++
La figura 46-1 muestra las fórmulas básicas de las sulfonamidas y su similitud estructural con el ácido p-aminobenzoico (PABA). Se obtienen sulfonamidas con propiedades físicas, químicas, farmacológicas y antibacterianas variables al añadir sustituyentes a los grupos amido (–SO2–NH–R) o amino (–NH2) del núcleo de la sulfanilamida. Las sulfonamidas tienden a ser mucho más solubles en pH alcalino que en pH ácido. Casi todas se pueden preparar como sales de sodio, que se utilizan para administración intravenosa.
++
+++
Mecanismo de acción y actividad antimicrobiana
++
Los microorganismos susceptibles a las sulfonamidas no pueden usar el folato exógeno, a diferencia de los mamíferos, sino que deben sintetizarlo a partir del PABA. Por tal razón, esa vía (fig. 46-2) es indispensable para la producción de purinas y la síntesis de ácidos nucleicos. Como análogos estructurales del PABA, las sulfonamidas inhiben a la dihidropteroato sintetasa y la producción de folato. Las sulfonamidas inhiben a las bacterias tanto grampositivas como gramnegativas Nocardia sp., Chlamydia trachomatis y algunos protozoarios. También inhiben algunas bacterias entéricas como Escherichia coli, Kleb siella pneumoniae, Salmonella, Shigella y Enterobacter sp. Es interesante subrayar que las rickettsias no son inhibidas por las sulfonamidas, sino que su crecimiento se estimula. Su actividad es deficiente contra los anaerobios. Pseudomonas aeruginosa es intrínsecamente resistente a las sulfonamidas.
++
++
La combinación de una sulfonamida con un inhibidor de la dihidrofolato reductasa (trimetoprim o pirimetamina) tiene actividad sinérgica por inhabilitación secuencial de la síntesis de folato (fig. 46-2).
++
Las células de mamíferos (y algunas bacterias) carecen de las enzimas requeridas para la síntesis de folato a partir del PABA, y dependen de fuentes exógenas de folato; por tanto, no son susceptibles a las sulfonamidas. Puede ocurrir resistencia a estas últimas como resultado de mutaciones que: 1) causan sobreproducción de PABA, 2) ocasionan la producción de una enzima de síntesis de ácido fólico que tiene poca afinidad por las sulfonamidas o 3) alteran la permeabilidad a éstas. La dihidropteroato sintetasa con afinidad baja a la sulfonamida a menudo se codifica en un plásmido que es transmisible y se puede diseminar en forma rápida y amplia. Las mutantes de la dihidropteroato sintetasa resistentes a sulfonamidas también surgen bajo presión selectiva.
++
Las sulfonamidas se pueden dividir en tres grupos principales: 1) orales absorbibles; 2) orales no absorbibles, y 3) tópicas. Las primeras se pueden clasificar como de acción breve, intermedia y prolongada, con base en sus semividas (cuadro 46-1). Se absorben del estómago y el intestino delgado y se distribuyen ampliamente a los tejidos y líquidos corporales (incluidos el sistema nervioso central y el líquido cefalorraquídeo), la placenta y el feto; su unión a proteínas varía de 20 a más de 90%. Las concentraciones sanguíneas terapéuticas se encuentran en los límites de 40 a 100 μg/mL. Las concentraciones sanguíneas pico por lo general alcanzan su máximo dos a seis horas después de su administración oral.
++
++
Una porción del fármaco absorbido se acetila o glucuroniza en el hígado. Las sulfonamidas y sus metabolitos inactivos a menudo se excretan después en la orina, principalmente por filtración glomerular. Debe disminuirse la dosis de sulfonamidas en pacientes con insuficiencia renal significativa.
++
Las sulfonamidas rara vez se utilizan como fármacos únicos. Muchas cepas de especies antes susceptibles, incluyendo meningococos, neumococos, estreptococos, estafilococos y gonococos, ahora son resistentes. La combinación del fármaco trimetoprim-sulfametoxazol es el preparado ideal para infecciones como la producida por Pneumocystis jiroveci (antes P. carinii), neumonía por toxoplasmosis, nocardiosis y, en ocasiones, otras infecciones bacterianas.
+++
A. Fármacos orales absorbibles
++
El sulfisoxazol y el sulfametoxazol son de acción breve a intermedia y se utilizan casi en forma exclusiva para tratar infecciones de vías urinarias. La dosis habitual en adultos es de 1 g de sulfisoxazol cada seis horas o 1 g de sulfametoxazol cada ocho o 12 horas.
++
La sulfadiacina en combinación con pirimetamina es el tratamiento ideal para la toxoplasmosis aguda. La combinación de sulfadiacina con pirimetamina, un potente inhibidor de la dihidrofolato reductasa, es sinérgica porque esos fármacos bloquean pasos secuenciales en la vía sintética del folato (fig. 46-2). La dosis de sulfadiacina es de 1 g cada seis horas, con pirimetamina, la dosis de carga es de 75 mg, seguida por 25 mg una vez al día. También debe administrarse ácido folínico, 10 mg por vía oral diarios, para disminuir al mínimo la supresión de la médula ósea.
++
La sulfadoxina es una sulfonamida de acción prolongada que se combina con pirimetamina. Esta combinación ya no se encuentra disponible comercialmente en Estados Unidos, pero puede encontrarse en otras partes del mundo, donde se utiliza como tratamiento de segunda línea para el paludismo (cap. 52).
+++
B. Fármacos orales no absorbibles
++
La sulfasalazina (salicilazosulfapiridina) se utiliza ampliamente para tratar la colitis ulcerativa, enteritis y otras patologías intestinales inflamatorias (cap. 62).
++
La solución de sulfacetamida sódica oftálmica o en ungüento es eficaz para el tratamiento de la conjuntivitis bacteriana y como tratamiento complementario en el tracoma. Otra sulfonamida, el acetato de mafenida, se administra en forma tópica pero puede absorberse en sitios de quemaduras. El fármaco y su principal metabolito inhiben a la carbonato deshidratasa y pueden causar acidosis metabólica, un efecto secundario que limita su utilidad. La sulfadiacina argéntica es una sulfonamida tópica mucho menos tóxica y se prefiere sobre la mafenida para la prevención de infecciones de heridas por quemadura.
++
En el pasado, los fármacos que contenían una radical sulfonamida, incluyendo a las sulfas antimicrobianas, diuréticos, diazóxido e hipoglucemiantes del grupo de las sulfonilureas, se consideraban susceptibles a reacciones alérgicas cruzadas. Sin embargo, evidencia reciente sugiere que es poco común la reactividad cruzada y los pacientes que son alérgicos a sulfonamidas no antibióticos pueden recibir con seguridad antibióticos del grupo de las sulfonamidas. Los efectos adversos más frecuentes son fiebre, exantema, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, urticaria, náuseas, vómito, diarrea y sintomatología referible a las vías urinarias (véase más adelante). Aunque es relativamente raro, el síndrome de Stevens-Johnson es un tipo de exantema cutáneo y de membranas mucosas particularmente grave y letal que se asocia con el uso de las sulfonamidas. Otros efectos indeseados incluyen estomatitis, conjuntivitis, alteraciones hematopoyéticas (véase adelante), hepatitis y, rara vez, poliarteritis nodosa y psicosis.
+++
A. Trastornos de las vías urinarias
++
Las sulfonamidas pueden precipitarse en la orina, en especial ante un pH neutro o ácido, con producción de cristaluria, hematuria, o incluso obstrucción; esto rara vez es un problema con las sulfonamidas más solubles (p. ej., sulfisoxazol). La sulfadiazina, cuando se administra en grandes dosis, principalmente si la ingestión de líquidos es escasa, provoca cristaluria. La cristaluria se trata con bicarbonato de sodio para alcalinizar la orina, y líquidos para aumentar el flujo urinario. Las sulfonamidas también se han señalado como partícipes de diversos tipos de nefrosis y en la nefritis alérgica.
+++
B. Trastornos hematopoyéticos
++
Las sulfonamidas pueden causar anemia hemolítica o aplásica, granulocitopenia, trombocitopenia o reacciones leucemoides. Las sulfonamidas pueden provocar afecciones hemolíticas en pacientes con deficiencia de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Las sulfonamidas tomadas cerca del término del embarazo aumentan el riesgo de quernícterus en los recién nacidos.
+++
TRIMETOPRIM Y MEZCLAS DE TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL
++
El trimetoprim, una trimetoxibenzilpirimidina, inhibe en forma selectiva a la ácido dihidrofólico reductasa bacteriana, que convierte dicho ácido en el tetrahidrofólico, un paso que lleva a la síntesis de purinas y finalmente del DNA (fig. 46-2). El trimetoprim es menos eficaz para la inhibición de la ácido dihidrofólico reductasa de los mamíferos. La pirimetamina, otra benzilpirimidina, inhibe de manera selectiva a la ácido dihidrofólico reductasa de protozoarios en comparación con la de las células de mamíferos. Como se señaló antes, el trimetoprim o la pirimetamina en combinación con una sulfonamida bloquean pasos secuenciales en la síntesis de folato, y dan como resultado un reforzamiento notorio (sinergia) de la actividad de ambos fármacos. La combinación a menudo es bactericida, en contraste con la actividad bacteriostática de una sulfonamida sola.
++
++
La resistencia al trimetoprim puede ocurrir por disminución de la permeabilidad celular, por sobreproducción de la dihidrofolato reductasa o por producción de una reductasa alterada, con capacidad de unión de fármaco disminuida. La resistencia también se puede dar por mutación, aunque es más común que se deba a la codificación en plásmidos de las dihidrofolato reductasas resistentes al trimetoprim codificadas en plásmidos. Dichas enzimas resistentes pueden ser codificadas dentro de transposones en plásmidos conjugativos que muestran una amplia variedad de huéspedes y contribuyen a una diseminación rápida y amplia de la resistencia al trimetoprim entre numerosas especies bacterianas.
++
El trimetoprim suele administrarse por vía oral, solo o en combinación con sulfametoxazol, que tiene una semivida similar. También puede administrarse trimetoprim-sulfametoxazol por vía intravenosa. El trimetoprim se absorbe bien en el intestino y se distribuye de manera amplia en los líquidos y tejidos corporales, incluido el líquido cefalorraquídeo.
++
Dado que el trimetoprim es más liposoluble que el sulfametoxazol, tiene un volumen más grande de distribución que este último. Por tanto, cuando se administra una parte de trimetoprim con cinco de sulfametoxazol (la relación de la fórmula), la concentración plasmática máxima tiene un cociente de 1:20, que corresponde a la óptima para la combinación de efectos de estos fármacos in vitro. Casi 30 a 50% de la sulfonamida y 50 a 60% del trimetoprim (o sus metabolitos respectivos) se excretan en la orina en 24 horas. La dosis debe disminuirse a la mitad para pacientes con eliminación de creatinina de 15 a 30 mL/min.
++
El trimetoprim (una base débil) se concentra en los líquidos prostático y vaginal, que son más ácidos que el plasma. Por ello, tiene más actividad antibacteriana en tales líquidos que muchos otros antimicrobianos.
+++
Aplicaciones clínicas
++
Se puede administrar trimetoprim solo (100 mg cada 12 horas) para tratar las infecciones agudas de vías urinarias. Muchos microorganismos adquiridos en comunidad son sensibles a las concentraciones elevadas encontradas en la orina (de 200 a 600 μg/mL).
+++
B. Trimetoprim-sulfametoxazol oral (TMP-SMZ)
++
Una combinación de trimetoprim-sulfametoxazol constituye un tratamiento eficaz para una amplia variedad de infecciones que incluyen neumonía por P. jiroveci, shigelosis, infecciones sistémicas por salmonellas, infecciones de vías urinarias, prostatitis y algunas infecciones por micobacterias diferentes no tuberculosas. Es activa contra casi todas las cepas de Staphylococcus aureus, tanto sensibles como resistentes a la meticilina, y contra microorganismos patógenos de vías respiratorias como neumococo, Haemophilus, Moraxella catarrhalis y Klebsiella pneumoniae (pero no Mycoplasma pneumoniae). Sin embargo, debe considerarse la prevalencia creciente de cepas de E. coli (hasta 30% o más) y neumococos resistentes a trimetoprim-sulfametoxazol antes de administrar esta combinación para el tratamiento provisional de las infecciones de vías urinarias altas o neumonía.
++
Una tableta de doble concentración (160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol) administrada cada 12 horas es un tratamiento eficaz de las infecciones de vías urinarias y la prostatitis. La administración de la mitad del comprimido usual (esto es, de concentración normal) tres veces por semana puede servir como profilaxia de las infecciones recurrentes de vías urinarias de algunas mujeres. Un comprimido de doble dosis cada 12 horas es eficaz para tratar las infecciones causadas por cepas susceptibles de Shigella y Salmonella. La dosis para niños, tratados por shigelosis, infección de vías urinarias u otitis media, es de 8 mg/kg de trimetoprim y 40 mg/kg de sulfametoxazol cada 12 horas.
++
Las infecciones por P. jiroveci y algunos otros microorganismos patógenos se pueden tratar por vía oral con dosis altas de la combinación (con base en el componente trimetoprim, a razón de 15 a 20 mg/kg/día), o se pueden prevenir en pacientes con inmunodepresión mediante la toma de un comprimido de doble dosis al día o tres veces por semana.
+++
C. Trimetoprim-sulfametoxazol intravenoso
++
Se puede administrar una solución con una mezcla de 80 mg de trimetoprim más 400 mg de sulfametoxazol por 5 mL diluida en 125 mL de solución glucosada al 5% en agua por infusión intravenosa durante 60 a 90 minutos. Es el fármaco de elección para la neumonía moderada a grave por Pneumocystis jiroveci. Se puede usar para la septicemia por bacterias gramnegativas, incluida la causada por algunas especies multirresistentes, como Enterobacter y Serratia; en la shigelosis; la fiebre tifoidea, o las infecciones de vías urinarias causadas por un microorganismo susceptible, cuando el paciente no puede tomar el medicamento por vía oral. La dosis es de 10 a 20 mg/kg/día del componente trimetoprim.
++
Se ha usado pirimetamina y sulfadiacina para el tratamiento de la leishmaniasis y la toxoplasmosis. En el paludismo por P. falciparum se ha utilizado la combinación de pirimetamina con sulfadoxina (cap. 52).
++
El trimetoprim produce los efectos adversos predecibles de un fármaco antifolato, en especial anemia megaloblástica, leucopenia y granulocitopenia. La combinación de trimetoprim-sulfametoxazol puede causar todas las reacciones indeseadas relacionadas con las sulfonamidas. También ocurren en ocasiones náuseas y vómito, fiebre por fármacos, vasculitis, daño renal y alteraciones del sistema nervioso central. Los pacientes con sida y neumonía por Pneumocystis jiroveci muestran una frecuencia en particular alta de reacciones indeseadas al trimetoprim-sulfametoxazol, en especial fiebre, exantema, leucopenia, diarrea, aumento de aminotransferasas hepáticas, hiperpotasemia e hiponatremia.