromocriptina, la cabergolina y la pergolida son las que muestran mayor selectividad por los receptores dopamínicos en la hipófisis. Éstos suprimen de manera directa la secreción de prolactina de los pituicitos, al activar los receptores dopamínicos reguladores (cap. 37). Establecen competencia por la unión con tales sitios, con la propia dopamina y con otros agonistas dopamínicos como la apomorfina. Se unen con gran afinidad y se disocian con lentitud.

2. Músculo liso vascular. La acción de los alcaloides del cornezuelo en el músculo liso vascular depende del fármaco, de la especie y de cada tipo de vaso, y por ello sólo se pueden hacer pocas generalizaciones. En los humanos, la ergotamina y compuestos similares contraen casi todos los vasos, si se utilizan en concentraciones nanomolares (fig. 16-4). El vasoespasmo es duradero; dicha respuesta puede ser bloqueada en forma parcial por los agentes corrientes de bloqueo α. Sin embargo, el efecto de la ergotamina también abarca la llamada “inversión de adrenalina” (cap. 10) y el bloqueo de la respuesta a otros agonistas α. Este doble efecto refleja la acción agonista parcial del fármaco (cuadro 16-7). La ergotamina se disocia con gran lentitud del receptor α, razón por la cual sus efectos agonista y antagonista duran largo tiempo, en ese receptor. El efecto en los receptores adrenérgicos β es mínimo o nulo.

   Gran parte de la vasoconstricción causada por los alcaloides del cornezuelo se puede atribuir a los efectos agonistas parciales al nivel de los receptores adrenérgicos α, pero una parte podría ser consecuencia de los efectos al nivel de los receptores de 5-HT. En los receptores 5-HT₂ en vasos se manifiestan los agonistas parciales de ergotamina, ergonovina y metisergida. La acción antimigrañosa específica e intensa de los derivados del cornezuelo, según se pensó al principio, provenía de su acción en los receptores serotonínicos de vasos. No obstante, las hipótesis actuales destacan su acción en los receptores de 5-HT de neuronas presinápticas.

   Después de una sobredosis con ergotamina y fármacos similares, el vasoespasmo es intenso y duradero (consulte Efectos tóxicos y contraindicaciones, más adelante); tal trastorno no puede revertirse de forma fácil con los antagonistas α, con los antagonistas de serotonina ni con combinaciones de ambos.

   La ergotamina es un ejemplo típico de los alcaloides del cornezuelo con un espectro de acción vasoconstrictora potente. La hidrogenación de los alcaloides mencionados en las posiciones 9 y 10 (cuadro 16-6) genera derivados dihidro que tienen menores efectos agonistas parciales de serotonina y vasoconstrictores y mayores acciones de bloqueo selectivo de receptores α.

1. Músculo liso en útero. La acción estimulante de los alcaloides del cornezuelo en el útero, al igual que en músculo liso vascular, al parecer es una combinación de efectos agonistas α, serotonínicos y de otra índole. Además, la sensibilidad del útero a los efectos estimulantes del cornezuelo aumenta de manera impresionante durante el embarazo, quizá por el predominio cada vez mayor de receptores α₁ al evolucionar la gestación. Como consecuencia, el útero en el término del embarazo es más sensible al cornezuelo que en los comienzos de tal etapa, y mucho más sensible que el útero sin embarazo.

   En dosis muy pequeñas, los preparados del cornezuelo desencadenan contracciones y relajaciones rítmicas del útero. En concentraciones mayores, inducen contractura potente y duradera. La ergonovina tiene un efecto más selectivo en el útero que otros alcaloides del cornezuelo de centeno y es el fármaco de elección para aplicaciones obstétricas de esta clase de fármacos, aunque en la mayoría de los casos es preferible la oxitocina, hormona peptídica.

2. Otros órganos con músculo liso. En muchos enfermos los alcaloides del cornezuelo casi no ejercen efectos importantes (o no los ejercen) en músculo liso de bronquios o vías urinarias. Por otra parte, es muy sensible a ellos el tubo digestivo. En algunos pacientes, incluso dosis pequeñas pueden inducir náuseas, vómitos y diarrea. Tal efecto es congruente con la acción en el centro emético del sistema nervioso central y en los receptores serotonínicos del tubo digestivo.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ALCALOIDES DEL CORNEZUELO

Usos clínicos

A pesar de sus efectos tóxicos significativos, los alcaloides del cornezuelo aún se utilizan en forma amplia en individuos con migraña o disfunción hipofisaria y a veces de forma inmediata después del parto.

A. Migraña (jaqueca)

Los derivados del cornezuelo son muy específicos contra el dolor de la migraña; no producen analgesia en otros cuadros. Los fármacos de triptano que se revisaron, son los preferidos por muchos clínicos y pacientes, pero el tratamiento tradicional con ergotamina también puede ser eficaz si se utiliza durante el pródromo de un ataque; si se retrasa su empleo, se torna cada vez menos eficaz. El tartrato de ergotamina se distribuye en presentaciones oral, sublingual, de supositorio y para inhalador. Se le combina a menudo con cafeína (100 mg de cafeína por cada miligramo de tartrato de ergotamina), para facilitar la absorción del alcaloide.

La vasoconstricción inducida por ergotamina dura largo tiempo y es acumulativa si se administra repetidas veces el medicamento, como ocurre en los ataques intensos de migraña. Por tal razón, se debe informar con cuidado al paciente de que no reciba más de 6 mg del preparado ingerible, en cada ataque, ni exceda de 10 mg por semana. En el caso de ataques muy intensos se pueden aplicar por vía endovenosa o intramuscular 0.25 a 0.5 mg del tartrato mencionado. Muchos clínicos prefieren tratar la migraña resistente con dihidroergotamina a razón de 0.5 a 1 mg por vía endovenosa. También es eficaz la dihidroergotamina intranasal. La metisergida, utilizada en el pasado para la profilaxia de la migraña, se retiró del mercado por sus efectos tóxicos (véase más adelante).

B. Hiperprolactinemia

Las concentraciones séricas mayores de la prolactina, hormona adenohipofisaria, surgen con los tumores secretores de dicha glándula y también con el empleo de antagonistas dopamínicos de acción central, en particular los fármacos antipsicóticos que bloquean D₂. La hiperprolactinemia, por efectos de retroalimentación negativos, se acompaña de amenorrea e infecundidad de mujeres, y de galactorrea en personas de ambos sexos. En casos raros, el pico de prolactina que se produce hacia el final del embarazo puede relacionarse con insuficiencia cardiaca; se ha utilizado cabergolina para tratar con éxito este trastorno cardiaco.

La bromocriptina es muy eficaz para disminuir las concentraciones altas de prolactina que son consecuencia de tumores hipofisarios, y en algunos casos se ha vinculado con la regresión del tumor. La dosis usual de dicho fármaco es de 2.5 mg dos a tres veces al día. La cabergolina tiene propiedades similares pero es más potente. También se utiliza la bromocriptina en las mismas dosis para suprimir la lactancia fisiológica. Sin embargo, con el empleo duradero de bromocriptina o pergolida se han señalado efectos tóxicos graves en el aparato cardiovascular después del parto, razón por la cual no se les emplea para tal indicación (cap. 37).

C. Hemorragia posparto

El útero al término de la gestación es muy sensible a la acción estimulante del cornezuelo e incluso dosis moderadas generan espasmo duradero y potente de tal órgano muscular, del todo diferente del parto natural. Por tal razón, los derivados del cornezuelo se utilizan sólo para el control de la hemorragia uterina tardía y nunca se administran antes del parto. La oxitocina es el agente preferido para controlar la hemorragia posparto, pero si es ineficaz, cabe probar 0.2 mg de maleato de ergonovina por vía intramuscular. Por lo común es eficaz en término de uno a cinco minutos y menos tóxico que otros derivados del cornezuelo, para dicha aplicación. Se emplea al momento del nacimiento de la placenta o de forma inmediata si la hemorragia es profusa.

D. Diagnóstico de la angina variante

La ergonovina por vía endovenosa causa vasoconstricción inmediata durante la angiografía coronaria para diagnosticar angina variante, si existen segmentos reactivos de las coronarias. En Europa se ha utilizado metilergometrina para diagnosticar angina variante.

E. Insuficiencia cerebral senil

La dihidroergotoxina, una mezcla de dihidro-α-ergocriptina y tres alcaloides similares péptidos dihidrogenados del cornezuelo (mesilatos de ergoloide), durante años ha sido preconizada para el alivio de los efectos de la senilidad y en fecha más reciente para tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. No hay pruebas de que con ellos se obtenga beneficio importante.

Efectos tóxicos y contraindicaciones

Los efectos tóxicos más frecuentes de los derivados del cornezuelo son alteraciones gastrointestinales, que incluyen diarrea, náuseas y vómitos. Interviene en tal situación la activación del centro emetógeno del bulbo y de los receptores de serotonina en el tubo digestivo. Los ataques de migraña suelen acompañarse de los síntomas mencionados, antes de comenzar el tratamiento, y por esa razón los efectos adversos rara vez constituyen contraindicaciones para utilizar los derivados del cornezuelo.

El efecto tóxico más peligroso de la dosis excesiva de fármacos como la ergotamina y la ergonovina es el vasoespasmo duradero; este signo de estimulación de músculo liso vascular puede culminar en gangrena y obligar a amputación. Se han señalado casos de infarto de intestino en donde también es necesaria la ablación. El vasoespasmo periférico causado por derivados del cornezuelo es resistente a la acción de muchos vasodilatadores, pero se han obtenido buenos resultados en algunos casos con la administración de grandes dosis de nitroprusiato o nitroglicerina en goteo endovascular.

La administración de la metisergida por largo tiempo se vinculó con la proliferación de tejido conjuntivo en el espacio retroperitoneal, cavidad pleural y tejido endocárdico. Los cambios surgieron en forma insidiosa en cuestión de meses y asumieron la forma inicial de hidronefrosis (por obstrucción de los uréteres) o soplos cardiacos (por distorsión de las válvulas cardiacas). En algunos casos, el daño valvular obligó a su sustitución quirúrgica. Como consecuencia, el fármaco se retiró del comercio estadounidense. Cambios fibróticos similares han sido consecuencia del empleo de los agonistas de 5-HT a largo plazo, preconizado en épocas pasadas para adelgazar (fenfluramina, desfenfluramina).

Otros efectos tóxicos de los alcaloides del cornezuelo incluyen somnolencia y en caso de la metisergida, situaciones ocasionales de estimulación del sistema nervioso central y alucinaciones. De hecho, entre miembros de la “cultura de las drogas” a veces se utilizó a la metisergida como sustitutivo del LSD.

Las contraindicaciones para utilizar los derivados del cornezuelo incluyen enfermedades vasculares obstructivas y colagenopatías.

No existen pruebas de que el empleo corriente de ergotamina contra migrañas sea peligroso en embarazadas. Sin embargo, muchos clínicos aconsejan cautela y restringir el empleo de dichos derivados en ellas. Su empleo deliberado para inducir el aborto está contraindicado, por las elevadas dosis que se requieren a menudo producen vasoconstricción peligrosa.

Histamina

Serotonina

Alcaloides del cornezuelo: historia

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