CAPÍTULO 49: Fármacos antivirales

Los virus son parásitos intracelulares obligados cuya replicación depende principalmente de los procesos sintéticos de la célula hospedadora. Por tanto, para ser eficaces, los antivirales deben impedir la entrada del virus a la célula o su salida, o tener actividad dentro de la célula hospedadora. Como corolario, los inhibidores no selectivos de la replicación del virus pueden interferir con la función de la célula hospedadora y causar efectos secundarios.

Los avances en el tratamiento antiviral empezaron a principios del decenio de 1950, cuando la búsqueda de fármacos contra el cáncer generó varios nuevos compuestos capaces de inhibir la síntesis de DNA de los virus. Los dos antivirales de primera generación, 5-yododesoxiuridina y trifluorotimidina, tenían poca especificidad (inhibían el DNA de la célula hospedadora y del virus), lo que los hizo muy tóxicos para su uso sistémico. Sin embargo, ambos fármacos son eficaces cuando se utilizan en forma tópica para el tratamiento de la queratitis herpética.

El conocimiento de los mecanismos de la replicación viral ha proporcionado información de los pasos críticos en el ciclo vital de esos microorganismos que pueden servir como blanco potencial del tratamiento antiviral. La investigación reciente se ha dirigido a la identificación de fármacos con mayor selectividad, más alta potencia, estabilidad in vivo y menos efectos tóxicos. Hoy se dispone de tratamiento contra los virus del herpes, de la hepatitis C (HCV, hepatitis C virus), hepatitis B (HBV, hepatitis B virus), papiloma, influenza, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el virus sincicial respiratorio (RSV). Los fármacos antivirales comparten la propiedad de ser virustáticos; son activos sólo contra los virus en replicación y no afectan a los latentes. Si bien algunas infecciones requieren monoterapia durante periodos muy breves (p. ej., aciclovir para virosis por herpes simple), otros requieren tratamiento doble por periodos prolongados (interferón α/ribavirina para HCV), en tanto que otros más requieren tratamiento farmacológico múltiple por periodos indefinidos (VIH). En las enfermedades crónicas, como la hepatitis viral y la infección por VIH, es crucial una inhibición potente de la replicación viral para limitar la extensión del daño sistémico.

La replicación viral requiere varios pasos (fig. 49-1): 1) la unión del virus a sus receptores en la superficie de las células del hospedador; 2) la entrada del virus a través de la membrana de la célula del hospedador; 3) pérdida de la cobertura de los ácidos nucleicos virales; 4) síntesis de proteínas reguladoras, por ejemplo, polimerasas de ácidos nucleicos; 5) síntesis de RNA y DNA virales nuevos; 6) integración en el genoma nuclear; 7) síntesis de proteínas estructurales tardías; 8) ensamble (maduración) de partículas virales; 9) liberación de la célula. Los fármacos antivirales pueden potencialmente dirigirse a todas estas etapas.

Tres análogos de nucleótidos orales tienen autorización para el tratamiento de infecciones por HSV y de VZV: aciclovir, valaciclovir y famciclovir. Presentan mecanismos de acción similares e indicaciones parecidas para su uso clínico; todos son bien tolerados. El aciclovir ha sido el más estudiado; fue el primero en autorizarse y es el único de los tres disponible para uso intravenoso en Estados Unidos. Los estudios comparativos han demostrado eficacia similar de estos tres fármacos para el tratamiento de la infección por HSV, pero una leve superioridad del famciclovir y valaciclovir para el tratamiento del herpes zoster.

ACICLOVIR

El aciclovir es un derivado acíclico de la guanosina con actividad clínica contra HSV-1, HSV-2 y VZV, pero es casi 10 veces más potente contra HSV-1 y HSV-2 que contra VZV. Tiene actividad in vitro contra virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV) y virus del herpes humano-6 (HHV-6), pero es más débil.

El aciclovir requiere tres pasos de fosforilación para su activación. Se convierte primero al derivado monofosfato por acción de la cinasa de timidina específica del virus y después, a compuestos difosfatados y trifosfatados por acción de las enzimas de la célula hospedadora (fig. 49-2). Puesto que requiere de la cinasa viral para la fosforilación inicial, el aciclovir se activa en forma selectiva —y su metabolismo activo se acumula— sólo en las células infectadas. El trifosfato de aciclovir inhibe la síntesis de DNA viral por dos mecanismos: competencia con desoxiGTP por la DNA polimerasa viral con unión resultante a la plantilla de DNA como un complejo irreversible, y terminación de la cadena después de la incorporación al DNA viral.

La biodisponibilidad del aciclovir oral es baja (15 a 20%) y no se afecta por la presencia de alimentos. Se cuenta con una presentación intravenosa. Las fórmulas tópicas producen concentraciones altas en lesiones herpéticas, pero la concentración sistémica es indetectable por esa vía.

El aciclovir se elimina principalmente por filtración glomerular y secreción tubular. Su semivida es de 2.5 a tres horas en pacientes con función renal normal y de 20 horas en aquellos con anuria. El aciclovir se difunde fácilmente a casi todos los tejidos y líquidos corporales. La concentración en líquido cefalorraquídeo corresponde a 20 a 50% de la concentración sérica.

El aciclovir oral tiene múltiples usos. En los primeros ataques de herpes genital el aciclovir oral abrevia la duración de los síntomas por casi dos días, el tiempo hasta la cicatrización de la lesión por cuatro días y la duración de la diseminación viral por siete días. En el herpes anogenital recurrente, la evolución se acorta de uno a dos días. El tratamiento de la primera crisis de herpes genital no altera la frecuencia o intensidad de los brotes recurrentes. La supresión a largo plazo con aciclovir oral en pacientes con frecuentes recurrencias de herpes genital disminuye la frecuencia de las recurrencias sintomáticas o la diseminación viral asintomática, lo que aminora la tasa de transmisión sexual. Sin embargo, los brotes pueden reiniciarse después de interrumpir la administración de aciclovir a dosis de supresión. El aciclovir oral es apenas de leve beneficio en el herpes labial recurrente; por el contrario, el tratamiento con aciclovir disminuye significativamente el número total de lesiones, la duración de los síntomas y diseminación viral en pacientes con varicela (si se inicia en las 24 horas que siguen a la aparición del exantema) o el herpes zoster cutáneo (si se inicia en las primeras 72 horas); el riesgo de neuralgia posherpética también se reduce si el tratamiento se inicia pronto. Sin embargo, como el VZV es menos susceptible al aciclovir que el HSV, se requieren dosis mayores (cuadro 49-1). Cuando se administra en forma profiláctica a pacientes que recibieron trasplante de órganos, el aciclovir oral o intravenoso impide la reactivación de la infección por HSV y por VZV. La evidencia de los estudios clínicos recientes sugiere que el uso diario de aciclovir (400 mg c/12 h) puede disminuir la carga viral de VIH-1 y el riesgo de progresión de la enfermedad relacionada con VIH en personas con doble infección por HSV-2 y VIH-1.

El aciclovir intravenoso es el tratamiento preferido para la encefalitis por virus del herpes simple, infección neonatal por HSV e infecciones graves por HSV o VZV (cuadro 49-1). En recién nacidos con infecciones del sistema nervioso central por HSV, el tratamiento de supresión con aciclovir oral por seis meses después de un periodo de tratamiento agudo mejora los resultados en el neurodesarrollo. En individuos con inmunodepresión con infección por VZV, el aciclovir intravenoso reduce la incidencia de diseminación cutánea y visceral.

El aciclovir tópico es sustancialmente menos eficaz que el oral para la infección primaria por HSV. No es de beneficio para el tratamiento del herpes genital recurrente.

La resistencia al aciclovir puede aparecer en HSV o VZV por modificación de la cinasa de timidina o la DNA polimerasa viral y se han comunicado infecciones clínicamente resistentes en hospedadores con inmunodepresión. Casi todos los virus aislados en la clínica son resistentes con base en la deficiente actividad de la cinasa de timidina y, por tanto, tienen resistencia cruzada con el valaciclovir, famciclovir y ganciclovir. Los fármacos como foscarnet, cidofovir y trifluridina no requieren activación por la cinasa de timidina viral y, por tanto, conservan su actividad contra las cepas más prevalentes resistentes al aciclovir (fig. 49-2).

El aciclovir es en general bien tolerado. En ocasiones se han comunicado náusea, diarrea y cefalea. La inyección intravenosa en solución puede vincularse con efectos tóxicos reversibles de tipo renal (p. ej., nefropatía cristalina o nefritis intersticial) o neurológico (p. ej., temblores, delirio, convulsiones). Sin embargo, son poco frecuentes con la hidratación adecuada y evitación de velocidades rápidas de inyección. Las dosis altas de aciclovir causan daño cromosómico y atrofia testicular en ratas, pero no han habido datos de teratogenicidad, disminución de la producción de espermatozoides o alteraciones citogenéticas en los linfocitos de sangre periférica de pacientes que recibieron supresión diaria a largo plazo del herpes genital durante más de 10 años. Un estudio reciente encontró que no existe evidencia de incremento en los defectos congénitos en 1 150 recién nacidos que se expusieron al aciclovir durante el primer trimestre del embarazo. De hecho, el American College of Obstetricians and Gynecologists recomendó el tratamiento de supresión con aciclovir al inicio de la semana 36 en mujeres embarazadas con herpes genital recurrente activo con el fin de reducir la recurrencia al momento del parto y posiblemente la necesidad de operación cesárea. No se ha establecido el impacto de esta intervención en las infecciones neonatales.

El uso concomitante de agentes nefrotóxicos puede aumentar el potencial de nefrotoxicidad. El probenecid y la cimetidina disminuyen la eliminación de aciclovir y aumentan la exposición. Pueden ocurrir somnolencia y letargo en pacientes que reciben zidovudina y aciclovir.

VALACICLOVIR

El valaciclovir es el éster L-valilo del aciclovir. Se convierte con rapidez en aciclovir después de su administración oral o de la hidrólisis enzimática de primer paso en el hígado e intestino, con el resultado de concentraciones séricas que son tres a cinco veces mayores que las alcanzadas con aciclovir oral y casi las que se obtienen con el aciclovir intravenoso. La biodisponibilidad oral es de 54 a 70% y las concentraciones en líquido cefalorraquídeo son de casi 50% de las séricas. La semivida de eliminación es de 2.5 a 3.3 horas.

El valaciclovir administrado cada 12 horas es un tratamiento eficaz para el herpes genital en su primer cuadro o recurrente y para las infecciones por varicela y herpes zoster; se ha aprobado para su uso en un tratamiento de un día para el herpes orolabial y para la supresión del herpes genital recurrente (cuadro 49-1). La dosificación de valaciclovir una vez al día para supresión crónica en personas con herpes genital recurrente ha mostrado disminuir de manera notable el riesgo de transmisión sexual. En estudios clínicos comparativos con aciclovir para el tratamiento de pacientes con herpes zoster, las tasas de curación cutánea fueron similares, pero el valaciclovir se acompañó de una duración más breve del dolor relacionado con el herpes zoster. Dosis más elevadas de valaciclovir (2 g cada seis horas) son eficaces para prevenir la enfermedad por CMV después del trasplante de órganos y el tratamiento de supresión con valaciclovir previene la reactivación de VZV después del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

El valaciclovir es en general bien tolerado, aunque en ocasiones se presentan náusea, vómito y exantema. A dosis altas se han comunicado alucinaciones, confusión y convulsiones. Los pacientes con sida que recibieron dosis altas de valaciclovir en forma crónica (p. ej., 8 g/día) tuvieron una mayor incidencia de intolerancia gastrointestinal así como de púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico; esta dosis se vinculó con confusión y alucinaciones en pacientes de trasplante. En un estudio reciente no se encontró evidencia de aumento en los defectos congénitos en 181 lactantes que se expusieron al valaciclovir durante el primer trimestre de gestación.

FAMCICLOVIR

El famciclovir es el profármaco éster diacetílico del 6-desoxipenciclovir, un análogo de guanosina acíclico. Después de su administración oral, el famciclovir es rápidamente desacetilado y oxidado por metabolismo de primer paso hasta penciclovir. Es activo in vitro contra HSV-1, HSV-2, VZV, EBV y HBV. Como con el aciclovir, la activación por la fosforilación es catalizada por cinasa de timidina específica del virus en células infectadas, seguida por inhibición competitiva de la DNA polimerasa viral para bloquear la síntesis de DNA. A diferencia del aciclovir, no obstante, el penciclovir no causa terminación de la cadena. El trifosfato de penciclovir tiene menor afinidad por la DNA polimerasa viral que el trifosfato de aciclovir, pero alcanza concentraciones intracelulares más altas. Las mutantes clínicas más frecuentemente encontradas de HSV presentan deficiencia de la cinasa de timidina; tienen resistencia cruzada al aciclovir y al famciclovir.

La biodisponibilidad de penciclovir por la administración oral de famciclovir es de 70%. La semivida intracelular del trifosfato de penciclovir es prolongada, de siete a 20 horas. El penciclovir se excreta principalmente en la orina.

El famciclovir oral es eficaz para el tratamiento del herpes genital primario recurrente, para la supresión crónica diaria del herpes genital, para el tratamiento del herpes labial y del herpes zoster agudo (cuadro 49-1). El uso de famciclovir por un día acelera significativamente el tiempo hasta la cicatrización en el herpes genital recurrente y el herpes labial. La comparación de famciclovir con valaciclovir para el tratamiento del herpes zoster en pacientes con buena respuesta inmunitaria mostró tasas similares de cicatrización cutánea y resolución del dolor; ambos fármacos abreviaron la duración del dolor vinculado con el herpes zoster en comparación con el aciclovir.

El famciclovir oral es en general bien tolerado, aunque pueden ocurrir cefalea, diarrea y náusea. Como con el aciclovir, se ha demostrado toxicidad testicular en animales que reciben dosis repetidas. Sin embargo, los hombres tratados con famciclovir a diario (250 mg cada 12 horas) durante 18 semanas no presentaron cambios en la morfología o movilidad de los espermatozoides. En un estudio reciente no se obtuvo evidencia de aumento en los defectos congénitos en 32 lactantes expuestos a famciclovir durante el primer trimestre de la gestación. La incidencia de adenocarcinoma mamario aumentó en ratas hembra que recibieron famciclovir por dos años.

PENCICLOVIR

El penciclovir es un análogo de la guanosina, que es metabolito activo del famciclovir y que está disponible para su uso tópico. La crema de penciclovir (al 1%) acorta la mediana de duración del herpes labial recurrente en casi 17 horas en comparación con el placebo cuando se aplica dentro de una hora a partir del inicio de los síntomas prodrómicos y se continúa cada dos horas mientras el individuo está despierto durante cuatro días. Son poco comunes los efectos secundarios, además de reacciones en el sitio de aplicación que ocurren con frecuencia cercana a uno por ciento.

DOCOSANOL

El docosanol es un alcohol alifático saturado de 22 carbonos que inhibe la fusión entre la membrana plasmática y la envoltura del HSV, lo que impide la entrada del virus a las células y su replicación subsiguiente. El docosanol tópico en crema al 10% se encuentra disponible sin prescripción. Cuando se ha aplicado en las 12 horas que siguen al inicio de los síntomas prodrómicos, cinco veces al día, ha abreviado el tiempo de cicatrización promedio en 18 horas en comparación con placebo en pacientes con herpes orolabial recurrente. Las reacciones en el sitio de aplicación ocurren en alrededor de 2% de los casos.

TRIFLURIDINA

La trifluridina (trifluorotimidina) es un nucleósido de pirimidina fluorada que inhibe la síntesis del DNA viral en HSV-1, HSV-2, CMV, virus de la vacuna y algunos adenovirus. Se fosforila intracelularmente por enzimas de la célula hospedadora y entonces compite con el trifosfato de timidina por su incorporación a la DNA polimerasa viral (fig. 49-2). La incorporación de trifosfato de trifluridina al DNA viral y del hospedador impide su uso sistémico. La aplicación de una solución al 1% es eficaz para tratar la queratoconjuntivitis y la queratitis epitelial recurrente por HSV-1 o HSV-2. La aplicación cutánea de solución de trifluridina, sola o en combinación con interferón α, ha tenido éxito en el tratamiento de las infecciones por HSV resistentes al aciclovir.

FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN

Valomaciclovir es un inhibidor de la polimerasa del DNA viral; se encuentra bajo evaluación clínica para el tratamiento de pacientes con herpes zoster agudo y para infección aguda por EVB (mononucleosis infecciosa).

Las infecciones por CMV ocurren principalmente en el contexto de la inmunodepresión avanzada y por lo general se deben a la reactivación de una infección latente. La diseminación de la infección produce enfermedad de órgano terminal, que incluye retinitis, colitis, esofagitis, afección del sistema nervioso central y neumonitis. Si bien la incidencia de pacientes infectados por VIH ha disminuido notoriamente con el advenimiento del tratamiento antirretroviral potente, la reactivación de la infección por CMV después del trasplante de órganos es aún prevalente en la clínica.

La disponibilidad del valganciclovir oral ha disminuido el uso del ganciclovir, foscarnet y cidofovir intravenosos para el tratamiento de la afección de órgano terminal por CMV (cuadro 49-2). El valganciclovir oral ha sustituido en gran parte al ganciclovir oral debido a que implica un menor número de píldoras.

GANCICLOVIR

El ganciclovir es un análogo acíclico de guanosina que requiere activación por trifosforilación antes de poder inhibir a la DNA polimerasa viral. La fosforilación inicial es catalizada por la fosfotransferasa UL97, cinasa de proteína específica del virus, en las células infectadas por CMV. El compuesto activado inhibe de manera competitiva a la DNA polimerasa viral y causa terminación de la elongación viral del DNA (fig. 49-2). El ganciclovir tiene actividad in vitro contra CMV, HSV, VZV, EBV, HHV-6 y HHV-8. Su actividad contra CMV es hasta 100 veces mayor que la del aciclovir.

El ganciclovir se administra por vía intravenosa; la biodisponibilidad del ganciclovir oral es mala y ya no se encuentra disponible en Estados Unidos. El gel de ganciclovir está disponible para el tratamiento de la queratitis herpética aguda. La concentración en el líquido cefalorraquídeo es de casi 50% de la concentración sérica. La semivida de eliminación es de cuatro horas y la semivida intracelular se prolonga hasta 16 a 24 horas. La depuración del fármaco es lineal con relación a la correspondiente de creatinina. El ganciclovir se elimina fácilmente por hemodiálisis.

Se ha demostrado que el ganciclovir intravenoso retrasa la progresión de la retinitis por CMV en individuos con inmunodepresión. El tratamiento combinado con foscarnet y ganciclovir es más eficaz para retrasar la progresión de la retinitis que cualquiera de estos fármacos solos en pacientes con sida (véase Foscarnet), aunque se combinan los efectos secundarios.

El ganciclovir intravenoso se usa también para tratar la colitis por CMV, esofagitis y neumonitis (esta última es tratada a menudo con ganciclovir en combinación con inmunoglobulina contra citomegalovirus por vía intravenosa) en pacientes con inmunodepresión. El ganciclovir intravenoso, seguido por famciclovir o aciclovir oral a dosis altas, disminuye el riesgo de infección por CMV en receptores de trasplante. Datos limitados en lactantes con enfermedad sintomática por infección congénita neurológica con CMV sugieren que el tratamiento con ganciclovir IV puede reducir la pérdida de la audición. El riesgo de sarcoma de Kaposi se reduce en pacientes con sida que reciben ganciclovir a largo plazo, presumiblemente por su actividad contra HHV-8.

Las inyecciones intravítreas de ganciclovir pueden utilizarse para el tratamiento de la retinitis por CMV. El tratamiento simultáneo con fármacos sistémicos con actividad contra CMV es necesario a fin de evitar la enfermedad por CMV en otros sitios. Ya no se encuentran disponibles los implantes intraoculares de ganciclovir para su uso en Estados Unidos.

La resistencia al ganciclovir aumenta con la duración de uso. La mutación más frecuente, en UL97, produce disminución de la concentración de la forma trifosforilada (activa) del ganciclovir. La mutación menos frecuente de UL54 en la DNA polimerasa causa cifras más altas de resistencia y resistencia cruzada potencial con cidofovir y foscarnet. Se recomiendan las pruebas de susceptibilidad a los antivirales en pacientes con sospecha de resistencia clínica.

El efecto secundario más común del tratamiento intravenoso con ganciclovir es la mielosupresión, trastorno que aunque es reversible, puede ser limitante de la dosis. La mielosupresión puede ser aditiva en pacientes que reciben de manera simultánea zidovudina, azatioprina o micofenolato mofetilo. Otros posibles efectos secundarios incluyen náusea, diarrea, fiebre, exantema, cefalea, insomnio y neuropatía periférica. Rara vez se han reportado toxicidad del sistema nervioso central (confusión, convulsiones, trastorno psiquiátrico) y hepatotoxicidad. El tratamiento intravítreo con ganciclovir se ha relacionado con hemorragia vítrea y desprendimiento de retina. El ganciclovir es mutágeno en células de mamífero y carcinógeno y embriotóxico en dosis elevadas en animales y causa espermatogénesis; es poco clara la importancia clínica de estos datos preclínicos.

La concentración de ganciclovir puede aumentar en pacientes que toman simultáneamente probenecid o trimetoprim. El uso concomitante de ganciclovir con didanosina puede causar aumento de la concentración de esta última.

VALGANCICLOVIR

El valganciclovir es un profármaco éster L-valilo de ganciclovir que corresponde a una mezcla de dos diastereoisómeros. Después de su administración oral, ambos se hidrolizan rápidamente a ganciclovir por la acción de las enterasas de la pared intestinal y en el hígado.

El valganciclovir es bien absorbido; la biodisponibilidad del valganciclovir oral es de 60%; se recomienda tomar el fármaco con alimentos. El AUC_0-24h resultante del valganciclovir (900 mg una vez al día) es similar a la consecutiva a la administración intravenosa de 5 mg/kg una vez al día de ganciclovir y casi 1.65 veces la del ganciclovir oral. La principal vía de eliminación es renal, a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. La concentración plasmática de valganciclovir disminuye casi 50% por hemodiálisis.

El valganciclovir es tan eficaz como el ganciclovir intravenoso para el tratamiento de la retinitis por CMV y también está indicado para la prevención de la enfermedad por CMV en receptores de trasplantes de órganos sólidos y de médula ósea de alto riesgo. Los efectos secundarios, interacciones farmacológicas y patrones de resistencia son similares a los relacionados con el ganciclovir.

FOSCARNET

El foscarnet (ácido fosfonofórmico) es un análogo del pirofosfato inorgánico que inhibe a la DNA polimerasa del herpesvirus, la polimerasa de RNA y la transcriptasa inversa del VIH en forma directa sin requerir activación por fosforilación. El foscarnet bloquea el sitio de unión del pirofosfato de esas enzimas e inhibe la degradación de pirofosfato a partir de trifosfatos de desoxinucleótidos. Tiene actividad in vitro contra HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-8, VIH-1 y VIH-2.

El foscarnet se encuentra disponible como presentación intravenosa únicamente; su biodisponibilidad oral deficiente y su intolerancia gastrointestinal impiden su uso oral. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son de 43 a 67% de las correspondientes séricas en estado estable. Si bien la semivida plasmática es de tres a siete horas, hasta 30% del foscarnet puede depositarse en el hueso, con una semivida de varios meses, cuyas repercusiones clínicas se desconocen. La depuración del foscarnet es sobre todo renal y directamente proporcional a la depuración de creatinina. Las concentraciones séricas del fármaco disminuyen casi 50% por hemodiálisis.

El foscarnet es eficaz en el tratamiento de la enfermedad por CMV de órgano terminal (retinitis, colitis y esofagitis), incluyendo la enfermedad resistente a ganciclovir; también es eficaz contra infecciones por VZV y HSV resistentes a ganciclovir. La dosis de foscarnet debe titularse de acuerdo con la depuración de creatinina calculada del paciente antes de cada administración en solución. El uso de una bomba de inyección para controlar la velocidad de administración es importante a fin de evitar los efectos tóxicos, y se requieren grandes volúmenes de soluciones por la escasa solubilidad del producto. La combinación de ganciclovir y foscarnet es sinérgica in vitro contra CMV y ha demostrado superioridad a cualquier fármaco solo para retrasar el avance de la retinitis; sin embargo, los efectos secundarios también se incrementan cuando se administran estos fármacos en forma simultánea. Como con el ganciclovir, se ha observado una disminución en la incidencia de sarcoma de Kaposi en pacientes que recibieron foscarnet a largo plazo.

El foscarnet se ha administrado por vía intravítrea para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con sida, pero los datos acerca de su eficacia y seguridad son incompletos.

La resistencia al foscarnet en HSV y CMV aislados se debe a mutaciones puntuales en el gen de la DNA polimerasa y suele relacionarse con la exposición prolongada o repetida al fármaco. También se han descrito mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa del VIH-1. Aunque los CMV aislados resistentes al foscarnet por lo general presentan resistencia cruzada al ganciclovir, la actividad del foscarnet suele mantenerse contra CMV aislados resistentes a ganciclovir y cidofovir.

Los efectos adversos potenciales de foscarnet incluyen alteración renal, hipocalcemia o hipercalcemia, hipofosfatemia o hiperfosfatemia, hipopotasemia e hipomagnesemia. La administración previa de solución salina ayuda a prevenir la nefrotoxicidad, al igual que evitar la administración simultánea de fármacos con potencial nefrotóxico (p. ej., anfotericina B, pentamidina, aminoglucósidos). El riesgo de hipocalcemia importante, causada por quelación de cationes divalentes, aumenta con el uso concomitante de pentamidina. Las ulceraciones genitales vinculadas con el tratamiento con foscarnet pueden deberse a cifras altas del fármaco ionizado en la orina. Se han comunicado náusea, vómito, anemia, elevación de enzimas hepáticas y fatiga; el riesgo de anemia puede ser aditivo en pacientes que reciben zidovudina en forma concomitante. Los efectos tóxicos en el sistema nervioso central incluyen cefalea, alucinaciones y convulsiones; estas últimas pueden aumentar con el uso concomitante de imipenem. El foscarnet causó daño cromosómico en estudios preclínicos.

CIDOFOVIR

El cidofovir es un análogo acíclico del nucleótido, citosina, con actividad in vitro contra CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8, adenovirus, poxvirus, poliomavirus y virus del papiloma humano. A diferencia del ganciclovir, la fosforilación del cidofovir a la forma difosfato activa es independiente de las enzimas virales (fig. 49-2); por ello, se mantiene la actividad contra cepas de CMV o HSV con deficiencia o alteración de la cinasa de timidina. El difosfato de cidofovir actúa como inhibidor potente y sustrato alternativo de la DNA polimerasa viral, que inhibe por competencia la síntesis de DNA y se incorpora a la cadena del DNA viral. Las cepas aisladas resistentes al cidofovir tienden a presentar resistencia cruzada con el ganciclovir, pero conservan la susceptibilidad al foscarnet.

La semivida terminal del cidofovir es de casi 2.6 horas, pero su metabolito activo, difosfato de cidofovir, tiene una semivida intracelular prolongada de 17 a 65 horas, lo que permite usar dosis menos frecuentes. Un metabolito separado, la fosfocolina de cidofovir, tiene una semivida de al menos 87 horas y puede servir como reservorio intracelular del fármaco activo. La penetración del líquido cefalorraquídeo es mala. La eliminación ocurre por secreción tubular renal activa. Se ha demostrado que la hemodiálisis de flujo alto disminuye las concentraciones séricas del cidofovir en casi 75 por ciento.

El cidofovir intravenoso es eficaz en el tratamiento de retinitis por CMV y se usa en forma experimental para infecciones por adenovirus, virus del papiloma humano, poliomavirus BK, vaccinia y poxvirus. El cidofovir intravenoso debe administrarse con probenecid a dosis altas (2 g tres horas antes de la administración en solución y 1 g dos y ocho horas después), que bloquea la secreción tubular activa y disminuye la nefrotoxicidad. La dosis de cidofovir debe ajustarse para alteraciones en la depuración de creatinina calculada o para la presencia de proteína en orina antes de cada administración en solución y se requiere hidratación adyuvante intensiva concomitante. El inicio del tratamiento con cidofovir está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal presente. La administración directa intravítrea del cidofovir no se recomienda por su toxicidad ocular.

El efecto adverso principal del cidofovir intravenoso es una nefrotoxicidad tubular proximal dependiente de la dosis, que puede disminuirse con hidratación previa con solución fisiológica. Pueden ocurrir proteinuria, azoemia, acidosis metabólica y síndrome de Fanconi. Debe evitarse la administración simultánea de otros fármacos potencialmente nefrotóxicos (p. ej., anfotericina B, aminoglucósidos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, pentamidina, foscarnet). La administración previa de foscarnet puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad. Otros efectos adversos potenciales incluyen uveítis, hipotonía ocular y neutropenia (15 a 24%). El uso concomitante de probenecid puede causar otros efectos tóxicos o interacciones farmacológicas (cap. 36). El cidofovir es mutágeno, gonadotóxico y embriotóxico y causa hipospermia y adenocarcinomas mamarios en animales.

Se han realizado avances sustanciales en el tratamiento antirretroviral desde la introducción del primer fármaco, la zidovudina, en 1987. A la fecha se cuenta con seis clases diferentes de fármacos antirretrovirales para su uso: nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI), inhibidores de la proteasa (PI), inhibidores de la fusión, antagonistas de los correceptores CCR5 (también conocidos como inhibidores de la entrada) e inhibidores de transferencia de las hebras o tiras de integrasa del VIH (INSTI) (cuadro 49-3); estos fármacos inhiben la replicación de VIH en diferentes partes del ciclo (fig. 49-3).

El mayor conocimiento de la dinámica viral mediante el uso de la carga viral y las pruebas de resistencia ha hecho claro que el tratamiento combinado con fármacos con máxima potencia reducirá la replicación viral a la cifra más baja posible, con lo que se reduce el número de mutaciones acumulativas y se disminuye la posibilidad de surgimiento de resistencia. Así, la administración de un tratamiento antirretroviral combinado por lo general incluye al menos tres fármacos antirretrovirales con diferentes patrones de susceptibilidad, lo cual se ha vuelto el estándar en la atención de estos pacientes. La susceptibilidad viral a los fármacos específicos varía entre los pacientes y puede cambiar con el paso del tiempo. Por tanto, tales combinaciones deben elegirse con cuidado y ajustarse de manera individual, conforme cambia un régimen dado. Además de la potencia y la susceptibilidad, factores importantes en la selección de fármacos para cualquier paciente dado incluyen la tolerabilidad, conveniencia y la optimización del apego terapéutico. Conforme se dispone de nuevos fármacos, los antiguos disminuyen su utilización, ya sea por seguridad subóptima o por menor eficacia antiviral. La zalcitabina (ddC, didesoxicitidina), por ejemplo, ya no se comercializa.

La disminución de la carga viral circulante con el tratamiento antirretroviral se correlaciona con el incremento de la supervivencia y con la disminución en la morbilidad. Evidencia reciente sugiere que además de proporcionar beneficios clínicos para los pacientes, el uso de tratamiento antirretroviral reduce en gran medida el riesgo de transmisión de VIH en personas heterosexuales.

La revisión de los fármacos antirretrovirales en este capítulo es específica para VIH-1. Los patrones de susceptibilidad para VIH-2 a estos fármacos pueden variar; sin embargo, suele haber una resistencia innata a los NNRTI y bajas barreras de resistencia a los NRTI e inhibidores de la proteasa; los datos con respecto al maraviroc no son concluyentes.

NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI)

Los NRTI se consideran la base del tratamiento antirretroviral y por lo general se utilizan en combinación con fármacos de otras clases, como los NNRTI, inhibidores de la proteasa o inhibidores de la integrasa. Los NRTI deben administrarse en pares y muchos se encuentran disponibles en combinación a fin de disminuir el número de píldoras y mejorar el apego terapéutico. Sin embargo, deben evitarse ciertas combinaciones de NRTI por las interacciones farmacológicas (p. ej., didanosina más tenofovir; cuadro 49-4), patrones de resistencia similares (p. ej., lamivudina más emtricitabina) o por superposición de efectos tóxicos (p. ej., estavudina más didanosina).

Los NRTI actúan por inhibición competitiva de la transcriptasa inversa de VIH-1; la incorporación a la cadena de DNA viral en crecimiento produce su terminación prematura por inhibición de la unión del nucleótido entrante (fig. 49-3). Cada fármaco requiere activación intracitoplásmica por fosforilación por enzimas celulares a la forma trifosfato.

Las mutaciones de resistencia usuales incluyen M184V, L74V, D67N y M41L. La lamivudina o la emtricitabina tienden a la selección rápida de la mutación M184V en esquemas que no son por completo supresores. Aunque la mutación M184V confiere menor susceptibilidad a abacavir, didanosina y zalcitabina, su presencia puede restaurar la susceptibilidad fenotípica a la zidovudina. La mutación K65R/N se vincula con disminución de la susceptibilidad al tenofovir, abacavir, lamivudina y emtricitabina.

Todos los NRTI pueden vincularse con toxicidad mitocondrial, tal vez debida a inhibición de la polimerasa γ del DNA mitocondrial. Menos a menudo puede ocurrir acidosis láctica con esteatosis hepática, tal vez fatal. El tratamiento con NRTI debería suspenderse cuando se incrementan con rapidez las concentraciones de aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica de causa desconocida. Los análogos de la timidina, zidovudina y estavudina, pueden vincularse en particular con la dislipidemia y la resistencia a la insulina. También, hay pruebas recientes que sugieren un mayor riesgo de infarto al miocardio en pacientes que reciben abacavir o didanosina, lo que requiere mayor investigación.

ABACAVIR

El abacavir es un análogo de la guanosina que se absorbe bien después de su administración oral (83%) y no se ve afectado por el consumo de alimentos. La semivida en suero es de 1.5 horas. El fármaco sufre glucuronidación y carboxilación hepáticas. Como el fármaco se metaboliza por acción del alcohol deshidrogenasa, las concentraciones séricas de abacavir pueden incrementarse con el uso simultáneo de alcohol (etanol). Las concentraciones en líquido cefalorraquídeo son de casi una tercera parte de las que se encuentran en el plasma. El abacavir se encuentra disponible en preparaciones de dosis fijas con lamivudina y también con zidovudina más lamivudina.

La resistencia de alto grado al abacavir parece requerir al menos dos o tres mutaciones concomitantes y, por tanto, tiende a presentarse con lentitud.

Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad, ocasionalmente letales, en más de 8% de los pacientes que reciben abacavir y pueden ser más graves si se acompañan con la dosis diaria. Los síntomas, que por lo general se presentan en las primeras seis semanas de tratamiento, incluyen fiebre, malestar general, náuseas, vómito, diarrea y dolor abdominal. Pueden también presentarse síntomas respiratorios como disnea, faringitis y tos, y ocurre exantema en casi 50% de los pacientes. Las anomalías de laboratorio, como una elevación leve de las aminotransferasas séricas o de la concentración de la cinasa de creatina, pueden ocurrir, pero son inespecíficas. Aunque este síndrome tiende a resolverse rápidamente con la discontinuación del medicamento, un nuevo reto con abacavir produce retorno de los síntomas en horas y puede ser letal. Se recomiendan las pruebas del alelo HLA-B*5701 antes de iniciar el tratamiento con abacavir para identificar a los pacientes con mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad vinculada con el fármaco. Aunque el valor predictivo positivo de esta prueba es de sólo 50%, tiene un valor predictivo negativo cercano al 100 por ciento.

Otros efectos secundarios potenciales incluyen exantema, fiebre, náusea, vómito, diarrea, cefalea, disnea, fatiga y pancreatitis (poco común). En algunos estudios el abacavir se ha relacionado con mayor riesgo de infarto miocárdico. Como el abacavir puede reducir las concentraciones de metadona, los pacientes que reciben estos dos fármacos deben ser vigilados en busca de datos de abstinencia de opioides y podría ser necesario incrementar la dosis de metadona.

DIDANOSINA

La didanosina (ddI) es un análogo sintético de la desoxiadenosina. Su biodisponibilidad oral es de casi 40%; la dosificación con el estómago vacío es óptima, pero se requieren fórmulas amortiguadas para evitar la inactivación por el ácido gástrico (cuadro 49-3). Las concentraciones del fármaco en el líquido cefalorraquídeo son de casi 20% de las concentraciones séricas. La semivida en suero es de 1.5 horas, pero la semivida intracelular del compuesto activo es de hasta 20 a 40 horas. El fármaco se elimina por metabolismo celular y excreción renal.

El principal efecto secundario relacionado con el tratamiento con didanosina es la pancreatitis dependiente de la dosis. Otros factores de riesgo de la pancreatitis (p. ej., abuso de alcohol, hipertrigliceridemia) constituyen contraindicaciones relativas, y otros fármacos con potencial de causar pancreatitis, incluidos zalcitabina, estavudina, ribavirina e hidroxiurea, deberían evitarse (cuadro 49-3). El riesgo de neuropatía sensitiva periférica distal, otro efecto tóxico potencial, aumenta con el uso concomitante de estavudina, isoniazida, vincristina o ribavirina. Otros efectos adversos publicados incluyen diarrea (sobre todo con la formulación amortiguada), hepatitis, ulceración esofágica, miocardiopatía, toxicidad del sistema nervioso central (cefalea, irritabilidad, insomnio) e hipertrigliceridemia. Por el incremento en el riesgo de acidosis láctica y esteatosis hepática cuando se combina con estavudina, debe evitarse esta combinación, en especial durante el embarazo. Es posible que la hiperuricemia que había permanecido asintomática desencadene ataques de gota en personas susceptibles; el uso concurrente de alopurinol puede elevar la concentración de didanosina. Los informes de cambios retinianos y neuritis óptica en pacientes que reciben didanosina, en especial adultos tratados con dosis altas y niños, obligan a realizar exámenes periódicos de la retina. Parece que la lipoatrofia es más frecuente en personas que reciben didanosina u otros análogos de la timidina.

El amortiguador en los comprimidos de didanosina interfiere con la absorción de indinavir, delavirdina, atazanavir, dapsona, itraconazol y fluoroquinolona; por tanto, su administración debe tener un lapso de separación. Las concentraciones séricas de didanosina aumentan cuando se administra en forma simultánea con tenofovir o ganciclovir, y disminuyen por el uso de atazanavir, delavirdina, ritonavir, tipranavir y metadona (cuadro 49-4). La didanosina no debe usarse en combinación con ribavirina.

EMTRICITABINA

La emtricitabina (FTC) es un análogo fluorado de la lamivudina, con una semivida intracelular prolongada (>24 horas), que permite su dosificación una vez al día. La biodisponibilidad oral de las cápsulas es de 93% y no se afecta por los alimentos, pero la penetración al líquido cefalorraquídeo es baja. Su eliminación ocurre por filtración glomerular y secreción tubular activa. La semivida sérica es de casi 10 horas.

La solución oral, que contiene propilenglicol, está contraindicada en niños pequeños, embarazadas, pacientes con insuficiencia renal o hepática, y aquellos que usan metronidazol o disulfiram. También, a causa de su actividad contra el HBV, los pacientes con coinfección por VIH y HBV deben vigilarse estrechamente si se interrumpe el tratamiento con emtricitabina, por la posibilidad de un cuadro de hepatitis.

La emtricitabina se encuentra disponible en preparaciones de dosis fijas con tenofovir, ya sea solo o en combinación con efavirenz, rilpivirina o elvitegravir más cobicistat (un fármaco de refuerzo). Con base en los resultados de los estudios clínicos, la combinación de tenofovir y emtricitabina se recomienda para la profilaxia antes de la exposición a fin de reducir la adquisición de VIH en varones que han tenido relaciones sexuales con varones, en varones y mujeres heterosexuales activos y en usuarios de drogas inyectables.

Al igual que con la lamivudina, la mutación M184V/I se vincula con frecuencia máxima con el uso de emtricitabina y puede surgir rápidamente en pacientes que reciben esquemas que no son por completo supresores. Por sus mecanismos de acción y perfiles de resistencia similares, no se recomienda la combinación de lamivudina y emtricitabina.

Los efectos adversos más frecuentes que se observan en pacientes que reciben emtricitabina son cefalea, diarrea, náusea y exantema. Además, puede observarse hiperpigmentación en las palmas de las manos, las plantas de los pies, o ambas (casi 3%), en particular en individuos afroamericanos (hasta 13%).

LAMIVUDINA

La lamivudina (3TC) es un análogo de citosina con actividad in vitro contra VIH-1 que es sinérgico con diversos análogos de nucleósido antirretrovirales, incluidos zidovudina y estavudina, contra cepas de VIH-1 sensibles y resistentes a la zidovudina. Como la emtricitabina, la lamivudina tiene actividad contra HBV; por tanto, la suspensión en pacientes infectados con VIH y HBV puede desencadenar una reactivación de la hepatitis. El tratamiento con lamivudina se elige con rapidez para las mutaciones M184V en regímenes que no tienen efecto supresor completo.

La biodisponibilidad oral rebasa 80% y no es dependiente de los alimentos. En niños, la razón promedio de lamivudina en líquido cefalorraquídeo:plasma fue de 0.2. La semivida en suero es de casi 2.5 horas, mientras que la semivida intracelular para el compuesto trifosforilado es de 11 a 14 horas. La mayor parte del fármaco se elimina sin cambios en la orina. La lamivudina permanece como uno de los antirretrovirales recomendados en mujeres embarazadas (cuadro 49-5). La lamivudina se encuentra disponible en preparaciones de dosis fijas con zidovudina y también con abacavir.

Los efectos adversos potenciales son cefalea, mareo, insomnio, fatiga, boca seca y malestar gastrointestinal, si bien, por lo general, son leves y poco frecuentes. La biodisponibilidad de la lamivudina aumenta cuando se administra en forma simultánea con trimetoprim-sulfametoxazol. La lamivudina y la zalcitabina pueden inhibir la fosforilación intracelular una de otra; por tanto, debe evitarse su uso simultáneo, en la medida de lo posible.

ESTAVUDINA

El análogo de timidina, estavudina (d4T), tiene elevada biodisponibilidad oral (86%) que no es dependiente de alimentos. Su semivida en suero es de 1.1 horas, la semivida intracelular es 3.0 a 3.5 horas, y la concentración promedio en líquido cefalorraquídeo de 55% de la correspondiente en plasma. La excreción ocurre por secreción tubular activa y filtración glomerular.

El principal efecto secundario limitante de la dosis es una neuropatía sensorial periférica. La incidencia de neuropatía puede aumentar cuando se administra estavudina junto con otros fármacos inductores de neuropatía, como didanosina, vincristina, isoniazida o ribavirina, o en pacientes con inmunodepresión avanzada. Los síntomas por lo general se resuelven por completo al interrumpir la administración de estavudina; en tales casos, se puede reiniciar con precaución una dosis menor. Otros efectos adversos potenciales son pancreatitis, artralgias y elevación de las aminotransferasas séricas. La acidosis láctica con esteatosis hepática, así como lipodistrofia, parecen ocurrir más a menudo en pacientes que reciben estavudina que en aquellos a los que se administran otros NRTI. La administración simultánea de estavudina y didanosina puede aumentar la incidencia de acidosis láctica y pancreatitis, por lo que debe evitarse. Esta combinación se ha señalado como causante de varias muertes de mujeres embarazadas infectadas por VIH. Un raro efecto adverso es una debilidad neuromuscular ascendente rápidamente progresiva. Puesto que la zidovudina puede disminuir la fosforilación de la estavudina, no deben utilizarse en combinación estos fármacos.

TENOFOVIR

El tenofovir es un fosfonato de nucleósido acíclico (nucleótido) de la adenosina. A semejanza de los análogos de nucleótido, el tenofovir inhibe de manera competitiva la transcriptasa inversa del VIH y causa terminación de la cadena después de la incorporación al DNA. Sin embargo, sólo se requieren dos fosforilaciones intracelulares en lugar de tres para la inhibición activa de la síntesis de DNA. El tenofovir también está aprobado para el tratamiento de pacientes con infección por HBV.

El disopoxilfumarato de tenofovir es un profármaco hidrosoluble del tenofovir, que es el fármaco activo. Su biodisponibilidad oral en pacientes en ayuno es de casi 25% y aumenta a 39% después de una comida rica en grasas. Sus semividas sérica (12 a 17 horas) e intracelular, ambas son muy largas, permiten la dosificación una vez al día. La eliminación ocurre por filtración glomerular y por secreción tubular activa y se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

El tenofovir se encuentra disponible en preparaciones de dosis fijas con emtricitabina, ya sea sola o en combinación con efavirenz, rilpivirina y elvitegravir más cobicistat. Con base en los resultados de varios estudios clínicos, hoy en día se recomienda la combinación de tenofovir y emtricitabina para la profilaxia previa a la exposición a fin de reducir la adquisición de VIH en varones que tienen relaciones sexuales con varones, en mujeres y varones heterosexuales con vida sexual activa y en usuarios de drogas inyectables. Las principales mutaciones relacionadas con resistencia a tenofovir son K65R/N y K70E.

Los síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, diarrea, vómito, flatulencia) son los efectos secundarios más comunes pero rara vez requieren interrumpir el tratamiento. Como el tenofovir se formula con lactosa, estos síntomas pueden ocurrir más a menudo en pacientes con intolerancia a la lactosa. Otros posibles efectos secundarios incluyen cefalea, exantemas cutáneos, mareo y astenia. Se ha observado pérdida acumulativa de la función renal, tal vez por incremento en el uso simultáneo de regímenes a los que se les añaden inhibidores de la proteasa. También se han reportado insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi; por esta razón, el tenofovir debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de disfunción renal. Deben vigilarse las concentraciones séricas de creatinina durante el tratamiento y debe interrumpirse la administración de tenofovir en caso de proteinuria de aparición reciente, glucosuria o tasa de filtración glomerular calculada inferior a 30 mL/min. La tubulopatía renal proximal relacionada con tenofovir causa pérdida excesiva de fosfato y calcio por vía renal y defectos en la 1-hidroxilación de la vitamina D. Se ha demostrado la presencia de osteomalacia en varias especies animales, y el uso de tenofovir se ha considerado un factor de riesgo independiente para fractura ósea en algunos estudios. Por tanto, debe considerarse la vigilancia de la densidad mineral ósea con el uso a largo plazo y para aquellos individuos con factores de riesgo para osteoporosis (o con este diagnóstico confirmado), así como en niños; también puede considerarse el uso de fármacos alternativos en mujeres posmenopáusicas. El tenofovir puede competir con otros fármacos que causan secreción activa por los riñones, como cidofovir, aciclovir y ganciclovir. El uso simultáneo de atazanavir o lopinavir/ritonavir puede incrementar las concentraciones séricas de tenofovir (cuadro 49-4).

ZIDOVUDINA

La zidovudina (AZT) es un análogo de la desoxitimidina con buena absorción (63%) y distribución a casi todos los tejidos y líquidos corporales, incluido el líquido cefalorraquídeo, cuya concentración de la sustancia es de 60 a 65% de la correspondiente en suero. Aunque su semivida sérica es en promedio de una hora, la semivida intracelular del compuesto fosforilado es de tres a cuatro horas, lo que permite su dosificación dos veces al día. La zidovudina se elimina principalmente por excreción renal después la glucuronización en el hígado.

La zidovudina está disponible como formulación combinada en dosis fijas con lamivudina, ya sea solas o con abacavir.

La zidovudina fue el primer fármaco antirretroviral con aprobación de uso y se ha estudiado bien. El fármaco ha mostrado disminuir la tasa de avance de la enfermedad clínica y prolongar la supervivencia de los individuos infectados por VIH. También se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la demencia y la trombocitopenia vinculadas con la infección por VIH. Los estudios que han valorado el uso de zidovudina durante el embarazo, trabajo de parto y en el puerperio han demostrado reducciones significativas en la tasa de transmisión vertical, y la zidovudina permanece como uno de los fármacos de primera línea para su uso en mujeres embarazadas (cuadro 49-5).

En general se observa resistencia notable a la zidovudina en cepas con tres o más de las cinco mutaciones más frecuentes: M41L, D67N, K70R, T215F y K219Q. Sin embargo, la aparición de ciertas mutaciones que confieren disminución de la susceptibilidad a un fármaco (p. ej., L74V para didanosina y M184V para lamivudina) puede aumentar la susceptibilidad a la zidovudina en cepas antes resistentes. La eliminación de la exposición a la zidovudina puede permitir la reversión de cepas de VIH-1 resistentes aisladas hacia el fenotipo natural susceptible.

El efecto adverso más frecuente de la zidovudina es la mielosupresión, que causa anemia macrocítica (1 a 4%) o neutropenia (2 a 8%). Pueden ocurrir intolerancia gastrointestinal, cefalea e insomnio, pero tienden a resolverse durante el tratamiento. Al parecer, la lipoatrofia es más frecuente en pacientes que toman zidovudina u otros análogos de la timidina. Los efectos tóxicos menos frecuentes incluyen trombocitopenia, hiperpigmentación de las uñas y miopatía. Las dosis altas pueden causar ansiedad, confusión y temblor.

Pueden presentarse concentraciones séricas aumentadas de zidovudina con la administración simultánea de probenecid, fenitoína, metadona, fluconazol, atovacuona, ácido valproico y lamivudina, ya sea por inhibición del metabolismo de primer paso o disminución de la depuración. La zidovudina puede disminuir la concentración de fenitoína. Los efectos tóxicos hematológicos tal vez se incrementen durante la administración simultánea de otros fármacos mielosupresores como ganciclovir, ribavirina y fármacos citotóxicos. Deben evitarse los esquemas combinados que contienen zidovudina y estavudina, por el antagonismo in vitro.

INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI) se unen directamente a la transcriptasa inversa de VIH-1 (fig. 49-3), lo que produce inhibición alostérica de RNA (y DNA) dependiente de la actividad de la DNA polimerasa. El sitio de unión de los NNRTI es cercano al de los NRTI, pero distinto. A diferencia de los fármacos NRTI, los NNRTI no compiten con los trifosfatos de nucleósido ni requieren fosforilación para su actividad.

Se recomienda el análisis genotípico inicial, antes de principiar el tratamiento con NNRTI, ya que las tasas de resistencia primaria varían entre 2 y 8%. La resistencia a los NNRTI se desarrolla pronto con la monoterapia y puede ser resultado de una sola mutación. Las mutaciones K103N y Y181C confieren resistencia a la primera generación de NNRTI, pero no a los nuevos fármacos (p. ej., etravirina, rilpivirina). Otras mutaciones (p. ej., L100I, Y188C, G190A) pueden conferir resistencia cruzada entre los NNRTI. Sin embargo, no existe resistencia cruzada entre NNRTI y NRTI; de hecho, algunos virus resistentes a los nucleósidos muestran susceptibilidad excesiva a los NNRTI.

Como clase, los fármacos NNRTI tienden a vincularse con grados variables de intolerancia gastrointestinal y exantema, este último, infrecuentemente grave (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson). Una limitación adicional al uso de fármacos NNRTI como componentes de terapia antirretroviral es su metabolismo por el sistema CYP450, que lleva a interacciones farmacológicas potenciales innumerables (cuadros 49-3 y 49-4). Todos los fármacos NNRTI son sustratos de la CYP3A4 y pueden actuar como inductores (nevirapina), inhibidores (delavirdina) o inductores e inhibidores mixtos (efavirenz, etravirina). Dado el gran número de fármacos que no se usan para VIH y se metabolizan también por esta vía (cap. 4), deben esperarse y buscarse interacciones farmacológicas; a menudo es necesario ajustar la dosis y algunas combinaciones están contraindicadas.

DELAVIRDINA

La delavirdina tiene una biodisponibilidad oral de casi 85%, pero disminuye por los antiácidos o los antagonistas H₂. Se une ampliamente (casi 98%) a las proteínas plasmáticas y tiene concentraciones correspondientemente bajas en el líquido cefalorraquídeo. Su semivida sérica es de casi seis horas.

Ocurre exantema en casi 38% de los pacientes que reciben delavirdina; por lo general se presenta entre la primera y tercera semanas de tratamiento y no impide su readministración. Sin embargo, rara vez se han comunicado exantemas graves, como el eritema multiforme o el síndrome de Stevens-Johnson. Otros posibles efectos adversos son cefalea, fatiga, náusea, diarrea y aumento de la concentración de aminotransferasas séricas. La delavirdina ha mostrado teratogenicidad en ratas, causando defectos del tabique ventricular y otras malformaciones a dosis no diferentes de las alcanzadas en los seres humanos; por tanto, debe evitarse el embarazo cuando se toma delavirdina.

La delavirdina es degradada ampliamente hasta metabolitos inactivos por la CYP3A y la CYP2D6 y también inhibe a CYP3A4 y 2C9; por tanto, hay numerosas interacciones farmacológicas potenciales a considerar (cuadros 49-3 y 49-4). No se recomienda el uso simultáneo de delavirdina con fosamprenavir y rifabutina por la disminución de las cifras de delavirdina. Otros fármacos que alteran la concentración de delavirdina incluyen didanosina, lopinavir, nelfinavir y ritonavir. La administración concomitante de delavirdina con indinavir o saquinavir prolonga la semivida de eliminación de estos inhibidores de la proteasa, lo que permite administrarlos dos veces al día, en lugar de tres.

EFAVIRENZ

Se puede administrar efavirenz una vez al día por su semivida prolongada (40 a 55 horas); se absorbe moderadamente bien después de su administración oral (45%). Puesto que los efectos secundarios pueden aumentar por la mayor biodisponibilidad después de una comida rica en grasas, el efavirenz debe tomarse con el estómago vacío. El fármaco se degrada principalmente por la CYP3A4 y la CYP2B6 hasta metabolitos hidroxilados inactivos; el resto se elimina en las heces como fármaco sin cambios. Tiene elevada unión a albúmina (casi 99%), y la cifra en el líquido cefalorraquídeo va de 0.3 a 1.2% de la correspondiente en plasma.

Los principales efectos adversos del efavirenz involucran al sistema nervioso central. Mareo, somnolencia, insomnio y cefalea tienden a disminuir con la continuación del tratamiento; puede también ser útil la dosificación al acostarse. Se han observado trastornos psiquiátricos como depresión, manía y psicosis, y pueden requerir la suspensión del fármaco. También se ha comunicado exantema en etapas tempranas del tratamiento y hasta en 28% de los pacientes, que suele ser de intensidad leve a moderada y por lo general se resuelve pese a la continuación del tratamiento. Rara vez, el exantema ha sido grave o ha puesto en riesgo la vida. Otras reacciones adversas potenciales son náusea, vómito, diarrea, cristaluria, aumento de enzimas hepáticas y un incremento del colesterol sérico total de 10 a 20%. Ocurrieron tasas altas de anomalías fetales en monas preñadas expuestas al efavirenz a dosis casi equivalentes a la humana; se han comunicado varios casos de anomalías congénitas en seres humanos. Por tanto, el efavirenz debe evitarse en las embarazadas, en particular durante el primer trimestre.

Como inductor e inhibidor de la CYP3A4, el efavirenz induce su propio metabolismo e interactúa con el de muchos otros fármacos (cuadros 49-3 y 49-4). Como el efavirenz puede reducir las concentraciones de metadona, los pacientes que reciben estos dos fármacos al mismo tiempo deben vigilarse en busca de signos de abstinencia opioide; es posible que requieran una dosis más alta de metadona.

ETRAVIRINA

La etravirina fue diseñada para tener eficacia contra cepas de VIH que habían desarrollado resistencia a los NNRTI de primera generación, por mutaciones como K103N y Y181C, y se ha recomendado para pacientes con tratamiento previo que presentaron resistencia a otros NNRTI. Aunque la etravirina tiene una barrera genética más elevada a la resistencia que otros NNRTI, las mutaciones seleccionadas por etravirina suelen relacionarse con resistencia al efavirenz, nevirapina y delavirdina.

La etravirina debe tomarse con los alimentos para incrementar la exposición sistémica. Se une ampliamente a proteínas y se metaboliza principalmente en el hígado. La semivida terminal promedio es de casi 41 horas.

Los efectos sintomáticos adversos más frecuentes de la etravirina son exantema, náusea y diarrea. El exantema suele ser leve y por lo general se resuelve después de una o dos semanas sin interrumpir la administración. Rara vez el exantema es grave o pone en riesgo la vida. Las anomalías de laboratorio incluyen aumento del colesterol sérico, triglicéridos, glucosa y transaminasas hepáticas. El aumento de transaminasas es más frecuente en pacientes con coinfección por HBV o HCV.

La etravirina es un sustrato así como inductor de CYP3A4 y un inhibidor de CYP2C9 y CYP2C19; tiene muchas interacciones farmacológicas de importancia terapéutica (cuadros 49-3 y 49-4). Algunas de las interacciones son difíciles de predecir. Por ejemplo, la etravirina puede disminuir la concentración de itraconazol y ketoconazol, pero aumenta la de voriconazol. La etravirina no debe administrarse con otro NNRTI, con inhibidores de la proteasa no potenciados, atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir o tipranavir/ritonavir.

NEVIRAPINA

La biodisponibilidad oral de la nevirapina es excelente (más de 90%) y no depende de los alimentos. El fármaco es altamente lipofílico y alcanza concentraciones en el líquido cefalorraquídeo que son 45% de las correspondientes en plasma. Su semivida sérica es de 25 a 30 horas. Se degrada ampliamente por la isoforma CYP3A hasta metabolitos hidroxilados, y después se excreta, principalmente en la orina.

Una dosis de nevirapina (200 mg) es eficaz en la prevención de la transmisión de VIH de la madre al recién nacido cuando se administra a la mujer al inicio del trabajo de parto y se continúa con 2 mg/kg en dosis oral al recién nacido en los tres días siguientes al nacimiento; la nevirapina permanece como el fármaco recomendado en mujeres embarazadas (cuadro 49-5). No existe evidencia de teratogenicidad en seres humanos. Se ha documentado resistencia después de esta dosis única.

El exantema, por lo general una erupción maculopapular, que respeta las palmas de las manos y las plantas de los pies, se presenta hasta en 20% de los pacientes, por lo general en las primeras cuatro a seis semanas del tratamiento. Aunque suele ser leve y autolimitado, el exantema es limitante de la dosis en casi 7% de los pacientes. Las mujeres parecen tener una mayor incidencia de exantema. Se recomienda el aumento gradual de la dosis durante 14 días cuando se inicia el tratamiento para disminuir su incidencia. Los exantemas graves y que ponen en riesgo la vida han sido motivo de informes aislados, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. El tratamiento con nevirapina debe suspenderse de inmediato en pacientes con exantema grave y en los que tienen síntomas constitucionales; como la dermatosis puede acompañar a la hepatotoxicidad, es preciso valorar las pruebas de función hepática. La toxicidad sintomática del hígado puede presentarse hasta en 4% de los pacientes y es más frecuente en aquellos con cifras más altas de CD4 antes del tratamiento (>250 células/mm³ en mujeres y >400 células/mm³ en varones), en las mujeres y en aquellos con coinfección por HBV o HCV. Rara vez puede ocurrir una hepatitis fulminante que pone en riesgo la vida, por lo general en las primeras 18 semanas de tratamiento. Otros efectos adversos vinculados con el tratamiento con nevirapina son fiebre, náusea, cefalea y somnolencia.

La nevirapina es un inductor moderado del metabolismo por la CYP3A, que da como resultado la disminución de las cifras de amprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, efavirenz y metadona. Los fármacos que inducen al sistema CYP3A, como rifampicina, rifabutina y hierba de San Juan, pueden disminuir las cifras de nevirapina, en tanto que aquellos que inhiben la actividad de CYP3A, como fluconazol, ketoconazol y claritromicina, pueden aumentar las concentraciones de nevirapina. Como la nevirapina puede reducir la concentración de metadona, los pacientes que reciben estos dos fármacos al mismo tiempo deben vigilarse para detectar signos de abstinencia opioide, y a veces necesitan una dosis más alta de metadona.

RILPIVIRINA

La rilpivirina se recomienda en pacientes no expuestos a tratamiento con ≤100 000 copias/mL de RNA de VIH-1 y sólo en combinación con al menos otros dos fármacos antirretrovirales. Se encuentra disponible en preparaciones de dosis fija con emtricitabina y tenofovir.

La rilpivirina debe administrarse con los alimentos (de preferencia con más de 400 kcal de grasa). Su biodisponibilidad oral puede disminuir de manera significativa en presencia de fármacos que reduzcan el contenido de ácido. Debe utilizarse con precaución con antiácidos y con antagonistas de los receptores H₂. Está contraindicado el uso de rilpivirina en combinación con inhibidores de la bomba de protones (PPI). El fármaco se une ampliamente a las proteínas y su semivida de eliminación terminal es de 50 horas.

La sustitución E138K surgió más a menudo durante el tratamiento con rilpivirina, con frecuencia en combinación con la sustitución de M184I. Existe resistencia cruzada con otros NNRTI y no se recomienda la combinación de rilpivirina con otros NNRTI.

La rilpivirina se metaboliza principalmente por acción de CYP3A4, y los fármacos que inducen o inhiben a este sistema enzimático afectan la eliminación de la rilpivirina. Sin embargo, no se han identificado interacciones farmacológicas significativas con otros antirretrovirales. Está contraindicado el uso simultáneo con carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, difenilhidantoinato, inhibidores de la bomba de protones, rifabutina, rifampicina, rifapentina y hierba de San Juan. Puede desencadenarse abstinencia de metadona con su uso simultáneo.

Los efectos secundarios relacionados más a menudo con el tratamiento con rilpivirina incluyen lesiones cutáneas, depresión, cefalea, insomnio e incremento de las concentraciones de aminotransferasas en suero. También se han reportado incremento de las concentraciones de colesterol en suero y síndrome de redistribución de grasa. Dosis elevadas se han relacionado con prolongación del QT_c.

INHIBIDORES DE PROTEASA

Durante las etapas tardías del ciclo de crecimiento de VIH, los productos del gen gag y gag-pol se traducen en poliproteínas, y éstas se convierten en partículas de gemación inmaduras. La proteasa de VIH se encarga de fragmentar esas moléculas precursoras para producir las proteínas estructurales finales del centro del virión maduro. Al prevenir la fragmentación después de la traducción de la poliproteína Gag-Pol, los inhibidores de proteasa (PI) impiden el procesamiento de proteínas virales hacia conformaciones funcionales, lo que da como resultado la producción de partículas virales inmaduras no infectantes (fig. 49-3). Sin embargo, a diferencia de los NRTI, los PI no requieren activación intracelular.

Son bastante comunes con estos fármacos las alteraciones genotípicas específicas que confieren resistencia fenotípica, lo que contraindica la monoterapia. Algunas de las mutaciones más frecuentes que confieren resistencia amplia a PI son sustituciones de los codones 10, 46, 54, 82, 84 y 90; el número de mutaciones puede predecir el grado de resistencia fenotípica. La sustitución I50L que surge durante el tratamiento con atazanavir se ha vinculado con mayor susceptibilidad a otros PI. El darunavir y el tipranavir parecen mejorar su actividad viral en pacientes portadores de VIH-1 resistentes a otros PI.

Como grupo, los PI se relacionan con náusea leve a moderada, diarrea y dislipidemia. Se ha observado síndrome de redistribución y acumulación de grasa corporal, lo que ocasiona obesidad central, incremento del depósito de grasa en la región dorsocervical (giba de búfalo), emaciación facial y periférica, aumento del volumen mamario y aspecto cushingoide, quizá menos a menudo que con atazanavir (véase más adelante). También se ha observado incremento simultáneo en las concentraciones de triglicéridos y en las lipoproteínas de baja densidad, junto con hiperglucemia y resistencia a la insulina. El abacavir, el lopinavir/ritonavir y el fosamprenavir/ritonavir se han relacionado con un incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular en algunos estudios. Todos los PI pueden relacionarse con anomalías en la conducción cardiaca, lo que incluye prolongación de los intervalos PR, QT o de ambos. Debe considerarse la toma de electrocardiogramas iniciales y evitar otros fármacos que prolonguen los intervalos PR o QT. Se han reportado hepatitis inducida por fármacos y casos poco comunes de hepatotoxicidad de grados variables con todos los PI; la frecuencia de eventos hepáticos es más elevada con tipranavir/ritonavir que con otros PI. Se encuentra bajo investigación la relación entre los PI y la pérdida ósea y osteoporosis tras su uso a largo plazo. Los PI se han relacionado con incremento en las hemorragias espontáneas en pacientes con hemofilia A o B y se ha reportado incremento en el riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes que reciben tipranavir con ritonavir.

Todos los PI antirretrovirales son fragmentados ampliamente por la CYP3A4, de los que el ritonavir tiene el efecto inhibitorio más pronunciado, y el saquinavir, el mínimo. Algunos fármacos PI, como el amprenavir y el ritonavir, también son inductores de isoformas específicas de CYP. Como resultado, hay un potencial enorme para interacciones farmacológicas con otros antirretrovirales y otros medicamentos de uso frecuente (cuadros 49-3 y 49-4). Deben consultarse recursos expertos sobre interacciones farmacológicas, ya que a menudo es necesario ajustar la dosis y algunas combinaciones están contraindicadas. Es digno de mención que las potentes propiedades inhibidoras de CYP3A4 del ritonavir se hayan usado para sacar ventaja clínica al “reforzar” las concentraciones de otros fármacos PI cuando se administran en combinación, actuando así como estimulante de la farmacocinética más que como fármaco antirretroviral. El refuerzo del ritonavir aumenta la exposición al fármaco, lo que prolonga su semivida y permite una disminución de la frecuencia de su administración; además, aumenta las barreras genéticas a la resistencia.

ATAZANAVIR

El atazanavir es un PI azapeptídico con un perfil de farmacocinética que permite la dosificación una vez al día. El atazanavir requiere un medio ácido para su absorción y muestra solubilidad en agua dependiente del pH; por tanto, se recomienda su ingesta con los alimentos y la separación de la ingestión de fármacos reductores de ácido por al menos 12 horas; está contraindicado el uso concurrente de inhibidores de la bomba de protones. El atazanavir puede penetrar en el líquido cefalorraquídeo y en el líquido seminal. La semivida plasmática es seis a siete horas, que aumenta hasta casi 11 horas cuando se administra en forma simultánea con ritonavir. La vía de eliminación primaria es biliar; el atazanavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave. El atazanavir es uno de los fármacos antirretrovirales recomendados para mujeres embarazadas (cuadro 49-5).

La resistencia a atazanavir se relaciona con varias mutaciones conocidas contra PI, además de la sustitución nueva I50L. Aunque algunas mutaciones que confieren resistencia a atazanavir se relacionan in vitro con menor susceptibilidad a otros PI, la mutación I50L se acompaña de mayor susceptibilidad a otros inhibidores de la proteasa.

Los efectos adversos más frecuentes en pacientes que reciben atazanavir son diarrea y náusea; también pueden ocurrir vómito, dolor abdominal, cefalea, neuropatía periférica y exantema. Como con el indinavir, se puede presentar hiperbilirrubinemia con ictericia manifiesta en aproximadamente 10% de los pacientes, por la inhibición de la enzima de glucuronización UGT1A1. También se ha observado aumento de enzimas hepáticas, por lo general en pacientes con infección concomitante subyacente por HBV o HCV. En fecha reciente se describió la relación entre nefrolitiasis y uso de atazanavir, y el uso prolongado de atazanavir potenciado se asocia con efectos acumultativos de la función renal. En contraste con otros PI, el atazanavir no parece causar dislipidemia, redistribución de la grasa o síndrome metabólico.

Como inhibidor de CYP3A4 y CYP2C9, el potencial de interacciones farmacológicas es importante con el atazanavir (cuadros 49-3 y 49-4). El AUC de atazanavir disminuye 76% cuando se combina con un inhibidor de la bomba de protones; así, debe evitarse esa combinación. Además, la administración simultánea de atazanavir con otros fármacos que inhiben UGT1A1, al igual que irinotecán, puede aumentar estas cifras. El tenofovir y efavirenz no deben administrarse en forma simultánea con atazanavir, a menos que se agregue ritonavir para impulsar las concentraciones.

DARUNAVIR

El darunavir se ha autorizado como inhibidor de la proteasa (PI) que debe administrarse de forma simultánea con ritonavir. El darunavir debe tomarse con los alimentos para mejorar la biodisponibilidad. Tiene unión amplia a las proteínas y se metaboliza principalmente en el hígado.

Los efectos adversos sintomáticos del darunavir incluyen diarrea, náuseas, cefalea y exantema. Las anomalías de laboratorio abarcan dislipidemia (aunque tal vez menos frecuente que con otros esquemas de PI estimulados) y aumento en las concentraciones de amilasa y transaminasas hepáticas. Se han reportado efectos tóxicos hepáticos (lo que incluye hepatitis grave) en algunos pacientes que toman darunavir; el riesgo de hepatotoxicidad puede ser mayor para personas con HBV, HCV u otra enfermedad hepática crónica. El darunavir contiene un radical sulfonamida y puede causar reacciones de hipersensibilidad, en particular en pacientes con alergia a las sulfas.

El darunavir inhibe al sistema enzimático CYP3A y es degradado por él, lo que confiere muchas interacciones farmacológicas posibles (cuadros 49-3 y 49-4). Además, la administración simultánea de ritonavir tiene un potente efecto inhibidor de CYP3A y CYP2D6, e induce otros sistemas enzimáticos hepáticos.

FOSAMPRENAVIR

El fosamprenavir es un profármaco del amprenavir que se hidroliza rápidamente por enzimas en el epitelio intestinal. Por el número significativamente menor de píldoras al día, el fosamprenavir ha sustituido al amprenavir en los adultos. El fosamprenavir se administra más a menudo en combinación con ritonavir a dosis baja.

Después de hidrólisis del fosamprenavir, el amprenavir se absorbe rápidamente del tubo digestivo y se puede tomar su profármaco con o sin alimentos. Sin embargo, las comidas ricas en grasas disminuyen su absorción y por ello deben evitarse. La semivida plasmática es relativamente prolongada (siete a 11 horas). El amprenavir se degrada en el hígado y debe usarse con precaución en el contexto de la insuficiencia hepática.

Los efectos secundarios más comunes del fosamprenavir incluyen cefalea, náusea, diarrea, parestesias peribucales, depresión. El fosamprenavir contiene un radical sulfa y puede causar exantema hasta en 3% de los pacientes, que en ocasiones es lo suficientemente grave para indicar la interrupción del fármaco.

El amprenavir es tanto inductor como inhibidor de CYP3A4 y está contraindicado en presencia de numerosos fármacos (cuadros 49-3 y 49-4). La solución oral, que contiene propilenglicol, está contraindicada en niños pequeños, embarazadas, pacientes con insuficiencia hepática o renal y quienes usan metronidazol o disulfiram. Tampoco deben administrarse en forma simultánea las soluciones orales de amprenavir y ritonavir porque el propilenglicol en una y el etanol en la otra pueden competir por la misma vía metabólica, lo que lleva a la acumulación de uno de ellos. La solución oral también contiene vitamina E a dosis varias veces mayores que la recomendada al día, por lo que deben evitarse los complementos de vitamina E. El amprenavir, una sulfonamida, está contraindicado en pacientes con antecedente de alergia a las sulfas. No deben coadministrarse lopinavir y ritonavir con amprenavir debido a la disminución de la exposición a amprenavir y la alteración de la de lopinavir. Una mayor dosis de amprenavir se recomienda cuando se administra en forma simultánea con efavirenz (con o sin ritonavir agregado para incrementar la concentración).

INDINAVIR

El indinavir requiere un ambiente ácido para su solubilidad óptima y, por tanto, debe consumirse con el estómago vacío o con una comida pequeña con bajo contenido en grasas y proteínas para su absorción máxima (60 a 65%). La semivida sérica es de 1.5 a dos horas, la unión a proteínas es de casi 60% y el fármaco tiene una alta penetración en el líquido cefalorraquídeo (hasta 76% de la concentración sérica correspondiente). Su excreción es principalmente fecal. En individuos con insuficiencia hepática un aumento del AUC de 60% y de la semivida de hasta 2.8 horas, requiere disminución de la dosis.

Los efectos adversos más comunes del indinavir son hiperbilirrubinemia indirecta y nefrolitiasis por cristalización urinaria del fármaco. La nefrolitiasis puede presentarse días después del inicio del tratamiento, con una incidencia calculada de casi 10%. El consumo de al menos 1.5 litros de agua al día es importante para mantener una hidratación adecuada. También se han comunicado trombocitopenia, elevación de las concentraciones de aminotransferasas séricas, náuseas, diarrea, insomnio, faringe seca, piel seca e hiperbilirrubinemia indirecta. La resistencia a la insulina puede ser más frecuente con el indinavir que con los otros PI, con afección de 3 a 5% de los pacientes.

Puesto que el indinavir es un inhibidor de CYP3A4, pueden ocurrir interacciones farmacológicas numerosas y complejas (cuadros 49-3 y 49-4). La combinación con ritonavir (efecto de refuerzo) permite una dosificación de dos veces al día en lugar de tres y elimina la restricción de alimentos vinculada con el uso de indinavir. Sin embargo, hay potencial de aumento de la nefrolitiasis con esta combinación en comparación con el indinavir solo; así, se recomienda una ingestión abundante de líquidos (1.5 a dos litros/día).

LOPINAVIR

A la fecha el lopinavir se encuentra disponible sólo en combinación con ritonavir, el cual inhibe el metabolismo de lopinavir mediado por CYP3A, con lo que se incrementa la exposición a lopinavir. Además de mejorar el apego terapéutico del paciente por disminuir la carga de píldoras, la combinación de lopinavir/ritonavir en términos generales es bien tolerada.

El lopinavir presenta unión amplia a proteínas (98 a 99%) y su semivida es de cinco a seis horas. Sufre metabolismo amplio por CYP3A, el cual es inhibido por el ritonavir. Las concentraciones séricas de lopinavir pueden incrementarse en pacientes con afección hepática. La combinación de lopinavir/ritonavir es uno de los antirretrovirales recomendados para su uso en mujeres embarazadas (cuadro 49-5).

Los efectos secundarios más comunes de lopinavir incluyen diarrea, dolor abdominal, náusea, vómito y astenia. El ritonavir combinado con lopinavir puede asociarse más a menudo con efectos secundarios de tipo gastrointestinal en comparación con otros inhibidores de la proteasa. Son comunes las elevaciones de colesterol y triglicéridos séricos. El uso prolongado de lopinavir combinado se asocia con pérdida acumulativa de la función renal, y el lopinavir se ha utilizado como factor de riesgo independiente para las fracturas óseas en algunos estudios (aunque no en todos).

Las interacciones farmacológicas potenciales son notables (cuadros 49-3 y 49-4). Se recomienda aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir cuando se administran en forma simultánea con efavirenz o nevirapina, que inducen el metabolismo del lopinavir. Debe evitarse el uso concomitante de fosamprenavir por la alteración de la exposición a lopinavir con cifras menores de amprenavir. También está contraindicado el uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y rifampicina por el mayor riesgo de hepatotoxicidad. Puesto que la solución oral contiene alcohol, está contraindicado el uso concomitante de disulfiram y metronidazol.

NELFINAVIR

El nelfinavir tiene absorción importante sin ayuno (70 a 80%), presenta degradación por la CYP3A y se excreta principalmente en las heces. Su semivida plasmática en humanos es de 3.5 a cinco horas y el fármaco está unido en más de 98% a proteínas.

Los efectos adversos más frecuentes vinculados con nelfinavir son diarrea y flatulencia. La diarrea suele responder a medicamentos antidiarreicos, pero puede ser limitante de la dosis. El nelfinavir es un inhibidor del sistema CYP3A y pueden ocurrir múltiples interacciones farmacológicas (cuadros 49-3 y 49-4). Se recomienda una mayor dosis de nelfinavir cuando se administra en forma simultánea con rifabutina (con una menor dosis de rifabutina), en tanto se sugiere un decremento de la dosis de saquinavir cuando se usa con nelfinavir en forma concomitante. Debe evitarse la administración simultánea con el efavirenz por la disminución de la concentración de nelfinavir.

RITONAVIR

El ritonavir tiene alta biodisponibilidad (casi 75%), que aumenta con los alimentos. Se une en 98% a proteínas y tiene una semivida sérica de tres a cinco horas. Ocurre degradación a un metabolito activo a través de las isoformas CYP3A y CYP2D6; la excreción es principalmente en las heces. Se recomienda precaución cuando se administra el fármaco a personas con alteración de la función hepática. El ritonavir es uno de los antirretrovirales recomendados para su uso en mujeres embarazadas (cuadro 49-5).

Los efectos adversos potenciales del ritonavir, en particular cuando se administra a dosis completa, son trastornos gastrointestinales, parestesias (peribucales o periféricas), aumento de la cifra de aminotransferasas séricas, disgeusia, cefalea y aumento de la cinasa de creatinina sérica. Por lo general se presentan náuseas, vómito, diarrea o dolor abdominal durante las primeras semanas del tratamiento, pero pueden disminuir con el paso del tiempo o si el fármaco se toma con alimentos. Se recomienda el aumento de dosis durante una a dos semanas para disminuir los efectos secundarios limitantes de la dosis.

El ritonavir es un potente inhibidor de la CYP3A4, lo que origina muchas interacciones farmacológicas potenciales (cuadros 49-3 y 49-4). Sin embargo, esa característica se ha usado para mayor ventaja cuando se administra el ritonavir a dosis bajas (100 a 200 mg dos veces al día) en combinación con cualquiera de los otros PI, porque el aumento de la concentración sérica de estos últimos permite una dosificación menor o menos frecuente (o ambas cosas) con mayor tolerabilidad así como el potencial de mayor eficacia contra virus resistentes. Deberán vigilarse las concentraciones de digoxina y teofilina cuando se administran en forma simultánea con ritonavir, porque posiblemente aumenten su concentración. El uso concomitante de saquinavir y ritonavir está contraindicado porque eleva el riesgo de prolongación de QT (con taquicardia ventricular polimorfa en entorchado) y de PR.

SAQUINAVIR

En su fórmula original en cápsula de gel duro, el saquinavir oral tiene mala biodisponibilidad (sólo alrededor de 4% después de los alimentos). Sin embargo, la modificación de la fórmula de saquinavir para dosificación una vez al día en combinación con ritonavir a dosis baja ha mejorado la eficacia antiviral y disminuido los efectos adversos gastrointestinales. Ya no se encuentra disponible una formulación previa de saquinavir en cápsulas de gel blando.

El saquinavir debe tomarse en las dos horas que siguen a una comida grasosa para aumentar su absorción. El saquinavir se une a proteínas en 97% y su semivida sérica es de casi dos horas. El saquinavir tiene un gran volumen de distribución, pero su penetración al líquido cefalorraquídeo es mínima. La excreción es principalmente en las heces. Los efectos secundarios comunicados incluyen malestar gastrointestinal (náusea, diarrea, malestar abdominal, dispepsia) y rinitis. Cuando se administra en combinación con ritonavir a dosis baja, parece haber menos dislipidemia o efectos secundarios gastrointestinales que con algunos otros esquemas de PI con refuerzo. Sin embargo, apenas ahora se reconoce que el uso concurrente de saquinavir y ritonavir conlleva un mayor riesgo de prolongación de los intervalos QT (con taquicardia ventricular polimorfa en entorchado) y PR.

El saquinavir sufre metabolismo amplio de primer paso por la CYP3A4 y funciona como inhibidor y sustrato de CYP3A4; por tanto, hay muchas interacciones farmacológicas potenciales (cuadros 49-3 y 49-4). Se recomienda una dosis menor de saquinavir coadministrado con nelfinavir. El aumento de la cifra de saquinavir cuando se administra en forma simultánea con omeprazol requiere vigilancia estrecha de los efectos secundarios. Las concentraciones de digoxina pueden aumentar si se administran en forma simultánea con saquinavir y, por tanto, deben vigilarse. También se deben hacer pruebas de función hepática si se administra en forma simultánea saquinavir con delavirdina o rifampicina.

TIPRANAVIR

El tipranavir es un nuevo inhibidor de la proteasa (PI) indicado para pacientes con tratamiento previo que alberguen cepas resistentes a otros PI. Se utiliza en combinación con ritonavir para lograr concentraciones séricas eficaces.

Su biodisponibilidad es mala, pero aumenta cuando se toma con una comida rica en grasa. El fármaco es fragmentado por el sistema microsómico hepático y está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática. El tipranavir contiene una fracción sulfonamida y no debe administrarse a pacientes con alergia conocida a las sulfas.

Los efectos adversos más frecuentes del tipranavir son diarrea, náusea, vómito y dolor abdominal. Un exantema (urticariforme o maculopapular) es más común en mujeres y puede acompañarse de síntomas sistémicos o descamación. Se ha observado hepatotoxicidad, incluida la descompensación del hígado que pone en riesgo la vida, y puede ser más frecuente que con otros PI, en particular en pacientes con infección crónica por HBV o HCV. Debe interrumpirse la administración de tipranavir en pacientes con aumento de las concentraciones de transaminasas séricas de más de 10 veces el límite superior normal o más de cinco veces el límite normal combinado con incremento de la bilirrubina sérica. Por el mayor riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes que reciben tipranavir/ritonavir, debe evitarse el fármaco en pacientes con traumatismo cefálico o diátesis hemorrágica. Otros efectos adversos potenciales incluyen depresión, aumento de la amilasa; así como disminución del recuento de leucocitos.

El tipranavir inhibe al sistema CYP3A4 pero también lo induce. Cuando se utiliza en combinación con ritonavir, su efecto neto es de inhibición. El tipranavir también induce al transportador de la glucoproteína P y, por tanto, puede alterar la eliminación de muchos otros fármacos (cuadro 49-4). Debe evitarse la administración simultánea de tipranavir con fosamprenavir o saquinavir por la menor concentración sanguínea de estos últimos fármacos. El tipranavir/ritonavir también puede disminuir la concentración sérica de ácido valproico y omeprazol. Las concentraciones de lovastatina, simvastatina, atorvastatina y rosuvastatina pueden aumentar, lo que incrementa el riesgo de rabdomiólisis y miopatía.

INHIBIDORES DE LA ENTRADA DEL VIRUS

El proceso de entrada de VIH-1 a las células del hospedador es complejo; cada paso constituye un objetivo potencial para la inhibición. La adición viral a la célula hospedadora implica la unión del complejo glucoproteínico de cubierta gp160 (constituida por gp120 y gp41) de envoltura viral a su receptor celular CD4. Esa unión induce cambios conformacionales en la gp120 que permiten el acceso de los correceptores de quimiocinas CCR5 o CXCR4. La unión del receptor quimiocina induce cambios conformacionales adicionales en gp120 que permiten la exposición a gp41 y llevan a la fusión de la cubierta viral con la membrana de la célula del hospedador y más tarde, a la penetración del núcleo viral al citoplasma celular.

ENFUVIRTIDA

La enfuvirtida es un péptido sintético de 36 aminoácidos que inhibe la entrada de VIH a la célula (fig. 49-3). La enfuvirtida se une a la subunidad gp41 de las glucoproteínas de la envoltura viral, evitando los cambios conformacionales necesarios para la fusión de las membranas celulares con el virus. Se administra en combinación con otros antirretrovirales a pacientes con antecedente de tratamiento previo con datos de replicación viral pese al tratamiento antirretroviral continuo.

La enfuvirtida, que debe administrarse por vía subcutánea, es el único agente antirretroviral administrado por vía parenteral. El metabolismo parece ser de hidrólisis proteolítica sin participación del sistema CYP450. Su semivida de eliminación es de 3.8 horas.

Puede ocurrir resistencia a la enfuvirtida como resultado de mutaciones en los codones de gp41; están en proceso de investigación la frecuencia e importancia de ese fenómeno. Sin embargo, la enfuvirtida carece de resistencia cruzada con las otras clases de fármacos antirretrovirales actualmente aprobados.

Los efectos adversos más frecuentes de la enfuvirtida son reacciones en el sitio de inyección, consistentes en nódulos eritematosos dolorosos. Aunque son frecuentes, casi siempre son de intensidad leve a moderada y rara vez obligan a la suspensión. Otros efectos colaterales sintomáticos incluyen insomnio, cefalea, mareo y náuseas. Las reacciones de hipersensibilidad son raras, de gravedad variable y pueden recurrir cuando se repite la exposición al fármaco. La eosinofilia es la principal alteración en los parámetros de laboratorio durante el uso de enfuvirtida. No se han identificado interacciones farmacológicas que pudiesen requerir la modificación de la dosis de otros fármacos antirretrovirales.

MARAVIROC

El maraviroc se ha aprobado para su uso en combinación con otros antirretrovirales en el tratamiento de pacientes adultos con tratamiento previo infectados sólo con VIH-1 con tropismo CCR5 que son resistentes a otros antirretrovirales. El maraviroc se une específicamente y de forma selectiva a proteínas CCR5 del hospedador, uno de los dos receptores de quimiocinas necesarios para la entrada de VIH a las células CD4+. Como el maraviroc es activo contra el VIH que utiliza de manera exclusiva el correceptor CCR5, y no contra las cepas que utilizan CXCR4 dual o con tropismo mixto, debe determinarse el tropismo del correceptor mediante pruebas específicas antes de iniciar la administración de maraviroc, utilizando análisis de sensibilidad de tropismo. Proporciones sustanciales de pacientes, en particular aquellos con infección avanzada por VIH, tienen probabilidad de tener un virus que no tenga un tropismo exclusivo CCR5.

La absorción de maraviroc es rápida pero variable, con un tiempo de absorción máxima en general de una a cuatro horas después de su ingestión. Gran parte del fármaco (≥75%) se excreta en las heces, en tanto casi 20% se excreta en la orina. La dosis recomendada de maraviroc varía según la función renal y el uso concomitante de inductores o inhibidores de CYP3A. Este fármaco está contraindicado en personas con daño renal en etapa terminal que al mismo tiempo toman inhibidores o inductores de CYP3A, y se recomienda cautela cuando se utiliza en sujetos con daño hepático preexistente y en aquellos que también están infectados con HBV o HCV. Está demostrado que el maraviroc tiene penetración excelente en el líquido cervicovaginal, con concentraciones casi cuatro veces más altas que las plasmáticas.

La resistencia al maraviroc se vincula con una o más mutaciones del asa V3 de gp120. No parece haber resistencia cruzada con fármacos de alguna otra clase, incluido el inhibidor de la fusión, enfuvirtida. Sin embargo, el surgimiento de virus CXCR4 (ya sea que previamente no había sido detectado, o bien, que es de nuevo desarrollo) parece ser una causa más común de falla virológica que el desarrollo de mutaciones de resistencia.

El maraviroc es sustrato de CYP3A4 y, por tanto, requiere ajuste en presencia de fármacos que interactúan con estas enzimas (cuadros 49-3 y 49-4). También es un sustrato de la glucoproteína P, que limita su concentración intracelular. La dosis de maraviroc debe disminuirse si se administra en forma simultánea con otros inhibidores fuertes de CYP3A (p. ej., delavirdina, ketoconazol, itraconazol, claritromicina o cualquiera de los inhibidores de proteasa que no sean el tipranavir) y debe aumentarse si se administra en forma simultánea con inductores de CYP3A (p. ej., efavirenz, etravirina, rifampicina, carbamacepina, fenitoína y hierba de San Juan).

Los posibles efectos secundarios de maraviroc incluyen tos, infecciones de vías respiratorias altas, mialgias y artralgias, diarrea, trastornos del sueño y elevación de las concentraciones séricas de aminotransferasas. Se ha reportado hepatotoxicidad, la cual puede verse precedida por reacción alérgica sistémica (p. ej., exantemas pruriginosos, eosinofilia o incremento de las concentraciones de IgE); está indicada la interrupción del maraviroc si ocurren estas manifestaciones clínicas. Debe tenerse precaución en pacientes con disfunción hepática preexistente o en individuos coinfectados con HBV o HCV. Se han observado casos de isquemia e infarto miocárdico en pacientes que reciben maraviroc, por lo que se recomienda precaución en pacientes con riesgo cardiovascular alto.

Ha habido alguna preocupación de que el bloqueo del receptor CCR5 de la quimiocina, una proteína humana, pueda causar una disminución de la vigilancia inmunitaria, con riesgo mayor subsiguiente de aparición de cáncer (p. ej., linfomas) o infecciones. A la fecha, no obstante, no han habido pruebas de un mayor riesgo de cáncer o infección en pacientes que reciben maraviroc.

INHIBIDORES DE LA TRANSFERENCIA DE TIRAS DE INTEGRASA

Esta clase de fármacos (INSTI) se une a la integrasa, una enzima viral esencial para la replicación de VIH-1 y VIH-2. Al hacerlo, inhibe la transferencia de tiras, el tercer y último paso de la integración del provirus, con lo que se interfiere con la integración del DNA de VIH de transcripción inversa en los cromosomas de las células del hospedador (fig. 49-3). Como clase, estos fármacos tienden a ser bien tolerados, siendo los efectos secundarios reportados más a menudo la cefalea y los síntomas gastrointestinales. Otros efectos en el sistema nervioso central (lo que incluye trastornos neuropsiquiátricos) a menudo se reportan, pero son más leves y menos frecuentes que con efavirenz. Datos limitados sugieren que los efectos sobre el metabolismo de los lípidos son favorables en comparación con el efavirenz y con los inhibidores de la proteasa (PI), con hallazgos más variables para elvitegravir que para raltegravir y dolutegravir por la administración simultánea con cobicistat, un fármaco acelerador. Los eventos poco comunes y graves incluyen reacciones de hipersensibilidad sistémica y rabdomiólisis.

DOLUTEGRAVIR

El dolutegravir puede tomarse con o sin alimentos. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta después de la administración oral. El dolutegravir debe tomarse dos horas antes o seis horas después de tomar antiácidos o laxantes que contienen cationes, sucralfato, complementos orales de hierro y complementos de calcio o fármacos amortiguadores. La semivida terminal es de casi 14 horas.

El dolutegravir se metaboliza principalmente a través de UGT1A1 con cierta participación de CYP3A. Por tanto, pueden ocurrir interacciones farmacológicas (cuadro 49-4). Debe evitarse la administración simultánea con inductores metabólicos como difenilhidantoinato, fenobarbital, carbamazepina y hierba de San Juan. El dolutegravir inhibe al transportador renal de cationes orgánicos OCT2, con lo que incrementa las concentraciones plasmáticas de los fármacos eliminados a través de OCT2 como dofetilida y metformina. Por esta razón, la administración simultánea con dofetilida está contraindicada y se requiere vigilancia estrecha con posible ajuste de la dosis para la administración simultánea con metformina.

Evidencia actual sugiere que el dolutegravir conserva actividad contra algunos virus resistentes a raltegravir y elvitegravir.

Las reacciones adversas más comunes relacionadas con dolutegravir incluyen insomnio y cefalea. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad caracterizadas por lesiones cutáneas, manifestaciones generales y en ocasiones falla orgánica, lo que incluye lesión hepática, trastornos que pueden poner en riesgo la vida. El fármaco debe suspenderse de inmediato si estas manifestaciones ocurren y no debe reiniciarse. Otros efectos secundarios reportados incluyen aumento de las concentraciones de aminotransferasas séricas y síndrome de redistribución de grasa.

ELVITEGRAVIR

El elvitegravir requiere la combinación con un fármaco adicional, como cobicistat (un reforzador de la farmacocinética que inhibe CYP3A4 y a ciertas proteínas transportadoras intestinales) o ritonavir. El elvitegravir se encuentra disponible sólo como componente o en combinación en dosis fijas con cobicistat, emtricitabina y tenofovir. Esta preparación combinada debe tomarse con alimentos.

El cobicistat puede inhibir la secreción tubular renal de creatinina, con lo que aumenta las concentraciones séricas de creatinina, lo que podría no tener importancia clínica; en la preparación de dosis fijas puede ser difícil diferenciar entre el efecto de cobicistat y la nefrotoxicidad inducida por tenofovir. La recomendación es que no se inicie con combinación de dosis fijas de elvitegravir/cobicistat/tenofovir/emtricitabina en pacientes con depuración calculada de creatinina inferior a 70 mL/min y deben interrumpirse estos fármacos si la depuración de creatinina es inferior a 50 mL/min; debe considerarse la suspensión del tratamiento si la creatinina se incrementa en 0.4 mg/100 mL o más.

RALTEGRAVIR

No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de raltegravir, un análogo de la pirimidinona, pero parece ser dependiente del consumo de alimentos. Este fármaco no interactúa con el sistema del citocromo P450, pero se metaboliza por glucuronidación, en particular por UGT1A1. Los inductores o inhibidores de UGT1A1 pueden afectar las concentraciones séricas de raltegravir. Por ejemplo, el uso simultáneo de rifampicina disminuye sustancialmente las concentraciones de raltegravir, por lo que debe incrementarse la dosis de este último. Como los cationes polivalentes (p. ej., magnesio, calcio, hierro) pueden unirse a los inhibidores de la integrasa e interferir con su actividad, deben utilizarse con precaución los antiácidos y su ingestión debe separarse por al menos cuatro horas de la administración de raltegravir. Las tabletas masticables pueden contener fenilalanina, la cual puede ser nociva para pacientes con fenilcetonuria.

Aunque hasta la fecha en los estudios clínicos ha sido poco común la falla virológica con el raltegravir, sólo se requiere una mutación puntual para la resistencia in vitro (p. ej., en los codones 148 o 155). Las bajas barreras genéticas a la resistencia hacen énfasis en la importancia de tratamientos combinados en el apego terapéutico. No es de esperarse que las mutaciones de la integrasa afecten la sensibilidad a otros fármacos antirretrovirales.

Los posibles efectos secundarios de raltegravir incluyen insomnio, cefalea, mareo, diarrea, náusea, fatiga y dolores musculares. Puede ocurrir incremento en las concentraciones de amilasa pancreática, aminotransferasas séricas y de cinasa de creatina (con rabdomiólisis). Se han reportado reacciones cutáneas graves, potencialmente letales y letales, lo que incluye síndrome de Stevens-Johnson, reacciones de hipersensibilidad y necrólisis epidérmica tóxica.

INTERFERÓN ALFA

Los interferones son citocinas del hospedador que ejercen acciones antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas complejas (cap. 55) y que en ocasiones han demostrado su utilidad para HBV y HCV. El interferón α parece actuar por inducción de señales intracelulares posteriores a la unión a receptores de una membrana celular específica, con el resultado de una inhibición de la penetración, traducción, transcripción, procesamiento de proteínas, maduración y diseminación virales, así como una mayor expresión de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad, aumento de la actividad fagocítica de los macrófagos e incremento de la proliferación y supervivencia de las células T citotóxicas.

Los preparados inyectables de interferón α se encuentran disponibles para el tratamiento de infecciones por VIH y HCV (cuadro 49-6). El interferón α-2a y el interferón α-2b pueden administrarse por vía subcutánea e intramuscular; la semivida de eliminación es de dos a cinco horas, dependiendo de la vía de administración. Los interferones α se filtran en el glomérulo y sufren degradación proteolítica rápida durante la resorción tubular, de modo que su detección en la circulación sistémica es mínima. El metabolismo hepático y la excreción biliar subsiguiente se consideran vías menores.

El uso de los interferones α-2a y α-2b pegilados (polietilenglicol complejo) da como resultado la depuración más lenta, con semividas mayores y concentraciones más estables de los fármacos, lo cual permite una dosificación menos frecuente. La eliminación renal contribuye con casi 30% de la depuración y ésta disminuye casi a la mitad en sujetos con alteración de la función renal, por lo que debe ajustarse la dosis.

Los efectos adversos usuales del interferón α incluyen un síndrome pseudogripal (cefalea, fiebre, calosfríos, mialgias y malestar general) que ocurre en las seis horas siguientes a la dosificación en más de 30% de los pacientes durante la primera semana del tratamiento y tiende a resolverse con su administración continua. Puede ocurrir aumento transitorio de enzimas hepáticas en las primeras ocho a 12 semanas del tratamiento y parece ser más común en quienes responden. Los efectos adversos potenciales durante el tratamiento crónico incluyen nefrotoxicidad (trastornos de talante, depresión, somnolencia, confusión, convulsiones), mielosupresión, fatiga intensa, disminución de peso, exantema, tos, mialgias, alopecia, acúfenos, pérdida reversible de la audición, retinopatía, neumonitis y, tal vez, cardiotoxicidad. Puede ocurrir inducción de autoanticuerpos, que causan exacerbación o desenmascaran la enfermedad autoinmunitaria (en particular la tiroiditis). La molécula de polietilenglicol corresponde a un polímero no tóxico que se excreta fácilmente en la orina.

Las contraindicaciones del tratamiento con interferón α incluyen descompensación hepática, enfermedad autoinmunitaria y antecedente de arritmia cardiaca. Se recomienda precaución en el contexto de enfermedades psiquiátricas, epilepsia, enfermedad tiroidea, cardiopatía isquémica, insuficiencia renal grave y citopenia. Los interferones α son abortivos en primates y no deben administrarse durante el embarazo. Las interacciones farmacológicas potenciales incluyen aumento de las concentraciones de teofilina y metadona. No se recomienda la administración simultánea con didanosina por el riesgo de insuficiencia hepática, y la correspondiente con zidovudina pudiese exacerbar la citopenia.

TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B

Los propósitos del tratamiento del HBV crónica son mantener la supresión del DNA de HBV hasta cifras indetectables, seroconversión de HBeAg (o más rara vez, HBsAg) de positivo a negativo, y reducción en las concentraciones altas de transaminasas hepáticas. Estos objetivos se correlacionan con una mejoría en la enfermedad necroinflamatoria, menor riesgo de carcinoma hepatocelular y cirrosis, y menor necesidad de trasplante hepático. Todos los tratamientos actualmente autorizados alcanzan esas metas. Sin embargo, porque los tratamientos actuales suprimen la replicación de HBV más que erradicar el virus, las respuestas iniciales pueden no ser duraderas. El DNA circular cerrado con enlace covalente (ccc) se encuentra en su forma estable dentro de las células por periodos indefinidos, actúa como reservorio del HBV durante la vida de las células y da como resultado la capacidad de reactivación. Las recaídas son más frecuentes en pacientes coinfectados por HBV y el virus de la hepatitis D.

Hasta el año 2013 se habían aprobado siete fármacos para el tratamiento de la infección crónica por HBV en Estados Unidos: cinco análogos de nucleósido/nucleótido orales (lamivudina, adefovir dipivoxil, tenofovir, entecavir, telbivudina) y dos interferones inyectables (interferón α-2b, interferón α-2a pegilado) (cuadro 49-6). El uso del interferón se ha sustituido por interferón pegilado de acción prolongada, lo que permite su dosificación una vez a la semana, en lugar de la aplicación diaria o tres veces por semana. En términos generales, los tratamientos con análogos de nucleósidos/nucleótidos tienen mejor tolerabilidad y producen tasas más elevadas de respuesta que los interferones y hoy en día se consideran el tratamiento de primera línea. Los tratamientos combinados pueden reducir el desarrollo de resistencias. Se desconoce la duración óptima del tratamiento. Varios fármacos con actividad contra HBV también tienen actividad contra VIH, lo que incluye tenofovir, lamivudina y adefovir dipivoxilo. La emtricitabina, un NRTI utilizado para la infección por VIH, ha producido excelente mejoría bioquímica, virológica e histológica en pacientes con infección crónica por HBV, aunque no ha sido aprobado para esta indicación. Los fármacos con actividad dual contra HBV y VIH son particularmente útiles como tratamiento de primera línea en pacientes con coinfecciones. Sin embargo, es importante observar que la exacerbación aguda de la hepatitis puede ocurrir al interrumpir la administración de estos fármacos; esto puede ser grave o incluso ser letal.

ADEFOVIR DIPIVOXILO

Aunque inicialmente desarrollado para el tratamiento de la infección por VIH, para lo cual no tuvo éxito, el adefovir dipivoxilo obtuvo aprobación a dosis menores y menos tóxicas para el tratamiento de la infección por HBV. El adefovir dipivoxilo es el profármaco diéster del adefovir, un análogo de nucleótido de adenina acíclico fosfatado, que es fosforilado por las cinasas celulares a la forma activa de metabolito difosfato y después inhibe competitivamente a la DNA polimerasa de HBV para causar la terminación de la cadena después de su incorporación al DNA viral. El adefovir es activo in vitro contra una amplia variedad de virus de DNA y RNA, incluyendo HBV, VIH y los del herpes.

La biodisponibilidad oral del adefovir dipivoxilo es de casi 59% y no se afecta por las comidas; se hidroliza con rapidez y por completo hasta el compuesto original por las esterasas intestinales y sanguíneas. La unión a proteínas es baja (<5%). La semivida intracelular del difosfato es prolongada, va de cinco a 18 horas en varias células, lo que hace factible su dosificación una vez al día. El adefovir se excreta por una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa y requiere ajuste de dosis para la disfunción renal; sin embargo, se puede administrar a pacientes con hepatopatía descompensada.

De los fármacos orales, el adefovir puede ser más lento para suprimir las concentraciones de DNA de HVB y es el de menor probabilidad de inducir la seroconversión de HBeAg. La resistencia es de 20 a 30% después de cinco años de uso. Se han descrito mutantes naturales rt233 de HBV resistentes al adefovir (primarias). No hay resistencia cruzada entre adefovir y lamivudina o entecavir.

El adefovir es bien tolerado. Puede ocurrir nefrotoxicidad dependiente de la dosis, que se manifiesta por incremento de las concentraciones séricas de creatinina y disminución del fósforo sérico y es más común con el uso de dosis elevadas (30 a 60 mg/día) o con azoemia preexistente. Otros efectos adversos potenciales son cefalea, diarrea, astenia y dolor abdominal. Como con otros fármacos NRTI, la acidosis láctica y la esteatosis hepática se consideran un riesgo por la disfunción mitocondrial. El ácido piválico, un producto secundario del metabolismo del adefovir, puede esterificar la carnitina libre y disminuir su concentración. Sin embargo, no se considera necesario administrar complementos de carnitina con las dosis bajas que se usan para tratar pacientes con infección por HBV (10 mg/día). Las exacerbaciones agudas graves de la hepatitis se han reportado hasta en 25% de los pacientes que interrumpen el adefovir. El adefovir es embriotóxico en ratas en dosis altas y es genotóxico en estudios preclínicos.

ENTECAVIR

El entecavir es un análogo nucleósido de la guanosina de administración oral, que inhibe de manera competitiva las tres funciones de la polimerasa de RNA de HBV, lo que incluye la transcripción inversa de la tira negativa, la preparación de bases y la síntesis de la tira positiva de DNA de HBV. La biodisponibilidad oral se acerca a 100%, pero disminuye con los alimentos; por tanto, el entecavir debe tomarse con el estómago vacío. La semivida intracelular del compuesto fosforilado activo es de 15 horas y la semivida plasmática se prolonga a 128 a 149 horas, lo que permite la dosificación una vez al día. Se excreta por vía renal, sufre filtración glomerular y secreción tubular neta.

La supresión de las concentraciones de DNA de HBV fue mayor con entecavir que con lamivudina o adefovir en estudios clínicos comparativos. El entecavir parece tener una barrera más elevada para el surgimiento de resistencias en comparación con la lamivudina, pero es más probable la resistencia en casos de resistencia a la lamivudina. Aunque durante el tratamiento se ha documentado selección de aislados resistentes con mutación S202G, es poco común la resistencia clínica (<1% a cuatro años). El entecavir tiene actividad débil contra VIH y puede inducir el desarrollo de la variante M184V en pacientes coinfectados con HBV/VIH, lo que ocasiona resistencia a la emtricitabina y lamivudina.

El entecavir se tolera bien. Los posibles efectos secundarios incluyen cefalea, fatiga, mareo, náusea, lesiones cutáneas y fiebre. Se han observado con exposiciones variables adenomas y carcinomas pulmonares en ratón, adenomas y carcinomas hepáticos en ratas y ratones, tumores vasculares en ratones y gliomas cerebrales y síndromes cutáneos en ratas. La administración simultánea de entecavir con fármacos que reducen la función renal o compiten por secreción tubular activa puede incrementar las concentraciones séricas de entecavir o los fármacos administrados en forma simultánea.

LAMIVUDINA

La farmacocinética de la lamivudina se describió antes en este capítulo (véase la sección Nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa). La semivida intracelular es más prolongada en las líneas celulares de HBV (17 a 19 horas) en comparación con las células infectadas con VIH (10.5 a 15.5 horas); permite dosis más bajas y una administración con menos frecuencia. La lamivudina puede administrarse con seguridad a pacientes con hepatopatía descompensada. Se ha demostrado que el tratamiento prolongado disminuye la población clínica de HBV, así como el desarrollo de cáncer hepatocelular en casi 50%. La lamivudina también ha sido eficaz en la prevención de la transmisión vertical de HBV de la madre al recién nacido cuando se administra en las últimas cuatro semanas de la gestación.

La lamivudina inhibe a la DNA polimerasa de HBV y la transcriptasa inversa de VIH por competencia con el trifosfato de desoxicitidina por la incorporación al DNA viral, con el resultado de terminación de la cadena. Aunque la lamivudina inicialmente produce una supresión rápida y potente de los virus, el tratamiento crónico puede finalmente verse limitado por el surgimiento de HBV aislados resistentes a lamivudina (p. ej., L180M o M204I/V), que se calcula de 15 a 30% de pacientes al año y 70% a los cinco años de tratamiento. La resistencia se ha vinculado con crisis de hepatitis y hepatopatía progresiva. Puede ocurrir resistencia cruzada entre lamivudina y emtricitabina o entecavir; sin embargo, el adefovir y el tenofovir conservan la actividad contra cepas de HBV resistentes a lamivudina.

A las dosis usadas para la infección por HBV, la lamivudina tiene excelente perfil de seguridad. Se observan con poca frecuencia cefalea, náusea, mialgias y mareo. La coinfección con VIH puede aumentar el riesgo de pancreatitis.

TELBIVUDINA

La telbivudina es un análogo de nucleósido de timidina con actividad contra la DNA polimerasa de HBV. Se fosforila por acción de las cinasas celulares hacia la forma activa de trifosfato, que tiene una semivida intracelular de 14 horas. El compuesto fosforilado inhibe de manera competitiva a la DNA polimerasa de HBV, lo que resulta en su incorporación al DNA viral y terminación de la cadena. No es activo contra VIH-1 in vitro.

La biodisponibilidad oral no se afecta por los alimentos. La unión a proteínas plasmáticas es baja (3%) y la distribución amplia. La semivida sérica es de casi 15 horas y su excreción es renal. No hay metabolitos o interacciones conocidos con el sistema CYP450 u otros fármacos.

La telbivudina induce tasas más elevadas de respuesta virológica en comparación con la lamivudina o adefovir en estudios comparativos. Sin embargo, el surgimiento de resistencias, típicamente por mutaciones M204I, puede ocurrir hasta en 22% de los pacientes con tratamientos con duración de más de un año y puede ocasionar un rebote virológico. La telbivudina no es eficaz en pacientes con HBV resistente a lamivudina.

Los efectos secundarios son leves y pueden incluir fatiga, cefalea, tos, náusea, diarrea, lesiones cutáneas y fiebre. Se ha informado la aparición de mialgias y miopatía no complicadas, junto con incremento en las concentraciones séricas de cinasa de creatina, así como de neuropatía periférica. Al igual que con otros análogos nucleósidos, durante el tratamiento pueden ocurrir acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis así como episodios de hepatitis después de suspender el tratamiento.

TENOFOVIR

El tenofovir es un análogo nucleótido de la adenosina que se usa como tratamiento antirretroviral, con potente actividad contra HBV. Las características del tenofovir se describieron antes en este capítulo. El tenofovir mantiene actividad contra virus aislados de hepatitis resistentes a lamivudina y entecavir, pero tiene reducción de la actividad contra cepas resistentes a adefovir. Aunque similar en cuanto a estructura al adefovir dipivoxilo, los estudios comparativos muestran tasas más elevadas de respuesta virológica y de mejoría histológica, y menor índice de resistencia al tenofovir, en pacientes con infección crónica por HBV. Los efectos adversos más comunes del tenofovir en pacientes con infección por HBV incluyen náusea, dolor abdominal, diarrea, mareo, fatiga y lesiones cutáneas; otros posibles efectos secundarios ya se mencionaron.

TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR HEPATITIS C

A diferencia del tratamiento de pacientes con infección crónica por HBV, el propósito primario en el tratamiento de pacientes con infección por HCV es la erradicación del virus. En estudios clínicos, el punto de valoración de eficacia primaria es por lo general el alcance de una respuesta viral sostenida (SVR), definida como la ausencia de viremia detectable durante 24 semanas después de concluido el tratamiento. La SVR se vincula con mejoría en la histopatología hepática, disminución del riesgo de carcinoma hepatocelular y, en ocasiones, también con regresión de la cirrosis. Ocurre recaída tardía en menos de 5% de los pacientes que alcanzan la SVR.

En la hepatitis C aguda se calcula de 15 a 30% la tasa de eliminación del virus sin tratamiento. En un estudio (sin grupo testigo) el tratamiento de la infección aguda con interferón α-2b, a dosis mayores que las usadas para la hepatitis C crónica, produjo una tasa sostenida de eliminación viral de 95% a los seis meses. Por tanto, si las pruebas de RNA de HCV muestran viremia persistente 12 semanas después de la seroconversión inicial, se recomienda el tratamiento antiviral.

Se recomienda el tratamiento de los pacientes con infección crónica por HCV para aquellos con un mayor riesgo de avance a la cirrosis. Los parámetros para la selección son complejos. En quienes van a tratarse, sin embargo, el estándar terapéutico actual es con interferón α pegilado una vez por semana en combinación con ribavirina oral a diario. Los interferones α2-a y 2-b pegilados han sustituido a sus contrapartes no modificadas de interferón α por su superior eficacia en combinación con ribavirina, independientemente del genotipo. También es claro que el tratamiento combinado con ribavirina oral es más eficaz que la monoterapia con interferón o ribavirina solos. Por tanto, la monoterapia con interferón α pegilado se recomienda sólo en pacientes que no pueden tolerar la ribavirina. El tratamiento con interferón más ribavirina tiene actividad contra todos los genotipos de infección por HCV, con tasas de SVR de 70 a 80% en pacientes con infección por HCV del genotipo 2 o 3 y tasas de 45 a 70% en pacientes con cualquiera de los otros genotipos. Una variante genética cercana al gen que codifica el interferón-lambda-3 (IL28B rs12979860) es un predictor potente de respuesta al peg-interferón alfa y ribavirina.

Sin embargo, el advenimiento reciente de inhibidores de la proteasa NS3/4A e inhibidores de la polimerasa NS5B está cambiando el tratamiento crónico para HCV. La administración de boceprevir, simeprevir o telaprevir, en combinación con peg-interferón y ribavirina, ha incrementado de manera espectacular la tasa de eliminación viral en pacientes con HCV de genotipo 1; el sofosbuvir es eficaz contra los genotipos 1, 2, 3 y 4 de HCV. Aunque estos cuatro nuevos fármacos se han autorizado para administrarse en combinación con peg-interferón y ribavirina, resultados de estudios clínicos recientes han proporcionado evidencia de que uno o más de ellos puede ser eficaz en regímenes sin interferón y sin ribavirina.

INHIBIDORES DE LA POLIMERASA

Sofosbuvir

Es un análogo nucleótido que inhibe la polimerasa de RNA dependiente de NS5B RNA de HCV en pacientes infectados con HCV de los genotipos 1, 2, 3 o 4. Se administra una vez al día con o sin los alimentos, en combinación con peg-interferón alfa y ribavirina por un total de 12 a 24 semanas (se recomienda una duración mayor en pacientes infectados con el genotipo tres de HCV). Se han reportado tasas muy elevadas de curación, pero el fármaco es extraordinariamente costoso.

Casi 61 a 65% del sofosbuvir se une a las proteínas plasmáticas y se metaboliza en el hígado para formar el análogo nucleósido activo trifosfato de GS-461203. La eliminación por depuración renal y seguridad no se han establecido en pacientes con insuficiencia renal grave.

El sofosbuvir es un sustrato del transportador farmacológico P-gp; por tanto, los inductores potentes de P-gp en el intestino no deben administrarse de forma simultánea. Los efectos secundarios reportados a menudo incluyen fatiga y cefalea.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA

En fechas recientes se han aprobado tres inhibidores NS3/4A de la proteasa, de administración oral, para el tratamiento de la infección por el genotipo 1 de HCV, en combinación con peg-interferón y ribavirina: boceprevir, simeprevir y telaprevir. Estos fármacos inhiben la replicación de HCV directamente al unirse a NS3/4A que desdobla las poliproteínas codificadas por HCV (fig. 49-4). Un motivo de preocupación es el incremento en la toxicidad cuando se utiliza en combinación con peg-interferón y ribavirina, el elevado potencial para las interacciones farmacológicas y la baja barrera genética para la resistencia, las cuales pueden desarrollarse desde cuatro días después del inicio del tratamiento cuando se administra en monoterapia. No se recomienda el uso de estos fármacos en el tratamiento de otros genotipos de HCV. Se espera resistencia cruzada entre inhibidores de la proteasa NS3/4A.

Los tres fármacos son inhibidores y sustratos de los inhibidores de CYP3A. Son de esperarse las interacciones farmacológicas con muchos fármacos administrados en forma simultánea, en particular los NNRTI y los inhibidores de la proteasa en pacientes con coinfección por VIH/HCV. La administración simultánea con inductores potentes de CYP3A4 (lo que incluye rifampicina) está contraindicada por la disminución potencial de las concentraciones séricas de los fármacos con actividad contra HCV. Está contraindicada la administración simultánea con estatinas por el incremento de las concentraciones séricas de estatinas. La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede reducirse mediante la administración simultánea con boceprevir o telaprevir.

Como el boceprevir, simeprevir y telaprevir se administran siempre en combinación con ribavirina, está contraindicado su uso en mujeres embarazadas y en varones con parejas embarazadas.

Boceprevir

El tratamiento con boceprevir se inicia después de la administración de peg-interferón y del tratamiento con ribavirina por cuatro semanas. La duración del tratamiento depende de alcanzar un estado en que no sea factible la detección del virus.

El boceprevir debe tomarse con los alimentos para incrementar su absorción. Casi 75% del fármaco se une a proteínas y tiene una semivida plasmática de casi 3.4 horas. El boceprevir se metaboliza por acción de la aldo-ceto-reductasa y por la vía de CYP3A4/5 y es inhibidor de CYP3A4/5 y del transportador de la glucoproteína P. Está contraindicada la administración simultánea de boceprevir con numerosos fármacos, lo que incluye carbamazepina, fenobarbital, difenilhidantoinato, rifampicina, derivados de la ergotamina, cisaprida, lovastatina, simvastatina, hierba de San Juan, drospirenona, alfuzosina, sildenafilo o tadalafilo cuando se utilizan para la hipertensión pulmonar, pimozida, triazolam, midazolam y efavirenz.

Los efectos secundarios reportados más a menudo relacionados con el tratamiento con boceprevir incluyen fatiga, anemia, neutropenia, náuseas, cefalea y disgeusia. Las tasas de anemia son más elevadas en pacientes que reciben boceprevir con peg-interferón y ribavirina en comparación con aquellos que reciben peg-interferón y ribavirina sola (cerca de 50 en comparación con 25%, respectivamente); las tasas de neutropenia son un poco más elevadas.

Simeprevir

El simeprevir se administra una vez al día en combinación con peg-interferón y ribavirina para un total de 12 semanas en pacientes con hepatopatía compensada (incluida cirrosis) que tienen infección por el genotipo 1 de HCV.

El simeprevir debe tomarse con alimentos para incrementar su absorción. Se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (>99%), se metaboliza en el hígado por la vía de CYP3A y sufre excreción biliar. No se ha establecido su seguridad en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. La exposición en promedio a simeprevir es tres veces más elevada en pacientes asiáticos en comparación con individuos caucásicos, lo que ocasiona frecuencias potencialmente más elevadas de efectos secundarios. El simeprevir es un sustrato para los inhibidores leves de CYP3A y es sustrato inhibidor de P-gp y OATP1B1/3. La administración simultánea con inhibidores o inductores moderados a fuertes de CYP3A puede incrementar o disminuir de manera significativa las concentraciones plasmáticas de simeprevir.

La presencia de polimorfismo NS3 Q80K al inicio se asocia con reducción de la eficacia del tratamiento y se recomiendan los estudios de detección antes de iniciar el tratamiento. Se ha documentado el surgimiento de sustituciones de aminoácidos, que ocasionan disminución de la susceptibilidad a fármacos durante el tratamiento, y esto puede relacionarse con disminución de la respuesta.

Los eventos secundarios reportados incluyen reacciones de fotosensibilidad y lesiones cutáneas (más comunes en las primeras cuatro semanas del tratamiento). Como el simeprevir contiene un radical sulfa, debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes de alergias a las sulfas.

Telaprevir

El tratamiento con telaprevir más peg-interferón y ribavirina se administra por al menos 12 semanas a pacientes sin tratamiento previo con infección por HCV. Al igual que con el boceprevir, la duración del tratamiento depende de lograr que el virus sea indetectable.

El telaprevir debe tomarse con los alimentos para incrementar su absorción. Se une en 59 a 76% a proteínas plasmáticas y tiene una semivida eficaz en estado de equilibrio de nueve a 11 horas. El telaprevir se metaboliza por las vías de CYP en el hígado y es inhibidor de CYP3A4 y de la glucoproteína-P. Está contraindicada la administración simultánea de telaprevir con numerosos fármacos, lo que incluye rifampicina, derivados de la ergotamina, cisaprida, lovastatina, simvastatina, alfuzosina, sildenafilo o tadalafilo cuando se utilizan para hipertensión pulmonar, pimozida, hierba de San Juan, triazolam y midazolam. La dosis de telaprevir debe incrementarse cuando se administra de manera simultánea con efavirenz por la reducción en las concentraciones de telaprevir.

El efecto secundario reportado más a menudo con el tratamiento con telaprevir son las lesiones cutáneas (30 a 55%), anemia, fatiga, prurito, náusea y molestias anorrectales. Se ha reportado exantema grave o síndrome de Stevens-Johnson; en estos pacientes debe interrumpirse el fármaco y no reiniciarse. Las tasas de anemia son más elevadas en pacientes que reciben telaprevir con peg-interferón y ribavirina que en aquellos que toman sólo peg-interferón y ribavirina (36% en comparación con 17%, respectivamente). También pueden ocurrir leucopenia, trombocitopenia, aumento de las concentraciones de bilirrubina, hiperuricemia y dolor anorrectal urente.

RIBAVIRINA

La ribavirina es un análogo de guanosina que se fosforila por acción de las enzimas en el interior de la célula hospedadora. Aunque no se ha dilucidado por completo su mecanismo de acción, parece interferir con la síntesis de trifosfato de guanosina, inhibir la cubierta de RNA mensajero viral e inhibir a la polimerasa dependiente del RNA viral en ciertos virus. El trifosfato de ribavirina inhibe la replicación de una amplia variedad de virus DNA y RNA, incluyendo los de gripe A y B, paragripal, RSV, paramixovirus, HCV y VIH-1.

La biodisponibilidad oral absoluta de ribavirina es de 45 a 64%; la absorción aumenta con comidas ricas en grasas y disminuye con la administración simultánea de antiácidos. La unión a proteínas plasmáticas es mínima, el volumen de distribución es grande y la cifra en líquido cefalorraquídeo es de casi 70% de la correspondiente en plasma. La eliminación de la ribavirina es principalmente en la orina; por tanto, su depuración disminuye en pacientes con depuraciones de creatinina menores de 30 mL/minuto.

Pueden ser más eficaces las dosis mayores de ribavirina (1 000 a 1 200 mg/día de acuerdo con el peso, más que 800 mg/día) o un tratamiento de mayor duración, o ambos, en quienes tienen una menor probabilidad de respuesta al tratamiento (p. ej., aquellos con el genotipo 1 o 4) o quienes han presentado recaídas. Esto debe sopesarse con una mayor probabilidad de efectos secundarios. Ocurre anemia hemolítica dependiente de la dosis en 10 a 20% de los pacientes. Otros efectos adversos potenciales son depresión, fatiga, irritabilidad, exantema, tos, insomnio, náusea y prurito. Las contraindicaciones al tratamiento con ribavirina incluyen anemia no corregida, insuficiencia renal en etapa terminal, enfermedad vascular isquémica y embarazo. La ribavirina es teratógena y embriotóxica en animales así como mutágena en células de mamífero. Las pacientes expuestas al fármaco no deben embarazarse en los seis meses siguientes al tratamiento.

FÁRMACOS NUEVOS Y EN INVESTIGACIÓN

A la fecha se encuentran en investigación clínica los inhibidores de la proteasa NS3/NS4A de segunda generación (p. ej., faldaprevir, simeprevir, asunaprevir) y los inhibidores nucleósidos/dinucleótidos de la polimerasa NS5B (p. ej., deleobuvir). El objetivo es identificar regímenes potentes y bien tolerados que no requieran la administración simultánea de interferón o ribavirina; además se necesitan fármacos con actividad contra genotipos de HCV diferentes al 1 (como sofosbuvir). Otros fármacos en desarrollo incluyen inhibidores de NS5A (p. ej., daclatasvir), p7 e inhibidores de NS4B, inhibidores de ciclofilina y oligonucleótidos no codificantes que inhiben miR122 (p. ej., miravirseno).

Las cepas del virus de la gripe (influenza) se clasifican por sus proteínas centrales (A, B o C), las especies de origen (p. ej., aviaria, porcina) y el sitio geográfico de su aislamiento. El virus de la gripe A, única cepa que causa pandemias, se clasifica en 16 subtipos H (hemaglutininas) y 9 N (neuraminidasa), con base en sus proteínas de superficie. Si bien el virus de la gripe B suele infectar sólo a personas, los virus de la gripe A pueden infectar a diversos hospedadores animales. Los subtipos actuales de la gripe (influenza) A que circulan en las personas de todo el mundo incluyen H1N1, H1N2 y H3N2. Se conocen 15 subtipos que infectan a las aves, lo que provee un reservorio amplio. Si bien los subtipos de gripe aviar por lo general son muy específicos de especie, en raras ocasiones han cruzado las barreras de las especies para infectar a seres humanos y gatos. Los virus de los subtipos H5 y H7 (p. ej., H5N1, H7N7 y H7N3) pueden mutar rápidamente dentro de bandadas de aves de corral de una forma de baja patogenicidad a una de alta y recientemente se expandieron para causar enfermedades en aves y seres humanos. De particular preocupación es el virus H5N1, que causó la primera infección humana (incluida la enfermedad grave y la muerte) en 1997 y se ha hecho endémico en aves de corral del sureste de Asia desde el año 2003. Hasta ahora, la diseminación de una persona a otra del virus H5N1 ha sido rara, limitada e insostenida. Sin embargo, el surgimiento del virus de la influenza H1N1 2009 (antes llamada “gripe porcina”) en 2009 y 2010 produjo la primera pandemia de influenza (es decir, un brote mundial causado por un nuevo virus de la influenza) en más de 40 años.

OSELTAMIVIR Y ZANAMIVIR

Los inhibidores de la neuraminidasa, oseltamivir y zanamivir, análogos del ácido siálico, interfieren con la liberación de la progenie de virus de la gripe de las células infectadas a nuevas células del hospedador, lo que detiene la diseminación de la infección dentro del aparato respiratorio. Estos fármacos interactúan de manera competitiva y reversible con el sitio activo de la enzima para inhibir la actividad de la neuraminidasa a concentraciones nanomolares bajas. La inhibición de la neuraminidasa viral produce aglomeración de los viriones de influenza recién liberados, entre sí y con la membrana de la célula infectada. A diferencia de amantadina y rimantadina, el oseltamivir y zanamivir tienen actividad contra los virus de la gripe A y B. La administración temprana es crucial porque la replicación del virus de la gripe alcanza su máximo a las 24 a 72 horas que siguen al inicio de la enfermedad. El inicio de un ciclo de tratamiento de cinco días en las 48 horas siguientes al inicio de la enfermedad disminuye la duración de los síntomas, la diseminación y transmisión virales, así como la tasa de complicaciones, lo que incluye neumonía, asma, hospitalizaciones y muertes. La profilaxia de administración una vez al día tiene una eficacia de 70 a 90% en la prevención de la enfermedad después de la exposición.

El oseltamivir es un profármaco de administración oral que se activa por la acción de esterasas hepáticas y se distribuye ampliamente en el cuerpo. La dosis es de 75 mg dos veces al día durante cinco días para el tratamiento y 75 mg una vez al día para la prevención. La biodisponibilidad oral es de casi 80%, la unión a proteínas plasmáticas es baja y la concentración en el oído medio y el líquido de los senos paranasales es similar a la que se observa en el plasma. La semivida del oseltamivir es de seis a 10 horas y su excreción ocurre por filtración glomerular y secreción tubular. El probenecid disminuye la depuración renal del oseltamivir en 50%. La concentración sérica de carboxilato de oseltamivir, el metabolito activo del oseltamivir, aumenta con la declinación de la función renal y, por tanto, debe ajustarse en quienes tienen insuficiencia renal. Los efectos adversos potenciales incluyen náusea, vómito y cefalea. El tomar oseltamivir con alimentos no interfiere con su absorción y puede disminuir la náusea y el vómito. También se han comunicado fatiga y diarrea, y parecen ser más comunes con el uso profiláctico. Los exantemas son raros. Hay informes de fenómenos neuropsiquiátricos (lesión autoinfligida o delirio), sobre todo en adolescentes y adultos que viven en Japón.

El zanamivir se administra directamente al aparato respiratorio por inhalación. De 10 a 20% del compuesto activo alcanza los pulmones y el resto se deposita en la bucofaringe. La concentración del fármaco en el aparato respiratorio se calcula en más de 1 000 veces la correspondiente de inhibición al 50% para la neuraminidasa, y su semivida pulmonar es de 2.8 horas. De 5 a 15% de la dosis total (10 mg cada 12 horas durante cinco días para tratamiento y 10 mg diarios para prevención) se absorbe y excreta en la orina con metabolismo mínimo. Los efectos adversos potenciales incluyen tos, broncoespasmo (en ocasiones grave), disminución reversible de la función pulmonar y malestar nasal y faríngeo transitorio. No se recomienda la administración de zanamivir a pacientes con enfermedad respiratoria subyacente. El fabricante ha puesto a disposición oseltamivir y zanamivir en preparaciones intravenosas para su uso con fines caritativos.

Aunque puede surgir resistencia al oseltamivir y zanamivir durante el tratamiento y puede ser transmisible, casi 100% de las cepas de virus H1N1, H3N2 y virus de la influenza B valoradas en los Centers for Disease Control and Prevention para la temporada de 2012 a 2013 conservan cierta susceptibilidad a ambos fármacos. Sin embargo, se ha documentado resistencia a oseltamivir en cepas de un nuevo virus aviar (H7N9) y en un caso apareció resistencia durante el tratamiento.

AMANTADINA Y RIMANTADINA

La amantadina (clorhidrato de 1-aminoadamantano) y su derivado α metilo, rimantadina, son aminas tricíclicas de la familia del adamantano que bloquean el conducto iónico de protones M2 de la partícula viral e inhiben el descubrimiento del RNA viral dentro de las células infectadas del hospedador, lo que impide su replicación. Son activos sólo contra el virus de la gripe A. La rimantadina es cuatro a 10 veces más activa que la amantadina in vitro. La amantadina es bien absorbida y se une en 67% a proteínas. Su semivida plasmática es de 12 a 18 horas y varía de acuerdo con la depuración de creatinina del paciente. La rimantadina se une en casi 40% a proteínas y tiene una semivida de 24 a 36 horas. Las cifras en las secreciones nasales y la saliva son cercanas a las séricas y las correspondientes en el líquido cefalorraquídeo son de 52 a 96% con respecto a las séricas; la concentración de rimantadina en el moco nasal es en promedio 50% mayor que la plasmática. La amantadina se excreta sin cambios en la orina, en tanto la rimantadina presenta metabolismo amplio por hidroxilación, conjugación y glucuronización antes de la excreción urinaria. Se requieren disminuciones de dosis para ambos fármacos en ancianos y pacientes con insuficiencia renal, y de la amantadina en aquellos con insuficiencia hepática notoria.

En ausencia de resistencia tanto la amantadina como la rimantadina, a dosis de 100 mg dos veces al día o 200 mg diarios, protegen en 70 a 90% previniendo la enfermedad clínica cuando se inician antes de la exposición. Cuando se inician en uno o dos días después del inicio de la enfermedad, la duración de la fiebre y los síntomas sistémicos disminuyen en uno a dos días. Sin embargo, por las elevadas tasas de resistencia en los virus H1N1 y H3N2, estos fármacos ya no se recomiendan para la prevención o tratamiento de la influenza.

Los efectos adversos más frecuentes son gastrointestinales (náusea, anorexia) y del sistema nervioso central (nerviosismo, dificultad para concentrarse, insomnio, mareo). Los efectos colaterales más graves (p. ej., cambios notorios en el comportamiento, delirio, alucinaciones, agitación y convulsiones) pueden deberse a la neurotransmisión alterada por dopamina (cap. 28); son menos frecuentes con rimantadina que con amantadina; se relacionan con concentraciones plasmáticas altas; son más comunes en pacientes con insuficiencia renal, trastornos convulsivos o edad avanzada; y pueden aumentar con el uso concomitante de antihistamínicos, anticolinérgicos, hidroclorotiazida y trimetoprim-sulfametoxazol. Las manifestaciones clínicas de la actividad anticolinérgica tienden a presentarse con la sobredosis aguda de amantadina. Ambos fármacos son teratógenos y embriotóxicos en roedores y se han reportado defectos al nacimiento después de la exposición durante el embarazo.

FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN

El peramivir es un inhibidor de la neuraminidasa, un análogo del ciclopentano, que posee actividad contra los virus de la influenza A y B. El peramivir recibió autorización temporal de la FDA para su uso de urgencia para administración intravenosa en noviembre de 2009 por la pandemia de virus H1N1, pero no está aprobado para su uso en Estados Unidos. Los efectos secundarios reportados incluyen diarrea, náusea, vómito y neutropenia. El octanoato de laninamivir puede conservar cierta actividad contra los virus resistentes a oseltamivir. DAS181 es un antiviral dirigido al hospedador que actúa al eliminar el receptor del virus, el ácido siálico, de las estructuras adyacentes al glucano.

INTERFERONES

Se han estudiado los interferones para numerosas indicaciones clínicas. Además en las infecciones por HBV y HCV (véase Fármacos contra la hepatitis) se puede usar la inyección intralesional de interferón α-2b y α-n3 para tratar los condilomas acuminados (cap. 61).

RIBAVIRINA

Además de su administración oral para la infección por el virus de la hepatitis C (HCV) en combinación con interferón α (véase Fármacos contra la hepatitis) se administra ribavirina en aerosol (20 mg/mL durante 12 a 18 horas al día) a niños y lactantes con bronquiolitis grave o neumonía por el RSV para disminuir la intensidad y duración de la enfermedad. La ribavirina en aerosol también se ha usado para tratar las infecciones por virus de la gripe A y B pero no ha alcanzado un uso amplio. La absorción sistémica es baja (<1%). La ribavirina en aerosol puede causar irritación conjuntival o bronquial y el fármaco en aerosol puede precipitarse en las lentes de contacto. La ribavirina es teratógena y embriotóxica. Los trabajadores de la salud y las mujeres embarazadas deben protegerse contra la exposición prolongada en inhalación.

La ribavirina intravenosa disminuye la mortalidad en pacientes con fiebre Lassa y otras fiebres hemorrágicas virales si se inicia tempranamente. Las concentraciones altas inhiben al virus del Nilo occidental in vitro, pero se carece de datos clínicos. Se ha comunicado beneficio clínico en casos de neumonitis grave por sarampión y ciertas encefalitis, en tanto la inyección continua de ribavirina ha disminuido la diseminación de virus en varios pacientes con infección grave de vías respiratorias bajas por virus de gripe o paragripal. En estado estable, la concentración en el líquido cefalorraquídeo es de casi 70% de la correspondiente en plasma.

PALIVIZUMAB

El palivizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra un epítopo en el sitio del antígeno A de la proteína de superficie F de RSV. Tiene autorización para uso en la prevención de la infección por RSV en lactantes de alto riesgo y niños, como los prematuros y aquellos con displasia broncopulmonar o cardiopatía congénita. En un estudio con grupo testigo con placebo que analizó el uso de inyecciones intramusculares una vez al mes (15 mg/kg) durante cinco meses a partir del inicio de la temporada de infección por RSV se mostró una disminución de 55% en el riesgo de hospitalizaciones por la enfermedad en pacientes así tratados como decremento en la necesidad de oxígeno complementario, la calificación de gravedad de la enfermedad y la necesidad de cuidados intensivos. Aunque se han aislado cepas resistentes en el laboratorio, hasta ahora no se han identificado virus resistentes aislados en la clínica. Los efectos adversos potenciales incluyen infecciones de vías respiratorias altas, fiebre, rinitis, exantema, diarrea, vómito, tos, otitis media y elevación de las aminotransferasas séricas.

Otros fármacos en investigación para el tratamiento o profilaxia de pacientes con infección por RSV, incluyen al RNA de interferencia (RNAi) terapéutico ALN-RSV01 y a la benzodiazepina RSV604.

IMIQUIMOD

El imiquimod es un modificador de la respuesta inmunitaria que mostró eficacia en el tratamiento tópico de las verrugas perianales y de genitales externos (p. ej., condiloma acuminado, cap. 61). La crema al 5% se aplica tres veces por semana y se lava de seis a 10 horas después. Las recurrencias parecen ser menos comunes que después de tratamientos de ablación. El imiquimod también es eficaz contra el molusco contagioso pero no está autorizado en Estados Unidos para estas indicaciones. Las reacciones cutáneas locales son el efecto secundario más frecuente; tienden a resolverse en semanas después de iniciar el tratamiento. Sin embargo, los cambios pigmentarios cutáneos pueden persistir. Se han comunicado en ocasiones efectos adversos sistémicos, como fatiga y el síndrome pseudogripal.

Páginas electrónicas relevantes