++
Se han realizado avances sustanciales en el tratamiento antirretroviral desde la introducción del primer fármaco, la zidovudina, en 1987. A la fecha se cuenta con seis clases diferentes de fármacos antirretrovirales para su uso: nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI), inhibidores de la proteasa (PI), inhibidores de la fusión, antagonistas de los correceptores CCR5 (también conocidos como inhibidores de la entrada) e inhibidores de transferencia de las hebras o tiras de integrasa del VIH (INSTI) (cuadro 49-3); estos fármacos inhiben la replicación de VIH en diferentes partes del ciclo (fig. 49-3).
++
++
++
El mayor conocimiento de la dinámica viral mediante el uso de la carga viral y las pruebas de resistencia ha hecho claro que el tratamiento combinado con fármacos con máxima potencia reducirá la replicación viral a la cifra más baja posible, con lo que se reduce el número de mutaciones acumulativas y se disminuye la posibilidad de surgimiento de resistencia. Así, la administración de un tratamiento antirretroviral combinado por lo general incluye al menos tres fármacos antirretrovirales con diferentes patrones de susceptibilidad, lo cual se ha vuelto el estándar en la atención de estos pacientes. La susceptibilidad viral a los fármacos específicos varía entre los pacientes y puede cambiar con el paso del tiempo. Por tanto, tales combinaciones deben elegirse con cuidado y ajustarse de manera individual, conforme cambia un régimen dado. Además de la potencia y la susceptibilidad, factores importantes en la selección de fármacos para cualquier paciente dado incluyen la tolerabilidad, conveniencia y la optimización del apego terapéutico. Conforme se dispone de nuevos fármacos, los antiguos disminuyen su utilización, ya sea por seguridad subóptima o por menor eficacia antiviral. La zalcitabina (ddC, didesoxicitidina), por ejemplo, ya no se comercializa.
++
La disminución de la carga viral circulante con el tratamiento antirretroviral se correlaciona con el incremento de la supervivencia y con la disminución en la morbilidad. Evidencia reciente sugiere que además de proporcionar beneficios clínicos para los pacientes, el uso de tratamiento antirretroviral reduce en gran medida el riesgo de transmisión de VIH en personas heterosexuales.
++
La revisión de los fármacos antirretrovirales en este capítulo es específica para VIH-1. Los patrones de susceptibilidad para VIH-2 a estos fármacos pueden variar; sin embargo, suele haber una resistencia innata a los NNRTI y bajas barreras de resistencia a los NRTI e inhibidores de la proteasa; los datos con respecto al maraviroc no son concluyentes.
+++
NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI)
++
Los NRTI se consideran la base del tratamiento antirretroviral y por lo general se utilizan en combinación con fármacos de otras clases, como los NNRTI, inhibidores de la proteasa o inhibidores de la integrasa. Los NRTI deben administrarse en pares y muchos se encuentran disponibles en combinación a fin de disminuir el número de píldoras y mejorar el apego terapéutico. Sin embargo, deben evitarse ciertas combinaciones de NRTI por las interacciones farmacológicas (p. ej., didanosina más tenofovir; cuadro 49-4), patrones de resistencia similares (p. ej., lamivudina más emtricitabina) o por superposición de efectos tóxicos (p. ej., estavudina más didanosina).
++
++
Los NRTI actúan por inhibición competitiva de la transcriptasa inversa de VIH-1; la incorporación a la cadena de DNA viral en crecimiento produce su terminación prematura por inhibición de la unión del nucleótido entrante (fig. 49-3). Cada fármaco requiere activación intracitoplásmica por fosforilación por enzimas celulares a la forma trifosfato.
++
Las mutaciones de resistencia usuales incluyen M184V, L74V, D67N y M41L. La lamivudina o la emtricitabina tienden a la selección rápida de la mutación M184V en esquemas que no son por completo supresores. Aunque la mutación M184V confiere menor susceptibilidad a abacavir, didanosina y zalcitabina, su presencia puede restaurar la susceptibilidad fenotípica a la zidovudina. La mutación K65R/N se vincula con disminución de la susceptibilidad al tenofovir, abacavir, lamivudina y emtricitabina.
++
Todos los NRTI pueden vincularse con toxicidad mitocondrial, tal vez debida a inhibición de la polimerasa γ del DNA mitocondrial. Menos a menudo puede ocurrir acidosis láctica con esteatosis hepática, tal vez fatal. El tratamiento con NRTI debería suspenderse cuando se incrementan con rapidez las concentraciones de aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica de causa desconocida. Los análogos de la timidina, zidovudina y estavudina, pueden vincularse en particular con la dislipidemia y la resistencia a la insulina. También, hay pruebas recientes que sugieren un mayor riesgo de infarto al miocardio en pacientes que reciben abacavir o didanosina, lo que requiere mayor investigación.
++
El abacavir es un análogo de la guanosina que se absorbe bien después de su administración oral (83%) y no se ve afectado por el consumo de alimentos. La semivida en suero es de 1.5 horas. El fármaco sufre glucuronidación y carboxilación hepáticas. Como el fármaco se metaboliza por acción del alcohol deshidrogenasa, las concentraciones séricas de abacavir pueden incrementarse con el uso simultáneo de alcohol (etanol). Las concentraciones en líquido cefalorraquídeo son de casi una tercera parte de las que se encuentran en el plasma. El abacavir se encuentra disponible en preparaciones de dosis fijas con lamivudina y también con zidovudina más lamivudina.
++
La resistencia de alto grado al abacavir parece requerir al menos dos o tres mutaciones concomitantes y, por tanto, tiende a presentarse con lentitud.
++
Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad, ocasionalmente letales, en más de 8% de los pacientes que reciben abacavir y pueden ser más graves si se acompañan con la dosis diaria. Los síntomas, que por lo general se presentan en las primeras seis semanas de tratamiento, incluyen fiebre, malestar general, náuseas, vómito, diarrea y dolor abdominal. Pueden también presentarse síntomas respiratorios como disnea, faringitis y tos, y ocurre exantema en casi 50% de los pacientes. Las anomalías de laboratorio, como una elevación leve de las aminotransferasas séricas o de la concentración de la cinasa de creatina, pueden ocurrir, pero son inespecíficas. Aunque este síndrome tiende a resolverse rápidamente con la discontinuación del medicamento, un nuevo reto con abacavir produce retorno de los síntomas en horas y puede ser letal. Se recomiendan las pruebas del alelo HLA-B*5701 antes de iniciar el tratamiento con abacavir para identificar a los pacientes con mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad vinculada con el fármaco. Aunque el valor predictivo positivo de esta prueba es de sólo 50%, tiene un valor predictivo negativo cercano al 100 por ciento.
++
Otros efectos secundarios potenciales incluyen exantema, fiebre, náusea, vómito, diarrea, cefalea, disnea, fatiga y pancreatitis (poco común). En algunos estudios el abacavir se ha relacionado con mayor riesgo de infarto miocárdico. Como el abacavir puede reducir las concentraciones de metadona, los pacientes que reciben estos dos fármacos deben ser vigilados en busca de datos de abstinencia de opioides y podría ser necesario incrementar la dosis de metadona.
++
La didanosina (ddI) es un análogo sintético de la desoxiadenosina. Su biodisponibilidad oral es de casi 40%; la dosificación con el estómago vacío es óptima, pero se requieren fórmulas amortiguadas para evitar la inactivación por el ácido gástrico (cuadro 49-3). Las concentraciones del fármaco en el líquido cefalorraquídeo son de casi 20% de las concentraciones séricas. La semivida en suero es de 1.5 horas, pero la semivida intracelular del compuesto activo es de hasta 20 a 40 horas. El fármaco se elimina por metabolismo celular y excreción renal.
++
El principal efecto secundario relacionado con el tratamiento con didanosina es la pancreatitis dependiente de la dosis. Otros factores de riesgo de la pancreatitis (p. ej., abuso de alcohol, hipertrigliceridemia) constituyen contraindicaciones relativas, y otros fármacos con potencial de causar pancreatitis, incluidos zalcitabina, estavudina, ribavirina e hidroxiurea, deberían evitarse (cuadro 49-3). El riesgo de neuropatía sensitiva periférica distal, otro efecto tóxico potencial, aumenta con el uso concomitante de estavudina, isoniazida, vincristina o ribavirina. Otros efectos adversos publicados incluyen diarrea (sobre todo con la formulación amortiguada), hepatitis, ulceración esofágica, miocardiopatía, toxicidad del sistema nervioso central (cefalea, irritabilidad, insomnio) e hipertrigliceridemia. Por el incremento en el riesgo de acidosis láctica y esteatosis hepática cuando se combina con estavudina, debe evitarse esta combinación, en especial durante el embarazo. Es posible que la hiperuricemia que había permanecido asintomática desencadene ataques de gota en personas susceptibles; el uso concurrente de alopurinol puede elevar la concentración de didanosina. Los informes de cambios retinianos y neuritis óptica en pacientes que reciben didanosina, en especial adultos tratados con dosis altas y niños, obligan a realizar exámenes periódicos de la retina. Parece que la lipoatrofia es más frecuente en personas que reciben didanosina u otros análogos de la timidina.
++
El amortiguador en los comprimidos de didanosina interfiere con la absorción de indinavir, delavirdina, atazanavir, dapsona, itraconazol y fluoroquinolona; por tanto, su administración debe tener un lapso de separación. Las concentraciones séricas de didanosina aumentan cuando se administra en forma simultánea con tenofovir o ganciclovir, y disminuyen por el uso de atazanavir, delavirdina, ritonavir, tipranavir y metadona (cuadro 49-4). La didanosina no debe usarse en combinación con ribavirina.
++
La emtricitabina (FTC) es un análogo fluorado de la lamivudina, con una semivida intracelular prolongada (>24 horas), que permite su dosificación una vez al día. La biodisponibilidad oral de las cápsulas es de 93% y no se afecta por los alimentos, pero la penetración al líquido cefalorraquídeo es baja. Su eliminación ocurre por filtración glomerular y secreción tubular activa. La semivida sérica es de casi 10 horas.
++
La solución oral, que contiene propilenglicol, está contraindicada en niños pequeños, embarazadas, pacientes con insuficiencia renal o hepática, y aquellos que usan metronidazol o disulfiram. También, a causa de su actividad contra el HBV, los pacientes con coinfección por VIH y HBV deben vigilarse estrechamente si se interrumpe el tratamiento con emtricitabina, por la posibilidad de un cuadro de hepatitis.
++
La emtricitabina se encuentra disponible en preparaciones de dosis fijas con tenofovir, ya sea solo o en combinación con efavirenz, rilpivirina o elvitegravir más cobicistat (un fármaco de refuerzo). Con base en los resultados de los estudios clínicos, la combinación de tenofovir y emtricitabina se recomienda para la profilaxia antes de la exposición a fin de reducir la adquisición de VIH en varones que han tenido relaciones sexuales con varones, en varones y mujeres heterosexuales activos y en usuarios de drogas inyectables.
++
Al igual que con la lamivudina, la mutación M184V/I se vincula con frecuencia máxima con el uso de emtricitabina y puede surgir rápidamente en pacientes que reciben esquemas que no son por completo supresores. Por sus mecanismos de acción y perfiles de resistencia similares, no se recomienda la combinación de lamivudina y emtricitabina.
++
Los efectos adversos más frecuentes que se observan en pacientes que reciben emtricitabina son cefalea, diarrea, náusea y exantema. Además, puede observarse hiperpigmentación en las palmas de las manos, las plantas de los pies, o ambas (casi 3%), en particular en individuos afroamericanos (hasta 13%).
++
La lamivudina (3TC) es un análogo de citosina con actividad in vitro contra VIH-1 que es sinérgico con diversos análogos de nucleósido antirretrovirales, incluidos zidovudina y estavudina, contra cepas de VIH-1 sensibles y resistentes a la zidovudina. Como la emtricitabina, la lamivudina tiene actividad contra HBV; por tanto, la suspensión en pacientes infectados con VIH y HBV puede desencadenar una reactivación de la hepatitis. El tratamiento con lamivudina se elige con rapidez para las mutaciones M184V en regímenes que no tienen efecto supresor completo.
++
La biodisponibilidad oral rebasa 80% y no es dependiente de los alimentos. En niños, la razón promedio de lamivudina en líquido cefalorraquídeo:plasma fue de 0.2. La semivida en suero es de casi 2.5 horas, mientras que la semivida intracelular para el compuesto trifosforilado es de 11 a 14 horas. La mayor parte del fármaco se elimina sin cambios en la orina. La lamivudina permanece como uno de los antirretrovirales recomendados en mujeres embarazadas (cuadro 49-5). La lamivudina se encuentra disponible en preparaciones de dosis fijas con zidovudina y también con abacavir.
++
++
Los efectos adversos potenciales son cefalea, mareo, insomnio, fatiga, boca seca y malestar gastrointestinal, si bien, por lo general, son leves y poco frecuentes. La biodisponibilidad de la lamivudina aumenta cuando se administra en forma simultánea con trimetoprim-sulfametoxazol. La lamivudina y la zalcitabina pueden inhibir la fosforilación intracelular una de otra; por tanto, debe evitarse su uso simultáneo, en la medida de lo posible.
++
El análogo de timidina, estavudina (d4T), tiene elevada biodisponibilidad oral (86%) que no es dependiente de alimentos. Su semivida en suero es de 1.1 horas, la semivida intracelular es 3.0 a 3.5 horas, y la concentración promedio en líquido cefalorraquídeo de 55% de la correspondiente en plasma. La excreción ocurre por secreción tubular activa y filtración glomerular.
++
El principal efecto secundario limitante de la dosis es una neuropatía sensorial periférica. La incidencia de neuropatía puede aumentar cuando se administra estavudina junto con otros fármacos inductores de neuropatía, como didanosina, vincristina, isoniazida o ribavirina, o en pacientes con inmunodepresión avanzada. Los síntomas por lo general se resuelven por completo al interrumpir la administración de estavudina; en tales casos, se puede reiniciar con precaución una dosis menor. Otros efectos adversos potenciales son pancreatitis, artralgias y elevación de las aminotransferasas séricas. La acidosis láctica con esteatosis hepática, así como lipodistrofia, parecen ocurrir más a menudo en pacientes que reciben estavudina que en aquellos a los que se administran otros NRTI. La administración simultánea de estavudina y didanosina puede aumentar la incidencia de acidosis láctica y pancreatitis, por lo que debe evitarse. Esta combinación se ha señalado como causante de varias muertes de mujeres embarazadas infectadas por VIH. Un raro efecto adverso es una debilidad neuromuscular ascendente rápidamente progresiva. Puesto que la zidovudina puede disminuir la fosforilación de la estavudina, no deben utilizarse en combinación estos fármacos.
++
El tenofovir es un fosfonato de nucleósido acíclico (nucleótido) de la adenosina. A semejanza de los análogos de nucleótido, el tenofovir inhibe de manera competitiva la transcriptasa inversa del VIH y causa terminación de la cadena después de la incorporación al DNA. Sin embargo, sólo se requieren dos fosforilaciones intracelulares en lugar de tres para la inhibición activa de la síntesis de DNA. El tenofovir también está aprobado para el tratamiento de pacientes con infección por HBV.
++
El disopoxilfumarato de tenofovir es un profármaco hidrosoluble del tenofovir, que es el fármaco activo. Su biodisponibilidad oral en pacientes en ayuno es de casi 25% y aumenta a 39% después de una comida rica en grasas. Sus semividas sérica (12 a 17 horas) e intracelular, ambas son muy largas, permiten la dosificación una vez al día. La eliminación ocurre por filtración glomerular y por secreción tubular activa y se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
++
El tenofovir se encuentra disponible en preparaciones de dosis fijas con emtricitabina, ya sea sola o en combinación con efavirenz, rilpivirina y elvitegravir más cobicistat. Con base en los resultados de varios estudios clínicos, hoy en día se recomienda la combinación de tenofovir y emtricitabina para la profilaxia previa a la exposición a fin de reducir la adquisición de VIH en varones que tienen relaciones sexuales con varones, en mujeres y varones heterosexuales con vida sexual activa y en usuarios de drogas inyectables. Las principales mutaciones relacionadas con resistencia a tenofovir son K65R/N y K70E.
++
Los síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, diarrea, vómito, flatulencia) son los efectos secundarios más comunes pero rara vez requieren interrumpir el tratamiento. Como el tenofovir se formula con lactosa, estos síntomas pueden ocurrir más a menudo en pacientes con intolerancia a la lactosa. Otros posibles efectos secundarios incluyen cefalea, exantemas cutáneos, mareo y astenia. Se ha observado pérdida acumulativa de la función renal, tal vez por incremento en el uso simultáneo de regímenes a los que se les añaden inhibidores de la proteasa. También se han reportado insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi; por esta razón, el tenofovir debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de disfunción renal. Deben vigilarse las concentraciones séricas de creatinina durante el tratamiento y debe interrumpirse la administración de tenofovir en caso de proteinuria de aparición reciente, glucosuria o tasa de filtración glomerular calculada inferior a 30 mL/min. La tubulopatía renal proximal relacionada con tenofovir causa pérdida excesiva de fosfato y calcio por vía renal y defectos en la 1-hidroxilación de la vitamina D. Se ha demostrado la presencia de osteomalacia en varias especies animales, y el uso de tenofovir se ha considerado un factor de riesgo independiente para fractura ósea en algunos estudios. Por tanto, debe considerarse la vigilancia de la densidad mineral ósea con el uso a largo plazo y para aquellos individuos con factores de riesgo para osteoporosis (o con este diagnóstico confirmado), así como en niños; también puede considerarse el uso de fármacos alternativos en mujeres posmenopáusicas. El tenofovir puede competir con otros fármacos que causan secreción activa por los riñones, como cidofovir, aciclovir y ganciclovir. El uso simultáneo de atazanavir o lopinavir/ritonavir puede incrementar las concentraciones séricas de tenofovir (cuadro 49-4).
++
La zidovudina (AZT) es un análogo de la desoxitimidina con buena absorción (63%) y distribución a casi todos los tejidos y líquidos corporales, incluido el líquido cefalorraquídeo, cuya concentración de la sustancia es de 60 a 65% de la correspondiente en suero. Aunque su semivida sérica es en promedio de una hora, la semivida intracelular del compuesto fosforilado es de tres a cuatro horas, lo que permite su dosificación dos veces al día. La zidovudina se elimina principalmente por excreción renal después la glucuronización en el hígado.
++
La zidovudina está disponible como formulación combinada en dosis fijas con lamivudina, ya sea solas o con abacavir.
++
La zidovudina fue el primer fármaco antirretroviral con aprobación de uso y se ha estudiado bien. El fármaco ha mostrado disminuir la tasa de avance de la enfermedad clínica y prolongar la supervivencia de los individuos infectados por VIH. También se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la demencia y la trombocitopenia vinculadas con la infección por VIH. Los estudios que han valorado el uso de zidovudina durante el embarazo, trabajo de parto y en el puerperio han demostrado reducciones significativas en la tasa de transmisión vertical, y la zidovudina permanece como uno de los fármacos de primera línea para su uso en mujeres embarazadas (cuadro 49-5).
++
En general se observa resistencia notable a la zidovudina en cepas con tres o más de las cinco mutaciones más frecuentes: M41L, D67N, K70R, T215F y K219Q. Sin embargo, la aparición de ciertas mutaciones que confieren disminución de la susceptibilidad a un fármaco (p. ej., L74V para didanosina y M184V para lamivudina) puede aumentar la susceptibilidad a la zidovudina en cepas antes resistentes. La eliminación de la exposición a la zidovudina puede permitir la reversión de cepas de VIH-1 resistentes aisladas hacia el fenotipo natural susceptible.
++
El efecto adverso más frecuente de la zidovudina es la mielosupresión, que causa anemia macrocítica (1 a 4%) o neutropenia (2 a 8%). Pueden ocurrir intolerancia gastrointestinal, cefalea e insomnio, pero tienden a resolverse durante el tratamiento. Al parecer, la lipoatrofia es más frecuente en pacientes que toman zidovudina u otros análogos de la timidina. Los efectos tóxicos menos frecuentes incluyen trombocitopenia, hiperpigmentación de las uñas y miopatía. Las dosis altas pueden causar ansiedad, confusión y temblor.
++
Pueden presentarse concentraciones séricas aumentadas de zidovudina con la administración simultánea de probenecid, fenitoína, metadona, fluconazol, atovacuona, ácido valproico y lamivudina, ya sea por inhibición del metabolismo de primer paso o disminución de la depuración. La zidovudina puede disminuir la concentración de fenitoína. Los efectos tóxicos hematológicos tal vez se incrementen durante la administración simultánea de otros fármacos mielosupresores como ganciclovir, ribavirina y fármacos citotóxicos. Deben evitarse los esquemas combinados que contienen zidovudina y estavudina, por el antagonismo in vitro.
+++
INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA
++
Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI) se unen directamente a la transcriptasa inversa de VIH-1 (fig. 49-3), lo que produce inhibición alostérica de RNA (y DNA) dependiente de la actividad de la DNA polimerasa. El sitio de unión de los NNRTI es cercano al de los NRTI, pero distinto. A diferencia de los fármacos NRTI, los NNRTI no compiten con los trifosfatos de nucleósido ni requieren fosforilación para su actividad.
++
Se recomienda el análisis genotípico inicial, antes de principiar el tratamiento con NNRTI, ya que las tasas de resistencia primaria varían entre 2 y 8%. La resistencia a los NNRTI se desarrolla pronto con la monoterapia y puede ser resultado de una sola mutación. Las mutaciones K103N y Y181C confieren resistencia a la primera generación de NNRTI, pero no a los nuevos fármacos (p. ej., etravirina, rilpivirina). Otras mutaciones (p. ej., L100I, Y188C, G190A) pueden conferir resistencia cruzada entre los NNRTI. Sin embargo, no existe resistencia cruzada entre NNRTI y NRTI; de hecho, algunos virus resistentes a los nucleósidos muestran susceptibilidad excesiva a los NNRTI.
++
Como clase, los fármacos NNRTI tienden a vincularse con grados variables de intolerancia gastrointestinal y exantema, este último, infrecuentemente grave (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson). Una limitación adicional al uso de fármacos NNRTI como componentes de terapia antirretroviral es su metabolismo por el sistema CYP450, que lleva a interacciones farmacológicas potenciales innumerables (cuadros 49-3 y 49-4). Todos los fármacos NNRTI son sustratos de la CYP3A4 y pueden actuar como inductores (nevirapina), inhibidores (delavirdina) o inductores e inhibidores mixtos (efavirenz, etravirina). Dado el gran número de fármacos que no se usan para VIH y se metabolizan también por esta vía (cap. 4), deben esperarse y buscarse interacciones farmacológicas; a menudo es necesario ajustar la dosis y algunas combinaciones están contraindicadas.
++
La delavirdina tiene una biodisponibilidad oral de casi 85%, pero disminuye por los antiácidos o los antagonistas H2. Se une ampliamente (casi 98%) a las proteínas plasmáticas y tiene concentraciones correspondientemente bajas en el líquido cefalorraquídeo. Su semivida sérica es de casi seis horas.
++
Ocurre exantema en casi 38% de los pacientes que reciben delavirdina; por lo general se presenta entre la primera y tercera semanas de tratamiento y no impide su readministración. Sin embargo, rara vez se han comunicado exantemas graves, como el eritema multiforme o el síndrome de Stevens-Johnson. Otros posibles efectos adversos son cefalea, fatiga, náusea, diarrea y aumento de la concentración de aminotransferasas séricas. La delavirdina ha mostrado teratogenicidad en ratas, causando defectos del tabique ventricular y otras malformaciones a dosis no diferentes de las alcanzadas en los seres humanos; por tanto, debe evitarse el embarazo cuando se toma delavirdina.
++
La delavirdina es degradada ampliamente hasta metabolitos inactivos por la CYP3A y la CYP2D6 y también inhibe a CYP3A4 y 2C9; por tanto, hay numerosas interacciones farmacológicas potenciales a considerar (cuadros 49-3 y 49-4). No se recomienda el uso simultáneo de delavirdina con fosamprenavir y rifabutina por la disminución de las cifras de delavirdina. Otros fármacos que alteran la concentración de delavirdina incluyen didanosina, lopinavir, nelfinavir y ritonavir. La administración concomitante de delavirdina con indinavir o saquinavir prolonga la semivida de eliminación de estos inhibidores de la proteasa, lo que permite administrarlos dos veces al día, en lugar de tres.
++
Se puede administrar efavirenz una vez al día por su semivida prolongada (40 a 55 horas); se absorbe moderadamente bien después de su administración oral (45%). Puesto que los efectos secundarios pueden aumentar por la mayor biodisponibilidad después de una comida rica en grasas, el efavirenz debe tomarse con el estómago vacío. El fármaco se degrada principalmente por la CYP3A4 y la CYP2B6 hasta metabolitos hidroxilados inactivos; el resto se elimina en las heces como fármaco sin cambios. Tiene elevada unión a albúmina (casi 99%), y la cifra en el líquido cefalorraquídeo va de 0.3 a 1.2% de la correspondiente en plasma.
++
Los principales efectos adversos del efavirenz involucran al sistema nervioso central. Mareo, somnolencia, insomnio y cefalea tienden a disminuir con la continuación del tratamiento; puede también ser útil la dosificación al acostarse. Se han observado trastornos psiquiátricos como depresión, manía y psicosis, y pueden requerir la suspensión del fármaco. También se ha comunicado exantema en etapas tempranas del tratamiento y hasta en 28% de los pacientes, que suele ser de intensidad leve a moderada y por lo general se resuelve pese a la continuación del tratamiento. Rara vez, el exantema ha sido grave o ha puesto en riesgo la vida. Otras reacciones adversas potenciales son náusea, vómito, diarrea, cristaluria, aumento de enzimas hepáticas y un incremento del colesterol sérico total de 10 a 20%. Ocurrieron tasas altas de anomalías fetales en monas preñadas expuestas al efavirenz a dosis casi equivalentes a la humana; se han comunicado varios casos de anomalías congénitas en seres humanos. Por tanto, el efavirenz debe evitarse en las embarazadas, en particular durante el primer trimestre.
++
Como inductor e inhibidor de la CYP3A4, el efavirenz induce su propio metabolismo e interactúa con el de muchos otros fármacos (cuadros 49-3 y 49-4). Como el efavirenz puede reducir las concentraciones de metadona, los pacientes que reciben estos dos fármacos al mismo tiempo deben vigilarse en busca de signos de abstinencia opioide; es posible que requieran una dosis más alta de metadona.
++
La etravirina fue diseñada para tener eficacia contra cepas de VIH que habían desarrollado resistencia a los NNRTI de primera generación, por mutaciones como K103N y Y181C, y se ha recomendado para pacientes con tratamiento previo que presentaron resistencia a otros NNRTI. Aunque la etravirina tiene una barrera genética más elevada a la resistencia que otros NNRTI, las mutaciones seleccionadas por etravirina suelen relacionarse con resistencia al efavirenz, nevirapina y delavirdina.
++
La etravirina debe tomarse con los alimentos para incrementar la exposición sistémica. Se une ampliamente a proteínas y se metaboliza principalmente en el hígado. La semivida terminal promedio es de casi 41 horas.
++
Los efectos sintomáticos adversos más frecuentes de la etravirina son exantema, náusea y diarrea. El exantema suele ser leve y por lo general se resuelve después de una o dos semanas sin interrumpir la administración. Rara vez el exantema es grave o pone en riesgo la vida. Las anomalías de laboratorio incluyen aumento del colesterol sérico, triglicéridos, glucosa y transaminasas hepáticas. El aumento de transaminasas es más frecuente en pacientes con coinfección por HBV o HCV.
++
La etravirina es un sustrato así como inductor de CYP3A4 y un inhibidor de CYP2C9 y CYP2C19; tiene muchas interacciones farmacológicas de importancia terapéutica (cuadros 49-3 y 49-4). Algunas de las interacciones son difíciles de predecir. Por ejemplo, la etravirina puede disminuir la concentración de itraconazol y ketoconazol, pero aumenta la de voriconazol. La etravirina no debe administrarse con otro NNRTI, con inhibidores de la proteasa no potenciados, atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir o tipranavir/ritonavir.
++
La biodisponibilidad oral de la nevirapina es excelente (más de 90%) y no depende de los alimentos. El fármaco es altamente lipofílico y alcanza concentraciones en el líquido cefalorraquídeo que son 45% de las correspondientes en plasma. Su semivida sérica es de 25 a 30 horas. Se degrada ampliamente por la isoforma CYP3A hasta metabolitos hidroxilados, y después se excreta, principalmente en la orina.
++
Una dosis de nevirapina (200 mg) es eficaz en la prevención de la transmisión de VIH de la madre al recién nacido cuando se administra a la mujer al inicio del trabajo de parto y se continúa con 2 mg/kg en dosis oral al recién nacido en los tres días siguientes al nacimiento; la nevirapina permanece como el fármaco recomendado en mujeres embarazadas (cuadro 49-5). No existe evidencia de teratogenicidad en seres humanos. Se ha documentado resistencia después de esta dosis única.
++
El exantema, por lo general una erupción maculopapular, que respeta las palmas de las manos y las plantas de los pies, se presenta hasta en 20% de los pacientes, por lo general en las primeras cuatro a seis semanas del tratamiento. Aunque suele ser leve y autolimitado, el exantema es limitante de la dosis en casi 7% de los pacientes. Las mujeres parecen tener una mayor incidencia de exantema. Se recomienda el aumento gradual de la dosis durante 14 días cuando se inicia el tratamiento para disminuir su incidencia. Los exantemas graves y que ponen en riesgo la vida han sido motivo de informes aislados, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. El tratamiento con nevirapina debe suspenderse de inmediato en pacientes con exantema grave y en los que tienen síntomas constitucionales; como la dermatosis puede acompañar a la hepatotoxicidad, es preciso valorar las pruebas de función hepática. La toxicidad sintomática del hígado puede presentarse hasta en 4% de los pacientes y es más frecuente en aquellos con cifras más altas de CD4 antes del tratamiento (>250 células/mm3 en mujeres y >400 células/mm3 en varones), en las mujeres y en aquellos con coinfección por HBV o HCV. Rara vez puede ocurrir una hepatitis fulminante que pone en riesgo la vida, por lo general en las primeras 18 semanas de tratamiento. Otros efectos adversos vinculados con el tratamiento con nevirapina son fiebre, náusea, cefalea y somnolencia.
++
La nevirapina es un inductor moderado del metabolismo por la CYP3A, que da como resultado la disminución de las cifras de amprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, efavirenz y metadona. Los fármacos que inducen al sistema CYP3A, como rifampicina, rifabutina y hierba de San Juan, pueden disminuir las cifras de nevirapina, en tanto que aquellos que inhiben la actividad de CYP3A, como fluconazol, ketoconazol y claritromicina, pueden aumentar las concentraciones de nevirapina. Como la nevirapina puede reducir la concentración de metadona, los pacientes que reciben estos dos fármacos al mismo tiempo deben vigilarse para detectar signos de abstinencia opioide, y a veces necesitan una dosis más alta de metadona.
++
La rilpivirina se recomienda en pacientes no expuestos a tratamiento con ≤100 000 copias/mL de RNA de VIH-1 y sólo en combinación con al menos otros dos fármacos antirretrovirales. Se encuentra disponible en preparaciones de dosis fija con emtricitabina y tenofovir.
++
La rilpivirina debe administrarse con los alimentos (de preferencia con más de 400 kcal de grasa). Su biodisponibilidad oral puede disminuir de manera significativa en presencia de fármacos que reduzcan el contenido de ácido. Debe utilizarse con precaución con antiácidos y con antagonistas de los receptores H2. Está contraindicado el uso de rilpivirina en combinación con inhibidores de la bomba de protones (PPI). El fármaco se une ampliamente a las proteínas y su semivida de eliminación terminal es de 50 horas.
++
La sustitución E138K surgió más a menudo durante el tratamiento con rilpivirina, con frecuencia en combinación con la sustitución de M184I. Existe resistencia cruzada con otros NNRTI y no se recomienda la combinación de rilpivirina con otros NNRTI.
++
La rilpivirina se metaboliza principalmente por acción de CYP3A4, y los fármacos que inducen o inhiben a este sistema enzimático afectan la eliminación de la rilpivirina. Sin embargo, no se han identificado interacciones farmacológicas significativas con otros antirretrovirales. Está contraindicado el uso simultáneo con carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, difenilhidantoinato, inhibidores de la bomba de protones, rifabutina, rifampicina, rifapentina y hierba de San Juan. Puede desencadenarse abstinencia de metadona con su uso simultáneo.
++
Los efectos secundarios relacionados más a menudo con el tratamiento con rilpivirina incluyen lesiones cutáneas, depresión, cefalea, insomnio e incremento de las concentraciones de aminotransferasas en suero. También se han reportado incremento de las concentraciones de colesterol en suero y síndrome de redistribución de grasa. Dosis elevadas se han relacionado con prolongación del QTc.
+++
INHIBIDORES DE PROTEASA
++
Durante las etapas tardías del ciclo de crecimiento de VIH, los productos del gen gag y gag-pol se traducen en poliproteínas, y éstas se convierten en partículas de gemación inmaduras. La proteasa de VIH se encarga de fragmentar esas moléculas precursoras para producir las proteínas estructurales finales del centro del virión maduro. Al prevenir la fragmentación después de la traducción de la poliproteína Gag-Pol, los inhibidores de proteasa (PI) impiden el procesamiento de proteínas virales hacia conformaciones funcionales, lo que da como resultado la producción de partículas virales inmaduras no infectantes (fig. 49-3). Sin embargo, a diferencia de los NRTI, los PI no requieren activación intracelular.
++
Son bastante comunes con estos fármacos las alteraciones genotípicas específicas que confieren resistencia fenotípica, lo que contraindica la monoterapia. Algunas de las mutaciones más frecuentes que confieren resistencia amplia a PI son sustituciones de los codones 10, 46, 54, 82, 84 y 90; el número de mutaciones puede predecir el grado de resistencia fenotípica. La sustitución I50L que surge durante el tratamiento con atazanavir se ha vinculado con mayor susceptibilidad a otros PI. El darunavir y el tipranavir parecen mejorar su actividad viral en pacientes portadores de VIH-1 resistentes a otros PI.
++
Como grupo, los PI se relacionan con náusea leve a moderada, diarrea y dislipidemia. Se ha observado síndrome de redistribución y acumulación de grasa corporal, lo que ocasiona obesidad central, incremento del depósito de grasa en la región dorsocervical (giba de búfalo), emaciación facial y periférica, aumento del volumen mamario y aspecto cushingoide, quizá menos a menudo que con atazanavir (véase más adelante). También se ha observado incremento simultáneo en las concentraciones de triglicéridos y en las lipoproteínas de baja densidad, junto con hiperglucemia y resistencia a la insulina. El abacavir, el lopinavir/ritonavir y el fosamprenavir/ritonavir se han relacionado con un incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular en algunos estudios. Todos los PI pueden relacionarse con anomalías en la conducción cardiaca, lo que incluye prolongación de los intervalos PR, QT o de ambos. Debe considerarse la toma de electrocardiogramas iniciales y evitar otros fármacos que prolonguen los intervalos PR o QT. Se han reportado hepatitis inducida por fármacos y casos poco comunes de hepatotoxicidad de grados variables con todos los PI; la frecuencia de eventos hepáticos es más elevada con tipranavir/ritonavir que con otros PI. Se encuentra bajo investigación la relación entre los PI y la pérdida ósea y osteoporosis tras su uso a largo plazo. Los PI se han relacionado con incremento en las hemorragias espontáneas en pacientes con hemofilia A o B y se ha reportado incremento en el riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes que reciben tipranavir con ritonavir.
++
Todos los PI antirretrovirales son fragmentados ampliamente por la CYP3A4, de los que el ritonavir tiene el efecto inhibitorio más pronunciado, y el saquinavir, el mínimo. Algunos fármacos PI, como el amprenavir y el ritonavir, también son inductores de isoformas específicas de CYP. Como resultado, hay un potencial enorme para interacciones farmacológicas con otros antirretrovirales y otros medicamentos de uso frecuente (cuadros 49-3 y 49-4). Deben consultarse recursos expertos sobre interacciones farmacológicas, ya que a menudo es necesario ajustar la dosis y algunas combinaciones están contraindicadas. Es digno de mención que las potentes propiedades inhibidoras de CYP3A4 del ritonavir se hayan usado para sacar ventaja clínica al “reforzar” las concentraciones de otros fármacos PI cuando se administran en combinación, actuando así como estimulante de la farmacocinética más que como fármaco antirretroviral. El refuerzo del ritonavir aumenta la exposición al fármaco, lo que prolonga su semivida y permite una disminución de la frecuencia de su administración; además, aumenta las barreras genéticas a la resistencia.
++
El atazanavir es un PI azapeptídico con un perfil de farmacocinética que permite la dosificación una vez al día. El atazanavir requiere un medio ácido para su absorción y muestra solubilidad en agua dependiente del pH; por tanto, se recomienda su ingesta con los alimentos y la separación de la ingestión de fármacos reductores de ácido por al menos 12 horas; está contraindicado el uso concurrente de inhibidores de la bomba de protones. El atazanavir puede penetrar en el líquido cefalorraquídeo y en el líquido seminal. La semivida plasmática es seis a siete horas, que aumenta hasta casi 11 horas cuando se administra en forma simultánea con ritonavir. La vía de eliminación primaria es biliar; el atazanavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave. El atazanavir es uno de los fármacos antirretrovirales recomendados para mujeres embarazadas (cuadro 49-5).
++
La resistencia a atazanavir se relaciona con varias mutaciones conocidas contra PI, además de la sustitución nueva I50L. Aunque algunas mutaciones que confieren resistencia a atazanavir se relacionan in vitro con menor susceptibilidad a otros PI, la mutación I50L se acompaña de mayor susceptibilidad a otros inhibidores de la proteasa.
++
Los efectos adversos más frecuentes en pacientes que reciben atazanavir son diarrea y náusea; también pueden ocurrir vómito, dolor abdominal, cefalea, neuropatía periférica y exantema. Como con el indinavir, se puede presentar hiperbilirrubinemia con ictericia manifiesta en aproximadamente 10% de los pacientes, por la inhibición de la enzima de glucuronización UGT1A1. También se ha observado aumento de enzimas hepáticas, por lo general en pacientes con infección concomitante subyacente por HBV o HCV. En fecha reciente se describió la relación entre nefrolitiasis y uso de atazanavir, y el uso prolongado de atazanavir potenciado se asocia con efectos acumultativos de la función renal. En contraste con otros PI, el atazanavir no parece causar dislipidemia, redistribución de la grasa o síndrome metabólico.
++
Como inhibidor de CYP3A4 y CYP2C9, el potencial de interacciones farmacológicas es importante con el atazanavir (cuadros 49-3 y 49-4). El AUC de atazanavir disminuye 76% cuando se combina con un inhibidor de la bomba de protones; así, debe evitarse esa combinación. Además, la administración simultánea de atazanavir con otros fármacos que inhiben UGT1A1, al igual que irinotecán, puede aumentar estas cifras. El tenofovir y efavirenz no deben administrarse en forma simultánea con atazanavir, a menos que se agregue ritonavir para impulsar las concentraciones.
++
El darunavir se ha autorizado como inhibidor de la proteasa (PI) que debe administrarse de forma simultánea con ritonavir. El darunavir debe tomarse con los alimentos para mejorar la biodisponibilidad. Tiene unión amplia a las proteínas y se metaboliza principalmente en el hígado.
++
Los efectos adversos sintomáticos del darunavir incluyen diarrea, náuseas, cefalea y exantema. Las anomalías de laboratorio abarcan dislipidemia (aunque tal vez menos frecuente que con otros esquemas de PI estimulados) y aumento en las concentraciones de amilasa y transaminasas hepáticas. Se han reportado efectos tóxicos hepáticos (lo que incluye hepatitis grave) en algunos pacientes que toman darunavir; el riesgo de hepatotoxicidad puede ser mayor para personas con HBV, HCV u otra enfermedad hepática crónica. El darunavir contiene un radical sulfonamida y puede causar reacciones de hipersensibilidad, en particular en pacientes con alergia a las sulfas.
++
El darunavir inhibe al sistema enzimático CYP3A y es degradado por él, lo que confiere muchas interacciones farmacológicas posibles (cuadros 49-3 y 49-4). Además, la administración simultánea de ritonavir tiene un potente efecto inhibidor de CYP3A y CYP2D6, e induce otros sistemas enzimáticos hepáticos.
++
El fosamprenavir es un profármaco del amprenavir que se hidroliza rápidamente por enzimas en el epitelio intestinal. Por el número significativamente menor de píldoras al día, el fosamprenavir ha sustituido al amprenavir en los adultos. El fosamprenavir se administra más a menudo en combinación con ritonavir a dosis baja.
++
Después de hidrólisis del fosamprenavir, el amprenavir se absorbe rápidamente del tubo digestivo y se puede tomar su profármaco con o sin alimentos. Sin embargo, las comidas ricas en grasas disminuyen su absorción y por ello deben evitarse. La semivida plasmática es relativamente prolongada (siete a 11 horas). El amprenavir se degrada en el hígado y debe usarse con precaución en el contexto de la insuficiencia hepática.
++
Los efectos secundarios más comunes del fosamprenavir incluyen cefalea, náusea, diarrea, parestesias peribucales, depresión. El fosamprenavir contiene un radical sulfa y puede causar exantema hasta en 3% de los pacientes, que en ocasiones es lo suficientemente grave para indicar la interrupción del fármaco.
++
El amprenavir es tanto inductor como inhibidor de CYP3A4 y está contraindicado en presencia de numerosos fármacos (cuadros 49-3 y 49-4). La solución oral, que contiene propilenglicol, está contraindicada en niños pequeños, embarazadas, pacientes con insuficiencia hepática o renal y quienes usan metronidazol o disulfiram. Tampoco deben administrarse en forma simultánea las soluciones orales de amprenavir y ritonavir porque el propilenglicol en una y el etanol en la otra pueden competir por la misma vía metabólica, lo que lleva a la acumulación de uno de ellos. La solución oral también contiene vitamina E a dosis varias veces mayores que la recomendada al día, por lo que deben evitarse los complementos de vitamina E. El amprenavir, una sulfonamida, está contraindicado en pacientes con antecedente de alergia a las sulfas. No deben coadministrarse lopinavir y ritonavir con amprenavir debido a la disminución de la exposición a amprenavir y la alteración de la de lopinavir. Una mayor dosis de amprenavir se recomienda cuando se administra en forma simultánea con efavirenz (con o sin ritonavir agregado para incrementar la concentración).
++
El indinavir requiere un ambiente ácido para su solubilidad óptima y, por tanto, debe consumirse con el estómago vacío o con una comida pequeña con bajo contenido en grasas y proteínas para su absorción máxima (60 a 65%). La semivida sérica es de 1.5 a dos horas, la unión a proteínas es de casi 60% y el fármaco tiene una alta penetración en el líquido cefalorraquídeo (hasta 76% de la concentración sérica correspondiente). Su excreción es principalmente fecal. En individuos con insuficiencia hepática un aumento del AUC de 60% y de la semivida de hasta 2.8 horas, requiere disminución de la dosis.
++
Los efectos adversos más comunes del indinavir son hiperbilirrubinemia indirecta y nefrolitiasis por cristalización urinaria del fármaco. La nefrolitiasis puede presentarse días después del inicio del tratamiento, con una incidencia calculada de casi 10%. El consumo de al menos 1.5 litros de agua al día es importante para mantener una hidratación adecuada. También se han comunicado trombocitopenia, elevación de las concentraciones de aminotransferasas séricas, náuseas, diarrea, insomnio, faringe seca, piel seca e hiperbilirrubinemia indirecta. La resistencia a la insulina puede ser más frecuente con el indinavir que con los otros PI, con afección de 3 a 5% de los pacientes.
++
Puesto que el indinavir es un inhibidor de CYP3A4, pueden ocurrir interacciones farmacológicas numerosas y complejas (cuadros 49-3 y 49-4). La combinación con ritonavir (efecto de refuerzo) permite una dosificación de dos veces al día en lugar de tres y elimina la restricción de alimentos vinculada con el uso de indinavir. Sin embargo, hay potencial de aumento de la nefrolitiasis con esta combinación en comparación con el indinavir solo; así, se recomienda una ingestión abundante de líquidos (1.5 a dos litros/día).
++
A la fecha el lopinavir se encuentra disponible sólo en combinación con ritonavir, el cual inhibe el metabolismo de lopinavir mediado por CYP3A, con lo que se incrementa la exposición a lopinavir. Además de mejorar el apego terapéutico del paciente por disminuir la carga de píldoras, la combinación de lopinavir/ritonavir en términos generales es bien tolerada.
++
El lopinavir presenta unión amplia a proteínas (98 a 99%) y su semivida es de cinco a seis horas. Sufre metabolismo amplio por CYP3A, el cual es inhibido por el ritonavir. Las concentraciones séricas de lopinavir pueden incrementarse en pacientes con afección hepática. La combinación de lopinavir/ritonavir es uno de los antirretrovirales recomendados para su uso en mujeres embarazadas (cuadro 49-5).
++
Los efectos secundarios más comunes de lopinavir incluyen diarrea, dolor abdominal, náusea, vómito y astenia. El ritonavir combinado con lopinavir puede asociarse más a menudo con efectos secundarios de tipo gastrointestinal en comparación con otros inhibidores de la proteasa. Son comunes las elevaciones de colesterol y triglicéridos séricos. El uso prolongado de lopinavir combinado se asocia con pérdida acumulativa de la función renal, y el lopinavir se ha utilizado como factor de riesgo independiente para las fracturas óseas en algunos estudios (aunque no en todos).
++
Las interacciones farmacológicas potenciales son notables (cuadros 49-3 y 49-4). Se recomienda aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir cuando se administran en forma simultánea con efavirenz o nevirapina, que inducen el metabolismo del lopinavir. Debe evitarse el uso concomitante de fosamprenavir por la alteración de la exposición a lopinavir con cifras menores de amprenavir. También está contraindicado el uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y rifampicina por el mayor riesgo de hepatotoxicidad. Puesto que la solución oral contiene alcohol, está contraindicado el uso concomitante de disulfiram y metronidazol.
++
El nelfinavir tiene absorción importante sin ayuno (70 a 80%), presenta degradación por la CYP3A y se excreta principalmente en las heces. Su semivida plasmática en humanos es de 3.5 a cinco horas y el fármaco está unido en más de 98% a proteínas.
++
Los efectos adversos más frecuentes vinculados con nelfinavir son diarrea y flatulencia. La diarrea suele responder a medicamentos antidiarreicos, pero puede ser limitante de la dosis. El nelfinavir es un inhibidor del sistema CYP3A y pueden ocurrir múltiples interacciones farmacológicas (cuadros 49-3 y 49-4). Se recomienda una mayor dosis de nelfinavir cuando se administra en forma simultánea con rifabutina (con una menor dosis de rifabutina), en tanto se sugiere un decremento de la dosis de saquinavir cuando se usa con nelfinavir en forma concomitante. Debe evitarse la administración simultánea con el efavirenz por la disminución de la concentración de nelfinavir.
++
El ritonavir tiene alta biodisponibilidad (casi 75%), que aumenta con los alimentos. Se une en 98% a proteínas y tiene una semivida sérica de tres a cinco horas. Ocurre degradación a un metabolito activo a través de las isoformas CYP3A y CYP2D6; la excreción es principalmente en las heces. Se recomienda precaución cuando se administra el fármaco a personas con alteración de la función hepática. El ritonavir es uno de los antirretrovirales recomendados para su uso en mujeres embarazadas (cuadro 49-5).
++
Los efectos adversos potenciales del ritonavir, en particular cuando se administra a dosis completa, son trastornos gastrointestinales, parestesias (peribucales o periféricas), aumento de la cifra de aminotransferasas séricas, disgeusia, cefalea y aumento de la cinasa de creatinina sérica. Por lo general se presentan náuseas, vómito, diarrea o dolor abdominal durante las primeras semanas del tratamiento, pero pueden disminuir con el paso del tiempo o si el fármaco se toma con alimentos. Se recomienda el aumento de dosis durante una a dos semanas para disminuir los efectos secundarios limitantes de la dosis.
++
El ritonavir es un potente inhibidor de la CYP3A4, lo que origina muchas interacciones farmacológicas potenciales (cuadros 49-3 y 49-4). Sin embargo, esa característica se ha usado para mayor ventaja cuando se administra el ritonavir a dosis bajas (100 a 200 mg dos veces al día) en combinación con cualquiera de los otros PI, porque el aumento de la concentración sérica de estos últimos permite una dosificación menor o menos frecuente (o ambas cosas) con mayor tolerabilidad así como el potencial de mayor eficacia contra virus resistentes. Deberán vigilarse las concentraciones de digoxina y teofilina cuando se administran en forma simultánea con ritonavir, porque posiblemente aumenten su concentración. El uso concomitante de saquinavir y ritonavir está contraindicado porque eleva el riesgo de prolongación de QT (con taquicardia ventricular polimorfa en entorchado) y de PR.
++
En su fórmula original en cápsula de gel duro, el saquinavir oral tiene mala biodisponibilidad (sólo alrededor de 4% después de los alimentos). Sin embargo, la modificación de la fórmula de saquinavir para dosificación una vez al día en combinación con ritonavir a dosis baja ha mejorado la eficacia antiviral y disminuido los efectos adversos gastrointestinales. Ya no se encuentra disponible una formulación previa de saquinavir en cápsulas de gel blando.
++
El saquinavir debe tomarse en las dos horas que siguen a una comida grasosa para aumentar su absorción. El saquinavir se une a proteínas en 97% y su semivida sérica es de casi dos horas. El saquinavir tiene un gran volumen de distribución, pero su penetración al líquido cefalorraquídeo es mínima. La excreción es principalmente en las heces. Los efectos secundarios comunicados incluyen malestar gastrointestinal (náusea, diarrea, malestar abdominal, dispepsia) y rinitis. Cuando se administra en combinación con ritonavir a dosis baja, parece haber menos dislipidemia o efectos secundarios gastrointestinales que con algunos otros esquemas de PI con refuerzo. Sin embargo, apenas ahora se reconoce que el uso concurrente de saquinavir y ritonavir conlleva un mayor riesgo de prolongación de los intervalos QT (con taquicardia ventricular polimorfa en entorchado) y PR.
++
El saquinavir sufre metabolismo amplio de primer paso por la CYP3A4 y funciona como inhibidor y sustrato de CYP3A4; por tanto, hay muchas interacciones farmacológicas potenciales (cuadros 49-3 y 49-4). Se recomienda una dosis menor de saquinavir coadministrado con nelfinavir. El aumento de la cifra de saquinavir cuando se administra en forma simultánea con omeprazol requiere vigilancia estrecha de los efectos secundarios. Las concentraciones de digoxina pueden aumentar si se administran en forma simultánea con saquinavir y, por tanto, deben vigilarse. También se deben hacer pruebas de función hepática si se administra en forma simultánea saquinavir con delavirdina o rifampicina.
++
El tipranavir es un nuevo inhibidor de la proteasa (PI) indicado para pacientes con tratamiento previo que alberguen cepas resistentes a otros PI. Se utiliza en combinación con ritonavir para lograr concentraciones séricas eficaces.
++
Su biodisponibilidad es mala, pero aumenta cuando se toma con una comida rica en grasa. El fármaco es fragmentado por el sistema microsómico hepático y está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática. El tipranavir contiene una fracción sulfonamida y no debe administrarse a pacientes con alergia conocida a las sulfas.
++
Los efectos adversos más frecuentes del tipranavir son diarrea, náusea, vómito y dolor abdominal. Un exantema (urticariforme o maculopapular) es más común en mujeres y puede acompañarse de síntomas sistémicos o descamación. Se ha observado hepatotoxicidad, incluida la descompensación del hígado que pone en riesgo la vida, y puede ser más frecuente que con otros PI, en particular en pacientes con infección crónica por HBV o HCV. Debe interrumpirse la administración de tipranavir en pacientes con aumento de las concentraciones de transaminasas séricas de más de 10 veces el límite superior normal o más de cinco veces el límite normal combinado con incremento de la bilirrubina sérica. Por el mayor riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes que reciben tipranavir/ritonavir, debe evitarse el fármaco en pacientes con traumatismo cefálico o diátesis hemorrágica. Otros efectos adversos potenciales incluyen depresión, aumento de la amilasa; así como disminución del recuento de leucocitos.
++
El tipranavir inhibe al sistema CYP3A4 pero también lo induce. Cuando se utiliza en combinación con ritonavir, su efecto neto es de inhibición. El tipranavir también induce al transportador de la glucoproteína P y, por tanto, puede alterar la eliminación de muchos otros fármacos (cuadro 49-4). Debe evitarse la administración simultánea de tipranavir con fosamprenavir o saquinavir por la menor concentración sanguínea de estos últimos fármacos. El tipranavir/ritonavir también puede disminuir la concentración sérica de ácido valproico y omeprazol. Las concentraciones de lovastatina, simvastatina, atorvastatina y rosuvastatina pueden aumentar, lo que incrementa el riesgo de rabdomiólisis y miopatía.
+++
INHIBIDORES DE LA ENTRADA DEL VIRUS
++
El proceso de entrada de VIH-1 a las células del hospedador es complejo; cada paso constituye un objetivo potencial para la inhibición. La adición viral a la célula hospedadora implica la unión del complejo glucoproteínico de cubierta gp160 (constituida por gp120 y gp41) de envoltura viral a su receptor celular CD4. Esa unión induce cambios conformacionales en la gp120 que permiten el acceso de los correceptores de quimiocinas CCR5 o CXCR4. La unión del receptor quimiocina induce cambios conformacionales adicionales en gp120 que permiten la exposición a gp41 y llevan a la fusión de la cubierta viral con la membrana de la célula del hospedador y más tarde, a la penetración del núcleo viral al citoplasma celular.
++
La enfuvirtida es un péptido sintético de 36 aminoácidos que inhibe la entrada de VIH a la célula (fig. 49-3). La enfuvirtida se une a la subunidad gp41 de las glucoproteínas de la envoltura viral, evitando los cambios conformacionales necesarios para la fusión de las membranas celulares con el virus. Se administra en combinación con otros antirretrovirales a pacientes con antecedente de tratamiento previo con datos de replicación viral pese al tratamiento antirretroviral continuo.
++
La enfuvirtida, que debe administrarse por vía subcutánea, es el único agente antirretroviral administrado por vía parenteral. El metabolismo parece ser de hidrólisis proteolítica sin participación del sistema CYP450. Su semivida de eliminación es de 3.8 horas.
++
Puede ocurrir resistencia a la enfuvirtida como resultado de mutaciones en los codones de gp41; están en proceso de investigación la frecuencia e importancia de ese fenómeno. Sin embargo, la enfuvirtida carece de resistencia cruzada con las otras clases de fármacos antirretrovirales actualmente aprobados.
++
Los efectos adversos más frecuentes de la enfuvirtida son reacciones en el sitio de inyección, consistentes en nódulos eritematosos dolorosos. Aunque son frecuentes, casi siempre son de intensidad leve a moderada y rara vez obligan a la suspensión. Otros efectos colaterales sintomáticos incluyen insomnio, cefalea, mareo y náuseas. Las reacciones de hipersensibilidad son raras, de gravedad variable y pueden recurrir cuando se repite la exposición al fármaco. La eosinofilia es la principal alteración en los parámetros de laboratorio durante el uso de enfuvirtida. No se han identificado interacciones farmacológicas que pudiesen requerir la modificación de la dosis de otros fármacos antirretrovirales.
++
El maraviroc se ha aprobado para su uso en combinación con otros antirretrovirales en el tratamiento de pacientes adultos con tratamiento previo infectados sólo con VIH-1 con tropismo CCR5 que son resistentes a otros antirretrovirales. El maraviroc se une específicamente y de forma selectiva a proteínas CCR5 del hospedador, uno de los dos receptores de quimiocinas necesarios para la entrada de VIH a las células CD4+. Como el maraviroc es activo contra el VIH que utiliza de manera exclusiva el correceptor CCR5, y no contra las cepas que utilizan CXCR4 dual o con tropismo mixto, debe determinarse el tropismo del correceptor mediante pruebas específicas antes de iniciar la administración de maraviroc, utilizando análisis de sensibilidad de tropismo. Proporciones sustanciales de pacientes, en particular aquellos con infección avanzada por VIH, tienen probabilidad de tener un virus que no tenga un tropismo exclusivo CCR5.
++
La absorción de maraviroc es rápida pero variable, con un tiempo de absorción máxima en general de una a cuatro horas después de su ingestión. Gran parte del fármaco (≥75%) se excreta en las heces, en tanto casi 20% se excreta en la orina. La dosis recomendada de maraviroc varía según la función renal y el uso concomitante de inductores o inhibidores de CYP3A. Este fármaco está contraindicado en personas con daño renal en etapa terminal que al mismo tiempo toman inhibidores o inductores de CYP3A, y se recomienda cautela cuando se utiliza en sujetos con daño hepático preexistente y en aquellos que también están infectados con HBV o HCV. Está demostrado que el maraviroc tiene penetración excelente en el líquido cervicovaginal, con concentraciones casi cuatro veces más altas que las plasmáticas.
++
La resistencia al maraviroc se vincula con una o más mutaciones del asa V3 de gp120. No parece haber resistencia cruzada con fármacos de alguna otra clase, incluido el inhibidor de la fusión, enfuvirtida. Sin embargo, el surgimiento de virus CXCR4 (ya sea que previamente no había sido detectado, o bien, que es de nuevo desarrollo) parece ser una causa más común de falla virológica que el desarrollo de mutaciones de resistencia.
++
El maraviroc es sustrato de CYP3A4 y, por tanto, requiere ajuste en presencia de fármacos que interactúan con estas enzimas (cuadros 49-3 y 49-4). También es un sustrato de la glucoproteína P, que limita su concentración intracelular. La dosis de maraviroc debe disminuirse si se administra en forma simultánea con otros inhibidores fuertes de CYP3A (p. ej., delavirdina, ketoconazol, itraconazol, claritromicina o cualquiera de los inhibidores de proteasa que no sean el tipranavir) y debe aumentarse si se administra en forma simultánea con inductores de CYP3A (p. ej., efavirenz, etravirina, rifampicina, carbamacepina, fenitoína y hierba de San Juan).
++
Los posibles efectos secundarios de maraviroc incluyen tos, infecciones de vías respiratorias altas, mialgias y artralgias, diarrea, trastornos del sueño y elevación de las concentraciones séricas de aminotransferasas. Se ha reportado hepatotoxicidad, la cual puede verse precedida por reacción alérgica sistémica (p. ej., exantemas pruriginosos, eosinofilia o incremento de las concentraciones de IgE); está indicada la interrupción del maraviroc si ocurren estas manifestaciones clínicas. Debe tenerse precaución en pacientes con disfunción hepática preexistente o en individuos coinfectados con HBV o HCV. Se han observado casos de isquemia e infarto miocárdico en pacientes que reciben maraviroc, por lo que se recomienda precaución en pacientes con riesgo cardiovascular alto.
++
Ha habido alguna preocupación de que el bloqueo del receptor CCR5 de la quimiocina, una proteína humana, pueda causar una disminución de la vigilancia inmunitaria, con riesgo mayor subsiguiente de aparición de cáncer (p. ej., linfomas) o infecciones. A la fecha, no obstante, no han habido pruebas de un mayor riesgo de cáncer o infección en pacientes que reciben maraviroc.
+++
INHIBIDORES DE LA TRANSFERENCIA DE TIRAS DE INTEGRASA
++
Esta clase de fármacos (INSTI) se une a la integrasa, una enzima viral esencial para la replicación de VIH-1 y VIH-2. Al hacerlo, inhibe la transferencia de tiras, el tercer y último paso de la integración del provirus, con lo que se interfiere con la integración del DNA de VIH de transcripción inversa en los cromosomas de las células del hospedador (fig. 49-3). Como clase, estos fármacos tienden a ser bien tolerados, siendo los efectos secundarios reportados más a menudo la cefalea y los síntomas gastrointestinales. Otros efectos en el sistema nervioso central (lo que incluye trastornos neuropsiquiátricos) a menudo se reportan, pero son más leves y menos frecuentes que con efavirenz. Datos limitados sugieren que los efectos sobre el metabolismo de los lípidos son favorables en comparación con el efavirenz y con los inhibidores de la proteasa (PI), con hallazgos más variables para elvitegravir que para raltegravir y dolutegravir por la administración simultánea con cobicistat, un fármaco acelerador. Los eventos poco comunes y graves incluyen reacciones de hipersensibilidad sistémica y rabdomiólisis.
++
El dolutegravir puede tomarse con o sin alimentos. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta después de la administración oral. El dolutegravir debe tomarse dos horas antes o seis horas después de tomar antiácidos o laxantes que contienen cationes, sucralfato, complementos orales de hierro y complementos de calcio o fármacos amortiguadores. La semivida terminal es de casi 14 horas.
++
El dolutegravir se metaboliza principalmente a través de UGT1A1 con cierta participación de CYP3A. Por tanto, pueden ocurrir interacciones farmacológicas (cuadro 49-4). Debe evitarse la administración simultánea con inductores metabólicos como difenilhidantoinato, fenobarbital, carbamazepina y hierba de San Juan. El dolutegravir inhibe al transportador renal de cationes orgánicos OCT2, con lo que incrementa las concentraciones plasmáticas de los fármacos eliminados a través de OCT2 como dofetilida y metformina. Por esta razón, la administración simultánea con dofetilida está contraindicada y se requiere vigilancia estrecha con posible ajuste de la dosis para la administración simultánea con metformina.
++
Evidencia actual sugiere que el dolutegravir conserva actividad contra algunos virus resistentes a raltegravir y elvitegravir.
++
Las reacciones adversas más comunes relacionadas con dolutegravir incluyen insomnio y cefalea. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad caracterizadas por lesiones cutáneas, manifestaciones generales y en ocasiones falla orgánica, lo que incluye lesión hepática, trastornos que pueden poner en riesgo la vida. El fármaco debe suspenderse de inmediato si estas manifestaciones ocurren y no debe reiniciarse. Otros efectos secundarios reportados incluyen aumento de las concentraciones de aminotransferasas séricas y síndrome de redistribución de grasa.
++
El elvitegravir requiere la combinación con un fármaco adicional, como cobicistat (un reforzador de la farmacocinética que inhibe CYP3A4 y a ciertas proteínas transportadoras intestinales) o ritonavir. El elvitegravir se encuentra disponible sólo como componente o en combinación en dosis fijas con cobicistat, emtricitabina y tenofovir. Esta preparación combinada debe tomarse con alimentos.
++
El cobicistat puede inhibir la secreción tubular renal de creatinina, con lo que aumenta las concentraciones séricas de creatinina, lo que podría no tener importancia clínica; en la preparación de dosis fijas puede ser difícil diferenciar entre el efecto de cobicistat y la nefrotoxicidad inducida por tenofovir. La recomendación es que no se inicie con combinación de dosis fijas de elvitegravir/cobicistat/tenofovir/emtricitabina en pacientes con depuración calculada de creatinina inferior a 70 mL/min y deben interrumpirse estos fármacos si la depuración de creatinina es inferior a 50 mL/min; debe considerarse la suspensión del tratamiento si la creatinina se incrementa en 0.4 mg/100 mL o más.
++
No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de raltegravir, un análogo de la pirimidinona, pero parece ser dependiente del consumo de alimentos. Este fármaco no interactúa con el sistema del citocromo P450, pero se metaboliza por glucuronidación, en particular por UGT1A1. Los inductores o inhibidores de UGT1A1 pueden afectar las concentraciones séricas de raltegravir. Por ejemplo, el uso simultáneo de rifampicina disminuye sustancialmente las concentraciones de raltegravir, por lo que debe incrementarse la dosis de este último. Como los cationes polivalentes (p. ej., magnesio, calcio, hierro) pueden unirse a los inhibidores de la integrasa e interferir con su actividad, deben utilizarse con precaución los antiácidos y su ingestión debe separarse por al menos cuatro horas de la administración de raltegravir. Las tabletas masticables pueden contener fenilalanina, la cual puede ser nociva para pacientes con fenilcetonuria.
++
Aunque hasta la fecha en los estudios clínicos ha sido poco común la falla virológica con el raltegravir, sólo se requiere una mutación puntual para la resistencia in vitro (p. ej., en los codones 148 o 155). Las bajas barreras genéticas a la resistencia hacen énfasis en la importancia de tratamientos combinados en el apego terapéutico. No es de esperarse que las mutaciones de la integrasa afecten la sensibilidad a otros fármacos antirretrovirales.
++
Los posibles efectos secundarios de raltegravir incluyen insomnio, cefalea, mareo, diarrea, náusea, fatiga y dolores musculares. Puede ocurrir incremento en las concentraciones de amilasa pancreática, aminotransferasas séricas y de cinasa de creatina (con rabdomiólisis). Se han reportado reacciones cutáneas graves, potencialmente letales y letales, lo que incluye síndrome de Stevens-Johnson, reacciones de hipersensibilidad y necrólisis epidérmica tóxica.