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La mayor parte de las sustancias que toman las embarazadas puede atravesar la placenta y exponer al embrión y feto en desarrollo a sus efectos farmacológicos y teratógenos. Los factores críticos que modifican el transporte placentario de los fármacos y sus efectos en el feto incluyen los siguientes: 1) las propiedades fisicoquímicas del fármaco; 2) la velocidad a la que el fármaco atraviesa la placenta y la cantidad que llega al feto; 3) la duración de la exposición al fármaco; 4) las características de distribución en diferentes tejidos fetales; 5) la etapa del desarrollo placentario y fetal en el momento de la exposición al fármaco, y 6) los efectos de los fármacos usados en combinación.
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A. Solubilidad en lípidos
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Como es válido también para otras membranas biológicas, el paso de fármacos a través de la placenta depende de la solubilidad en lípidos y el grado de ionización de los fármacos. Los fármacos lipofílicos tienden a difundirse fácilmente a través de la placenta e ingresar a la circulación fetal. Por ejemplo, el tiopental, un fármaco que suele usarse para la cesárea, atraviesa la placenta casi de inmediato y puede producir sedación o apnea en los recién nacidos. Los fármacos altamente ionizados, como la succinilcolina y la tubocurarina, que también se usan para la cesárea, atraviesan la placenta lentamente y alcanzan concentraciones muy bajas en el feto. La impermeabilidad de la placenta a los compuestos polares es relativa, no absoluta. Si se alcanzan gradientes de concentración maternofetales suficientemente altos, los compuestos polares atraviesan la placenta en cantidades mensurables. Los salicilatos, que casi están por completo ionizados al pH fisiológico, atraviesan rápidamente la placenta. Esto ocurre porque la pequeña cantidad del salicilato que no está ionizada es muy liposoluble.
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B. Tamaño molecular y pH
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El peso molecular del fármaco también influye en su velocidad de transporte y la cantidad que atraviesa la placenta. Los fármacos con pesos moleculares de 250 a 500 pueden atravesar la placenta con facilidad, dependiendo de su liposolubilidad y grado de ionización; aquellos con pesos moleculares de 500 a 1 000 atraviesan la placenta con más dificultad y los de pesos mayores de 1 000 lo hacen de manera muy deficiente. Una aplicación clínica importante de esa propiedad es la selección de heparina como anticoagulante para las embarazadas. Es una molécula más grande (y polar), por lo que la heparina no puede atravesar la placenta. A diferencia de la warfarina, que es teratógena y debe evitarse durante el primer trimestre e incluso después (conforme se continúa desarrollando el cerebro), la heparina puede administrarse en forma segura a las embarazadas que requieren anticoagulación. No obstante, la placenta contiene transportadores de fármacos que pueden llevar moléculas más grandes al feto. Por ejemplo, diversos anticuerpos maternos atraviesan la placenta y pueden causar morbilidad fetal, como en la incompatibilidad Rh.
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Dado que la sangre materna tiene un pH de 7.4 y la del feto un pH de 7.3, fármacos ligeramente básicos con un pKa superior a 7.4 se ionizarán más en el compartimiento fetal, lo que conduce a retención de iones y, por tanto, mayores niveles fetales (véase el cap. 1, Ionización de ácidos y bases débiles).
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C. Transportadores placentarios
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Durante el último decenio se han identificado muchos transportadores de fármacos en la placenta, con un reconocimiento creciente de sus efectos sobre el transporte de fármacos al feto. Por ejemplo, el transportador glucoproteína P, codificado por el gen MDR1, impulsa hacia la circulación materna diversos medicamentos, incluidos los oncológicos (p. ej., vinblastina, doxorrubicina) y otros fármacos. De manera similar, los inhibidores de la proteasa viral que son sustratos de la glucoproteína P alcanzan sólo concentraciones fetales muy bajas, un efecto que puede aumentar el riesgo de infección vertical por VIH de madre a feto. La gliburida, un fármaco hipoglucemiante, muestra concentraciones mucho más bajas en el feto en comparación con la madre. Trabajos recientes han documentado que este fármaco es eliminado de la circulación fetal por el transportador de BCRP y también por el transportador MRP3 localizado en la membrana del borde en cepillo placentario. Además, un alto nivel de unión de proteínas maternas a glibenclamida (>98.8%) también contribuye a las bajas concentraciones fetales a diferencia de las concentraciones maternas.
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El grado al que un fármaco se une a las proteínas plasmáticas (en particular albúmina) puede también afectar la velocidad y la cantidad de transporte. Sin embargo, si un compuesto es muy liposoluble (p. ej., algunos gases anestésicos), no se verá muy afectado por la unión a proteínas. El transporte de estas sustancias más liposolubles y sus tasas globales de equilibrio son más dependientes del riego sanguíneo placentario (y proporcionales al mismo). Esto ocurre porque los fármacos muy liposolubles se difunden a través de las membranas placentarias tan rápidamente que su velocidad global de equilibrio no depende de que la concentración del fármaco libre sea equivalente en ambos lados. Si un fármaco es poco liposoluble y se encuentra ionizado, su transporte es lento y probablemente se verá impedido por su unión a las proteínas plasmáticas maternas. La unión diferencial a proteínas es también importante porque algunos fármacos muestran mayor unión a proteínas en el plasma materno que en el plasma fetal por menor afinidad de unión a proteínas fetales. Esto se ha demostrado para sulfonamidas, barbitúricos, difenilhidantoína y fármacos anestésicos locales.
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E. Metabolismo farmacológico placentario y fetal
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Dos mecanismos ayudan a proteger al feto de los fármacos en la circulación materna. 1) La placenta misma participa como barrera semipermeable y como sitio de metabolismo de algunos fármacos que la atraviesan. Se ha demostrado que ocurren varios tipos de reacciones de oxidación aromática (p. ej., hidroxilación, N-desalquilación, desmetilación) en el tejido placentario. El fenobarbital se oxida de esa forma; por el contrario, es posible que la capacidad metabólica de la placenta pueda llevar a la creación de metabolitos tóxicos y el órgano puede, por tanto, aumentar la toxicidad (p. ej., etanol, benzopirenos). 2) Los fármacos que atraviesan la placenta alcanzan la circulación fetal a través de la vena umbilical. Entre 40 y 60% del riego sanguíneo venoso umbilical llega al hígado fetal. El resto evita al hígado y entra a la circulación fetal general. Un fármaco que llega al hígado puede metabolizarse parcialmente ahí antes de alcanzar la circulación fetal. Además, un gran porcentaje del fármaco presente en la arteria umbilical (que regresa a la placenta) puede desviarse a través de la placenta de regreso a la vena umbilical y el hígado fetal nuevamente. Debe señalarse que los metabolitos de algunos fármacos pueden ser más activos que el compuesto original y afectar de manera adversa al feto.
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A. Acciones farmacológicas maternas
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Los efectos de los fármacos sobre los tejidos del aparato reproductor (mama, útero, etc.) de la embarazada a veces se alteran por el ambiente endocrino apropiado para la etapa de la gestación. Los efectos farmacológicos en otros tejidos maternos (corazón, pulmones, riñones, sistema nervioso central, etc.) no cambian de manera significativa por el embarazo, si bien puede modificarse el contexto fisiológico (gasto cardiaco, riego sanguíneo renal, etc.), lo que requiere el uso de fármacos que no son necesarios por la misma mujer cuando no está embarazada. Por ejemplo, tal vez se requieran glucósidos cardiacos y diuréticos para la insuficiencia cardiaca precipitada por una mayor carga de trabajo cardiaco del embarazo o se puede requerir insulina para el control de la glucemia en la diabetes inducida por la gestación.
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B. Acciones farmacológicas terapéuticas en el feto
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La terapéutica fetal es un tema en evolución de la farmacología perinatal. Ésta involucra la administración de fármacos a la embarazada, pero con el feto como objetivo terapéutico. En la actualidad se utilizan corticosteroides para estimular la maduración pulmonar fetal cuando se espera un parto prematuro. El fenobarbital, cuando se administra a embarazadas cerca del término, puede inducir las enzimas hepáticas fetales encargadas de la glucuronización de la bilirrubina, y la incidencia de ictericia es menor en recién nacidos cuyas madres recibieron fenobarbital que en las que no. Antes de que la fototerapia se convirtiera en el modo preferido de tratamiento de la hiperbilirrubinemia indirecta neonatal, se usaba fenobarbital para esa indicación. La administración de fenobarbital a la madre se sugirió recientemente como método para disminuir el riesgo de hemorragia intracraneal en recién nacidos prematuros; sin embargo, grandes estudios con asignación al azar no pudieron confirmar ese efecto. Los fármacos antiarrítmicos también pueden administrarse a las madres para el tratamiento de las arritmias cardiacas fetales. Si bien su eficacia no se ha establecido aún por estudios con grupo testigo, la digoxina, flecainida, procainamida, verapamilo y otros fármacos antiarrítmicos han mostrado eficacia en series de casos. Durante los últimos dos decenios se ha demostrado que el uso materno de zidovudina disminuye en 66% la transmisión de VIH de madre a feto, y el uso de combinaciones de tres fármacos antirretrovirales puede eliminar la infección fetal casi por completo (cap. 49).
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C. Acciones farmacológicas tóxicas predecibles en el feto
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El uso crónico de opioides por la madre puede causar dependencia en el feto y en el recién nacido; esa dependencia se puede manifestar después del parto, como síndrome de abstinencia neonatal. Una toxicidad farmacológica fetal menos comprendida es la causada por el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina durante el embarazo. Esos fármacos pueden causar un daño renal significativo e irreversible en el feto y, por tanto, están contraindicados en las embarazadas. Los efectos adversos pueden también retrasarse, como en el caso de los fetos femeninos expuestos a dietilestilbestrol, que pueden presentar un mayor riesgo de adenocarcinoma de la vagina después de la pubertad.
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D. Acciones teratógenas de los fármacos
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Una sola exposición intrauterina a un fármaco puede afectar a las estructuras fetales en rápido desarrollo en ese momento. La talidomida es un ejemplo de un fármaco que puede afectar de manera notoria el desarrollo de las extremidades después de una breve exposición, que debe ocurrir en un momento crítico del desarrollo de las extremidades. El riesgo de focomelia por la talidomida se presenta durante la cuarta a séptima semanas de gestación, porque es durante ese periodo cuando se desarrollan los brazos y las piernas (fig. 59-1).
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1. Mecanismos teratógenos. Los mecanismos por los que diferentes fármacos producen efectos teratógenos se conocen mal y tal vez son multifactoriales; por ejemplo, los fármacos pueden tener un efecto directo sobre los tejidos maternos, con efectos secundarios o indirectos en los tejidos fetales. Los fármacos pueden interferir con el paso de oxígeno o nutrientes a través de la placenta y, por tanto, tienen efectos sobre los tejidos con metabolismo más rápido del feto. Por último, los fármacos pueden tener acciones directas importantes en los procesos de diferenciación de los tejidos en desarrollo; por ejemplo, se ha demostrado que la vitamina A (retinol) tiene acciones importantes que dirigen la diferenciación en los tejidos normales. Varios análogos de vitamina A (isotretinoína, etretinato) son teratógenos potentes, lo que sugiere que alteran los procesos normales de diferenciación. Por último, la deficiencia de una sustancia crítica parece participar en algunos tipos de anomalías. Por ejemplo, los complementos de ácido fólico durante el embarazo parecen disminuir la incidencia de defectos del tubo neural (p. ej., espina bífida).
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La exposición continua a un teratógeno puede producir efectos acumulativos o afectar varios órganos que están en etapas variables del desarrollo. El consumo crónico de altas dosis de etanol durante el embarazo, en particular en el primero y segundo trimestres, puede causar el síndrome de alcoholismo fetal (cap. 23). En ese síndrome se afectan el sistema nervioso central, el crecimiento y el desarrollo facial.
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2. Definición de un teratógeno. Para considerarse teratógeno, un proceso o una sustancia debe 1) causar un conjunto característico de malformaciones que indique la selectividad para ciertos órganos; 2) ejercer sus efectos en una etapa particular del desarrollo fetal, por ejemplo, durante el periodo limitado de la organogénesis de estructuras (fig. 59-1), y 3) mostrar un efecto dependiente de la dosis. Algunos fármacos con efectos teratógenos u otros de tipo adverso se enumeran en el cuadro 59-1. Los efectos teratógenos no sólo se limitan a malformaciones mayores sino que también incluyen restricción del crecimiento intrauterino (p. ej., tabaquismo), aborto (p. ej., alcohol), óbito fetal (p. ej., tabaquismo) y retraso neurocognitivo (p. ej., alcohol, ácido valproico).
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El ampliamente citado sistema de la FDA para el potencial teratógeno (cuadro 59-2) constituye un intento por cuantificar el riesgo de teratogenicidad con asignación de siglas de la A (seguro) hasta la X (riesgo definitivo en humanos). Se ha tildado a este sistema de impreciso e impráctico. Por ejemplo, varios fármacos se han etiquetado con “X” a pesar de que hay datos extensos sobre su seguridad en seres humanos (p. ej., anticonceptivos orales). El diazepam y otras benzodiazepinas se etiquetan como “D” a pesar de la falta de pruebas de riesgo para el feto humano. En la actualidad la FDA está cambiando del sistema de graduación con asignación A, B, C, a descripciones que resumen conocimientos basados en pruebas acerca de cada fármaco en términos de riesgo y seguridad fetales.
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3. Asesoramiento de las mujeres acerca del riesgo de teratogénesis. Desde el desastre con la talidomida se ha ejercido la medicina como si todo fármaco fuese un teratógeno potencial humano, cuando, de hecho, se han identificado menos de 30 de tales sustancias y cientos de fármacos muestran seguridad para el recién nacido. Por el alto grado de ansiedad en las mujeres embarazadas y porque la mitad de los embarazos en Estados Unidos no es planeada, cada año muchos miles de pacientes buscan asesoramiento acerca de la exposición fetal a fármacos, sustancias químicas y radiación. En el programa Motherisk en Toronto se asesora a miles de mujeres cada mes y se ha documentado la capacidad de asesoramiento apropiada para prevenir abortos innecesarios. Los médicos que deseen proveer tal asesoramiento a las embarazadas deben asegurarse de que su información esté actualizada y basada en pruebas, y que la mujer comprenda que el riesgo basal de teratogénesis en el embarazo (esto es, aquel de una anomalía neonatal en ausencia de exposición conocida a teratógenos) es de casi 3%. También es crítico abordar los riesgos maternos y fetales del trastorno sin tratamiento cuando se evita un medicamento. Estudios recientes muestran morbilidad grave en mujeres que interrumpieron el tratamiento con un inhibidor de la recaptación de serotonina por depresión durante el embarazo.