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La isoniazida (INH), rifampicina (u otras rifamicinas), pirazinamida, etambutol y estreptomicina son los cinco fármacos de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis (cuadro 47-1). La estreptomicina ya no se recomienda como tratamiento de primera línea en la mayoría de los casos. La isoniazida y rifampicina son los dos más activos. Una combinación de isoniazida-rifampicina administrada por nueve meses curará 95 a 98% de los casos de tuberculosis causados por cepas susceptibles. La adición de pirazinamida a la combinación de isoniazida-rifampicina por los primeros dos meses permite disminuir la duración total del tratamiento a seis meses sin pérdida de su eficacia (cuadro 47-2). En la práctica, el tratamiento por lo general se instituye con un régimen cuádruple a base de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol hasta establecer la sensibilidad de la cepa clínica. El etambutol u otros medicamentos como la estreptomicina no ayudan sustancialmente a la actividad global del esquema (es decir, no es posible disminuir más la duración del tratamiento si se usa cualquiera de esos fármacos), pero proveen cobertura adicional si el microorganismo aislado resulta resistente a la isoniazida, rifampicina, o a ambas. En Estados Unidos, la prevalencia de resistencia a la isoniazida en micobacterias aisladas en la clínica es de casi 10%. La prevalencia de resistencia a isoniazida y rifampicina (es decir, resistencia a múltiples fármacos) es de casi 3%. La resistencia a la rifampicina sola es rara.
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La isoniazida es el fármaco más activo para el tratamiento de la tuberculosis causada por cepas susceptibles. Es una molécula pequeña (MW 137) que es libremente soluble en agua. A continuación se muestra su similitud estructural con la piridoxina.
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In vitro, la isoniazida inhibe casi todos los bacilos de la tuberculosis a una concentración de 0.2 μg/mL o menos y es bactericida para aquellos en proliferación activa. Es menos eficaz contra micobacterias atípicas. La isoniazida penetra a los macrófagos y tiene actividad contra microorganismos extracelulares e intracelulares.
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Mecanismo de acción y base de la resistencia
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La isoniazida inhibe la síntesis de los ácidos micólicos, que son componentes esenciales de las paredes celulares de las micobacterias. La isoniazida es un profármaco activado por KatG, la catalasa-peroxidasa micobacteriana. La forma activada de la isoniazida forma un complejo covalente con una proteína transportadora de radicales acilo (AcpM) y KasA, una sintetasa de proteínas portadoras de cetoacilos β, que bloquea la síntesis del ácido micólico y causa la muerte de la bacteria. La resistencia a la isoniazida se vincula con mutaciones que causan expresión excesiva de inhA, que codifica una reductasa de proteína transportadora de radicales acilo dependiente de NADH; la mutación o deleción del gen katG; las mutaciones de promotores que causan expresión excesiva de ahpC, un posible gen de virulencia involucrado en la protección de la célula contra el estrés oxidativo y las mutaciones en kasA. Las micobacterias que producen inhA en exceso muestran una baja tasa de resistencia a la isoniazida y presentan resistencia cruzada a la etionamida. Las mutantes de KatG expresan gran resistencia a la isoniazida y a menudo no presentan resistencia cruzada con la etionamida.
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Las micobacterias mutadas con resistencia farmacológica por lo común están presentes en grupos de micobacterias susceptibles, con una frecuencia de casi un bacilo por cada 106. Las lesiones tuberculosas a menudo contienen más de 108 bacilos de la tuberculosis, por lo que se produce con facilidad selección de mutantes resistentes si la isoniazida u otro fármaco se administran en monoterapia. Es mucho más eficaz el uso de dos fármacos con diferente mecanismo de acción, en combinación. La probabilidad de que un bacilo sea inicialmente resistente a ambos fármacos es de aproximadamente uno en 106 × 106, o uno en 1012, varios órdenes de magnitud mayor que el número de microorganismos infectantes. Así, deben siempre usarse al menos dos fármacos (o más, en ciertos casos) para tratar la tuberculosis activa con el fin de prevenir la aparición de resistencia durante el tratamiento.
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La isoniazida se absorbe con facilidad en el tubo digestivo. Una dosis de 300 mg por vía oral (5 mg/kg en niños) permite alcanzar concentraciones plasmáticas de 3 a 5 μg/mL en una o dos horas. La isoniazida se difunde con facilidad a todos los líquidos y tejidos corporales. Las concentraciones en el sistema nervioso central y el líquido cefalorraquídeo varían entre 20 y 100% de las concentraciones séricas simultáneas.
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El metabolismo de la isoniazida, en especial la acetilación por la N-acetiltransferasa hepática, está determinada genéticamente (cap. 4). La concentración plasmática promedio de la isoniazida en pacientes con acetilación rápida es de alrededor de un tercio a la mitad de la correspondiente en aquellos con acetilación lenta y la vida media es de menos de una y tres horas, respectivamente. La eliminación más rápida de la isoniazida por acetilación rápida no suele tener consecuencias terapéuticas cuando se administran dosis apropiadas a diario, pero pueden ocurrir concentraciones subterapéuticas si el fármaco se administra como dosis una vez por semana o si hay absorción deficiente.
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Los metabolitos de isoniazida y una pequeña cantidad de fármaco sin cambios se excretan sobre todo a través de la orina. La dosis no necesita ajustarse cuando hay insuficiencia renal. El ajuste de dosis no está bien definido en pacientes con insuficiencia hepática grave preexistente y debe guiarse por las concentraciones séricas si se está considerando reducir las dosis.
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Aplicaciones clínicas
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La dosis usual de isoniazida es de 5 mg/kg/día; en el adulto típico se administra una dosis de 300 mg una vez al día. Se puede usar hasta 10 mg/kg/día para infecciones graves o si hay absorción deficiente. Una dosis de 15 mg/kg, o 900 mg, se puede usar en un esquema de dos veces por semana en combinación con un segundo fármaco contra la tuberculosis (p. ej., rifampicina, 600 mg). Se recomienda la piridoxina, 25 a 50 mg/día para aquellos pacientes con trastornos que predisponen a la neuropatía, un efecto adverso de la isoniazida, la cual suele administrarse por vía oral, pero se puede dar por vía parenteral a la misma dosis.
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La isoniazida como único fármaco también está indicada para el tratamiento de la tuberculosis latente. La dosis es de 300 mg/día (5 mg/kg/día) o 900 mg dos veces por semana durante (por lo general) nueve meses.
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La incidencia y gravedad de las reacciones adversas con la isoniazida tienen relación con la dosis y duración de su administración.
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A. Reacciones inmunitarias
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En ocasiones se observan exantemas y fiebre. Se han reportado casos de lupus eritematoso sistémico farmacógeno.
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La hepatitis inducida por isoniazida es el efecto tóxico mayor más frecuente de la isoniazida, diferente de los pequeños aumentos en aminotransferasas hepáticas (hasta tres o cuatro veces lo normal), que no requieren el cese del fármaco y que se observan en 10 a 20% de los pacientes, que por lo general cursan asintomáticos. Se presenta hepatitis clínica, con pérdida de apetito, náuseas, vómito, ictericia y dolor del cuadrante superior derecho abdominal, en 1% de quienes reciben isoniazida y puede ser letal, en particular si el fármaco no se interrumpe con rapidez. Hay pruebas histopatológicas de daño hepatocelular y necrosis. El riesgo de hepatitis depende de la edad. Se presenta rara vez antes de los 20 años, en 0.3% entre 21 a 35 años de edad, 1.2% entre 36 a 50 años y 2.3% en individuos de 50 años o más. El riesgo de hepatitis es mayor en los alcohólicos y quizá durante el embarazo y el puerperio. La aparición de hepatitis por isoniazida contraindica el uso del fármaco.
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Se observa neuropatía periférica en 10 a 20% de los pacientes que reciben dosis mayores de 5 mg/kg/día, pero ocurre rara vez con la dosis estándar de 300 mg del adulto. Es más probable que ocurra neuropatía periférica en pacientes acetiladores lentos y aquellos con trastornos predisponentes, como desnutrición, alcoholismo, diabetes, sida y uremia. La neuropatía se debe a una deficiencia relativa de piridoxina. La isoniazida promueve la excreción de piridoxina y su toxicidad es fácil de revertir con la administración de piridoxina a dosis tan bajas como 10 mg/día. Los efectos secundarios en el sistema nervioso central, que son menos frecuentes, comprenden pérdida de la memoria, psicosis y convulsiones; estos efectos también responden a la piridoxina.
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Otras reacciones adicionales diversas incluyen anomalías hematológicas, anemia por deficiencia de piridoxina, acúfenos y molestias gastrointestinales. La isoniazida puede disminuir el metabolismo de la fenitoína, lo que aumenta su concentración sanguínea y su toxicidad.
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La rifampicina es un derivado semisintético de la rifamicina, producto antibiótico de Streptomyces mediterranei, activo in vitro contra cocos grampositivos y gramnegativos, algunas bacterias intestinales, micobacterias y clamidias. Se inhiben con menos de 1 μg/mL los microorganismos susceptibles. Existen mutantes resistentes en todas las poblaciones microbianas a razón de 1 × 106 microorganismos y se seleccionan rápidamente si se utiliza sólo rifampicina, principalmente en el paciente con una infección activa. No exhiben resistencia cruzada con otros tipos de antibióticos, pero sí con otros derivados de la rifampicina como rifabutina o rifapentina.
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Mecanismos de acción, resistencia y farmacocinética
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La rifampicina se une a la subunidad β de la polimerasa de RNA dependiente del DNA bacteriano y, por tanto, inhibe la síntesis del RNA. Ocurre resistencia por cualquiera de varias posibles mutaciones puntuales en rpoB, el gen para la subunidad β de la polimerasa de RNA; esas mutaciones causan una menor unión de la rifampicina a la polimerasa de RNA. La polimerasa de RNA humana no se une a la rifampicina y no inhibe por ella. La rifampicina es bactericida para micobacterias. Con facilidad penetra casi todos los tejidos y células fagocíticas. Puede eliminar microorganismos poco accesibles a muchos otros fármacos, como los intracelulares y los que son secuestrados en abscesos y cavidades pulmonares.
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La rifampicina es bien absorbida después de su administración oral y se excreta sobre todo a través del hígado y la bilis. Después, presenta recirculación enterohepática, con la mayor parte excretada como metabolito desacetilado en heces y una pequeña cantidad en la orina. No es necesario el ajuste de la dosis ante la insuficiencia renal o hepática. Se alcanzan concentraciones séricas de 5 a 7 μg/mL con las dosis usuales. La rifampicina se distribuye ampliamente en los líquidos y tejidos corporales, tiene unión relativamente alta a las proteínas y se alcanzan concentraciones adecuadas en líquido cefalorraquídeo sólo en presencia de inflamación meníngea.
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Aplicaciones clínicas
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A. Infecciones por micobacterias
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La rifampicina, por lo general 600 mg/día (10 mg/kg/día) por vía oral debe administrarse con isoniazida u otros fármacos antituberculosos a pacientes con tuberculosis activa para prevenir la aparición de micobacterias resistentes. En algunos tratamientos a corto plazo, se administran 600 mg de rifampicina dos veces por semana. La rifampicina a dosis de 600 mg diarios o dos veces por semana durante seis meses también es eficaz en combinación con otros fármacos en algunas infecciones por micobacterias atípicas y en la lepra. Otra opción en lugar de isoniazida para los pacientes con tuberculosis latente que no pueden recibir isoniazida o que tuvieron contacto con un caso de tuberculosis activa causada por una cepa resistente a la isoniazida pero sensible a la rifampicina, son 600 mg diarios de rifampicina durante cuatro meses como fármaco único.
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B. Otras indicaciones
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La rifampicina tiene otras aplicaciones en las infecciones bacterianas. Una dosis oral de 600 mg cada 12 horas durante dos días puede eliminar el estado de portador de meningococos. La rifampicina, 20 mg/kg/día durante cuatro días se utiliza como profilaxia en contactos de niños con enfermedad por Haemophilus influenzae tipo b. Se usa la rifampicina combinada con un segundo antibiótico para erradicar el estado de portador de estafilococos. El tratamiento combinado con rifampicina también está indicado para las infecciones graves por estafilococos, como la osteomielitis y endocarditis en pacientes con válvulas protéticas.
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La rifampicina confiere una coloración naranja inocua a la orina, sudor y lágrimas (las lentes de contacto blandas suelen teñirse de manera permanente). Sus efectos adversos ocasionales comprenden eritemas, trombocitopenia y nefritis. La rifampicina también causa en ocasiones ictericia colestática y hepatitis y a menudo provoca proteinuria de cadena ligera. Si se administra más esporádicamente que dos veces por semana, provoca un síndrome gripal caracterizado por fiebre, escalofríos, mialgias, anemia y trombocitopenia. Su administración se ha vinculado con necrosis tubular aguda. La rifampicina induce fuertemente la mayor parte de las isoformas de citocromo P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4), que incrementan la eliminación de muchos otros fármacos como metadona, anticoagulantes, ciclosporina, algunos anticonvulsivos, inhibidores de la proteasa, algunos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, anticonceptivos y muchos otros (caps. 4 y 66). Su administración con rifampicina provoca una concentración sérica mucho menor de estos fármacos.
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Es un compuesto sintético hidrosoluble, termoestable, dextroisómero de la estructura que se muestra y se surte como la sal dihidrocloruro.
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Mecanismo de acción y aplicaciones clínicas
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Las cepas susceptibles de Mycobacterium tuberculosis y otras micobacterias se inhiben in vitro con el etambutol, a dosis 1 a 5 μg/mL, que limita a las arabinosil transferasas de las micobacterias que son codificadas por el operón embCAB. Las arabinosil transferasas participan en la reacción de polimerización del arabinoglucano, un componente esencial de la pared celular de las micobacterias. La resistencia al etambutol se debe a mutaciones que causan expresión excesiva de productos del gen emb o dentro del gen estructural embB.
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El etambutol se absorbe bien en el intestino. Después de la ingestión de 25 mg/kg se alcanza una concentración máxima sanguínea de 2 a 5 μg/mL en dos a cuatro horas. Casi 20% del fármaco se excreta sin cambios en las heces y 50% en la orina. El etambutol se acumula en presencia de insuficiencia renal y la dosis debe disminuirse a la mitad si la depuración de creatinina es menor de 10 mL/min. El etambutol atraviesa la barrera hematoencefálica sólo cuando las meninges están inflamadas. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son muy variables y van de 4 a 64% de las séricas en el contexto de la inflamación meníngea.
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Como con los antituberculosos, la resistencia al etambutol surge con rapidez cuando el fármaco se usa solo. Por tanto, siempre se administra en combinación con otros fármacos antituberculosos.
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El clorhidrato de etambutol, 15 a 25 mg/kg, suele administrarse como dosis única diaria en combinación con isoniazida o rifampicina para el tratamiento de la tuberculosis activa. Se recomienda la dosis más alta para el tratamiento de la meningitis tuberculosa. La dosis de etambutol es de 50 mg/kg cuando se usa un esquema de dos veces por semana.
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La hipersensibilidad al etambutol es rara. El evento adverso grave más frecuente es la neuritis retrobulbar, que produce pérdida de la agudeza visual y ceguera a los colores rojo y verde. Es más probable que ocurra el efecto adverso relacionado con la dosis de 25 mg/kg/día administrada por varios meses. Es muy rara la aparición de trastornos visuales con 15 mg/kg/día o menos. Es recomendable la realización de pruebas periódicas de agudeza visual si se usa el esquema de 25 mg/kg/día. El etambutol tiene contraindicación relativa en niños muy pequeños para permitir la valoración de la agudeza visual y la discriminación de los colores rojo y verde.
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La pirazinamida (PZA) está relacionada con la nicotinamida; es estable y ligeramente soluble en agua. Es inactiva a un pH neutro pero a un pH de 5.5 inhibe al bacilo tuberculoso a una concentración aproximada de 20 μg/mL. El fármaco es captado por los macrófagos y ejerce su actividad contra las micobacterias que residen en el ambiente ácido de los lisosomas.
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Mecanismo de acción y aplicaciones clínicas
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La pirazinamida se convierte en ácido pirazinoico, su forma activa, por la pirazinamidasa micobacteriana que es codificada por pncA. El ácido pirazinoico altera el metabolismo de la membrana celular micobacteriana y sus funciones de transporte. El efector y el mecanismo de acción del fármaco se desconocen. La resistencia puede deberse a una alteración de la pirazinamida o mutaciones en pncA que alteran su conversión a la forma activa.
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Se alcanzan concentraciones séricas de 30 a 50 μg/mL de una a dos horas después de la administración oral con dosis de 25 mg/kg/día. La pirazinamida es bien absorbida en el tubo digestivo y se distribuye ampliamente en los tejidos corporales, incluidas las meninges inflamadas; su semivida es de ocho a 11 horas. El compuesto original es degradado en el hígado, pero sus metabolitos se eliminan por vía renal; por tanto, la pirazinamida debe administrarse a dosis de 25 a 35 mg/kg tres veces por semana (no diario) en pacientes en programa de hemodiálisis y aquellos cuya depuración de creatinina es menor de 30 mL/min. En pacientes con función renal normal se usa una dosis de 40 a 50 mg/kg en esquema de dos o tres veces por semana.
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La pirazinamida es un fármaco importante de primera línea usado en combinación con isoniazida y rifampicina en esquemas de corta duración (esto es, seis meses), como agente “esterilizante” activo contra microorganismos intracelulares residuales que pudiesen causar recaídas. El bacilo de la tuberculosis desarrolla resistencia a la pirazinamida con bastante facilidad, pero no hay resistencia cruzada con la isoniazida u otros fármacos antimicrobianos.
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Los principales efectos adversos de la pirazinamida incluyen hepatotoxicidad (en 1 a 5% de los pacientes), náuseas, vómito, fiebre por fármacos e hiperuricemia. Esta última se presenta de manera uniforme y no es motivo para interrumpir el tratamiento. La hiperuricemia puede causar artritis gotosa aguda.
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En el capítulo 45 se revisan el mecanismo de acción y otras características farmacológicas de la estreptomicina. La dosis usual en el adulto es de 1 g/día (15 mg/kg/día). Si la depuración de creatinina es menor de 30 mL/min o el paciente es objeto de hemodiálisis, la dosis es de 15 mg/kg dos o tres veces por semana. La estreptomicina, a razón de 1 a 10 μg/mL, inhibe in vitro a casi todos los bacilos de la tuberculosis. Las micobacterias que no causan tuberculosis, diferentes del complejo de Mycobacterium avium (MAC) y Mycobacterium kansasii, son resistentes. Los grandes grupos de bacilos de la tuberculosis contienen algunos mutantes resistentes a la estreptomicina. Puede esperarse en promedio que uno en 108 bacilos de la tuberculosis sea resistente a la estreptomicina a dosis de 10 a 100 μg/mL. La resistencia se debe a una mutación puntiforme en el gen rpsL que codifica la proteína ribosómica S12 o el gen rrs que codifica el rRNA 16S ribosómico, que altera el sitio de unión del ribosoma.
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La estreptomicina penetra poco en las células y es activa principalmente contra bacilos de la tuberculosis extracelulares. La estreptomicina atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza concentraciones terapéuticas cuando hay meninges inflamadas.
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Uso clínico en la tuberculosis
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Se utiliza sulfato de estreptomicina cuando se necesita un fármaco inyectable en el tratamiento de las infecciones que son resistentes a otros fármacos. La dosis usual es de 15 mg/kg/día por vía intramuscular o intravenosa a diario en adultos (20 a 40 mg/kg/día, sin rebasar 1 a 1.5 g en niños) durante varias semanas, seguidos por 1 a 1.5 g dos o tres veces por semana durante varios meses. Se alcanzan concentraciones séricas de casi 40 μg/mL en 30 a 60 minutos después de la inyección de una dosis de 15 mg/kg intramuscular. Otros fármacos siempre se dan en combinación para prevenir la aparición de resistencia.
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La estreptomicina es ototóxica y nefrotóxica. Los efectos adversos más frecuentes son vértigo y disminución de la audición y pueden ser permanentes. La toxicidad está vinculada con la dosis y el riesgo aumenta en los ancianos. Como con los aminoglucósidos, la dosis debe ajustarse de acuerdo con la función renal (cap. 45). La toxicidad puede disminuirse limitando el tratamiento a no más de seis meses, siempre que sea posible.
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FÁRMACOS DE SEGUNDA LÍNEA PARA LA TUBERCULOSIS
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Los fármacos listados más adelante sólo se contemplan: 1) en caso de resistencia a los fármacos de primera línea; 2) cuando fracasa la respuesta clínica al tratamiento convencional, y 3) si se presenta una reacción secundaria farmacológica muy grave que limite el tratamiento. Se recomienda contar con la guía de un especialista para resolver los efectos secundarios de estos fármacos de segunda línea. Para muchos de los medicamentos enumerados a continuación todavía no se establece la dosis, el surgimiento de resistencia y los efectos secundarios a largo plazo.
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La etionamida tiene relación química con la isoniazida y también bloquea la síntesis de ácidos micólicos. Es ligeramente hidrosoluble y está disponible sólo en forma oral. Su metabolismo ocurre en el hígado.
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La etionamida, a razón de 2.5 μg/mL o menos, inhibe in vitro a casi todos los bacilos de la tuberculosis. Algunas otras micobacterias se inhiben también con 10 μg/mL de etionamida. Las concentraciones séricas y en tejidos son de casi 20 μg/mL y se alcanzan con una dosis de 1 g/día. Las concentraciones en líquido cefalorraquídeo son equivalentes a las séricas.
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La etionamida se administra a una dosis inicial de 250 mg una vez al día, que se aumenta en 250 mg hasta alcanzar la recomendada de 1 g/día (o 15 mg/kg/día), si es posible. La dosis de 1 g/día, aunque teóricamente deseable, es mal tolerada a causa de la irritación gástrica intensa y los síntomas neurológicos que suelen presentarse, y a menudo se debe establecer una dosis de 500 a 750 mg diaria total. Además, la etionamida es hepatotóxica. Los síntomas neurológicos se pueden aliviar con la administración de piridoxina.
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La resistencia a la etionamida como único fármaco aparece con rapidez in vitro e in vivo. Puede haber una resistencia cruzada de bajo grado entre isoniazida y etionamida.
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La capreomicina es un antibiótico peptídico inhibidor de la síntesis de proteínas producido por Streptomyces capreolus. La inyección diaria de 1 g intramuscular produce concentraciones séricas de 10 μg/mL o mayores. Tales concentraciones in vitro inhiben a muchas micobacterias, incluidas las cepas de M. tuberculosis multirresistentes.
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La capreomicina (15 mg/kg/día) es un importante agente inyectable para el tratamiento de la tuberculosis resistente a fármacos. Las cepas de M. tuberculosis que son resistentes a la estreptomicina o la amikacina suelen ser susceptibles a la capreomicina. La resistencia a la capreomicina, cuando se presenta, puede deberse a una mutación de rrs.
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La capreomicina es nefrotóxica y ototóxica. Se presentan acúfenos, sordera y trastornos vestibulares. La inyección causa dolor local significativo y pueden desarrollarse abscesos estériles.
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La dosificación de la capreomicina es igual a la de estreptomicina. Su toxicidad disminuye si se administra 1 g dos o tres veces por semana después de que se ha alcanzado una respuesta inicial con el esquema de dosificación diaria.
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La cicloserina es un inhibidor de la síntesis de la pared celular y se revisa en el capítulo 43. La concentración de 15 a 20 μg/mL inhibe a muchas cepas de M. tuberculosis. La dosis de cicloserina en la tuberculosis es de 0.5 a 1 g/día en dos tomas divididas. La cicloserina se elimina por vía renal y su dosis debe disminuirse a la mitad si la depuración de creatinina es menor de 50 mL/min.
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Los efectos tóxicos más graves son neuropatía periférica y disfunción del sistema nervioso central, incluida depresión y reacciones psicóticas. Con la cicloserina debe administrarse piridoxina, 150 mg/día, porque mejora la toxicidad neurológica. Los efectos adversos, que son más frecuentes durante las primeras dos semanas de tratamiento, se presentan en 25% o más de los pacientes, en especial a dosis altas. Los efectos adversos pueden disminuirse al mínimo por vigilancia de la concentración sérica máxima, que se alcanza dos a cuatro horas después de la dosificación. Los límites recomendados son 20 a 40 μg/mL de concentración máxima.
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Ácido aminosalicílico (PAS)
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El ácido aminosalicílico es un antagonista de la síntesis de folato con actividad casi exclusiva contra M. tuberculosis; desde el punto de vista estructural es similar al ácido p-aminobenzoico (PABA) y a las sulfonamidas (cap. 46).
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Los bacilos de la tuberculosis suelen inhibirse in vitro con 1 a 5 μg/mL de ácido aminosalicílico, fármaco que se absorbe con facilidad en el tubo digestivo. Las concentraciones séricas son de 50 μg/mL o mayores después de administrarse 4 g por vía oral. Las dosis son de 8 a 12 g/día por vía oral en adultos y 300 mg/kg/día en niños. El fármaco tiene amplia distribución en los tejidos y líquidos corporales, excepto el líquido cefalorraquídeo. El ácido aminosalicílico se excreta con rapidez en la orina, en parte como ácido aminosalicílico activo y en parte como el compuesto acetilado y otros productos metabólicos. Se alcanzan concentraciones muy altas de este ácido en la orina, lo que puede producir cristaluria.
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El ácido aminosalicílico se utiliza poco puesto que se toleran mejor otros fármacos orales. Los síntomas gastrointestinales son frecuentes y pueden disminuir por la administración del fármaco con las comidas y junto con antiácidos. Pueden ocurrir úlcera péptica y hemorragia. Las reacciones de hipersensibilidad manifiestas por fiebre, dolor articular, exantemas, hepatoesplenomegalia, hepatitis, adenopatía y granulocitopenia, a menudo se presentan después de tres a ocho semanas de tratamiento con ácido aminosalicílico, lo que hace necesario interrumpirlo en forma temporal o permanente.
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Los antibióticos aminoglucósidos se revisan en el capítulo 45. La kanamicina se ha utilizado para el tratamiento de la tuberculosis por cepas resistentes a la estreptomicina, pero la disponibilidad de alternativas menos tóxicas (p. ej., capreomicina y amikacina) la han hecho obsoleta. La amikacina desempeña una función importante en el tratamiento de la tuberculosis por la prevalencia de cepas resistentes a múltiples fármacos. La prevalencia de cepas resistentes a la amikacina es baja (<5%), y la mayor parte de las cepas resistentes a múltiples fármacos aún es susceptible a la amikacina. Las concentraciones de 1 μg/mL o menos inhiben a M. tuberculosis. La amikacina también es activa contra micobacterias atípicas. No hay resistencia cruzada entre estreptomicina y amikacina, pero la resistencia a la kanamicina a menudo indica también resistencia a la amikacina. Se alcanzan concentraciones séricas de 30 a 50 μg/mL en 30 a 60 minutos después de la administración de 15 mg/kg por vía intravenosa. La amikacina está indicada en el tratamiento de la tuberculosis que se sospecha o se sabe causada por cepas resistentes a estreptomicina o multirresistentes. Para el tratamiento de enfermos con resistencia a fármacos, debe usarse la amikacina en combinación con al menos uno, y preferentemente dos o tres fármacos diferentes, a los que el microorganismo aislado sea susceptible. La dosis recomendada es igual que la de estreptomicina.
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Además de su actividad contra muchas bacterias grampositivas y gramnegativas (que se estudiaron en el cap. 46), la ciprofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina y moxifloxacina a concentraciones menores de 2 μg/mL, inhiben cepas de M. tuberculosis. También son activas contra micobacterias atípicas. Con base en el peso, la moxifloxacina tiene la máxima actividad in vitro contra M. tuberculosis. La levofloxacina tiende a ser ligeramente más activa que la ciprofloxacina contra M. tuberculosis, en tanto que la ciprofloxacina es ligeramente más activa contra micobacterias atípicas.
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Las fluoroquinolonas son una adición importante a los fármacos disponibles para tratar la tuberculosis, en especial cepas resistentes a fármacos de primera línea. La resistencia, que puede resultar de cualquiera de varias mutaciones puntuales aisladas en la subunidad A de girasa, aparece con rapidez si se usa una fluoroquinolona como único fármaco; por ello, deben usarse en combinación con dos o más fármacos activos diferentes. La dosis estándar de ciprofloxacina es de 750 mg por vía oral cada 12 horas. La de levofloxacina es de 500 a 750 mg una vez al día y la de moxifloxacina, de 400 mg una vez al día.
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Este fármaco se revisa en el capítulo 44; a concentraciones de 4 a 8 μg/mL inhibe in vitro cepas de M. tuberculosis. Alcanza buenas concentraciones intracelulares y es activa en modelos murinos de tuberculosis. La linezolida se ha utilizado en combinación con otros fármacos de segunda y tercera líneas para tratar pacientes con tuberculosis causadas por cepas resistentes a múltiples fármacos. La conversión de cultivos de esputo a la negatividad se vinculó con el uso de linezolida en esos casos y algunos pacientes pudiesen haberse curado. Con los ciclos prolongados de tratamiento necesarios para la tuberculosis, se han comunicado efectos adversos significativos y en ocasiones limitantes del tratamiento, que incluyen supresión de médula ósea y neuropatía periférica y óptica irreversible. Una dosis de adulto de 600 mg administrada una vez al día (la mitad de la usada para el tratamiento de otras infecciones bacterianas) parece suficiente y quizás limite la aparición de esos efectos adversos. Si bien la linezolida puede en un momento dado ser un importante agente nuevo para el tratamiento de la tuberculosis, en este momento debe considerarse un fármaco de último recurso para la infección causada por cepas resistentes a múltiples fármacos que también lo son a varios otros fármacos de primera y segunda líneas.
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La rifabutina se deriva de la rifamicina y está vinculada a la rifampicina. Posee actividad considerable contra M. tuberculosis, MAC y Mycobacterium fortuitum (véase más adelante). Su actividad es similar a la de la rifampicina y la resistencia cruzada con este fármaco es casi completa. Algunas cepas resistentes a la rifampicina parecen sensibles a la rifabutina in vitro, pero es poco probable obtener una respuesta clínica puesto que la base molecular de la resistencia, la mutación rpoB, es la misma. La rifabutina es tanto sustrato como inductor de las enzimas citocromo P450. Es un inductor menos potente, de manera que está indicada en lugar de la rifampicina para el tratamiento de la tuberculosis en los pacientes con infección por el VIH que reciben antirretrovíricos con algún inhibidor de la proteasa o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (p. ej., efavirenz), fármacos que también son sustratos del citocromo P450.
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La dosis típica de rifabutina es de 300 mg/día a menos que el paciente reciba un inhibidor de la proteasa, en cuyo caso la dosis se reduce a 150 mg/día. Cuando se utiliza efavirenz (también inductor del citocromo P450) la dosis recomendada de rifabutina es de 450 mg/día.
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La rifapentina es un análogo de la rifampicina; es activa contra M. tuberculosis y MAC. Como todas las rifamicinas, se trata de un inhibidor de la polimerasa de RNA bacteriana con resistencia cruzada completa con la rifampicina. Al igual que la rifampicina, la rifapentina es un potente inductor de las enzimas del citocromo P450 y tiene el mismo perfil de interacción farmacológica. La toxicidad es similar a la de rifampicina. La rifapentina y su metabolito microbiológicamente activo, 25-desacetilrifapentina, tienen una semivida de eliminación de 13 horas. La rifapentina a dosis de 600 mg (10 mg/kg) una vez por semana está indicada para el tratamiento de la tuberculosis causada por cepas susceptibles a rifampicina sólo durante la fase de continuación (es decir, después de los primeros dos meses del tratamiento e igualmente después de la conversión de cultivos de esputo a la negatividad). La rifapentina no debe usarse para tratar pacientes infectados por VIH por su elevada tasa de recaídas por efecto de microorganismos resistentes a la rifampicina. La rifapentina, administrada una vez por semana por tres meses en combinación con isoniazida es eficaz en ciclos terapéuticos cortos para la infección tuberculosa latente.
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La bedaquilina, una diarilquinolina, es el primer fármaco con un mecanismo de acción novedoso contra M. tuberculosis que ha sido aprobado desde 1971. La bedaquilina inhibe la sintasa de adenosina 5′-trifosfato (ATP) en las micobacterias y posee actividad in vitro contra bacilos en replicación y aquellos que no se encuentran en replicación, tiene actividad bactericida y esterilizante en modelos de tuberculosis en ratones. No se ha encontrado resistencia cruzada entre la bedaquilina y otros fármacos para el tratamiento de la tuberculosis.
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Las concentraciones plasmáticas máximas y la exposición plasmática de bedaquilina se incrementan casi dos veces cuando se administra con alimentos ricos en grasa. La bedaquilina presenta unión amplia a proteínas (>99%), se metaboliza principalmente a través del sistema de citocromo P450 y se excreta sobre todo a través de las heces. La semivida terminal de la bedaquilina y de su principal metabolito (M2), que es cuatro a seis veces menos activo en término de potencia antimicobacteriana, es de casi 5.5 meses. Esta fase de eliminación prolongada quizá refleje la liberación lenta de la bedaquilina y de M2 en los tejidos periféricos. CYP3A4 es la principal isoenzima relacionada en el metabolismo de la bedaquilina, y los inhibidores o inductores potentes de esta enzima causan interacciones farmacológicas de importancia clínica.
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Las recomendaciones actuales establecen que la bedaquilina, en combinación con al menos tres de otros fármacos activos, puede utilizarse por 24 semanas para el tratamiento de adultos con tuberculosis pulmonar confirmada por estudios de laboratorio si la cepa aislada es resistente a isoniazida y rifampicina. La dosis recomendada de bedaquilina es de 400 mg una vez al día durante dos semanas, seguida de 200 mg tres veces por semana por 22 semanas, tomada con los alimentos a fin de incrementar su absorción. La bedaquilina se ha relacionado con hepatotoxicidad y toxicidad cardiaca (prolongación del intervalo QTc), de forma que los pacientes deben ser vigilados estrechamente durante el tratamiento.