Capítulo 6: Potencial de membrana y de acción

En el presente capítulo se exponen las propiedades pasivas, de las cuales la generación del potencial de membrana es la más importante, y las propiedades activas de las células, entre las que está la excitabilidad, es decir, la capacidad de las células excitables para emitir o disparar señales eléctricas en forma de espigas de voltaje, llamadas potenciales de acción.

Potenciales de difusión

Potencial eléctrico

La carga eléctrica es una propiedad de la materia, sus unidades de medida son culombios (C). La carga mínima o carga elemental de un electrón, si es negativa o de un protón, si es positiva, se expresa de la siguiente manera: e = 1.6021 × 10⁻¹⁹ C. A la diferencia en la cantidad de carga eléctrica, entre dos lugares de espacio se le llama “voltaje” o “diferencia de potencial eléctrico”; sus unidades de medida son los voltios (V). Si en una región A del espacio se encuentran más cargas positivas que en otra zona B, es lo mismo decir que B posee más cargas negativas que A. Si no hay nada que separe a A y B, las cargas positivas fluirán de manera espontánea de B rumbo A y viceversa, con cargas negativas, hasta que la diferencia de potencial eléctrico desaparezca; esto es, cuando todas las cargas positivas neutralicen a las negativas, en ambos lugares (A y B), ya no habrá voltaje. Pero las dos regiones del espacio pueden estar separadas por un material aislante o dieléctrico, en cuyo caso, las cargas se mantendrán separadas y se conservaría el voltaje, que podría verse como energía potencial eléctrica en almacenaje, lista para ser utilizada en una batería o pila.

Las dos regiones del espacio pueden ser el interior y el exterior celulares y el material aislante puede ser la membrana celular. Por lo tanto, podemos ver células como pequeñas baterías, que guardan una diferencia de potencial o voltaje (diferencia de carga) entre su interior y el exterior. En proporción hay más cargas negativas en el interior celular.

“El potencial de membrana” es la energía eléctrica almacenada como voltaje, por las pequeñas baterías que son células. Esta energía se utiliza en muchas funciones celulares (fig. 6-1).

El potencial de membrana se mide en milésimas de voltios o milivoltios (mV). Este capítulo estudia cómo se genera y se mantiene.

¿Cuándo se utiliza la energía eléctrica almacenada en una batería? Al conectar las dos regiones separadas con diferente carga (los polos de la batería) y dejar que éstas se muevan de un punto a otro mientras disipan el voltaje. En el instante en que desaparece completamente el voltaje se dice que la batería se ha descargado. Al flujo de carga de un polo a otro se le llama corriente eléctrica; así que la energía eléctrica se utiliza en forma de corriente eléctrica. Su unidad de medida es el amperio (A):

Donde I = corriente eléctrica en A (amperios); Q = carga eléctrica en C (culombios), y t = tiempo en segundos (s).

La corriente eléctrica es, entonces, el flujo de carga entre dos lugares del espacio, ya que entre ellos hay un voltaje que tiende, de manera espontánea, a disiparse cuando estos lugares se conectan.

Electrólitos y iones

Las cargas eléctricas, que la célula posee, están dadas por los electrólitos en solución, esto es, por las sales y ácidos que se disocian; los cuales dan cargas positivas o cationes y cargas negativas o aniones. Los ejemplos más comunes de cationes son el sodio (Na⁺), el potasio (K⁺) y el calcio (Ca²⁺), y los aniones más comunes son el cloruro (Cl⁻), bicarbonato (HCO₃⁻) y fosfato (PO₄^3–). Los electrólitos son cargas eléctricas en solución, o solutos con carga. Las diferencias de concentración de los iones entre el interior y el exterior celular generan el potencial de membrana.

Cuando, de alguna manera, la célula conecta su interior con el exterior, los iones se desplazan de un lado a otro a través de la membrana, ello produce una corriente eléctrica transmembranal.

Difusión

La difusión es el desplazamiento de la materia debido al movimiento espontáneo térmico molecular. Imagine este desplazamiento de materia entre dos lugares del espacio. Hay mayor probabilidad de que las moléculas en solución se extiendan, de lugares de mayor a menor concentración. Resulta más probable que choquen entre sí en regiones de alta condensación y se empujen a lugares de baja congregación (así será el flujo neto), en lugar de que no encuentren otra molécula con la cual chocar en otra dirección (fig. 6-2). Es importante mencionar que en este desplazamiento no tiene nada que ver la carga eléctrica; es sólo que las moléculas de materia se mueven y chocan todo el tiempo. Cuando uno pone una bolsita de té en agua caliente, observa cómo las sustancias contenidas en la planta se esparcen y disuelven por todo el recipiente. A las sustancias disueltas se les llama “solutos” y al medio en que se esparcen “solvente”. El solvente universal por excelencia es el agua.

La difusión se describe por la ley de Fick:

Donde J = flujo de soluto; ΔC = diferencia de concentración entre dos lugares del espacio; ΔX = distancia por recorrer entre estos dos lugares; D = constante de difusión (de proporcionalidad), dada por: D = ΔRT; donde: Δ = movilidad de la molécula de soluto en solución; R = constante general de los gases de 8.315 (JM⁻¹K⁻¹), y T = temperatura en Kelvin.

Llegará el momento en que las concentraciones se hagan iguales entre los dos lugares del espacio, en cuyo caso la difusión termina. Se dice que el gradiente de concentración se ha disipado y que se ha llegado al equilibrio. Las moléculas del soluto no dejan de moverse, pero ahora se mueven hacia todas direcciones con la misma probabilidad y sin alguna orientación, ya no hay un flujo neto ni difusión.

Difusión de iones

Se puede establecer un flujo de carga o corriente eléctrica por difusión. Esto sucede si el soluto que se difunde está cargado. Si la difusión es el desplazamiento de masa (partículas o moléculas) (fig. 6-3), y la corriente eléctrica es el desplazamiento de carga, entonces, si se difunden moléculas con carga, existirá una corriente eléctrica (flujo de carga) por difusión.

Si la división entre los dos compartimientos que comparten flujos consiste en una membrana permeable, entonces al flujo de carga se le llama corriente eléctrica transmembranal.

Permeabilidad selectiva

Pero, ¿cómo es posible que la membrana celular separe partículas cargadas (iones)? ¿Cómo es posible que queden más cargas positivas (o negativas) de un lado que del otro? Una de las propiedades más importantes de las membranas biológicas, que hicieron posible la vida, fue la permeabilidad selectiva, esto es la capacidad de dejar pasar ciertas moléculas o iones mejor que a otras. Por ejemplo, imagine una membrana que sólo deja pasar a los cationes y no a los aniones. Los cationes difundirán al seguir su gradiente de concentración, pero los aniones no podrán hacerlo. Por ese solo hecho, una parte de la membrana quedará con un exceso de cationes y la otra con exceso de aniones, todo como producto de la difusión. El parecido entre la ecuación 6-2 y la de permeabilidad es innegable:

donde P = permeabilidad medida (como la velocidad, en m/s, distancia/tiempo); D = coeficiente de difusión (visto arriba); dx = a distancia por recorrer; β = coeficiente de solubilidad aceite/agua.

Las membranas contienen aceite (lípidos), de forma que al introducir la ecuación 6-3 en la 6-2, se obtiene la 6-4 (el flujo en términos de la permeabilidad de la membrana). Observe que la permeabilidad (P) ya incluye el coeficiente de difusión de la ecuación 6-2. El flujo (J) sigue dado por la ley de Fick, pero ahora el factor de proporcionalidad incluye a la permeabilidad de la membrana por el soluto (a mayor permeabilidad más flujo).

Potenciales de difusión

La difusión de una especie iónica, aunada a la permeabilidad selectiva, puede generar una separación de carga a través de la membrana. En la figura 6-4 se muestra un caso similar al de las figuras anteriores, pero ahora el soluto, que está más concentrado en uno de los compartimientos, es una sal, por ejemplo: cloruro de potasio o KCl. La sal en solución está parcialmente disociada en sus componentes: cationes (K⁺) y aniones (Cl⁻). A tiempo = 0. No hay separación de carga eléctrica, pues todos los cationes están compensados por el mismo número de aniones, ahí donde está la sal. El voltímetro marca voltaje = 0, sin embargo, como la membrana es permeable al catión (K⁺), éste difunde hacia el otro compartimiento y sigue su gradiente de concentración. Ello genera dos fenómenos: primero, una corriente transmembranal acarreada por el catión (corriente catiónica o corriente de K⁺).

Segundo, como la membrana no es permeable al anión (permeabilidad selectiva), éste no podrá difundir al otro punto, lo que dejará un exceso de aniones sin compensar en uno de los lados y un exceso de cationes en el otro, esto dará lugar a la separación de carga y a un potencial o voltaje transmembranal. A ese potencial transmembranal se le denomina potencial de difusión, pues es generado por la corriente de difusión, en el caso del catión. El potencial de membrana es el producto de los potenciales de difusión de varios iones simultáneos.

Pero, a diferencia de los casos discutidos con anterioridad, aquí las concentraciones del catión nunca serán iguales en ambos compartimientos, pues no será posible disipar el gradiente de concentración. Lo mismo pasa con el voltaje, no podrá disiparse pues siempre habrá carga sin compensar en ambos lados, es decir, más aniones de una parte y más cationes en la otra. La razón es que la fuerza que empuja al catión (difusión), como soluto, recibe oposición de otra que atrae al catión hacia el anión (electricidad). Así, hay dos fuerzas contrapuestas: difusión y electricidad. Ninguna de ellas gana, por lo que el potencial o voltaje de difusión permanecerá estable. A esto se le llama el equilibrio electroquímico del ion.

Potencial de equilibrio de un ion

El potencial eléctrico o voltaje alcanzado por un ion, al llegar al equilibrio electroquímico, se denomina potencial de equilibrio del ion. Éste puede medirse (con el voltímetro) cuando ya no hay flujo neto de carga iónica (i). Si se conocen las concentraciones del ion en uno y otro lados de la membrana (panel 4 de la fig. 6-4) el potencial de equilibrio del ion puede calcularse mediante la ecuación de Nernst:

donde ΔV = potencial de equilibrio del ion; R = 8.315 (JK⁻¹M⁻¹), como constante general de los gases o cuanta energía hay en julios (J) por mol de soluto y por grado de temperatura; T = es la temperatura en Kelvin o 273.16 + los grados centígrados preexistentes (a temperatura corporal de 36.5°C = 309.66 K); z es la carga del ion (+1, en el caso del Na⁺, −1 en el caso del Cl⁻, +2 en el caso del Ca²⁺); F = 9.648 × 10⁴ (CM⁻¹), como constante de Faraday o cuanta carga hay en un mol de iones.

Observe que RT/zF, para un ion monovalente positivo (Na⁺ y K⁺) ≈ 0.027 V o 27 mV, para uno negativo ≈ −27 mV y para uno divalente positivo, como el Ca²⁺ ≈ 13 mV. Lo cual significa, por ejemplo, que para un ion monovalente positivo, la ecuación 6.3 se reduce a: ΔV ≈ 27 · ln([i]₀/[i]_i). Esto es fácil de obtener hoy en día con las calculadoras científicas y las hojas de cálculo, pero antes se usaban los logaritmos comunes, pues las tablas con ellos era lo que se tenía a la mano. Así que muchos textos traen la ecuación de Nernst modificada, donde usa logaritmos comunes, cuyo resultado se aproxima al obtenido con logaritmos naturales multiplicados por 2.303: ΔV ≈ 27 · 2.303 log([i]₀/[i]_i) ≈ 62 · log([i]₀/[i]_i).

Iones distribuidos en ambos lados de la membrana celular

Un potencial de difusión por lo regular puede generarse con un solo ion permeable, pero el verdadero concepto de permeabilidad selectiva no quiere decir que sólo un ion sea permeable. En realidad varios lo son, pues el concepto de permeabilidad selectiva quiere decir, que aunque varios iones sean permeables, la permeabilidad no es la misma para cada ion. Aunque en un tiempo, lo suficiente prolongado, cualquier ion llegará a su equilibrio electroquímico. Además, considere a la membrana como un sistema dinámico, pues las permeabilidades para los iones cambian todo el tiempo.

Note cuál es la distribución en ambas zonas de la membrana celular, de los iones más abundantes en los compartimientos intra y extracelulares (cuadro 6-1).

La distribución es heterogénea; la concentración de cada ion es diferente al comparar los compartimientos intra y extracelulares, por ejemplo: el Na⁺ es más abundante fuera, pero el K⁺ es mayor dentro. Esto hace que los potenciales de equilibrio de cada ion sean muy diferentes, unos son negativos y otros son positivos (cuadro 6-1). Ahora considere en qué resulta la existencia de todas estas concentraciones iónicas y sus respectivas permeabilidades.

La generación del potencial de membrana

Primero, de acuerdo con sus diferencias de concentración, unos iones tenderán a salir y otros a entrar a la célula. Los que están más concentrados dentro se inclinarán a salir y viceversa. Esto es, los iones suelen generar corrientes iónicas transmembranales por difusión. Por tradición, aquí se cita la convención física más común: el sentido de la corriente eléctrica será el sentido del desplazamiento de las cargas positivas. Así, el potasio tiende a generar corrientes de salida por difusión, pues está más concentrado en el interior. Las corrientes de sodio serán entrantes, pues está más concentrado en el exterior. Note que, de acuerdo con su gradiente de concentración, el cloruro tenderá a entrar a la célula, pero como su carga es negativa, para respetar lo acordado cabe decir que la corriente que genera es una corriente saliente (pues cargas negativas hacia dentro equivalen a cargas positivas hacia fuera).

En segundo lugar, imagine que cada ion genera su propia corriente transmembranal y su propio potencial de difusión. ¿Cuál es el resultado final? El potencial de difusión resultante es la suma ponderada de todos los potenciales de difusión de los iones involucrados. El factor de ponderación es la permeabilidad de la membrana, por determinado ion; así, un ion contribuirá más a generar el potencial de membrana, si es más permeable. Considere ahora los iones más permeables: Na⁺, K⁺ y Cl⁻, cabe postergar la exposición de los demás por el momento y por razones prácticas. Es pues, la suma ponderada de los potenciales de difusión de Na⁺, K⁺ y Cl⁻ que dan como resultado el potencial de membrana. La ecuación que da esta suma se denomina de Goldman-Hodgkin-Katz (GHK) para el voltaje:

donde el único término nuevo es Pi o permeabilidad del ion; todos los demás términos ya han sido descritos.

El valor de este potencial es el logaritmo de la suma entre las razones de las concentraciones externas e internas de los iones con mayor permeabilidad, multiplicado por el factor constante RT/zF. Sin embargo, las concentraciones están multiplicadas por la permeabilidad, que la membrana tiene para el ion i, donde i puede ser cualesquiera de los tres iones. Si la permeabilidad de un ion es poca, su contribución al potencial final es escasa y si es mucha será importante, debido a la multiplicación por P. Por último, observe que la razón de las concentraciones para el cloruro está al revés, pues la concentración interna está en el numerador. Esto tiene el fin de compensar por ausencia de signo negativo, en el caso del cloruro en la constante de carga z, lo que permite dejar el valor de z = +1 para los tres iones. El lector debe calcular el potencial de membrana que se obtiene con la ecuación GHK (ecuación 6-6) al utilizar las concentraciones iónicas para Na⁺, K⁺ y Cl⁻, dadas en el cuadro 6-1. Esto es fácil si se recurre a una calculadora de bolsillo o una hoja de cálculo. Para comenzar, las permeabilidades correspondientes de cada uno de los tres electrólitos, antes mencionados, podrían ser: 0.05 para Na⁺, 1.0 para K⁺ y 0.1 para Cl.

Potencial de membrana en reposo

En lo elemental, el potencial de la membrana está dado por potenciales de difusión de los iones más permeables (Na⁺, K⁺ y Cl⁻), cuando la célula está en reposo. El potencial de reposo puede calcularse por la ecuación 6-6 (GHK), cuando las permeabilidades de los iones son de reposo. ¿Qué quiere decir reposo? En una neurona, una fibra muscular o una célula endocrina existe cuando no está disparando potenciales de acción. En esta situación, las permeabilidades de los tres iones son muy diferentes y la permeabilidad de K⁺ (en neuronas y células endocrinas) o de Cl⁻ (en células musculares) es muy grande. Por tanto, el potencial de membrana en reposo posee un valor negativo en el interior, respecto del exterior. Este valor negativo se acerca al valor del potencial de equilibrio de K⁺, que es el ion más permeable en la mayoría de las células. Mide, según la célula de que se trate, entre −50 y −80 mV. Imagine que nuestra célula modelo tiene un potencial de membrana en reposo o Vm = −70 mV, que es un valor común encontrado.

Medida del potencial de membrana: las propiedades pasivas

En la figura 6-5A, se ilustra un arreglo experimental para medir el potencial de membrana. A una célula se le acerca una pipeta de vidrio. El vidrio y la membrana se juntan, de suerte que el sellado eléctrico, que se forma entre ellos, es muy alto; es difícil que deje escapar carga (un “gigasello”). Al ejercer succión, a través de la pipeta, es posible agujerar la membrana celular. En la figura se muestra una continuidad entre el líquido del interior de la pipeta y el de la célula. El fluido que se usa para llenar las pipetas puede tener una composición que se aproxime a la del líquido intracelular. Al comparar, entonces, el interior y el exterior celulares mediante un voltímetro, el resultado se amplifica (símbolo triangular). La medida es el potencial de membrana o voltaje transmembranal. Es importante señalar que la pipeta también puede estar conectada a un estimulador de forma que sea posible inyectar carga al interior celular, la cual puede verse como escalones rectangulares de corriente constante, en la parte superior de la figura 6-5B.

Cuando se inyectan cargas positivas en el interior celular, el escalón es ascendente, si se hace con cargas negativas es descendente. Los cambios en el potencial de membrana que se suscitan ante estas inyecciones intracelulares de corriente aparecen en la parte baja de la figura 6-5B. Llama la atención que los cambios en el voltaje transmembranal no siguen a la corriente inyectada de manera inmediata, pues no son escalones rectangulares, sino que tienen respuestas lentas, que necesitan un tiempo para llegar a un nuevo voltaje estacionario, acorde con la nueva distribución de carga transmembranal. La razón de esto es muy simple, la membrana se comporta como un circuito de RC (resistencia-capacidad) en paralelo; ello se representa en la figura 6-5A.

El comportamiento de RC se debe al traslado de la carga, que produce la corriente transmembranal a través de canales iónicos que constituyen el componente resistivo (R), pero se ve retrasada por un componente capacitivo (C) que debe cargarse o descargarse cada vez que se cambia la distribución de la carga. El componente capacitivo está dado por la membrana lipídica. Los cambios de voltaje, que se ven al inyectar corriente, se deben a las características materiales de la RC de las membranas, que son similares en células excitables y no excitables. Son evidentes los cambios de voltaje en la figura 6-5B, como los normales en una célula no excitable. A las propiedades eléctricas de las membranas, que producen el potencial de membrana y las respuestas RC, se les llama propiedades pasivas.

Descripción

Las células excitables poseen propiedades activas. En la figura 6-6A, aparecen las respuestas de una célula excitable a las mismas inyecciones de corriente, descritas en la figura 6-5B. Muchas respuestas son iguales a las de las células no excitables, son pasivas o RC. Sin embargo, observe con cuidado la segunda respuesta despolarizante en la figura 6-6A; la respuesta pasiva se transforma y en ella aparecen espigas de voltaje. Las células excitables poseen la capacidad de generar espigas de voltaje llamadas potenciales de acción. Son cambios bruscos, breves y transitorios en el potencial de membrana. Una de las espigas está enmarcada en un cuadro gris que se expande, en la figura 6-6B.

El potencial de acción sigue una trayectoria, más bien, estereotipada en el tiempo; primero, para que la espiga se suscite debe de rebasar un potencial determinado, llamado umbral de disparo, una vez que esto sucede, el potencial se despolariza rápidamente, es decir que toma valores cada vez menos negativos. A ello se le llama fase de “subida” o de despolarización del potencial de acción (PA), pues corresponde con la pérdida de polaridad de la batería. Luego, durante un breve instante, el potencial de membrana se invierte, se hace positivo en el interior celular; a esto se le llama fase de inversión del PA. Pero muy rápido, el potencial de membrana vuelve a tener valores negativos. Ésta es la fase de “bajada” o de repolarización del PA, pues se recupera la polaridad de la batería. Cabe mencionar que la fase de repolarización adquiere valores más negativos que el umbral de disparo; en algunas células es incluso más negativo que el potencial de reposo. A esta fase se le llama el pospotencial hiperpolarizante (PPH). De lo fuerte que sean las corrientes transmembranales, que provocan el PPH, dependerá la duración de los intervalos entre las espigas (fig. 6-6A), así como la frecuencia de disparo de los potenciales de acción, donde frecuencia de disparo = 1/intervalo entre espigas.

Los trenes o ráfagas de potenciales de acción codifican la información que las neuronas envían entre sí, así como a músculos y glándulas. Estas espigas de voltaje constituyen las señales eléctricas, que viajan por redes y circuitos neuronales para realizar las tareas que tienen asignadas, tales como percibir estímulos (cambios) del exterior y de nuestro propio cuerpo, pensar, contraer los músculos para ejecutar una acción, estar despiertos y atentos o bien, dormidos. Los potenciales de acción constituyen los bits de la información cerebral y a continuación se analiza cómo son generados.

Los canales iónicos activados por voltaje

A fin de entender cómo se genera un potencial de acción, primero debe revisarse de manera sucinta qué son y hacen los canales iónicos activados por voltaje. Como sugiere su nombre, el potencial de membrana es energía potencial (voltaje), guardada como en una batería. Esta energía se utiliza cuando se generan corrientes eléctricas transmembranales que dejan pasar carga (iones) entre el interior y el exterior de la célula. Los canales iónicos son responsables de dicho proceso, pues son conectores entre el interior y el exterior. El hecho de que sean activados por voltaje es importante, quiere decir que se pueden “encender” y “apagar”, como los interruptores de los aparatos eléctricos, al proporcionárseles el voltaje adecuado. La evolución “inventó” el mecanismo básico para utilizar la electricidad hace cientos de millones de años: las células “apagan” y “encienden” sus canales iónicos activados por voltaje y así utilizan la energía eléctrica que almacenan.

Los canales iónicos son proteínas que atraviesan la membrana de lado a lado y permiten el flujo de iones entre el interior y el exterior, por tanto, llevan las corrientes transmembranales. Pero como poseen permeabilidad selectiva, algunos dejan pasar a ciertos iones. Hay muchos tipos de canales para el Na⁺, otros para el K⁺, y algunos más para el Ca²⁺. El truco está en que cada uno de ellos se abre (o se cierra) con un determinado voltaje. Así que, depende del valor del potencial de membrana, en un momento dado, el que algunos canales se cierren y otros se abran. Por ello, las permeabilidades (o conductancias eléctricas) de los iones no se encuentran estáticas, sino que varían en función del tiempo: son dinámicas: ahora se abre un canal de Na⁺ que de inmediato se cierra y aparece uno nuevo de K⁺. Las células tienen decenas de tipos de canales y expresan decenas a centenas de cada uno.

Como son moléculas proteicas están sujetas a la energía térmica molecular; vibran, se abren y cierran todo el tiempo. Sin embargo, a determinados voltajes, un tipo de canal tiene más probabilidades de estar abierto, pues los canales iónicos detectan el voltaje, pues poseen sensores para ello.

No se exponen aquí pormenores sobre los detalles moleculares ni en los formalismos matemáticos, tampoco sobre la apertura y cierre de los canales. El lector que quiera saber más sobre estos temas deberá acudir a la bibliografía del presente capítulo; sólo es importante decir que hay una estructura básica compartida por la mayoría de los canales iónicos dependientes del voltaje (fig. 6-7). Dichos canales están conformados por 6 dominios transmembranales que atraviesan la membrana por ambos lados (fig. 6-7A, S1-S6), por lo que tienen los dominios N- y C-terminal en la parte interna de la célula. La región que detecta el voltaje está constituida por aminoácidos cargados que se encuentran, principalmente, en el dominio S4. La boca externa que forma la pared hidrofílica del canal es el dominio P (de “poro”); un asa entre los dominios S5 y S6, se supone que entra y sale de la membrana para abrir y cerrar el poro. Cuatro de estas subunidades de seis dominios transmembranales forman un canal (fig. 6-7B). Los canales de K⁺ son proteínas distintas y forman un tetrámero. Los de Na⁺ y Ca²⁺ son repeticiones similares del mismo patrón unidas entre sí; además, hay subunidades accesorias. Cuando los canales de cierto tipo censan un determinado potencial de membrana (fig. 6-7C), ciertos dominios del canal sufren un cambio conformacional que los abre o activa. Esta reacción es reversible (ver flechas en fig. 6-7C). Algunos canales sólo se activan y se desactivan, otros se cierran solos si el mismo potencial de membrana se mantiene más allá de cierto tiempo, a lo que se llama inactivación (fig. 6-7C), que sólo será reversible si se regresa al potencial de membrana anterior.

La figura 6-7C muestra la inactivación como un péptido globular (N) que cierra la boca interna del canal. Se supone que este péptido es el dominio N-terminal en algunos canales. Pero hay otros tipos de inactivación; cuando muchos canales, por ejemplo de Na⁺, que generan corriente entrante (fig. 6-7C), se activan porque se les proporcionó un voltaje del valor apropiado (fig. 6-7D), la permeabilidad de la membrana al ion Na⁺ aumenta y lo deja pasar (fig. 6-7C en medio), para generar una corriente entrante de sodio (fig. 6-7D). En concordancia con la ecuación de GHK (ecuación 6-6), el potencial de membrana tenderá a acercarse al valor del potencial de equilibrio del ion más permeable. En la figura 6-7D, la activación de los canales se observa como una corriente transmembranal entrante (hacia abajo, con valores negativos), que en un principio crece y decrece cuando los canales se inactivan.

En general, las corrientes salientes se grafican hacia arriba (tienen valores positivos) y las corrientes entrantes hacia abajo (negativas).

Generación del potencial de acción

El potencial de acción (PA) es el producto de una secuencia de corrientes transmembranales que se generan en forma consecutiva a través de distintos canales iónicos activados por voltaje. Esta secuencia se estereotipa en cada clase de célula excitable, pero es muy diferente al comparar una clase de célula excitable con otra. A fin de enfocar este análisis en las necesidades de los estudiantes de biomedicina y medicina, en vez de estudiar el PA del axón gigante de calamar, considere el PA prototípico de la mayoría de las células excitables del mamífero, el cual por lo regular se genera por corrientes iónicas transmembranales, acarreadas por distintos canales de Na⁺, K⁺ y Ca²⁺. Como es evidente en la figura 6-8, la secuencia de apertura y cierre de canales, así como sus corrientes transmembranales, están numeradas; de un lado están el PA y las corrientes iónicas que lo generan (fig. 6-8A); del otro está una representación de los canales activados por voltaje, que dejan pasar estas corrientes (fig. 6-8B). La numeración de los eventos de ambos casos se corresponde. Aunque sólo están representados un canal de cada especie, el lector debe de imaginar que la célula expresa decenas o cientos de ellos:

1. La célula está en su potencial de reposo cuando recibe un estímulo, por ejemplo, una inyección o escalón de corriente que la despolariza. Referente al aspecto fisiológico, este estímulo podría ser sensorial o un potencial sináptico. Toda la trayectoria del voltaje en el tiempo, entre 1 y 2, puede explicarse por las propiedades pasivas (RC), pues nuestros canales activados por voltaje permanecen cerrados (fig. 6-8B1) y no pasa corriente por ninguno de ellos (fig. 6-8A1).

2. Cuando el voltaje cruza el punto 2 llega al valor del umbral de disparo; ese es el valor del potencial de membrana que requieren los canales de Na⁺ para ser activados. En dicho punto se inicia una corriente entrante de sodio (fig. 6-8A2; I_Na en azul, se representa hacia abajo, es negativa), que tiende a llevar al potencial de membrana hacia el potencial de equilibrio de este ion (> +60 mV, ver cuadro 6-1), pues se abren los canales de este ion (fig. 6-8B2), lo que aumenta la permeabilidad del mismo, ello causa la despolarización que genera la fase de “subida” del PA. El potencial de membrana llega a invertirse, se vuelve positivo dentro, respecto del interior; sin embargo, es notable que I_Na dura muy poco, pues los canales de Na⁺ se cierran rápido por inactivación.

3. En el momento en que se cierran de los canales de Na⁺, la despolarización provocada por I_Na llega al voltaje de activación de los canales de K⁺, los cuales se abren (fig. 6-8B3) para aumentar la permeabilidad a este ion y generar una corriente saliente de potasio (fig. 6-8A3; I_K en rojo, se representa hacia arriba, es positiva), que tiende a regresar el potencial de membrana hacia valores cercanos al potencial de equilibrio de K⁺, ello origina la fase de “bajada” o repolarización del PA. Sobresale I_K, pues llega a su máximo durante la fase más rápida de la repolarización y empieza a decaer. Hay muchos tipos de canal de K⁺ y cada célula parece utilizar el más adecuado a su función. Estos también se cierran por inactivación.

4. Pero la rápida repolarización, causada por I_K, permite la abertura de canales de Ca²⁺ (fig. 6-8B4) con su corriente entrante de Ca²⁺ (fig. 6-8A4; I_Ca en verde). Como se explica en otros capítulos, en diversas células excitables, el Ca²⁺, que entra a la célula mediante I_Ca, desempeña muchas funciones; dispara la contracción, si la célula es muscular; inicia la liberación vesicular de neurotransmisores, si la célula es una neurona o una célula sensorial; inicia la liberación hormonal por exocitosis, si la célula es endocrina. La duración del PA depende de la magnitud de I_Ca; en el caso del músculo ventricular I_Ca puede durar varias decenas de milisegundos, mientras que en la mayoría de las neuronas, I_Ca es muy pequeña. La figura 6-8 muestra las magnitudes (calibraciones) de estas corrientes iónicas; en este caso I_Ca es muy pequeña, comparada con las demás; aunque así sea, las acciones que desencadena el Ca²⁺ intracelular son tan vastas, que pareciera que todo el PA tiene por objeto aumentar su concentración intracelular.

5. Además de las funciones descritas, en la mayor parte de las células excitables, I_Ca tiene una función adicional de gran relevancia, pues el calcio que entra a la célula actúa como segundo mensajero y, entre otras cosas, aumenta la probabilidad de apertura de varios tipos de canal de K⁺; ya que son los canales de K⁺ activados por Ca²⁺ intracelular o “K (Ca)” (fig. 6-8B4, 5). Algunos de estos canales son activados también por voltaje, otros sólo por Ca²⁺. La corriente que generan es saliente y ayuda a finalizar la repolarización de PA: I_{K (Ca)} (fig. 6-8A4, 5), así como a generar el pospotencial hiperpolarizante (PPH). Cabe mencionar que al terminar la espiga de voltaje todos los canales activados por diferencia de potencial quedan cerrados, excepto los que llevan la I_{K (Ca)}. La razón es que los canales K (Ca) quedarán abiertos, en tanto que el Ca²⁺ intracelular permanezca en concentraciones elevadas. Este hecho depende de la cinética del tipo de canales K (Ca), utilizados por la célula (hay varios) y de la rapidez de los mecanismos de amortiguamiento de Ca²⁺en el citoplasma. Si el PPH dura mucho tiempo, el siguiente PA tardará en aparecer, por lo que la frecuencia de disparo será baja. Lo contrario es cierto si el PPH dura poco, lo que quiere decir que el Ca²⁺ y las corrientes que él activa (K [Ca]), fijan las frecuencias en las que las células excitables disparan sus potenciales de acción.

Hay una gran variedad de células excitables, pues cada una de ellas tiene sus propias variedades de canales de Na⁺, K⁺, Ca²⁺ y K⁺(Ca); a veces más de uno de cada tipo. De cuán grande sea I_Ca, respecto de las corrientes de K⁺, que repolarizan la espiga, dependerá la duración del PA en cada célula. Pero aunque las corrientes varían mucho, la mayoría tiene los canales necesarios para las mencionadas; si los canales K⁺ (Ca) son muy poderosos, la célula tenderá a adaptar su frecuencia de disparo, pero si son pequeñas y los mecanismos de amortiguamiento del calcio son los poderosos, entonces la célula exhibirá un disparo tónico de alta frecuencia. Así, la frecuencia que pueden seguir las distintas células dependerá de estos canales y un caso típico es el exhibido por las células sensoriales auditivas del órgano de Corti, que ajustan estos canales para ser capaces de sintonizarse a las diversas frecuencias sonoras.

Caso clínico

Tres miembros de una familia se presentan en la sala de urgencias con los siguientes síntomas: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos de moderados a graves. Además, los pacientes presentan alteraciones de tipo neurológico, tales como calambres, hormigueos, parestesias, mialgia, malestar general, mareos, trastornos del equilibrio e intenso sabor metálico en la lengua. Eso no es todo, uno de los pacientes presenta hipotensión arterial y bradicardia.

Durante la historia clínica, reportan que hace día y medio salieron a pescar y lograron capturar un pez vela, el cual guisaron y comieron una vez que arribaron a la casa que poseen en la playa. Antes del día mencionado no habían tenido la oportunidad de salir a pescar pues se había desatado una tormenta.

Diagnóstico: se trata de “ciguatera”, enfermedad causada por toxinas que producen ciertos dinoflagelados (plancton), que viven en los detritus de la desembocadura de los ríos o asociados con las algas de los arrecifes. Estos dinoflagelados producen grandes cantidades de toxinas, muchas de ellas cierran (¡otras abren!) canales iónicos activados por voltaje, presentes en las células excitables, así que el daño generalizado afecta funciones autonómicas del sistema nervioso central y del cardiovascular, entre otras. Entre las toxinas se encuentran la saxitoxina y la brevetoxina, que bloquean canales de Na⁺, la ciguatoxina que los abre, la maitotoxina que inicia canales catiónicos y otras más. Los peces chicos se alimentan del plancton que contiene las toxinas, los peces grandes se alimentan de los peces chicos y así la acumulan en sus tejidos, por lo que se vuelven venenosos. El problema se hace mayor después de una tormenta que desprende las algas de los arrecifes; pues da comienzo a esta cadena alimenticia.