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Antes de la identificación de la 5-hidroxitriptamina (5-HT) se sabía que cuando se permitía que la sangre coagulara, se liberaba una sustancia vasoconstrictora (tónica) del coágulo hacia el suero. Esta sustancia se llamó serotonina. Estudios independientes establecieron la existencia de un estimulante muscular liso en la mucosa intestinal que se llamó enteramina. La síntesis de 5-hidroxitriptamina en 1951 condujo a la identificación de la serotonina y la enteramina como el mismo metabolito del 5-hidroxitriptófano.
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La serotonina es un neurotransmisor importante, una hormona local en el intestino, un componente del proceso de coagulación plaquetaria y se cree que participa en la cefalea migrañosa y varios trastornos clínicos más, como el síndrome carcinoide. Este síndrome es una manifestación inusual de un tumor carcinoide, una neoplasia de células enterocromafines. En pacientes con un tumor imposible de extirpar, un antagonista de la serotonina es un tratamiento útil.
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FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LA SEROTONINA
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Química y farmacocinética
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Como la histamina, la serotonina tiene una amplia distribución en la naturaleza; se encuentra en tejidos animales y vegetales, venenos y toxinas. En los sistemas biológicos se sintetiza a partir del aminoácido L-triptófano por hidroxilación del anillo indol, seguida de descarboxilación del aminoácido (fig. 16-2). La hidroxilación en el C5 por acción de la hidroxilasa-1 de triptófano es el paso limitante de la velocidad y puede bloquearse con p-clorofenilalanina (PCPA; fenclonina) y por la p-cloroanfetamina. Estos compuestos se han utilizado en experimentos para reducir la síntesis de serotonina en el síndrome carcinoide, pero son demasiado tóxicos para emplearlos en la clínica.
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Después de su síntesis, la amina libre se almacena o se desactiva de inmediato, casi siempre por oxidación mediante monoaminooxidasa (MAO). En la glándula pineal, la serotonina sirve como precursora de la melatonina, una hormona estimulante del melanocito que tiene efectos complejos en varios tejidos. En los mamíferos (incluidos los humanos), más de 90% de la serotonina del cuerpo se encuentra en las células enterocromafines del tubo digestivo. En la sangre, la serotonina se localiza en las plaquetas, que son capaces de concentrar la amina mediante un mecanismo transportador activo de serotonina (SERT), similar al que existe en la membrana de las terminaciones nerviosas serotoninérgicas. Una vez transportada a la plaqueta o la terminación nerviosa, la 5-HT se concentra en vesículas por acción de un transportador relacionado con la vesícula (VAT) que se bloquea con reserpina. La serotonina también se encuentra en los núcleos del rafe, en el tallo encefálico. Estos núcleos contienen los cuerpos celulares de neuronas serotoninérgicas que sintetizan, almacenan y liberan serotonina como transmisor. La serotonina almacenada puede agotarse con la reserpina, de la misma manera en que este fármaco agota las catecolaminas de las vesículas en los nervios adrenérgicos y la médula suprarrenal (cap. 6).
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Las neuronas serotoninérgicas cerebrales participan en innumerables funciones difusas como el ánimo, sueño, apetito y regulación de la temperatura, así como en la percepción del dolor, regulación de la presión sanguínea y el vómito (cap. 21). La serotonina tiene una participación clara en la depresión psiquiátrica (cap. 30) y también parece participar en enfermedades como la ansiedad y migraña. Las neuronas serotoninérgicas también se encuentran en el sistema nervioso entérico del tubo digestivo y alrededor de vasos sanguíneos. En roedores (pero no en seres humanos) también se encuentra serotonina en los mastocitos.
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No se conoce con detalle la función de la serotonina en las células enterocromafines, las cuales sintetizan serotonina, almacenan en gránulos la amina en un complejo con ATP y con otras sustancias y la liberan en respuesta a estímulos mecánicos y neuronales. Dicha serotonina paracrina interactúa con algunos receptores de 5-HT en el intestino (cap. 62). Parte de la serotonina liberada difunde al interior de vasos sanguíneos y es captada y almacenada en las plaquetas.
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La serotonina se metaboliza por la monoaminooxidasa, y el producto intermedio, 5-hidroxiindolacetaldehído, es oxidado todavía más por la aldehído deshidrogenasa hasta obtener ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). En humanos que consumen una dieta normal, la excreción de 5-HIAA es un índice de la síntesis de serotonina. Por esa razón, es posible utilizar la excreción de 5-HIAA durante 24 horas como método diagnóstico para identificar tumores que sintetizan cantidades excesivas de serotonina, en especial el tumor carcinoide. Unos cuantos alimentos (como las bananas) contienen grandes cantidades de serotonina o sus precursores, y es importante no consumirlos durante la práctica de las pruebas diagnósticas mencionadas.
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A. Mecanismos de acción
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La serotonina posee innumerables acciones, y al igual que la histamina, muestra diferencias entre muchas especies, lo cual dificulta las generalizaciones. Las acciones de la serotonina son mediadas por un número muy grande de receptores de membrana celular. En el cuadro 16-3 se incluyen los receptores de serotonina identificados hasta la fecha. Se han detectado siete familias de subtipos del receptor de 5-HT (a los que se han dado subíndices del 1 al 7), seis que incluyen los usuales receptores acoplados a proteína G, de siete dominios transmembrana tipo serpentino y un conducto iónico regulado por ligando. Este último receptor (5-HT3) es un miembro de la familia del ácido nicotínico/GABAA de las proteínas de los conductos del sodio y potasio.
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B. Efectos en tejidos, órganos y sistemas
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Sistema nervioso. La serotonina se encuentra en diversos sitios del encéfalo. En los capítulos 21 y 30 se expone su participación como neurotransmisor y su relación con las acciones de fármacos que muestran actividad en el sistema nervioso central. Ella es precursora de la melatonina en la glándula pineal (fig. 16-2); véase el recuadro: Aspectos farmacológicos de la melatonina). El repinotán, un agonista 5-HT1A que todavía se valora en estudios clínicos, parece tener cierta acción antinociceptiva en dosis más altas, al tiempo que revierte la depresión respiratoria causada por opioides.
Los receptores de 5-HT3 en el tubo digestivo y en el centro del vómito en el bulbo raquídeo participan en el reflejo del vómito (cap. 62). Asumen importancia particular en el vómito causado por sustancias químicas “emetógenas” como los antineoplásicos. Los receptores 5-HT1P y 5-HT4 también intervienen de manera importante en la función del sistema nervioso entérico.
A semejanza de la histamina, la serotonina es un estimulante potente de las terminaciones nerviosas sensitivas que transportan impulsos del dolor y prurito y de ella dependen algunos de los síntomas causados por picaduras de insectos y contacto con plantas urticantes. Además, la serotonina es un activador potente de las terminaciones quimiosensibles que están en el lecho de los vasos coronarios. La activación de los receptores 5-HT3 que están en las terminaciones vagales aferentes es parte del reflejo quimiorreceptor (conocido también como de Bezold-Jarisch). La respuesta refleja consiste en bradicardia e hipotensión notables, aunque se desconoce su importancia fisiológica. La bradicardia es mediada por los impulsos vagales que llegan al corazón y puede ser bloqueada por atropina. La hipotensión es consecuencia de la disminución del gasto cardiaco que a su vez es resultado de la bradicardia. Otros agentes activan el reflejo quimiorreceptor, y entre ellos están los agonistas receptores colinérgicos nicotínicos, y algunos glucósidos cardiacos como la ouabaína.
Aunque no se encuentran neuronas serotoninérgicas por debajo del sitio de la lesión en la médula espinal de adultos, la actividad constitutiva de receptores de 5-HT puede participar después de tales lesiones; la administración de antagonista 5-HT2 parece reducir el espasmo del músculo estriado después de este tipo de lesiones.
Aparato respiratorio. La serotonina ejerce un pequeño efecto estimulante directo en el músculo liso de bronquiolos en humanos normales, tal vez por intermediación de los receptores 5-HT2A. Al parecer también facilita la liberación de acetilcolina desde las terminaciones vagales en bronquios. En personas con el síndrome carcinoide, surgen episodios de broncoconstricción en respuesta a las mayores concentraciones de la amina o de péptidos liberados por el tumor. La serotonina también puede ocasionar hiperventilación como consecuencia del reflejo quimiorreceptor o de estimulación de las terminaciones nerviosas sensitivas en bronquios.
Aparato cardiovascular. La serotonina produce de forma directa contracción del músculo liso vascular, por mediación de los receptores 5-HT2. En los humanos tal sustancia es un vasoconstrictor potente, excepto en músculo estriado y en miocardio, en los que dilata los vasos. Dicha vasodilatación inducida por 5-HT, necesita, cuando menos en parte, de la presencia de células del endotelio vascular. Si hay lesión de dicha capa, se contraen los vasos coronarios. Como se mencionó, la serotonina también desencadena bradicardia refleja por activación de los receptores 5-HT3 en las terminaciones nerviosas quimiorreceptoras. A menudo surge una respuesta trifásica en la presión sanguínea después de inyectar serotonina en animales de experimentación. Al principio se advierte disminución de la frecuencia y del gasto cardiacos y de la presión arterial, causados por la respuesta quimiorreceptora. Después de tal disminución aumenta la presión arterial, como consecuencia de vasoconstricción. La tercera fase incluye de nuevo disminución de la presión arterial, atribuida a dilatación de vasos que llevan sangre al músculo estriado. Por el contrario, los vasos en pulmones y riñones al parecer son muy sensibles a la acción vasoconstrictora de la serotonina.
Los estudios en ratones con eliminación génica sugieren que la acción de 5-HT sobre los receptores 5-HT1A, 5-HT2 y 5-HT4 es necesaria para el desarrollo cardiaco normal del feto. Por otra parte, la exposición crónica de los adultos a agonistas 5-HT2B se relaciona con valvulopatía, y los ratones adultos que carecen del gen del receptor 5-HT2B están protegidos contra la hipertrofia cardiaca. Los estudios preliminares sugieren que los antagonistas 5-HT2B pueden prevenir el desarrollo de hipertensión pulmonar en modelos animales.
La serotonina también produce constricción venosa, y parece que ésta, junto con el aumento del llenado capilar, es la causa del rubor que se observa después de la administración o la liberación de serotonina desde un tumor carcinoide. La serotonina tiene pequeños efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos directos en el corazón, que tal vez carezcan de trascendencia clínica. Sin embargo, el aumento prolongado en la concentración sanguínea de serotonina (que ocurre en el síndrome carcinoide) se relaciona con alteraciones patológicas endocárdicas (fibroplasia subendocárdica), que pueden derivar en disfunción valvular o eléctrica.
La serotonina induce agregación plaquetaria mediante la activación de los receptores 5-HT2. En contraste con la agregación inducida durante la formación normal del coágulo, esta respuesta no se acompaña de la liberación de serotonina almacenada en las plaquetas. Se desconoce el papel fisiológico de este efecto.
Tubo digestivo. La serotonina es un potente estimulante del músculo liso gastrointestinal, aumenta el tono y facilita la peristalsis. Esta acción se debe a la acción directa de la serotonina sobre los receptores 5-HT2 del músculo liso además de la acción estimulante en las células ganglionares situadas en el sistema nervioso entérico (cap. 6). También es probable que participen los receptores 5-HT1A y 5-HT7. La activación de los receptores 5-HT4 en el sistema nervioso entérico aumenta la liberación de acetilcolina, lo que explica la intensificación de la motilidad (efecto “procinético”) que producen los agonistas selectivos de la serotonina como la cisaprida. Estos fármacos son útiles en varios trastornos gastrointestinales (cap. 62). La síntesis excesiva de serotonina (y otras sustancias) en el tumor carcinoide causa diarrea intensa. La serotonina tiene poco efecto en las secreciones gastrointestinales y el que tiene, en general es inhibidor.
Músculo esquelético y el ojo. Existen receptores 5-HT2 en las membranas del músculo esquelético, pero se desconoce su papel fisiológico. Como se explica en el recuadro anterior, el síndrome por serotonina está relacionado con las contracciones del músculo esquelético y se desencadena cuando se administran inhibidores de la MAO junto con agonistas de la serotonina, en especial los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI; cap. 30). Aunque la hipertermia del síndrome por serotonina se debe a la contracción muscular intensa, es probable que el síndrome se deba al efecto de estos fármacos en el sistema nervioso central (cuadro 16-4 y recuadro “Síndrome por serotonina y otros similares”).
Los estudios con modelos animales de glaucoma indican que los agonistas 5-HT2A reducen la presión intraocular. Esta acción puede bloquearse con ketanserina y antagonistas 5-HT2 similares.
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Aspectos farmacológicos de la melatonina
La melatonina es N-acetil-5-metoxitriptamina (fig. 16-2), un producto metoxilado y N-acetilado simple de la serotonina presente en la glándula pineal. Se produce y libera más bien por la noche y desde hace mucho se sospecha que interviene en los ciclos diurnos de animales y en el comportamiento de sueño y vigilia de los humanos. Los receptores de melatonina se han identificado en el sistema nervioso central y algunos tejidos periféricos. En el cerebro aparecen MT1 y MT2 en membranas de neuronas en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, una zona vinculada (en el caso de experimentos con lesiones) con el ritmo circadiano. MT1 y MT2 son receptores acoplados a proteína G1 de siete dominios transmembrana. El resultado de la unión con el receptor es la inhibición de la adenilil ciclasa. El tercer receptor, MT3, es una enzima; la unión a ese sitio tiene una participación fisiológica poco definida quizá vinculada con la tensión intraocular. La activación del receptor MT1 causa somnolencia, en tanto que la del receptor MT2 pudiera vincularse con la sincronización luz/oscuridad del reloj circadiano biológico. Se ha dicho también que la melatonina interviene en el metabolismo energético y la obesidad, y su administración aminora el peso corporal en algunos modelos animales. Sin embargo, es poco lo que se sabe de su participación en los procesos mencionados y no hay prueba de que la propia melatonina sea útil contra la obesidad en seres humanos. Otros estudios sugieren que la melatonina tiene efectos antiapoptósicos en modelos experimentales. La investigación reciente implica a los receptores para melatonina en los trastornos depresivos.
La industria de suplementos alimentarios promueve la melatonina como auxiliar para el sueño (cap. 64). Existe mucha bibliografía que apoya su empleo para aminorar el desfase horario por viajes. Se utiliza en dosis orales de 0.5 a 5 mg; casi siempre se administra a la hora de acostarse en el destino. El ramelteon es un agonista selectivo MT1 y MT2 que se aprobó para el tratamiento del insomnio. Este fármaco no causa adicción (no es una sustancia controlada) y parece mucho más eficaz que la melatonina (aunque menos eficaz que las benzodiazepinas) como hipnótico. Se metaboliza mediante las enzimas P450 y no debe utilizarse en personas que toman inhibidores de CYP1A2. Su semivida es de una a tres horas y tiene un metabolito activo con semivida de hasta cinco horas. El ramelteon puede incrementar las concentraciones de prolactina. El tasimelteon es un nuevo agonista MT1 y MT2 que se ha aprobado para los trastornos de vigilia y sueño no de 24 horas. La agomelatina es un agonista MT1 y MT2 y un antagonista de 5-HT2C que ha sido aprobada en Europa para su uso en trastornos depresivos mayores.
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Síndrome por serotonina y otros similares
El exceso de serotonina en las sinapsis causa un síndrome grave que puede ser letal y se diagnostica por el antecedente de administración de un serotoninérgico pocas semanas antes, y por los signos físicos. Posee algunas características comunes con el síndrome neuroléptico maligno (NMS) y la hipertermia maligna (MH), pero son muy diferentes su fisiología y tratamiento (cuadro 16-4).
Como lo sugieren los fármacos que lo desencadenan, el síndrome en cuestión surge cuando una sobredosis de un solo fármaco o el empleo concomitante de varios culmina en actividad serotoninérgica excesiva en el sistema nervioso central. Es predecible y no idiosincrático, pero con frecuencia se diagnostican en forma errónea formas menos intensas. En modelos animales de experimentación es posible revertir muchos de los signos del síndrome con administración de antagonistas de 5-HT2; sin embargo, también pudieran participar otros receptores de 5-HT. El dantroleno no es útil, a diferencia de su utilidad para tratar MH.
El NMS es idiosincrático y no predecible y al parecer se vincula con hipersensibilidad a los efectos de antipsicóticos que bloquean D2, inductores de parkinsonismo, en algunos individuos. La MH se relaciona con un defecto genético en los conductos del calcio RyR1 del retículo sarcoplásmico de músculo estriado, lo cual permite la liberación no controlada de calcio a partir del retículo sarcoplasmático cuando se administran fármacos desencadenantes (cap. 27).
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FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LA SEROTONINA
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Agonistas de serotonina
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La serotonina no es utilizada como fármaco en seres humanos. Sin embargo, algunos agonistas con selectividad por subtipos de receptores han resultado ser útiles. Se ha puesto gran interés en la buspirona, agonista de 5-HT1A, por su utilidad como ansiolítico eficaz no benzodiazepínico (cap. 22). Los supresores del apetito parecen relacionarse con receptores de los agonistas 5-HT2C en el sistema nervioso central, y la dexfenfluramina, un agonista selectivo de 5-HT, se utiliza ampliamente como supresor del apetito, pero fue retirada del mercado porque causaba valvulopatía cardiaca. La lorcaserina, otro agonista 5-HT2C, fue aprobado en fechas recientes por la FDA como fármaco para perder peso (véase el recuadro: Tratamiento de la obesidad).
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Tratamiento de la obesidad
Se dice que gran parte del mundo está experimentando una “epidemia de obesidad”. Esta aseveración se basa en estadísticas que muestran que en Estados Unidos y en muchos otros países desarrollados, 30 a 40% de la población se encuentra por arriba del peso óptimo y que el exceso de peso (en especial la grasa abdominal) a menudo se asocia con síndrome metabólico e incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares y de diabetes. Como la conducta de consumo de alimentos es una expresión de procesos endocrinos, neurofisiológicos y psicológicos, la prevención y tratamiento de la obesidad es un reto. Existe un interés científico y económico considerable para desarrollar tratamientos farmacológicos para esta alteración.
La obesidad puede definirse como el exceso de tejido adiposo, pero a la fecha se cuantifica por medio del índice de masa corporal (BMI, body mass index) que se calcula con la fórmula BMI = peso (en kilogramos)/talla2 (en metros). Utilizando esta medición, el intervalo normal de BMI se define como de 18.5 a 24.9; el sobrepeso como 25 a 29.9; la obesidad de 30 a 39.9, y la obesidad mórbida (aquella que se acompaña de un riesgo muy elevado) ≥40. Algunos individuos con masa muscular extrema pueden tener un BMI elevado, por arriba de 25 y no poseer grasa excesiva; sin embargo, la escala del BMI en términos generales se correlaciona con el grado de obesidad y con el riesgo. Una segunda medición, que puede ser incluso un mejor proyector de riesgo cardiovascular, es la medición de la proporción de la cintura con el peso corporal; el riesgo es bajo si la proporción es inferior a 0.5.
Aunque podría señalarse a la causa de la obesidad simplemente como el consumo energético (calorías dietéticas) que excede al consumo de energía (metabolismo en reposo más ejercicio), la fisiología real del control de peso es extremadamente compleja, y la fisiopatología de la obesidad aún se comprende mal. Muchas hormonas y mecanismos neuronales regulan el consumo (saciedad, apetito), el procesamiento (absorción, conversión a grasa, glucógeno, etc.) y el consumo (termogénesis, trabajo muscular). El hecho de que un gran número de hormonas reduzca el apetito podría parecer que ofrece muchos objetivos para los tratamientos de reducción de peso por medios farmacológicos; mas pese a las investigaciones intensivas, no existe tratamiento farmacológico exitoso para conservar una pérdida de peso de más de 10% por un año. Además, los aspectos sociales y psicológicos del consumo de alimentos son influencias poderosas que son independientes del control fisiológico, o bien, que son sólo parcialmente dependientes del mismo. Por el contrario, la cirugía bariátrica (cirugía para reducción de peso) logra una pérdida de peso sostenida de 10 a 40%. Además, las cirugías que evitan el paso de los alimentos a través del estómago y de la porción superior del intestino (no la simple colocación de bandas restrictivas) corrigen con rapidez algunos aspectos del síndrome metabólico incluso antes de que ocurra una pérdida de peso significativa. Sin embargo, incluso 5 a 10% de la pérdida de peso se asocia con reducción de la presión arterial y mejoría del control glucémico. La flora gastrointestinal también influye en la eficiencia metabólica, y la investigación en ratones también sugiere que la alteración de la flora puede ocasionar aumento o pérdida de peso.
Hasta hace unos 15 años, los supresores del apetito más exitosos y más utilizados fueron los agonistas no selectivos de 5-HT2 fenfluramina y dexfenfluramina. Combinados con la fentermina, con los nombres comerciales Fen-Phen y Dex-Phen, tuvieron eficacia moderada. Sin embargo, estos agonistas de 5-HT2 causaban hipertensión pulmonar y defectos de las válvulas cardiacas y fueron retirados del mercado.
Fármacos antiguos aún disponibles en Estados Unidos y en algunos países incluyen la fenilpropanolamina, benzfetamina, anfetamina, metanfetamina, fentermina, dietilpropión, mazindol y fendimetrazina. Todos estos fármacos simulan los efectos de las anfetaminas en el sistema nervioso central como supresores del apetito; por lo general son útiles sólo durante las primeras semanas del tratamiento. Su toxicidad es significativa e incluye hipertensión (con riesgo de hemorragia cerebral) y riesgo de adicción.
El orlistat y la lorcaserina son los únicos fármacos que no pertenecen al grupo de las anfetaminas y que a la fecha están aprobados en Estados Unidos para el tratamiento de la obesidad. Además, en fechas recientes se aprobó un fármaco que combina la fentermina con el topiramato. Estos fármacos han sido objeto de intenso estudio y sus propiedades se mencionan en el cuadro 16-5. Los estudios clínicos y los reportes de fase 4 sugieren que los tres fármacos tienen eficacia moderada durante la duración del tratamiento (hasta un año) y que probablemente sean más seguros que los fármacos que simulan el efecto de las anfetaminas. Sin embargo, no producen una pérdida de más de 5 a 10% de peso corporal. Una combinación de naltrexona y bupropión ha sido aprobada y parece tener efectos similares. La sibutramina y el rimonabant fueron comercializados por varios años pero fueron retirados del mercado por evidencia de incremento en la toxicidad cardiovascular.
Debido a la baja eficacia y la toxicidad de los fármacos disponibles, continúa una investigación intensa. Por la redundancia de los mecanismos fisiológicos para el control del peso corporal, parece probable que para lograr el éxito se requiera polifarmacia dirigida a múltiples objetivos.
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Agonistas de 5-HT1D/1B y migraña
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Los agonistas de 5-HT1D/1B (triptanos, como el sumatriptán) se utilizan casi en forma exclusiva contra la migraña. La forma “clásica” de este trastorno se caracteriza por un aura de duración variable que puede acompañarse de náuseas, vómitos y escotomas visuales e incluso hemianopsia y anomalías del habla; después del aura surge cefalea intensa, pulsátil y unilateral que dura horas o incluso uno o dos días. La migraña “común” no tiene la fase de aura, pero el dolor es similar. Después de un siglo de estudios intensos no se conoce con detalle la fisiopatología de la migraña. Aunque el perfil sintomático y la duración de los pródromos y la cefalea varían mucho de un paciente a otro, la intensidad del dolor justifica el tratamiento intensivo en la mayor parte de los casos.
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La migraña abarca la distribución del nervio trigémino y arterias intracraneales (y tal vez extracraneales); los nervios en cuestión liberan neurotransmisores péptidos y en particular el péptido del gen de calcitonina (GGRP; cap. 17), vasodilatador muy potente. Pudieran participar la sustancia P y la neurocinina A. Al parecer el signo común de los modelos de migraña en animales y fragmentos de biopsia de sujetos migrañosos es la extravasación de plasma y proteínas plasmáticas al interior del espacio perivascular, y tal vez constituya el efecto de los neuropéptidos en los vasos. La distensión mecánica causada por dicho edema perivascular puede ser la causa inmediata de activación de las terminaciones nerviosas del dolor en la duramadre. El comienzo de la cefalea a veces se acompaña de un incremento extraordinario en la amplitud de las pulsaciones de la arteria temporal y el alivio del dolor por medio de tratamiento eficaz en ocasiones se asocia con disminución de dichas pulsaciones.
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No se conocen con detalle los mecanismos de acción de fármacos antimigrañosos, y ello se debe en parte a que son muy variados los grupos y las acciones de medicamentos. Además de los triptanos, comprenden alcaloides del cornezuelo, analgésicos antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas de receptores adrenérgicos β y también de conductos del calcio, antidepresores tricíclicos y SSRI y algunos anticonvulsivos. Aún más, algunos de los grupos de medicamentos son eficaces sólo para profilaxia y no para combatir el ataque agudo.
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Se han planteado dos hipótesis primarias para explicar la acción de los fármacos comentados. En primer lugar, los triptanos, los alcaloides del cornezuelo y los antidepresores pueden activar los receptores 5-HT1D/1B en las terminaciones presinápticas del nervio trigémino para inhibir la liberación de péptidos vasodilatadores, y los agentes anticonvulsivos pueden suprimir el desencadenamiento excesivo de impulsos de dichas terminaciones nerviosas. En segundo lugar, las acciones vasoconstrictoras de los agonistas de 5-HT directos (triptanos y cornezuelo) pueden evitar la vasodilatación y la distensión de las terminaciones del dolor. Es posible que ambos mecanismos contribuyan a tal acción, en el caso de algunos fármacos.
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En la actualidad, el sumatriptán y sus congéneres son productos de primera línea contra los ataques agudos e intensos de migraña, en muchos enfermos (fig. 16-3). Sin embargo, es mejor no utilizarlos en individuos que se encuentran en riesgo de mostrar arteriopatía coronaria. Para controlar el dolor de la migraña suelen ser útiles los analgésicos con acción antiinflamatoria como el ácido acetilsalicílico y el ibuprofeno. En raras ocasiones, en casos resistentes al tratamiento, son necesarios opioides parenterales. En individuos con náuseas y vómitos muy intensos pudiera ser útil la metoclopramida parenteral.
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El sumatriptán y los demás triptanos son agonistas selectivos de receptores 5-HT1D y 5-HT1B; es posible identificar la semejanza de la estructura de los triptanos con la del núcleo 5-HT, en el esquema que se muestra abajo. Los tipos de receptores mencionados se detectan en vasos cerebrales y meníngeos y en ellos median su constricción. También están presentes en neuronas y tal vez actúan como receptores inhibidores presinápticos.
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Todos los agonistas de 5-HT1 del tipo de los triptanos contra la migraña tienen la misma eficacia o incluso mayor que la de otros fármacos para empleo inmediato, como los alcaloides del cornezuelo, en presentaciones parenterales, orales y rectales. La farmacocinética de los triptanos difiere en forma notable y se señala en el cuadro 16-6. Muchos efectos adversos son leves e incluyen disestesias (hormigueo, calor y otras), mareos, debilidad muscular, dolor cervical y en el caso de la presentación parenteral de sumatriptán, reacciones en el sitio de la inyección. En 1 a 5% de los pacientes hay molestias retroesternales y se ha señalado dolor de ese tipo, tal vez porque los fármacos pueden causar vasoespasmo coronario. Por tal razón, están contraindicados en sujetos con arteriopatía coronaria y en los individuos con angina. Otra desventaja es el hecho de que los efectos de ellos duran menos que lo que dura la cefalea (en particular de almotriptán, sumatriptán, rizatriptán y zolmitriptán, cuadro 16-6). Como consecuencia, en ocasiones son necesarias varias dosis durante un ataque duradero de migraña, y sus efectos adversos limitan la dosis máxima segura diaria. El naratriptán y el eletriptán están contraindicados en individuos con deficiencia hepática o renal grave o síndromes vasculares periféricos; el frovatriptán no está indicado en personas con vasculopatía periférica y tampoco lo está el zolmitriptán en individuos con el síndrome de Wolff-Parkinson-White. Las formulaciones con marca comercial de los triptanos son caras en extremo, por lo que siempre que sea posible debe utilizarse sumatriptán genérico.
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El propranolol, amitriptilina y algunos antagonistas de los conductos del calcio han demostrado eficacia para la profilaxia de la migraña en algunos pacientes. No son de utilidad en el tratamiento de la migraña aguda. Los anticonvulsivos ácido valproico y topiramato (cap. 24) también tienen cierta eficacia en la profilaxia de la migraña. La flunarizina es un antagonista de los conductos del calcio utilizado en Europa; en estudios clínicos se ha informado sobre su eficacia para reducir la gravedad de los ataques y para evitar las recurrencias. El verapamilo tiene eficacia leve como profiláctico en casos de migraña.
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Otros agonistas serotonínicos de empleo clínico
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La cisaprida, agonista de 5-HT4, se utilizó para tratar el reflujo gastroesofágico y trastornos de motilidad. Por sus efectos tóxicos, en la actualidad en Estados Unidos sólo se le distribuye para fines humanitarios. El tegaserod, agonista parcial de 5-HT4, se utiliza en el síndrome de colon irritable con estreñimiento. Los datos de estos fármacos se exponen en el capítulo 62.
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Entre los fármacos de mayor empleo para tratar la depresión y cuadros similares están los compuestos como la fluoxetina y otros SSRI que modulan la transmisión serotoninérgica al bloquear la recaptación del transmisor. Se aborda el tema de los fármacos en el capítulo 30.
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ANTAGONISTAS DE SEROTONINA
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Las acciones de la serotonina, a semejanza de las de histamina, se pueden antagonizar en varias formas. El antagonismo es deseable en su totalidad en pacientes poco comunes que tienen tumor carcinoide, y también pudiera ser útil en otros trastornos.
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Como ya se mencionó, la síntesis de serotonina puede inhibirse por p-clorofenilalanina y por p-cloroanfetamina. Sin embargo, los dos agentes son demasiado tóxicos para empleo general. El almacenamiento de la serotonina se puede inhibir con reserpina, pero su empleo en el carcinoide es casi imposible, por los efectos simpaticolíticos de tal producto (cap. 11) y las concentraciones altas de serotonina circulante que son consecuencia de su liberación. Por tales razones, el bloqueo de receptores constituye la estrategia terapéutica más importante en situaciones de exceso de serotonina.
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ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE SEROTONINA
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Muy diversos fármacos que actúan en otros receptores (como serían los receptores adrenérgicos α y los receptores histamínicos H1) también bloquean los receptores serotonínicos. La fenoxibenzamina (cap. 10) produce bloqueo perdurable al nivel de los receptores 5-HT2. Además, los alcaloides del cornezuelo (expuestos en el último apartado de este capítulo) son agonistas parciales al nivel de los receptores de serotonina.
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La ciproheptadina se asemeja a los antihistamínicos fenotiazínicos en su estructura química y posee notable efecto de antagonista del receptor H1 y también de antagonista de 5-HT2. Las acciones de dicho fármaco se pueden anticipar a partir de sus afinidades por receptores histamínicos H1 y de 5-HT. Evita los efectos de ambas aminas al nivel del músculo liso, pero no actúa en la secreción estomacal estimulada por la histamina. También muestra notables efectos antimuscarínicos y causa sedación.
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Las aplicaciones clínicas principales de la ciproheptadina incluyen el tratamiento de manifestaciones del tumor carcinoide en músculo liso y la urticaria criógena. La dosis usual en adultos es de 12 a 16 mg/día divididos en tres o cuatro dosis. Tiene alguna utilidad en el síndrome por serotonina, pero ante el hecho de que sólo está disponible en comprimidos, se debe triturar la ciproheptadina y administrarla en una sonda gástrica en personas inconscientes. El fármaco también parece reducir los espasmos musculares después de la lesión de la médula espinal, en la cual la actividad constitutiva de los receptores 5-HT2C se asocia con incremento de las corrientes de Ca2+ que ocasionan los espasmos. Evidencia anecdótica sugiere cierta eficacia como estimulante del apetito en casos de cáncer, pero estudios clínicos controlados han reportado resultados contradictorios.
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La ketanserina es un antagonista de los receptores 5-HT2 en músculo liso y otros tejidos, y posee actividad antagonista mínima o nula en otros receptores 5-HT o H1. Sin embargo, el fármaco comentado bloquea de manera potente los receptores adrenérgicos α1 en vasos. El medicamento es un antagonista de los receptores 5-HT2 en plaquetas y de la agregación plaquetaria estimulada por la serotonina. El mecanismo que interviene en la acción hipotensora de la ketanserina quizá abarca el bloqueo de receptores adrenérgicos α1 en mayor grado que el antagonismo del receptor 5-HT2. En Europa se dispone de la ketanserina para tratar la hipertensión y cuadros vasoespásticos, pero su empleo no se ha aprobado en Estados Unidos. La ritanserina, otro antagonista de 5-HT2, tiene poca o ninguna acción bloqueadora α. Se ha señalado que modifica el tiempo de hemorragia y aminora la formación de tromboxano, quizá al alterar la función plaquetaria.
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El ondansetrón es el prototípico antagonista de 5-HT3, éste y sus análogos asumen gran importancia para evitar la náusea y vómito que surgen con operaciones y con quimioterapéuticos antineoplásicos. Sus características se exponen en el capítulo 62.
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Después de considerar los efectos diversos atribuidos a la serotonina y la naturaleza heterogénea de los receptores de 5-HT, podrían ser clínicamente útiles otros antagonistas selectivos de 5-HT.
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Ergotismo: flagelo aún vivo
Como se señala en el texto, de manera esporádica en épocas antiguas y en la Edad Media surgieron epidemias de ergotismo o intoxicación por granos contaminados con cornezuelo de centeno. Es fácil imaginar el caos social que originaron el dolor intenso, la gangrena, las alucinaciones, las convulsiones y los abortos, que surgieron en forma simultánea en todos los miembros de una comunidad, en la cual todos o casi todos creían en la brujería, la posesión demoniaca y castigos sobrenaturales en los humanos por sus pecados. Las creencias mencionadas son poco comunes en muchas culturas actuales, pero el ergotismo no ha desaparecido. Una demostración convincente surgió en la pequeña aldea francesa de Pont-Saint-Esprit en 1951, situación descrita en el British Medical Journal en ese año (Gabbai et al., 1951) y en una narración en un libro (Fuller, 1968). Algunos cientos de individuos sufrieron síntomas, alucinaciones, convulsiones e isquemia (algunos fallecieron) después de consumir pan hecho con harina contaminada. Se han producido casos similares en fecha más reciente en situaciones en que la pobreza, el hambre o la incompetencia culminaron en el consumo de granos contaminados. Los efectos tóxicos del cornezuelo causados por la automedicación excesiva con preparados farmacéuticos de ese tipo se han señalado de manera ocasional.