CAPÍTULO 59: Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica

Los efectos de los fármacos en el feto y recién nacido se basan en los principios generales establecidos en los capítulos 1 a 4 de este texto. Sin embargo, los contextos fisiológicos en los que son válidas estas leyes farmacológicas son diferentes en embarazadas y en lactantes en proceso de maduración rápida. En la actualidad empiezan a comprenderse los factores farmacocinéticos específicos funcionales en estos pacientes, mientras que la información de las diferencias de farmacodinámica (p. ej., características y respuestas de receptores) es aún incompleta.

Farmacocinética

La mayor parte de las sustancias que toman las embarazadas puede atravesar la placenta y exponer al embrión y feto en desarrollo a sus efectos farmacológicos y teratógenos. Los factores críticos que modifican el transporte placentario de los fármacos y sus efectos en el feto incluyen los siguientes: 1) las propiedades fisicoquímicas del fármaco; 2) la velocidad a la que el fármaco atraviesa la placenta y la cantidad que llega al feto; 3) la duración de la exposición al fármaco; 4) las características de distribución en diferentes tejidos fetales; 5) la etapa del desarrollo placentario y fetal en el momento de la exposición al fármaco, y 6) los efectos de los fármacos usados en combinación.

A. Solubilidad en lípidos

Como es válido también para otras membranas biológicas, el paso de fármacos a través de la placenta depende de la solubilidad en lípidos y el grado de ionización de los fármacos. Los fármacos lipofílicos tienden a difundirse fácilmente a través de la placenta e ingresar a la circulación fetal. Por ejemplo, el tiopental, un fármaco que suele usarse para la cesárea, atraviesa la placenta casi de inmediato y puede producir sedación o apnea en los recién nacidos. Los fármacos altamente ionizados, como la succinilcolina y la tubocurarina, que también se usan para la cesárea, atraviesan la placenta lentamente y alcanzan concentraciones muy bajas en el feto. La impermeabilidad de la placenta a los compuestos polares es relativa, no absoluta. Si se alcanzan gradientes de concentración maternofetales suficientemente altos, los compuestos polares atraviesan la placenta en cantidades mensurables. Los salicilatos, que casi están por completo ionizados al pH fisiológico, atraviesan rápidamente la placenta. Esto ocurre porque la pequeña cantidad del salicilato que no está ionizada es muy liposoluble.

B. Tamaño molecular y pH

El peso molecular del fármaco también influye en su velocidad de transporte y la cantidad que atraviesa la placenta. Los fármacos con pesos moleculares de 250 a 500 pueden atravesar la placenta con facilidad, dependiendo de su liposolubilidad y grado de ionización; aquellos con pesos moleculares de 500 a 1 000 atraviesan la placenta con más dificultad y los de pesos mayores de 1 000 lo hacen de manera muy deficiente. Una aplicación clínica importante de esa propiedad es la selección de heparina como anticoagulante para las embarazadas. Es una molécula más grande (y polar), por lo que la heparina no puede atravesar la placenta. A diferencia de la warfarina, que es teratógena y debe evitarse durante el primer trimestre e incluso después (conforme se continúa desarrollando el cerebro), la heparina puede administrarse en forma segura a las embarazadas que requieren anticoagulación. No obstante, la placenta contiene transportadores de fármacos que pueden llevar moléculas más grandes al feto. Por ejemplo, diversos anticuerpos maternos atraviesan la placenta y pueden causar morbilidad fetal, como en la incompatibilidad Rh.

Dado que la sangre materna tiene un pH de 7.4 y la del feto un pH de 7.3, fármacos ligeramente básicos con un pKa superior a 7.4 se ionizarán más en el compartimiento fetal, lo que conduce a retención de iones y, por tanto, mayores niveles fetales (véase el cap. 1, Ionización de ácidos y bases débiles).

C. Transportadores placentarios

Durante el último decenio se han identificado muchos transportadores de fármacos en la placenta, con un reconocimiento creciente de sus efectos sobre el transporte de fármacos al feto. Por ejemplo, el transportador glucoproteína P, codificado por el gen MDR1, impulsa hacia la circulación materna diversos medicamentos, incluidos los oncológicos (p. ej., vinblastina, doxorrubicina) y otros fármacos. De manera similar, los inhibidores de la proteasa viral que son sustratos de la glucoproteína P alcanzan sólo concentraciones fetales muy bajas, un efecto que puede aumentar el riesgo de infección vertical por VIH de madre a feto. La gliburida, un fármaco hipoglucemiante, muestra concentraciones mucho más bajas en el feto en comparación con la madre. Trabajos recientes han documentado que este fármaco es eliminado de la circulación fetal por el transportador de BCRP y también por el transportador MRP3 localizado en la membrana del borde en cepillo placentario. Además, un alto nivel de unión de proteínas maternas a glibenclamida (>98.8%) también contribuye a las bajas concentraciones fetales a diferencia de las concentraciones maternas.

D. Unión a proteínas

El grado al que un fármaco se une a las proteínas plasmáticas (en particular albúmina) puede también afectar la velocidad y la cantidad de transporte. Sin embargo, si un compuesto es muy liposoluble (p. ej., algunos gases anestésicos), no se verá muy afectado por la unión a proteínas. El transporte de estas sustancias más liposolubles y sus tasas globales de equilibrio son más dependientes del riego sanguíneo placentario (y proporcionales al mismo). Esto ocurre porque los fármacos muy liposolubles se difunden a través de las membranas placentarias tan rápidamente que su velocidad global de equilibrio no depende de que la concentración del fármaco libre sea equivalente en ambos lados. Si un fármaco es poco liposoluble y se encuentra ionizado, su transporte es lento y probablemente se verá impedido por su unión a las proteínas plasmáticas maternas. La unión diferencial a proteínas es también importante porque algunos fármacos muestran mayor unión a proteínas en el plasma materno que en el plasma fetal por menor afinidad de unión a proteínas fetales. Esto se ha demostrado para sulfonamidas, barbitúricos, difenilhidantoína y fármacos anestésicos locales.

E. Metabolismo farmacológico placentario y fetal

Dos mecanismos ayudan a proteger al feto de los fármacos en la circulación materna. 1) La placenta misma participa como barrera semipermeable y como sitio de metabolismo de algunos fármacos que la atraviesan. Se ha demostrado que ocurren varios tipos de reacciones de oxidación aromática (p. ej., hidroxilación, N-desalquilación, desmetilación) en el tejido placentario. El fenobarbital se oxida de esa forma; por el contrario, es posible que la capacidad metabólica de la placenta pueda llevar a la creación de metabolitos tóxicos y el órgano puede, por tanto, aumentar la toxicidad (p. ej., etanol, benzopirenos). 2) Los fármacos que atraviesan la placenta alcanzan la circulación fetal a través de la vena umbilical. Entre 40 y 60% del riego sanguíneo venoso umbilical llega al hígado fetal. El resto evita al hígado y entra a la circulación fetal general. Un fármaco que llega al hígado puede metabolizarse parcialmente ahí antes de alcanzar la circulación fetal. Además, un gran porcentaje del fármaco presente en la arteria umbilical (que regresa a la placenta) puede desviarse a través de la placenta de regreso a la vena umbilical y el hígado fetal nuevamente. Debe señalarse que los metabolitos de algunos fármacos pueden ser más activos que el compuesto original y afectar de manera adversa al feto.

Farmacodinámica

A. Acciones farmacológicas maternas

Los efectos de los fármacos sobre los tejidos del aparato reproductor (mama, útero, etc.) de la embarazada a veces se alteran por el ambiente endocrino apropiado para la etapa de la gestación. Los efectos farmacológicos en otros tejidos maternos (corazón, pulmones, riñones, sistema nervioso central, etc.) no cambian de manera significativa por el embarazo, si bien puede modificarse el contexto fisiológico (gasto cardiaco, riego sanguíneo renal, etc.), lo que requiere el uso de fármacos que no son necesarios por la misma mujer cuando no está embarazada. Por ejemplo, tal vez se requieran glucósidos cardiacos y diuréticos para la insuficiencia cardiaca precipitada por una mayor carga de trabajo cardiaco del embarazo o se puede requerir insulina para el control de la glucemia en la diabetes inducida por la gestación.

B. Acciones farmacológicas terapéuticas en el feto

La terapéutica fetal es un tema en evolución de la farmacología perinatal. Ésta involucra la administración de fármacos a la embarazada, pero con el feto como objetivo terapéutico. En la actualidad se utilizan corticosteroides para estimular la maduración pulmonar fetal cuando se espera un parto prematuro. El fenobarbital, cuando se administra a embarazadas cerca del término, puede inducir las enzimas hepáticas fetales encargadas de la glucuronización de la bilirrubina, y la incidencia de ictericia es menor en recién nacidos cuyas madres recibieron fenobarbital que en las que no. Antes de que la fototerapia se convirtiera en el modo preferido de tratamiento de la hiperbilirrubinemia indirecta neonatal, se usaba fenobarbital para esa indicación. La administración de fenobarbital a la madre se sugirió recientemente como método para disminuir el riesgo de hemorragia intracraneal en recién nacidos prematuros; sin embargo, grandes estudios con asignación al azar no pudieron confirmar ese efecto. Los fármacos antiarrítmicos también pueden administrarse a las madres para el tratamiento de las arritmias cardiacas fetales. Si bien su eficacia no se ha establecido aún por estudios con grupo testigo, la digoxina, flecainida, procainamida, verapamilo y otros fármacos antiarrítmicos han mostrado eficacia en series de casos. Durante los últimos dos decenios se ha demostrado que el uso materno de zidovudina disminuye en 66% la transmisión de VIH de madre a feto, y el uso de combinaciones de tres fármacos antirretrovirales puede eliminar la infección fetal casi por completo (cap. 49).

C. Acciones farmacológicas tóxicas predecibles en el feto

El uso crónico de opioides por la madre puede causar dependencia en el feto y en el recién nacido; esa dependencia se puede manifestar después del parto, como síndrome de abstinencia neonatal. Una toxicidad farmacológica fetal menos comprendida es la causada por el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina durante el embarazo. Esos fármacos pueden causar un daño renal significativo e irreversible en el feto y, por tanto, están contraindicados en las embarazadas. Los efectos adversos pueden también retrasarse, como en el caso de los fetos femeninos expuestos a dietilestilbestrol, que pueden presentar un mayor riesgo de adenocarcinoma de la vagina después de la pubertad.

D. Acciones teratógenas de los fármacos

Una sola exposición intrauterina a un fármaco puede afectar a las estructuras fetales en rápido desarrollo en ese momento. La talidomida es un ejemplo de un fármaco que puede afectar de manera notoria el desarrollo de las extremidades después de una breve exposición, que debe ocurrir en un momento crítico del desarrollo de las extremidades. El riesgo de focomelia por la talidomida se presenta durante la cuarta a séptima semanas de gestación, porque es durante ese periodo cuando se desarrollan los brazos y las piernas (fig. 59-1).

1. Mecanismos teratógenos. Los mecanismos por los que diferentes fármacos producen efectos teratógenos se conocen mal y tal vez son multifactoriales; por ejemplo, los fármacos pueden tener un efecto directo sobre los tejidos maternos, con efectos secundarios o indirectos en los tejidos fetales. Los fármacos pueden interferir con el paso de oxígeno o nutrientes a través de la placenta y, por tanto, tienen efectos sobre los tejidos con metabolismo más rápido del feto. Por último, los fármacos pueden tener acciones directas importantes en los procesos de diferenciación de los tejidos en desarrollo; por ejemplo, se ha demostrado que la vitamina A (retinol) tiene acciones importantes que dirigen la diferenciación en los tejidos normales. Varios análogos de vitamina A (isotretinoína, etretinato) son teratógenos potentes, lo que sugiere que alteran los procesos normales de diferenciación. Por último, la deficiencia de una sustancia crítica parece participar en algunos tipos de anomalías. Por ejemplo, los complementos de ácido fólico durante el embarazo parecen disminuir la incidencia de defectos del tubo neural (p. ej., espina bífida).

La exposición continua a un teratógeno puede producir efectos acumulativos o afectar varios órganos que están en etapas variables del desarrollo. El consumo crónico de altas dosis de etanol durante el embarazo, en particular en el primero y segundo trimestres, puede causar el síndrome de alcoholismo fetal (cap. 23). En ese síndrome se afectan el sistema nervioso central, el crecimiento y el desarrollo facial.

2. Definición de un teratógeno. Para considerarse teratógeno, un proceso o una sustancia debe 1) causar un conjunto característico de malformaciones que indique la selectividad para ciertos órganos; 2) ejercer sus efectos en una etapa particular del desarrollo fetal, por ejemplo, durante el periodo limitado de la organogénesis de estructuras (fig. 59-1), y 3) mostrar un efecto dependiente de la dosis. Algunos fármacos con efectos teratógenos u otros de tipo adverso se enumeran en el cuadro 59-1. Los efectos teratógenos no sólo se limitan a malformaciones mayores sino que también incluyen restricción del crecimiento intrauterino (p. ej., tabaquismo), aborto (p. ej., alcohol), óbito fetal (p. ej., tabaquismo) y retraso neurocognitivo (p. ej., alcohol, ácido valproico).

El ampliamente citado sistema de la FDA para el potencial teratógeno (cuadro 59-2) constituye un intento por cuantificar el riesgo de teratogenicidad con asignación de siglas de la A (seguro) hasta la X (riesgo definitivo en humanos). Se ha tildado a este sistema de impreciso e impráctico. Por ejemplo, varios fármacos se han etiquetado con “X” a pesar de que hay datos extensos sobre su seguridad en seres humanos (p. ej., anticonceptivos orales). El diazepam y otras benzodiazepinas se etiquetan como “D” a pesar de la falta de pruebas de riesgo para el feto humano. En la actualidad la FDA está cambiando del sistema de graduación con asignación A, B, C, a descripciones que resumen conocimientos basados en pruebas acerca de cada fármaco en términos de riesgo y seguridad fetales.

3. Asesoramiento de las mujeres acerca del riesgo de teratogénesis. Desde el desastre con la talidomida se ha ejercido la medicina como si todo fármaco fuese un teratógeno potencial humano, cuando, de hecho, se han identificado menos de 30 de tales sustancias y cientos de fármacos muestran seguridad para el recién nacido. Por el alto grado de ansiedad en las mujeres embarazadas y porque la mitad de los embarazos en Estados Unidos no es planeada, cada año muchos miles de pacientes buscan asesoramiento acerca de la exposición fetal a fármacos, sustancias químicas y radiación. En el programa Motherisk en Toronto se asesora a miles de mujeres cada mes y se ha documentado la capacidad de asesoramiento apropiada para prevenir abortos innecesarios. Los médicos que deseen proveer tal asesoramiento a las embarazadas deben asegurarse de que su información esté actualizada y basada en pruebas, y que la mujer comprenda que el riesgo basal de teratogénesis en el embarazo (esto es, aquel de una anomalía neonatal en ausencia de exposición conocida a teratógenos) es de casi 3%. También es crítico abordar los riesgos maternos y fetales del trastorno sin tratamiento cuando se evita un medicamento. Estudios recientes muestran morbilidad grave en mujeres que interrumpieron el tratamiento con un inhibidor de la recaptación de serotonina por depresión durante el embarazo.

Los procesos fisiológicos que influyen en las variables de farmacocinética del lactante cambian significativamente en el primer año de vida, en particular durante los primeros meses; por tanto, debe prestarse especial atención a la farmacocinética en ese grupo etario. Las diferencias de farmacodinámica entre pacientes pediátricos y de otros grupos no se han revisado con gran detalle y tal vez sean pequeñas excepto para tejidos específicos que maduran al nacer o inmediatamente después (p. ej., conducto arterioso).

Absorción de fármacos

La absorción de fármacos en lactantes y niños sigue los mismos principios generales que en adultos. Los factores exclusivos que influyen en la absorción de fármacos incluyen el riego sanguíneo al sitio de administración, determinado por el estado fisiológico del lactante y niño; y para los fármacos de administración oral, la función gastrointestinal, que cambia con rapidez durante los primeros días que siguen al nacimiento. La edad después del parto también influye en la regulación de la absorción de fármacos.

A. Riego sanguíneo en el sitio de administración

La absorción después de la inyección intramuscular o subcutánea depende, tanto en recién nacidos como en adultos, de la velocidad del riego sanguíneo en el músculo o el tejido subcutáneo donde se aplica la inyección. Las condiciones fisiológicas que pueden aminorar el riego sanguíneo hacia esas zonas son estado de choque de origen cardiovascular, vasoconstricción por fármacos simpaticomiméticos e insuficiencia cardiaca. Sin embargo, los recién nacidos prematuros enfermos que requieren inyección intramuscular pueden tener muy poca masa muscular, lo que se complica por la disminución de la perfusión periférica a esas regiones. En tales casos, la absorción se torna irregular y difícil de predecir, porque el fármaco puede permanecer en el músculo y absorberse más lentamente de lo esperado. Si la perfusión mejora en forma súbita, puede haber un incremento rápido e impredecible en la cantidad de fármaco que alcanza la circulación, lo que lleva a concentraciones altas y potencialmente tóxicas del fármaco. Ejemplos de fármacos especialmente peligrosos en tales circunstancias son glucósidos cardiacos, aminoglucósidos y anticonvulsivos.

B. Función gastrointestinal

Ocurren cambios bioquímicos y fisiológicos significativos en el tubo digestivo neonatal poco después del nacimiento. En recién nacidos de término la secreción de ácido gástrico empieza poco después del nacimiento y aumenta gradualmente durante varias horas. En recién nacidos prematuros ocurre más lentamente la secreción de ácido gástrico, con las concentraciones más altas en el cuarto día de vida; por tanto, los fármacos que sufren inactivación parcial o total por el pH bajo del contenido gástrico no deben administrarse por vía oral.

El tiempo de vaciamiento gástrico es prolongado (hasta de seis a ocho horas) en el primer día que sigue al nacimiento; por tanto, los fármacos que se absorben principalmente en el estómago pueden terminar dicho proceso de una manera más completa de lo previsto. En el caso de los fármacos que se absorben en el intestino delgado, el efecto terapéutico podría retrasarse. El peristaltismo del recién nacido es irregular y puede ser lento. La cantidad del fármaco absorbida en el intestino delgado puede, por tanto, ser impredecible; se puede absorber más de la cantidad usual del fármaco si el peristaltismo está disminuido y eso puede causar toxicidad potencial con una dosis estándar. El cuadro 59-3 muestra los datos de la biodisponibilidad oral de diversos fármacos en recién nacidos, en comparación con niños de mayor edad y adultos. Un aumento en el peristaltismo, como ocurre en los procesos diarreicos, tiende a aminorar el grado de absorción porque disminuye el tiempo de contacto con la gran superficie de absorción del intestino.

La actividad de las enzimas gastrointestinales tiende a ser menor en el recién nacido que en el adulto. Las actividades de la amilasa α y otras enzimas pancreáticas en el duodeno son bajas en lactantes hasta los cuatro meses de edad. Los recién nacidos pueden tener concentraciones bajas de ácidos biliares y lipasa, lo que pudiese disminuir la absorción de fármacos liposolubles.

Distribución del fármaco

Durante el desarrollo, conforme cambia la composición corporal también se modifican los volúmenes de distribución de fármacos. El recién nacido tiene un mayor porcentaje de su peso corporal en forma de agua (70 a 75%) que el adulto (50 a 60%). También se pueden observar diferencias entre el recién nacido de término (70% del peso corporal es agua) y el recién nacido prematuro pequeño (85% del peso corporal corresponde a agua). De manera similar, el agua extracelular corresponde a 40% del peso corporal del recién nacido, en comparación con 20% en el adulto; la mayoría de los recién nacidos experimentará diuresis en las primeras 24 a 48 horas de vida. Puesto que muchos fármacos se distribuyen en el espacio extracelular, las dimensiones de ese compartimiento (volumen) pueden ser importantes para determinar la concentración del fármaco en los sitios receptores. Esto es especialmente importante para los fármacos hidrosolubles (como los aminoglucósidos) y de menor importancia para los liposolubles. Los recién nacidos prematuros tienen mucha menos grasa que los de término. La grasa corporal total en recién nacidos prematuros corresponde a 1% del peso corporal total, en comparación con 15% en los de término; por tanto, los órganos que en general acumulan concentraciones altas de fármacos liposolubles en adultos y niños mayores pueden concentrar cantidades menores de esos fármacos en los lactantes menos maduros.

Otro factor importante que determina la distribución de fármacos es su unión a proteínas plasmáticas. La albúmina es la proteína plasmática con la mayor capacidad de unión. En general, la unión de los fármacos a las proteínas está disminuida en el recién nacido, lo que se ha observado con fármacos anestésicos locales, diazepam, difenilhidantoína, ampicilina y fenobarbital. Por tanto, la concentración de fármaco libre (no unido a proteínas plasmáticas) inicialmente está aumentada. Como el fármaco libre ejerce el efecto farmacológico, se puede producir un mayor efecto del mismo o toxicidad a pesar de las concentraciones normales e incluso bajas del fármaco total en plasma (fármaco con o sin unión a proteínas plasmáticas). Considere una dosis terapéutica de un fármaco (p. ej., diazepam) que se administra a un paciente. La concentración total del fármaco en plasma es de 300 μg/mL; si tiene 98% de unión a proteínas en un niño de mayor edad o un adulto, entonces 6 μg/mL es la concentración del fármaco libre. Suponga que esa concentración de fármaco libre produce el efecto deseado en el paciente sin causar toxicidad. No obstante, si ese fármaco se administra a un recién nacido prematuro a una dosis ajustada para el peso corporal y produce una concentración total del fármaco de 300 μg/mL, y la unión a proteínas es de sólo 90%, entonces la concentración de fármaco libre será de 30 μg/mL, o cinco veces mayor. Aunque la mayor concentración de fármaco libre puede causar una eliminación más rápida (cap. 3), dicha concentración puede ser bastante tóxica al inicio.

Algunos fármacos compiten con la bilirrubina sérica por la unión a la albúmina. Los fármacos que se administran a un recién nacido con ictericia pueden desplazar a la bilirrubina de la albúmina. Por la mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica neonatal, pueden penetrar cantidades sustanciales de bilirrubina al cerebro y causar kernícterus. Esto, de hecho, se observó cuando se administraron antibióticos de tipo sulfonamida a recién nacidos prematuros como profilaxia contra la septicemia. Por el contrario, conforme la bilirrubina sérica aumenta por motivos fisiológicos, o por incompatibilidad de grupo sanguíneo, puede desplazar a un fármaco de la albúmina y aumentar sustancialmente la concentración de fármaco libre. Ello puede ocurrir sin alterar la concentración total del fármaco y produciría un mayor efecto terapéutico o toxicidad a concentraciones normales, lo que ocurre con la difenilhidantoína.

Metabolismo de fármacos

El metabolismo de la mayor parte de los fármacos ocurre en el hígado (cap. 4). Las actividades del metabolismo de fármacos de las oxidasas de función mixta dependientes de citocromo P450 y las enzimas de conjugación son sustancialmente menores (50 a 70% de las cifras del adulto) en la vida neonatal temprana que después. El punto durante el desarrollo en el que la actividad enzimática es máxima depende del sistema enzimático específico en cuestión. La formación de glucurónidos alcanza cifras de adulto (dosis por kilogramo de peso corporal) entre el tercero y cuarto años de vida. Por la menor capacidad del recién nacido de metabolismo de fármacos, muchos tienen velocidades lentas de depuración y semividas de eliminación prolongadas. Si la dosis y los esquemas de dosificación del fármaco no se modifican apropiadamente, esa inmadurez predispone al recién nacido a efectos adversos de los fármacos que se metabolizan en el hígado. En el cuadro 59-4 se muestra cómo las semividas de eliminación de un fármaco en adultos pueden diferir y cómo las de fenobarbital y la difenilhidantoína decrecen conforme avanza la edad del recién nacido. Debe considerarse el proceso de maduración cuando se administran fármacos a individuos de ese grupo etario, en especial en el caso de los que se usan por periodos prolongados.

Otra consideración para el recién nacido es si la madre ha recibido o no fármacos que pueden inducir maduración temprana de las enzimas hepáticas fetales (p. ej., fenobarbital). En este caso, la capacidad del recién nacido para el metabolismo de ciertos fármacos será mayor de la esperada y pueden verse menos efectos terapéuticos y concentraciones menores del fármaco en plasma cuando se administra la dosis neonatal usual. Durante la etapa de los 12 a 36 meses, la tasa metabólica de muchos fármacos rebasa a las cifras del adulto, lo que a menudo requiere dosis más altas por kilogramo que en etapas posteriores de la vida.

Excreción de fármacos

La tasa de filtración glomerular es mucho menor en recién nacidos que en los lactantes de mayor edad, niños o adultos, y esa limitación persiste durante los primeros días de vida. Calculada con base en la superficie corporal, la filtración glomerular en el recién nacido es de sólo 30 a 40% del valor del adulto. La tasa de filtración glomerular es incluso menor en los recién nacidos antes de las 34 semanas de gestación. La función mejora sustancialmente durante la primera semana de vida. Al término de la primera semana, la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal han aumentado 50% desde el primer día. Para el término de la tercera semana, la filtración glomerular es de 50 a 60% del valor del adulto; para los seis a 12 meses de edad alcanza cifras del adulto (por unidad de superficie corporal). Más tarde, durante la etapa preescolar, excede las cifras en los adultos y a menudo se requieren dosis más elevadas por kilogramo de peso en comparación con los adultos, como ya se describió para la tasa metabólica del fármaco. Por tanto, los fármacos que dependen de la función renal para la eliminación se desechan del cuerpo con gran lentitud en la primera semana de vida.

Así, por ejemplo, las penicilinas son eliminadas por recién nacidos prematuros a una tasa de 17% de la correspondiente del adulto sobre una superficie corporal comparable y 34% cuando se ajusta con base en el peso corporal. La dosis de ampicilina de un recién nacido menor de siete días es de 50 a 100 mg/kg/día en dos tomas a intervalos de 12 días. La correspondiente para un recién nacido de más de siete días de edad es de 100 a 200 mg/kg/día en tres fracciones a intervalos de ocho horas. También se ha observado una menor tasa de eliminación renal en el recién nacido de los antibióticos aminoglucósidos (kanamicina, gentamicina, neomicina y estreptomicina). La dosis de gentamicina para un recién nacido menor de siete días de edad es de 5 mg/kg/día en dos fracciones a intervalos de 12 horas. La dosis para un recién nacido de más de siete días es de 7.5 mg/kg/día en tres fracciones a intervalos de ocho horas. La depuración corporal total de la digoxina depende directamente de la función renal adecuada y puede ocurrir su acumulación cuando la filtración glomerular disminuye. Puesto que la función renal en un niño enfermo puede no mejorar a la tasa esperada durante las primeras semanas a meses de vida, pueden ser muy difíciles los ajustes apropiados de dosis y los esquemas de dosificación. En esas circunstancias los ajustes se hacen mejor con base en las concentraciones del fármaco en plasma cuantificadas a intervalos durante el tratamiento.

Aunque naturalmente se concentra gran atención en el recién nacido, es importante recordar que los niños de uno a tres años tienen semividas de eliminación más breves de los fármacos que los niños de mayor edad y los adultos, tal vez por la eliminación renal y metabolismo mayores. Por ejemplo, la dosis de digoxina por kilogramo es mucho mayor en lactantes que en adultos. Los mecanismos de estos cambios en el desarrollo todavía no se conocen por completo.

Características especiales de la farmacodinámica en el recién nacido

El uso apropiado de fármacos ha hecho posible la supervivencia de recién nacidos con anomalías graves, que desde otros puntos de vista morirían en días o semanas. Por ejemplo, la administración de indometacina (cap. 36) causa el rápido cierre del conducto arterioso permeable, que de otro modo requeriría cierre quirúrgico, en un lactante con corazón sano. La administración de prostaglandina E₁, por otro lado, hace que el conducto se mantenga permeable, lo que puede salvar la vida de un lactante con transposición de grandes vasos o tetralogía de Fallot (cap. 18). Se ha descrito un efecto inesperado de tal administración en solución cuando el fármaco causó hiperplasia del antro con obstrucción pilórica como manifestación clínica en seis de 74 lactantes que lo recibieron; ese fenómeno parece dependiente de la dosis. Los recién nacidos también son más sensibles a los efectos de depresión central de los opioides que los lactantes de mayor edad y adultos, lo que requiere precaución adicional cuando se les expone a algunos narcóticos (p. ej., codeína) a través de la leche materna.

Al nacimiento, la función del transportador de fármacos puede ser muy baja; por ejemplo, la glucoproteína-P, la cual bombea morfina de la barrera hematoencefálica hacia la circulación sistémica. El bajo nivel de función de la glucoproteína-P al nacimiento puede explicar por qué los recién nacidos son sustancialmente más sensibles que los niños mayores a los efectos depresores de la morfina en el sistema nervioso central.

La forma en que se fabrica un fármaco y la manera en que el progenitor lo administra al niño determinan la dosis real que recibe. Muchos fármacos preparados para niños se encuentran en forma de elíxires o suspensiones. Los elíxires son soluciones alcohólicas en las que las moléculas del fármaco se disuelven y distribuyen en forma homogénea. No se requiere agitación y a menos que se haya evaporado algo del vehículo, la primera dosis del frasco y la última deben contener cantidades equivalentes de la sustancia. Las suspensiones contienen partículas no disueltas que deben distribuirse en el vehículo por agitación. Si la agitación no es completa cada vez que se administra una dosis, las primeras del frasco pueden contener menos sustancia activa que las últimas, con el resultado de que se pueden alcanzar concentraciones plasmáticas menores que las esperadas o efectos farmacológicos menores en etapas tempranas del tratamiento. Por el contrario, puede ocurrir toxicidad en etapas avanzadas del ciclo de tratamiento, cuando esto no es de esperar. Esta distribución heterogénea es una causa potencial de ineficacia o toxicidad en niños que toman suspensiones de difenilhidantoína. Por ello, es indispensable que el médico conozca la forma en la que surtirá el fármaco y provea instrucciones adecuadas al farmacéutico y al paciente o su progenitor.

El cumplimiento puede ser más difícil de lograr en la práctica pediátrica que en otros ámbitos, ya que involucra no sólo el esfuerzo consciente del padre o la madre de seguir las instrucciones, sino también aspectos prácticos, como los errores de medición, los derrames y el material que escupe el niño; por ejemplo, el volumen medido de la “cucharadita” va 2.5 a 7.8 mL. Los padres deben obtener una cuchara medicinal o jeringa calibrada en la farmacia. Esos dispositivos mejoran la precisión de las dosis y simplifican la administración de fármacos a los niños.

Cuando se valora el cumplimiento, a menudo es útil preguntar si se hizo el intento de dar una dosis adicional después de que el niño escupió la mitad de lo que se le dio. Los padres tal vez no siempre puedan manifestar con confianza qué tanto de una dosis en realidad recibió el niño. Se debe indicar a los padres si deben despertar o no al lactante para administrar su dosis de cada seis horas en el día o en la noche; estos temas se revisan y aclaran sin hacer suposiciones acerca de lo que los padres hacen o no hacen. El incumplimiento se presenta a menudo cuando se prescriben antibióticos para tratar la otitis media o las infecciones de vías urinarias y el niño se siente bien después de cuatro a cinco días de tratamiento. Los padres pueden percibir que no hay motivo para continuar administrando el medicamento, aunque se prescribió para 10 o 14 días. Estas circunstancias frecuentes deben preverse de modo que se exprese a los padres por qué es importante continuar administrando el medicamento durante el periodo indicado, incluso si el niño parece “curado”.

Deben elegirse hasta el grado en que sea posible las formas y los esquemas de dosificación prácticos y convenientes. Mientras más fácil sea de administrar el medicamento y de seguir el esquema de dosificación, mayor será la probabilidad de que se logre el cumplimiento.

En relación con su capacidad de comprender y cooperar, los niños también deben compartir alguna responsabilidad de su propia atención de la salud y toma de medicamentos; esto debe discutirse en términos apropiados con el niño y sus padres. También deben revisarse los posibles efectos adversos y las interacciones farmacológicas con preparados que se expenden sin receta o con alimentos. Siempre que un fármaco no alcance su efecto terapéutico, deberá considerarse la posibilidad de incumplimiento. Hay pruebas amplias de que en tales casos los informes por los padres o los niños pueden ser notoriamente imprecisos. El recuento aleatorio de píldoras y la medición de la concentración sérica del fármaco pueden ayudar a revelar el grado de cumplimiento. El uso de recipientes de píldoras computarizadas que registran cada abertura de la tapa, ha mostrado mucha eficacia para conocer el grado de cumplimiento.

Dado que muchas dosis pediátricas se calculan (p. ej., con base en el peso corporal) en lugar de sólo tomarse de una lista, pueden ocurrir errores graves de dosificación por cálculos incorrectos. Por lo general se han descrito errores de 10 tantos por la colocación incorrecta del punto decimal. En el caso de la digoxina, por ejemplo, una dosis pretendida de 0.1 mL que contiene 5 μg de fármaco, cuando se cambia por una de 1.0 mL, que de cualquier forma sería un pequeño volumen, puede causar una sobredosis letal. Una buena regla para evitar tales errores “del punto decimal” es colocar un “0” antes del mismo cuando se manejan dosis menores de “1” y evitar utilizar el cero después de un punto decimal (cap. 65).

A pesar del hecho de que la mayor parte de los fármacos se excreta en la leche materna en cantidades muy pequeñas para que afecten de manera adversa la salud neonatal, miles de mujeres que toman medicamentos no amamantan por la percepción errónea de riesgo; por desgracia, los médicos contribuyen mucho a esa tendencia. Es importante recordar que la alimentación con fórmula se vincula con mayor morbilidad y mortalidad en todos los grupos socioeconómicos.

La mayor parte de los fármacos que se administran a mujeres que amamantan se detectan en su leche, por fortuna, la concentración de fármacos que se alcanza en la leche materna suele ser baja (cuadro 59-5). Por tanto, la cantidad total que recibiría el lactante en un día es sustancialmente menor que la que se considera una “dosis terapéutica”. Si la madre que amamanta debe tomar medicamentos y éstos son relativamente seguros, de manera óptima, debe dejar transcurrir 30 a 60 minutos después de la lactancia y tres a cuatro horas antes de la siguiente alimentación al seno materno para tomarlos. En algunos casos esto permite la eliminación parcial de muchos fármacos de la sangre materna y su concentración en la leche será relativamente baja. La mayoría de los antibióticos que toman las madres que amamantan puede detectarse en la leche. Las concentraciones de tetraciclina en leche materna son casi de 70% de la concentración en suero materno y constituyen un riesgo de tinción permanente de los dientes en el lactante. La isoniacida alcanza con rapidez el equilibrio entre la leche materna y la sangre. Las concentraciones alcanzadas en la leche materna son suficientemente altas para que se presenten signos de deficiencia de piridoxina en el lactante si la madre no recibe complementos de esta última sustancia.

Casi todos los sedantes e hipnóticos alcanzan concentraciones suficientes en la leche materna para producir un efecto farmacológico en algunos lactantes. Los barbitúricos que se toman a dosis hipnóticas por la madre pueden producir letargo, sedación y mal reflejo de succión en el lactante. El hidrato de cloral puede causar sedación en el lactante si se le amamanta en presencia de concentraciones máximas en la leche. El diazepam puede tener un efecto sedante en el lactante, pero de importancia máxima es que su semivida prolongada causa acumulación significativa del fármaco.

Los opioides, como la heroína, metadona y morfina, ingresan a la leche materna en cantidades potencialmente suficientes para prolongar el estado de dependencia neonatal de narcóticos si la sustancia se administró en forma crónica a la madre durante el embarazo. Si las condiciones están bien controladas y hay una buena relación entre la madre y el médico, se puede amamantar a un lactante mientras la madre toma metadona. No debe, sin embargo, dejar de tomar el fármaco de manera abrupta; se puede disminuir gradualmente la dosis del lactante conforme se hace lo correspondiente con la dosis materna. Debe vigilarse al lactante para detectar signos de abstinencia de narcóticos. Aunque la codeína se ha considerado segura, un caso reciente de muerte neonatal por toxicidad por opioides reveló que la madre tenía metabolismo ultrarrápido de sustratos del citocromo 2D6, que produjo cifras sustancialmente mayores de morfina. Por tanto, el polimorfismo del metabolismo farmacológico materno puede afectar la exposición y seguridad neonatales. Un estudio subsiguiente de casos y testigos mostró que esa situación no era rara. La FDA publicó una nota precautoria para mujeres que amamantan, acerca de tener cuidado adicional mientras toman analgésicos que contienen codeína.

El uso mínimo de alcohol por la madre no se ha comunicado como lesivo para los lactantes. Sin embargo, las cantidades excesivas de alcohol pueden producir efectos en el lactante. Las concentraciones de nicotina en la leche materna de madres que fuman son bajas y no producen efectos en el lactante. Se excretan cantidades muy pequeñas de cafeína en la leche de madres que toman café.

El litio alcanza la leche materna en concentraciones equivalentes a las del suero. La depuración del fármaco es casi por completo dependiente de la eliminación renal, y las mujeres que reciben litio pueden exponer al lactante a cantidades relativamente grandes del fármaco.

Las sustancias radiactivas, como la albúmina con ¹²⁵I y el yodo radiactivo, pueden causar supresión tiroidea en lactantes y aumentar el riesgo de cáncer tiroideo subsiguiente hasta en 10 veces. El amamantamiento está contraindicado después de grandes dosis y debe interrumpirse durante días a semanas después de dosis pequeñas. De manera similar, el amamantamiento debe evitarse en madres que reciben quimioterapia para el cáncer o que se tratan con fármacos citotóxicos o inmunorreguladores por colagenopatías, como el lupus eritematoso, o después del trasplante de órganos.

Debido a las diferencias de la farmacocinética en lactantes y niños, la simple disminución de la dosis de adulto no es adecuada para determinar una dosis pediátrica segura y eficaz. La información pediátrica más confiable suele proveerse por el fabricante en el instructivo anexo del envase. Sin embargo, tal información no está disponible para la mayor parte de los productos, incluso cuando se han incluido estudios en las publicaciones médicas acerca del rechazo de los fabricantes a etiquetar sus productos para niños. Recientemente la FDA ha cambiado a expectativas más explícitas de que los fabricantes prueben sus nuevos productos en lactantes o niños. No obstante, la mayor parte de los fármacos en los formularios conocidos, por ejemplo, Physicians Desk Reference, no está específicamente aprobada para niños, en parte porque los fabricantes a menudo carecen de incentivos económicos para valorar fármacos para uso en el mercado pediátrico.

La mayor parte de los fármacos aprobados para uso en niños tiene dosis pediátricas recomendadas, en general establecidas en miligramos por kilogramo de peso. En ausencia de recomendaciones específicas de dosis pediátricas, se puede hacer un aproximado con cualquiera de los varios métodos basados en la edad, el peso o la superficie corporal. Esas reglas son imprecisas y no deben usarse si el fabricante provee una dosis pediátrica. Cuando se calculan las dosis pediátricas (ya sea por uno de los métodos señalados a continuación o por la dosis establecida por el fabricante), éstas nunca deben rebasar a la del adulto.

Las proporciones epidémicas actuales de obesidad en niños obligan a una revisión cuidadosa de la dosificación de fármacos en pediatría. Los estudios en adultos indican que la dosis por kilogramo de peso corporal puede constituir una sobredosificación, porque en sujetos obesos, los fármacos se distribuyen con base en el peso corporal magro.

Superficie corporal, edad y peso

Los cálculos de las dosis con base en la edad o peso (véase más adelante) son conservadores y tienden a subestimar la cantidad requerida. Las dosis con base en la superficie corporal (cuadro 59-6) tienen más probabilidad de ser precisas.

Edad (regla de Young):

Peso (es algo más precisa la regla de Clark):

o

A pesar de estas aproximaciones, sólo mediante la realización de estudios en niños se pueden determinar las dosis eficaces para un grupo de edad y estado clínico determinados.