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Indicaciones clínicas
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Las indicaciones de la FDA para el uso de antidepresivos en el tratamiento de la depresión mayor son bastante amplias. Casi todos los antidepresivos tienen aprobación para tratamiento agudo y a largo plazo de la depresión mayor. Las crisis agudas de MDD tienden a durar entre seis y 14 meses sin tratamiento, pero al menos 20% de ellas dura dos años o más.
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El propósito del tratamiento agudo del MDD es la remisión de todos los síntomas. Puesto que los antidepresivos tal vez no alcancen su máximo beneficio durante uno a dos meses o más, con alguna frecuencia se intenta el tratamiento de ocho a 12 semanas de duración con dosis terapéuticas. Los antidepresivos tienen éxito para lograr la remisión en casi 30 a 40% de los pacientes con un solo intento terapéutico de ocho a 12 semanas. Si se obtiene una respuesta inadecuada, a menudo se cambia el tratamiento por otro fármaco o se adiciona uno más. Por ejemplo, el bupropión, un antipsicótico atípico, o la mirtazapina, pueden agregarse a un SSRI o SNRI para aumentar el beneficio antidepresivo si la monoterapia no tiene éxito. Entre 70 a 80% de los individuos puede alcanzar la remisión con estrategias de aumento secuencial o cambio. Una vez que se alcanza una respuesta adecuada, se recomienda continuar el tratamiento durante un mínimo de seis a 12 meses para disminuir el riesgo sustancial de recaídas.
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Un 85% de los enfermos con una sola crisis de MDD experimenta al menos una recurrencia durante su vida. Muchos presentan recurrencias múltiples que pueden avanzar a crisis más graves, crónicas y resistentes al tratamiento. En consecuencia, es común que los sujetos requieran tratamiento de mantenimiento para prevenir las recurrencias. Si bien son raros los estudios del tratamiento de mantenimiento durante más de cinco años, aquéllos de largo plazo con TCA, SNRI y SSRI sugieren un beneficio protector significativo cuando se administran en forma crónica. Por tanto, muchas veces se recomienda considerar a los pacientes para tratamiento de mantenimiento de largo plazo si han sufrido dos o más crisis graves de MDD en los cinco años previos o tres o más en toda la vida.
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No se sabe si los antidepresivos son útiles para todos los subtipos de depresión. Por ejemplo, las personas con depresión bipolar tal vez no se beneficien demasiado de los antidepresivos, incluso cuando se combinan con estabilizadores del talante. En realidad, los antidepresivos se vinculan en ocasiones con cambios hacia la manía o ciclos más rápidos. Se ha suscitado también alguna controversia acerca de la eficacia global de los antidepresivos en la depresión unipolar, con algunos metaanálisis que muestran mayores efectos y otros con efectos menos notorios. Aunque es posible que esta controversia no se resuelva de inmediato, es casi incuestionable que los antidepresivos tienen beneficios considerables para la mayoría de los pacientes.
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Las intervenciones psicoterapéuticas, como el tratamiento cognitivo conductual, parecen ser tan eficaces como el tratamiento antidepresivo para las formas leves a moderadas de la depresión. Sin embargo, el tratamiento cognitivo conductual tiende a requerir más tiempo para ser eficaz y, en general, es más costoso que los antidepresivos. La psicoterapia se combina a menudo con el tratamiento antidepresivo y la combinación parece más eficaz que cualquier estrategia sola.
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B. Trastornos de ansiedad
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Después de la depresión mayor, los trastornos de ansiedad representan la más frecuente aplicación de los antidepresivos. Se han aprobado varios SSRI y SNRI para todos los trastornos de ansiedad mayor, incluidos PTSD, OCD, trastorno de ansiedad social, GAD y crisis de angustia. Esta última se caracteriza por crisis recurrentes de ansiedad intensas y breves, que carecen con frecuencia de un factor precipitante. Los pacientes inician con el temor de experimentar una crisis o evitan situaciones en las que podrían sufrirla. Por el contrario, la GAD se caracteriza por una ansiedad crónica variable y preocupación indebida que tienden a mostrar una naturaleza crónica. Si bien en ocasiones aún se emplean los antidepresivos y fármacos de la clase de hipnóticos-sedantes más antiguos para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, los SSRI y SNRI los han sustituido en gran medida.
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Las benzodiazepinas (cap. 22) proveen un alivio mucho más rápido de la ansiedad y las crisis de angustia generalizadas que cualquiera de los antidepresivos. Sin embargo, los antidepresivos parecen tan eficaces al menos, y tal vez más que las benzodiazepinas, para el tratamiento de largo plazo de esos trastornos de ansiedad. Más aún, los antidepresivos no representan riesgo de dependencia y tolerancia, como podría ocurrir con las benzodiazepinas.
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Se sabe que el OCD responde a los antidepresivos serotoninérgicos. Esta alteración se caracteriza por pensamientos repetitivos que provocan ansiedad (obsesiones) o conductas repetitivas que pretenden atenuar la ansiedad (compulsiones). La clomipramina y varios de los SSRI tienen aprobación para el tratamiento del OCD y eficacia moderada. El tratamiento conductual suele combinarse con el antidepresivo en busca de beneficios adicionales.
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El trastorno de ansiedad social es un diagnóstico infrecuente, pero un problema bastante común en el cual el sujeto padece ansiedad intensa en las interacciones sociales. Tal ansiedad puede limitar su capacidad de actuar en forma adecuada en su trabajo o en las relaciones interpersonales. Varios SSRI y la venlafaxina han recibido aprobación para el tratamiento de la ansiedad social. La eficacia de los SSRI en el tratamiento de la ansiedad social es mayor en algunos estudios que en el correspondiente del MDD.
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El PTSD se manifiesta cuando un suceso traumático o que amenaza la vida produce pensamientos que provocan ansiedad, ilusiones, hipervigilancia, pesadillas y evitación de situaciones que le recuerdan el trauma al paciente. Los SSRI se consideran el tratamiento ideal del PTSD y pueden atenuar diversos síntomas, entre ellos los pensamientos de ansiedad y la hipervigilancia. Por lo regular se necesitan otros tratamientos, incluidas las intervenciones de psicoterapia, además de los antidepresivos.
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C. Trastornos de dolor
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Se sabe desde hace más de 40 años que los antidepresivos poseen propiedades analgésicas independientes de sus efectos sobre el talante. Los TCA se han usado en el tratamiento de trastornos neuropáticos y otros de dolor desde el decenio de 1960. Los fármacos que tienen propiedades de bloqueo de la recaptación de noradrenalina y 5-HT son útiles a menudo para tratar los trastornos dolorosos. Las vías de las monoaminas corticoespinales ascendentes parecen importantes en el sistema analgésico endógeno. Además, los trastornos de dolor crónico se vinculan por lo general con depresión mayor. Los TCA aún se administran con frecuencia para algunas de estas alteraciones y los SNRI tienen uso creciente. En el año 2010, la duloxetina recibió la aprobación para el tratamiento del dolor articular y muscular crónico. Como ya se mencionó, el milnaciprán fue aprobado para el tratamiento de la fibromialgia en Estados Unidos y por el MDD en otros países. Otros SNRI, por ejemplo, desvenlafaxina y milnaciprán, se hallan en estudio para diversos trastornos dolorosos, desde la neuralgia posherpética hasta el dolor dorsal crónico.
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D. Trastorno disfórico premenstrual
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Casi 5% de las mujeres en edad fecunda tiene síntomas notorios en el estado de ánimo y manifestaciones físicas durante la fase lútea tardía de casi todos los ciclos; éstos incluyen ansiedad, depresión, irritabilidad, insomnio, fatiga y otros síntomas físicos diversos. Tales signos son más intensos que los que suelen aparecer en el síndrome premenstrual (PMS) y pueden ocasionar bastante alteración de las actividades profesionales y personales. Los SSRI son beneficiosos para muchas mujeres con PMDD y para esa indicación se han aprobado fluoxetina y sertralina. Puede ser eficaz el tratamiento continuo durante dos semanas en la fase lútea. El efecto rápido de SSRI y PMDD se puede vincular con un rápido incremento de la concentración de pregnenolona.
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E. Cesación del tabaquismo
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El bupropión se aprobó en 1997 como tratamiento para la cesación del tabaquismo. Casi el doble de personas tratadas con bupropión en comparación con quienes reciben placebo tiene una menor urgencia de fumar. Además, los individuos que toman bupropión parecen experimentar menos síntomas del talante y tal vez menor incremento de peso mientras abandonan la dependencia de la nicotina. El bupropión parece ser casi tan eficaz como los parches de nicotina para la cesación de tabaquismo. Se desconoce el mecanismo por el cual el bupropión es útil en esta aplicación, pero el fármaco puede simular los efectos de la nicotina sobre la dopamina y la noradrenalina y antagonizar a los receptores nicotínicos. También se sabe que la nicotina tiene efectos antidepresores en algunas personas y el bupropión puede sustituir ese efecto.
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Otros antidepresivos pueden también tener participación en el tratamiento del tabaquismo. Se ha demostrado que la nortriptilina es útil para ese fin, pero sus efectos no han sido tan consistentes como los observados con el bupropión.
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F. Trastornos de la alimentación
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La bulimia y la anorexia nerviosas pueden ser trastornos devastadores. La bulimia se caracteriza por la ingestión episódica de grandes cantidades de alimentos (comilonas) seguida por purgas por medio del vómito, uso de laxantes u otros métodos. Las complicaciones médicas de las purgas, como la hipopotasemia, son frecuentes y peligrosas. La anorexia es un trastorno en el que la menor ingestión de alimentos provoca una pérdida de 15% o más del peso corporal ideal y el sujeto tiene un temor mórbido a ganar peso y una imagen corporal muy distorsionada. La anorexia suele ser crónica y puede ser letal en 10% o más de los casos.
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Los antidepresivos parecen ser útiles en el tratamiento de la bulimia, pero no de la anorexia. La fluoxetina se aprobó para el tratamiento de la bulimia en 1996 y otros antidepresivos han mostrado beneficio en la disminución del ciclo de atracones-purgas. En la actualidad, el principal tratamiento de la anorexia consiste en el reinicio de la alimentación y las terapias familiar y cognitiva conductual.
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El bupropión puede tener algunos beneficios en el tratamiento de la obesidad. Los pacientes afectados sin depresión tratados con bupropión fueron capaces de perder un poco más de peso y mantener la disminución en relación con un grupo similar tratado con placebo. Sin embargo, la disminución de peso no fue notoria y al parecer existen opciones más eficaces para reducir el peso.
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G. Otros usos de los antidepresivos
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Los antidepresivos se emplean para otras alteraciones, para algunas de las cuales no hay reconocimiento por parte de los especialistas. La enuresis en niños ha sido un diagnóstico para el que se ha aprobado el uso de algunos TCA, pero se utilizan con poca frecuencia por sus efectos secundarios. La duloxetina es un SNRI que tiene aprobación para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo en Europa. Muchos de los antidepresivos serotoninérgicos parecen útiles para tratar los síntomas vasomotores de la perimenopausia. La desvenlafaxina está en proceso de aprobación por la FDA para el tratamiento de esos síntomas vasomotores y los estudios han sugerido que los SSRI, venlafaxina y nefazodona, pueden también proveer beneficio. Aunque los antidepresivos serotoninérgicos suelen vincularse con la inducción de efectos sexuales adversos, algunos de ellos podrían ser útiles para algunos trastornos sexuales. Por ejemplo, los SSRI retrasan el orgasmo en algunos individuos. Por ese motivo se prescriben algunas veces SSRI para tratar la eyaculación prematura. Además, el bupropión se ha utilizado para tratar efectos sexuales adversos vinculados con el uso de SSRI, aunque no se ha demostrado de manera consistente en estudios controlados su eficacia para esa finalidad.
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Selección de un antidepresivo
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La selección de un antidepresivo depende primero de la indicación. No todos los trastornos responden igual a todos los antidepresivos. Sin embargo, en el tratamiento del MDD es difícil demostrar que un antidepresivo es más eficaz que otro de manera consistente. Por tanto, la selección de un antidepresivo para el tratamiento de la depresión depende sobre todo de consideraciones prácticas como el costo, disponibilidad, efectos adversos, potenciales interacciones farmacológicas y el antecedente de respuesta del paciente o la falta de ésta, así como sus preferencias. Otros factores como la edad, el género y el estado médico del sujeto pueden también guiar la selección de los antidepresivos. Por ejemplo, los pacientes de mayor edad son en particular sensibles a las acciones anticolinérgicas de los TCA. Por otro lado, los efectos inhibidores del CYP3A4 del SSRI fluvoxamina pueden hacerlo una opción problemática en algunos pacientes de mayor edad porque la fluvoxamina puede interactuar con otros compuestos que tal vez requieran esos pacientes. Hay algunos indicios de que las mujeres pueden responder y tolerar mejor los serotoninérgicos que los noradrenérgicos o los antidepresivos TCA, pero los datos que respaldan esa diferencia de género no han sido sólidos. Los individuos con glaucoma de ángulo estrecho pueden tener una exacerbación con el uso de antidepresivos noradrenérgicos, en tanto que se sabe que el bupropión y otros antidepresivos reducen el umbral de convulsiones en personas con epilepsia.
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En la actualidad, los SSRI son los fármacos de primera línea y de prescripción frecuente para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y MDD. Su aceptación proviene de su facilidad de uso, tolerabilidad y seguridad en presencia de sobredosis. La dosis inicial de SSRI suele ser la misma que la terapéutica para la mayoría de los pa -cientes, por lo que tal vez no es necesario ajustar la dosis. Además, casi todos los SSRI están disponibles en fórmulas genéricas y son baratos. Hoy en día, otros compuestos, incluidos los SNRI bupropión y mirtazapina, también son fármacos razonables de primera línea para el tratamiento del MDD. Los antidepresivos con el más bajo vínculo con efectos sexuales secundarios son bupropión, mirtazapina y nefazodona, y a menudo se prescriben por esa razón. No obstante, el bupropión no se considera eficaz para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y puede tolerarse mal en sujetos ansiosos. La principal indicación del bupropión es el tratamiento de la depresión mayor, incluida la estacional (invernal). Los usos extraoficiales del bupropión incluyen el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y suele combinarse con otros antidepresivos para aumentar la respuesta terapéutica. La indicación primaria de la mirtazapina es el tratamiento de la depresión mayor. Sin embargo, sus fuertes propiedades antihistamínicas han contribuido a su uso ocasional como hipnótico y como tratamiento adyuvante de antidepresivos más activos.
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Los TCA y los MAOI se relegan hoy a la segunda o tercera opción de tratamiento del MDD. Ambos pueden ser letales en sobredosis, requieren ajuste para alcanzar una dosis terapéutica, experimentan interacciones farmacológicas graves y tienen muchos efectos secundarios problemáticos. Como consecuencia, su administración en el tratamiento del MDD o ansiedad se reserva hoy día para personas que no han respondido a otros fármacos. En algunos individuos la depresión sólo responde a MAOI o TCA. En consecuencia, tal vez TCA y MAOI se indiquen en menor medida en pacientes con depresión resistente al tratamiento.
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El empleo de los antidepresivos fuera del tratamiento del MDD tiende a requerir fármacos específicos. Por ejemplo, los TCA y SNRI parecen útiles en el tratamiento de los trastornos de dolor, pero otras clases de antidepresivos son mucho menos eficaces. Los SSRI y el TCA muy serotoninérgico clomipramina son eficaces en el tratamiento de OCD, pero los antidepresivos noradrenérgicos no han mostrado ser tan útiles para ese trastorno. El bupropión y la nortriptilina tienen utilidad en el tratamiento de la cesación del tabaquismo, pero los SSRI no la han mostrado. Por consiguiente, además del tratamiento de la depresión, la selección de antidepresivos depende sobre todo del beneficio conocido de uno en particular o de una clase de ellos para una indicación específica.
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La dosis óptima de un antidepresivo depende de la indicación y el paciente. Para SSRI, SNRI y varios compuestos más recientes, la dosis de inicio para el tratamiento de la depresión suele ser terapéutica (cuadro 30-3). Los individuos que muestran poco o ningún beneficio después de al menos cuatro semanas de tratamiento pueden beneficiarse de una dosis más alta, aunque ha sido difícil mostrar una clara ventaja de las dosis más altas de SSRI, SNRI y otros antidepresivos más recientes. La dosis en general se titula hasta la máxima recomendada o la más alta tolerada cuando el paciente no responde a dosis menores. Algunos pueden beneficiarse de dosis menores que las mínimas terapéuticas habituales recomendadas. Los TCA y MAOI requieren por lo general titulación hasta una dosis terapéutica durante varias semanas. La dosificación de los TCA puede guiarse por la vigilancia de su concentración sérica.
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Algunos trastornos de ansiedad pueden necesitar dosis mayores de antidepresivos que las indicadas en el tratamiento de la depresión mayor. Por ejemplo, los pacientes tratados por OCD requieren a menudo dosis máximas o algo mayores que la máxima recomendada en el MDD para lograr beneficios óptimos. De manera similar, la dosis mínima de paroxetina para el tratamiento eficaz de las crisis de angustia es mayor que la necesaria para el tratamiento eficaz de la depresión.
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En el tratamiento de los trastornos dolorosos, las dosis leves de TCA suelen ser suficientes. Por ejemplo, 25 a 50 mg/día de imipramina pueden ser beneficiosos para el tratamiento del dolor vinculado con la neuropatía, pero constituirían una dosis subterapéutica en el tratamiento del MDD. Por el contrario, los SNRI suelen prescribirse para trastornos de dolor a las mismas dosis empleadas para el tratamiento de la depresión.
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Aunque algunos efectos adversos potenciales son comunes a todos los antidepresivos, la mayor parte es específica de una subclase de fármacos y de sus efectos farmacodinámicos. Una nota precautoria de la FDA aplicada a todos los antidepresivos destaca el riesgo de mayor tendencia al suicidio en personas menores de 25 años. La advertencia sugiere que el uso de los antidepresivos se vincula con ideación y conducta suicidas, pero no con suicidios consumados, hasta en 4% de los individuos menores de 25 años con prescripción de antidepresivos en estudios clínicos. Dicha tasa es casi el doble de la observada cuando se administra un placebo. Para los sujetos mayores de 25 años no hay riesgo aumentado de suicidio y sí menos ideación suicida cuando reciben antidepresivos, en particular después de los 65 años de edad. Aunque una minoría de los pacientes puede experimentar un aumento de las ideas suicidas emergente con el tratamiento con antidepresivos, la falta de tratamiento ante una crisis de depresión mayor es un factor de riesgo en particular importante de suicidios consumados en todos los grupos de edad.
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A. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI)
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Los efectos adversos de los antidepresivos de prescripción más frecuentes, los SSRI, pueden predecirse a partir de su potente inhibición de SERT. Los SSRI incrementan el tono serotoninérgico, no sólo en el cerebro sino en todo el cuerpo. El aumento de la actividad serotoninérgica en el intestino suele vincularse con náuseas, molestias gastrointestinales, diarrea y otros síntomas digestivos. Los efectos adversos gastrointestinales surgen casi siempre en forma temprana durante el tratamiento y tienden a mejorar después de la primera semana. El aumento del tono serotoninérgico en el ámbito de la médula espinal y en niveles más altos se vincula con disminución de la función y el interés sexuales. Como resultado, al menos 30 a 40% de los pacientes tratados con SSRI manifiesta pérdida de la libido, retraso del orgasmo o disminución de la excitación. Los efectos sexuales persisten a menudo en tanto el sujeto se mantenga con un antidepresivo, pero pueden disminuir con el tiempo.
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Otros efectos adversos relacionados con los serotoninérgicos de los SSRI incluyen un incremento de la cefalea y el insomnio o la hipersomnia. Algunos individuos ganan peso mientras consumen SSRI, en particular la paroxetina. La interrupción súbita de los SSRI de semivida breve, como la paroxetina y la sertralina, se relaciona con un síndrome de abstinencia en algunos sujetos, caracterizado por mareo, parestesias y otros síntomas que se inician uno o dos días después de interrumpir el fármaco y persisten durante una semana o más.
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La mayor parte de los antidepresivos forma parte de la categoría C, según el sistema de clasificación de teratógenos de la FDA. Existe cierta relación entre la paroxetina y los defectos del tabique cardiaco por el contacto durante el primer trimestre. Por tanto, la paroxetina es un fármaco de la categoría D. El resto de los posibles nexos de los SSRI con diversas complicaciones después del nacimiento, incluida la hipertensión pulmonar, no se han establecido en forma definitiva.
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B. Inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina y antidepresivos tricíclicos
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Los SNRI provocan muchos de los efectos adversos serotoninérgicos relacionados con los SSRI. Más aún, los SNRI pueden también inducir efectos noradrenérgicos, incluida la elevación de la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca y la activación del SNC, con insomnio, ansiedad y agitación. Los efectos hemodinámicos de los SNRI no tienden a ser problemáticos en la mayoría de los pacientes. Se ha observado un incremento de la presión sanguínea vinculado con la dosis, más a menudo con la forma de liberación inmediata de la venlafaxina, en comparación con otros SNRI. De manera similar, hay más informes de toxicidad cardiaca con la sobredosis de venlafaxina respecto de los otros SNRI o SSRI. La duloxetina rara vez se relaciona con toxicidad hepática en personas con antecedente de daño hepático. Todos los SNRI se han vinculado con un síndrome de abstinencia que se asemeja al observado con la discontinuación de los SSRI.
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Los principales efectos adversos de los TCA ya se han descrito. Los efectos anticolinérgicos tal vez son los más frecuentes y producen xerostomía, estreñimiento, retención urinaria, visión borrosa y confusión. Son más frecuentes con los TCA de tipo amina terciaria, como amitriptilina e imipramina, en comparación con los de tipo amina secundaria, desipramina y nortriptilina. La potente propiedad de bloqueo a de los TCA causa con frecuencia hipotensión ortostática. El antagonismo de H1 por los TCA se vincula con aumento de peso y sedación. Los TCA son antiarrítmicos de clase 1A (cap. 14) y son origen de arritmias a dosis más altas. Los efectos sexuales son frecuentes, en particular con los TCA muy serotoninérgicos, como la clomipramina. Los TCA implican un síndrome de abstinencia que se caracteriza por rebote colinérgico y síntomas pseudogripales.
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C. Moduladores del receptor de 5-HT
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Los efectos adversos más frecuentes vinculados con los antagonistas de 5-HT2 son sedación y trastornos gastrointestinales. Los efectos sedantes, en particular con trazodona, pueden ser bastante pronunciados. En consecuencia, no es de sorprender que a la fecha, el tratamiento del insomnio consista en la aplicación inicial de la trazodona. Los efectos gastrointestinales parecen estar relacionados con la dosis y son menos pronunciados que los observados con SNRI o SSRI. Los efectos sexuales son raros con el tratamiento con nefazodona o trazodona, como resultado de los efectos serotoninérgicos relativamente selectivos de esos fármacos sobre el receptor 5-HT2 más bien que el SERT. Sin embargo, la trazodona rara vez se ha vinculado con la inducción de priapismo. La nefazodona y trazodona, puesto que son bloqueadores a, producen hipotensión ortostática relacionada con la dosis en algunos pacientes. La nefazodona se ha vinculado con hepatotoxicidad, que incluye raros decesos y la aparición de insuficiencia hepática fulminante que requieren trasplante. La tasa de hepatotoxicidad grave se ha calculado en uno en 250 000 a uno en 300 000 pacientes-año de tratamiento con nefazodona.
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Al igual que con los SSRI, los efectos secundarios más comunes de la vortioxetina son serotoninérgicos, e incluyen efectos gastrointestinales dependientes de la dosis, en particular náuseas, así como disfunción sexual. Dosis más elevadas de vortioxetina tienden a incrementar la tasa de efectos secundarios gastrointestinales y sexuales. Los riesgos teratógenos no se conocen, pero al igual que la mayor parte de otros antidepresivos, se considera un fármaco de categoría C.
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D. Compuestos tetracíclicos y unicíclicos
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La amoxapina en ocasiones se asocia con parkinsonismo por su acción antagonista D2. La mirtazapina tiene efectos sedantes significativos. La maprotilina tiene afinidad moderadamente elevada por NET y puede causar efectos secundarios similares a los antidepresivos tricíclicos y, rara vez, convulsiones. El bupropión en ocasiones se asocia con agitación, insomnio y anorexia. La vilazodona puede tener tasas ligeramente más elevadas de molestias gastrointestinales, lo que incluye diarrea y náuseas, en comparación con los SSRI.
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E. Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI)
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Los efectos adversos más frecuentes de los MAOI que llevan a su interrupción son hipotensión ortostática y aumento de peso. Además, los MAOI no selectivos irreversibles se vinculan con las tasas más altas de efectos sexuales de todos los antidepresivos. La anorgasmia es bastante frecuente con dosis terapéuticas de algunos MAOI. Las propiedades similares a las anfetaminas de algunos MAOI contribuyen a la activación, el insomnio y la inquietud en algunos pacientes. La fenelcina tiende a ser más sedante que la selegilina o la tranilcipromina. También hay confusión algunas veces relacionada con dosis mayores de MAOI, porque bloquean el metabolismo de la tiramina y las aminas similares que se ingieren. Los MAOI pueden causar interacciones peligrosas con ciertos alimentos y fármacos serotoninérgicos (véase Interacciones farmacológicas). Por último, los MAOI se han vinculado con el síndrome de abstinencia súbita, expresado por un cuadro clínico semejante al delirio con psicosis, excitación y confusión.
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Los intentos de suicidio son una consecuencia frecuente e infortunada de la depresión mayor. El riesgo de por vida de consumar el suicidio en pacientes antes hospitalizados con MDD puede ser hasta de 15%. La sobredosificación es el método más usado en los intentos de suicidio, y los antidepresivos, en especial los TCA, participan con frecuencia. La sobredosis puede inducir arritmias letales incluidas la taquicardia y fibrilación ventriculares. Además, los cambios en la presión sanguínea y los efectos anticolinérgicos, que incluyen alteración del estado mental y convulsiones, se presentan en ocasiones con las sobredosis de TCA. Una dosis de 1 500 mg de imipramina o amitriptilina (cantidad menor al aporte de la dosis de antidepresivo para siete días) es suficiente para causar la muerte en muchos pacientes. Los lactantes que toman 100 mg con toda probabilidad mostrarán signos de toxicidad. El tratamiento suele incluir vigilancia cardiaca, conservación de la permeabilidad de las vías respiratorias y lavado gástrico. El bicarbonato de sodio se administra a menudo para desacoplar a los TCA de los conductos del sodio cardiacos.
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Una sobredosis de un MAOI puede producir diversos efectos, entre ellos inestabilidad autonómica, síntomas hiperadrenérgicos y psicóticos, confusión, delirio, fiebre y convulsiones. El tratamiento de la sobredosis de MAOI suele implicar vigilancia cardiaca, mantenimiento vital y lavado gástrico.
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En comparación con los TCA y MAOI, los otros antidepresivos son en general mucho más seguros ante una sobredosis. La mortalidad por sobredosis de SSRI solos es extremadamente rara. De manera similar, los SNRI tienden a ser mucho más seguros ante una sobredosis que los TCA. Sin embargo, la venlafaxina se ha vinculado con alguna toxicidad cardiaca ante una sobredosis y parece ser menos segura que los SSRI. El bupropión se vincula con convulsiones en presencia de sobredosis y la mirtazapina puede hacerlo con sedación, desorientación y taquicardia. Con los compuestos más recientes, las sobredosis letales implican con frecuencia la combinación del antidepresivo con otros fármacos, incluido el alcohol. Por lo regular, el tratamiento de las sobredosis con los antidepresivos más recientes recurre al vaciamiento del contenido gástrico y conservación de los signos vitales como intervención inicial.
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Interacciones farmacológicas
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Los antidepresivos se prescriben junto con otros compuestos, psicotrópicos o no. Son posibles las interacciones farmacológicas con todos los antidepresivos, pero las más graves son aquellas en las que intervienen los MAOI y, en menor grado, los TCA.
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A. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI)
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Las interacciones más frecuentes con los SSRI son de tipo farmacocinético. Por ejemplo, paroxetina y fluoxetina son potentes inhibidores de la CYP2D6 (cuadro 30-4). Por consiguiente, su administración junto con sustratos de 2D6, como los TCA, puede llevar a elevaciones notorias y algunas veces impredecibles de la concentración de fármacos tricíclicos. El resultado puede ser la toxicidad por TCA. De manera similar, la fluvoxamina, un inhibidor de la CYP3A4, puede incrementar las concentraciones de los sustratos de la enzima administrados en forma simultánea, como el diltiazem, e inducir bradicardia o hipotensión. Otros SSRI, como citalopram y escitalopram, carecen relativamente de interacciones farmacocinéticas. La interacción más grave con los SSRI es de naturaleza farmacodinámica con MAOI y produce un síndrome serotoninérgico (véase más adelante).
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B. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-norepinefrina y antidepresivos tricíclicos
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Los SNRI tienen relativamente pocas interacciones con el CYP450 en comparación con los SSRI. La venlafaxina es un sustrato pero no un inhibidor de CYP2D6 o de otras isoenzimas, mientras que la desvenlafaxina es un sustrato menor para CYP3A4. La duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6 y por tanto puede elevar las concentraciones de antidepresivos tricíclicos y de otros sustratos de CYP2D6. Como el milnaciprán no es sustrato ni es un inductor potente de las isoenzimas CYP450, no presenta unión estrecha a las proteínas y se excreta en gran medida sin cambios en la orina. Es poco probable que tenga interacciones farmacocinéticas significativas. Por otra parte, se ha informado que el levomilnaciprán es sustrato de CYP3A4 y la dosificación del fármaco debe reducirse cuando se combina con inhibidores potentes de CYP3A4 como ketoconazol. Al igual que los antidepresivos serotoninérgicos, los SNRI están contraindicados en combinación con los MAOI.
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Puede ocurrir un aumento de las concentraciones de TCA cuando estos fármacos se combinan con inhibidores de CYP2D6 o por factores constitucionales. Casi 7% de la población caucásica en Estados Unidos tiene un polimorfismo de CYP2D6 que se vincula con el metabolismo lento de TCA y otros sustratos de 2D6. La combinación de un inhibidor conocido de la CYP2D6 y un TCA en un paciente que es degradador lento puede producir efectos aditivos notables. Se ha señalado tal interacción, si bien rara vez, en casos de toxicidad de TCA. También son posibles efectos aditivos de TCA, como los efectos anticolinérgicos o antihistamínicos, cuando se combinan los TCA con otros compuestos que comparten algunas propiedades, como benztropina o difenhidramina. De manera similar, los fármacos antihipertensivos pueden exacerbar la hipotensión ortostática inducida por los TCA.
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C. Moduladores receptores de 5-HT
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La nefazodona es un inhibidor de la isoenzima CYP3A4, de manera que puede incrementar la concentración de muchos fármacos dependientes de 3A4 y así exacerbar sus efectos adversos. Por ejemplo, la concentración del triazolam aumenta por la administración concomitante de nefazodona, de tal modo que se recomienda una disminución de 75% en su dosis. De igual modo, la administración de nefazodona con simvastatina se ha vinculado con un aumento de 20 tantos de la concentración plasmática de simvastatina.
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La trazodona es un sustrato de CYP3A4 pero no un inhibidor potente. Como resultado, la combinación de trazodona con inhibidores potentes de CYP3A4, como el ritonavir o el ketoconazol, puede llevar a incrementos sustanciales de la concentración de trazodona.
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La vortioxetina es sustrato de CYP2D6 y 2B6, y se recomienda que la dosis se disminuya a la mitad cuando se administre en forma simultánea con fluoxetina o bupropión. Los inductores de las isoenzimas CYP como rifampicina, carbamazepina y difenilhidantoinato reducen las concentraciones séricas de vortioxetina y pueden requerir incremento de la dosis de vortioxetina.
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D. Antidepresivos tetracíclicos y unicíclicos
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El bupropión se degrada sobre todo por acción de la CYP2B6 y su metabolismo puede alterarse por fármacos como la ciclofosfamida, que es un sustrato de 2B6. El principal metabolito del bupropión, hidroxibupropión, es un inhibidor moderado de CYP2D6 y también puede aumentar la concentración de la desipramina. El bupropión debe evitarse en individuos que toman MAOI.
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La mirtazapina es un sustrato para varias enzimas CYP450, incluidas 2D6, 3A4 y 1A2. En consecuencia, los fármacos que inhiben a esas isoenzimas pueden elevar la concentración de mirtazapina. Sin embargo, la mirtazapina no es inhibidora de esas enzimas. Los efectos sedantes de la mirtazapina pueden ser aditivos con los de los depresores del SNC, como alcohol y benzodiazepinas.
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La amoxapina y maprotilina comparten la mayor parte de las interacciones farmacológicas comunes al grupo de TCA. Ambas son sustratos de CYP2D6 y deben administrarse con precaución en combinación con inhibidores, como la fluoxetina. La amoxapina y la maprotilina también tienen ambas propiedades anticolinérgicas y antihistamínicas, que pueden ser aditivas con los fármacos que comparten un perfil similar.
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Como la vilazodona es sustrato principalmente de CYP3A4, los inhibidores potentes de CYP3A4 como el ketoconazol pueden incrementar las concentraciones séricas de vilazodona en 50% o más. Por otra parte, la vilazodona no es un inhibidor potente ni un inductor potente de cualquier isoenzima CYP. Puede ser un inductor leve de CYP2C19.
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E. Inhibidores de la monoaminooxidasa
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Los MAOI se vinculan con dos clases de interacciones farmacológicas graves. La primera de ellas es la interacción farmacodinámica de los MAOI con compuestos serotoninérgicos, que incluyen SSRI, SNRI y la mayor parte de los TCA, junto con algunos analgésicos, como la meperidina. Estas combinaciones de un MAOI con un fármaco serotoninérgico pueden tener como resultado un síndrome serotoninérgico, que pone en riesgo la vida (cap. 16). Se cree que el síndrome serotoninérgico es resultado de la sobreestimulación de los receptores 5-HT en los núcleos grises centrales y el bulbo raquídeo. Los síntomas varían de leves a letales e incluyen la tríada de efectos cognitivos (delirio, coma), autónomos (hipertensión, taquicardia, diaforesis) y somáticos (mioclonías, hiperreflexia, temblores). La mayor parte de los antidepresivos serotoninérgicos debe suspenderse al menos dos semanas antes de iniciar un MAOI. La fluoxetina, por su semivida prolongada, debe interrumpirse durante cuatro a cinco semanas antes de iniciar un MAOI. Por el contrario, un MAOI debe suspenderse al menos dos semanas antes de iniciar un compuesto serotoninérgico.
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La segunda interacción grave con los MAOI ocurre cuando se combina uno de ellos con la tiramina de la dieta o con sustratos simpaticomiméticos de la MAO. Un MAOI impide la degradación de la tiramina en el intestino y esto da lugar a que sus concentraciones séricas sean altas, lo cual acentúa los efectos noradrenérgicos periféricos, incluida una elevación notoria de la presión sanguínea. Los pacientes que reciben un MAOI e ingieren grandes cantidades de tiramina en la dieta pueden experimentar hipertensión maligna y más tarde una apoplejía o un infarto miocárdico. En consecuencia, los sujetos que toman MAOI requieren una dieta baja en tiramina y deben evitar los alimentos como los quesos maduros, la cerveza de barril, los productos de soya y las salchichas secas, que contienen altas cantidades de tiramina (cap. 9). Los simpaticomiméticos similares pueden también ocasionar hipertensión significativa cuando se combinan con MAOI. Por tanto, los preparados para el resfrío de venta sin receta que contienen pseudoefedrina y fenilpropanolamina están contraindicados en pacientes que toman MAOI.
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