Capítulo 10: Sistema motor II: cerebelo y ganglios de la base

El sistema motor se organiza de manera jerárquica y en paralelo. La corteza cerebral forma el estamento superior de dicha superestructura. El diencéfalo y tronco del encéfalo, forman el segmento intermedio y las motoneuronas, en la médula espinal, construyen el nivel inferior. De allí parten las prolongaciones neuronales que contactarán a las células musculares a través de la placa neuromuscular. Es común la subdivisión de la estructura jerárquica, la cual parte de la corteza motora, en dos circuitos paralelos. Uno de ellos atraviesa el tronco del encéfalo, donde contacta los núcleos encargados de la postura y luego finaliza en las motoneuronas espinales (vías corticoespinales y corticobulbares, capítulo 20), para conformar el “circuito piramidal”. El otro, llamado “circuito extrapiramidal”, hace relevo en el cerebelo por un lado y en los ganglios de la base por el otro, para retornar a la corteza cerebral, atraviesa el tálamo, sin contactar de manera directa a la médula espinal (figura 10-1). En la actualidad esta clasificación se ha dejado de lado, ya que en primer lugar, no toma en cuenta que otras regiones del encéfalo, entre las que se encuentran diversos núcleos del tronco encefálico, también participan en los movimientos voluntarios; por otro lado, existe cierto grado de interconexión y cooperación entre ambos circuitos, tan importante que imposibilita su descripción como entidades separadas.

El cerebelo y los ganglios de la base tienen funciones motoras y no motoras. Las funciones motoras se relacionan con la planificación y el control del movimiento, mientras que las funciones no motoras están relacionadas con la cognición, la memoria, el aprendizaje, la motivación, el estado de ánimo, la regulación del sueño y el funcionamiento del sistema nervioso autónomo. Por ello, los trastornos del movimiento, resultantes de la lesión de estas estructuras, se caracterizan no sólo por la presencia de movimientos involuntarios aberrantes, alteraciones de la coordinación, del equilibrio y de la postura, sino también por la ocurrencia de alteraciones cognitivas, estados depresivos y, muchas veces, por trastornos autonómicos y del sueño.

El cerebelo (que en latín significa “cerebro pequeño”) constituye el 10% del volumen encefálico y sin embargo contiene más de la mitad de la totalidad de las neuronas del encéfalo. Su organización funcional es muy regular, ya que está formada por circuitos neuronales básicos que se repiten a lo largo de toda su extensión.

El cerebelo recibe un volumen de información superior, por mucho, al caudal de sus eferencias, lo cual indica que es un centro importante de convergencia de la información. Dichas aferencias provienen de diversos sectores del sistema nervioso central y, a grandes rasgos, proveen información sobre el plan motor ideado, por un lado, y de la forma como los actos motores se ejecutan, por el otro. Así, en principio, el cerebelo está vinculado con la planificación y el control de la ejecución de los movimientos. Además, participa en la regulación de la postura y los movimientos oculares, como también en ciertos tipos de aprendizaje motor y otras tareas cognitivas.

Anatomía funcional del cerebelo

El cerebelo es una unidad anatómica y funcional separada del resto del sistema nervioso, que utiliza los pedúnculos cerebelosos superior, medio e inferior como puentes entre dichas estructuras. Con respecto de la anatomía, presenta tres lóbulos: anterior, posterior y floculonodular. Los lóbulos anterior y posterior están divididos en dos hemisferios y un vermis central. Por debajo de la corteza cerebelosa se ubica la sustancia blanca, donde se pueden hallar agrupaciones neuronales discretas, que conforman los núcleos profundos cerebelosos, llamados fastigio, interpósito y dentado (figura 10-2). Las aferencias cerebelosas principales o “fibras musgosas”, provienen de diversas regiones del sistema nervioso central (SNC), entre ellas la corteza cerebral, donde se distribuye, así como en los núcleos profundos, y la médula espinal. Otro gran grupo de aferencias proviene del complejo olivar inferior, ellas son “fibras trepadoras”, las cuales tienen menor volumen y distinto modo de funcionamiento que las fibras musgosas.

Las vías de salida del cerebelo parten, de forma exclusiva, desde los núcleos profundos. Dichas eferencias se distribuyen sobre amplias regiones del encéfalo, excepto en la médula espinal, con la cual no existe un contacto directo.

División funcional del cerebelo

Se ha mencionado que la organización funcional del cerebelo es muy regular y está formada por series de circuitos neuronales básicos. Estos circuitos, si bien idénticos entre sí, pueden desempeñar funciones diferentes de acuerdo con el lugar del cerebelo que ocupen. Los estudios sobre el efecto de lesiones selectivas de las diferentes regiones cerebelosas han permitido identificar divisiones funcionales que se muestran en la figura 10-3.

El “vestibulocerebelo” está constituido por el lóbulo floculonodular y sus proyecciones hacia los núcleos vestibulares. Si bien estos núcleos no forman parte anatómica del cerebelo, pues se hallan en el tronco encefálico, deben considerarse en el mismo nivel que el resto de los núcleos profundos, en atención a su estrecha vinculación funcional con la corteza floculonodular cerebelosa. El “espinocerebelo” está formado por la corteza del vermis (espinocerebelo medial) y por las regiones mediales de las cortezas de los hemisferios (espinocerebelo lateral). Estas regiones se corresponden con los núcleos fastigio e interpósito.

El “cerebrocerebelo” está formado por las regiones más laterales de los hemisferios cerebelosos y por el núcleo profundo dentado.

Organización citoarquitectónica de los circuitos cerebelosos

Con base en la organización citoarquitectónica, la corteza cerebelosa puede dividirse en tres segmentos, como se muestra en la figura 10-4. La capa externa o “estrato molecular” contiene los somas de las interneuronas inhibitorias “estrelladas” y “en cesta”; dendritas de las neuronas de Purkinje y axones de las neuronas granulares, que forman las “fibras paralelas”. El segmento medio o “estrato de las neuronas de Purkinje” contiene los somas de dichas neuronas, cuyos axones proyectan a los núcleos profundos del cerebelo. Por último, la capa interna, denominada “estrato granular”, contiene los cuerpos de las neuronas “granulares” y de las “de Golgi”.

Las fibras musgosas y trepadoras establecen contacto excitatorio con la corteza cerebelosa y los núcleos profundos, lo que da inicio al circuito cerebeloso básico (figura 10-5). Existen importantes diferencias neuroanatómicas entre estos dos tipos de aferencias. Las fibras musgosas establecen contactos estrechos con las células granulares y las de Golgi, para formar los “glomérulos cerebelosos”. Los axones de las neuronas granulares se proyectan hacia el estrato molecular de la corteza, con lo que constituyen las fibras paralelas. Dichas fibras harán sinapsis con las dendritas de la neurona de Purkinje y con las interneuronas inhibitorias, que también contactan a la neurona de Purkinje. Por otro lado, las fibras trepadoras, que provienen del complejo olivar inferior, hacen sinapsis directa con las neuronas de Purkinje.

Ambos tipos de fibras envían colaterales a los núcleos profundos, los que reciben proyecciones GABAérgicas inhibitorias de las neuronas de Purkinje. Los núcleos de salida dan origen a las eferencias cerebelosas.

Funcionamiento de los circuitos cerebelosos

Cada neurona de Purkinje recibe conexiones excitatorias de miles de neuronas granulares, a través de las fibras paralelas. Las neuronas granulares reciben aferencias de un gran número de fibras musgosas, ello brinda un sustrato para la integración de la información a este nivel. Por el contrario, las fibras trepadoras, que provienen del complejo olivar inferior, se enroscan en el cuerpo de la neurona de Purkinje, ésta a su vez es contactada por sólo una fibra trepadora; cada una de estas fibras contacta a no más de 10 neuronas.

Las grandes diferencias neuroanatómicas entre las fibras musgosas y las trepadoras se corresponden con diferencias funcionales en el circuito básico cerebeloso. Por un lado, las fibras musgosas producen una serie continua de potenciales postsinápticos excitatorios en las neuronas de Purkinje. La frecuencia de dichas descargas es un reflejo fiel de la magnitud y duración de los movimientos corporales y proviene de los sistemas somatosensoriales y vestibulares. Por el contrario, las descargas de las fibras trepadoras son intensas y poco frecuentes. Ellas tienen la capacidad de regular la función de la neurona de Purkinje de dos maneras complementarias, por un lado reducen la sensibilidad a los estímulos provenientes de las fibras musgosas y por el otro pueden generar una respuesta conocida como “depresión de larga duración” (long-term depression), que sería de vital importancia durante el aprendizaje motor. Esta respuesta, que depende de la entrada de calcio y consiste en una depresión de la actividad eléctrica, puede extenderse por largos periodos, incluso puede durar varios días, donde son característicos los cambios en la expresión genómica neuronal.

Función de los diferentes circuitos neuronales cerebelosos

Función del vestibulocerebelo

Las fibras musgosas que terminan sobre la corteza floculonodular y los núcleos vestibulares transmiten información sobre el movimiento y posición de la cabeza e información visual. La información sobre el movimiento y posición de la cabeza proviene de las neuronas vestibulares que transmiten la información censada por los otolitos y los canales semicirculares (capítulo 20). La información visual proviene de la corteza visual primaria y del colículo superior. El circuito se muestra en el esquema de la figura 10-6.

La función principal del vestibulocerebelo se relaciona con la integración de la información visual y vestibular para facilitar el mantenimiento de la postura y del equilibrio durante la marcha.

Función del espinocerebelo

Esta sección del cerebelo recibe aferencias directas e indirectas de la médula espinal, que lo proveen de un amplio caudal informativo sobre las características del movimiento en ejecución, así como recoge datos desde la corteza cerebral. Las fibras musgosas que conforman esta aferencia provienen, en su mayoría, de los haces espinocerebelosos ventral y dorsal. La distribución de la información en la corteza y núcleos profundos es somatotópica.

Como se muestra en la figura 10-6, las neuronas de Purkinje del vermis cerebeloso proyectan sobre el núcleo fastigio (conforman la sección medial del espinocerebelo), el cual a su vez proyecta sobre diversos núcleos en el tronco del encéfalo y la corteza motora y pasa a través del tálamo. Por otro lado, las neuronas de Purkinje de la región medial de los hemisferios proyectan al núcleo interpósito (constituyen la sección lateral del espinocerebelo), el cual a su vez proyecta a la corteza cerebral a través del tálamo y, en menor proporción, en núcleo rojo contralateral.

El espinocerebelo recibe amplias conexiones desde la corteza cerebral y de la médula espinal, lo cual le permite comparar el plan motor, ideado con la calidad del movimiento en ejecución, y poder corregir las aberraciones detectadas. Los mecanismos de retroalimentación y de “alimentación positiva” (feedforward) realizan dicho control.

El mecanismo de alimentación positiva permite anticipar las perturbaciones, lo cual ayuda a evitar que durante la corrección de un movimiento se generen nuevas perturbaciones. Por otra parte, la estimulación tónica de la corteza cerebral y del tronco del encéfalo contribuye al mantenimiento del tono muscular.

Rol del cerebrocerebelo

Esta sección, formada por la región lateral de los hemisferios cerebelosos y el núcleo dentado, recibe, desde la corteza cerebral, y envía recíprocamente eferencias (figura 10-6). Su participación en la planificación y programación de los movimientos es puesta de manifiesto por las observaciones que han mostrado, que las neuronas de los núcleos profundos se activan 100 milisegundos antes de que se ejecute el movimiento. Por el contrario, no se relaciona con el control de la calidad del movimiento en ejecución.

El núcleo dentado proyecta también al núcleo rojo, el cual a su vez proyecta sobre el complejo olivar inferior, punto de partida de las fibras trepadoras. Esta estructura neuroanatómica permitiría al cerebelo tener una función preponderante en el aprendizaje motor. Debe destacarse, que esta parte del cerebelo participa sólo en funciones cognitivas, entre las que se encuentran la comprensión del texto leído o la locución.

Alteraciones del funcionamiento del cerebelo

Los estudios que emplean lesiones focalizadas de las diferentes estructuras anatómicas del cerebelo han sido de vital importancia para la comprensión del funcionamiento de sus diferentes secciones. En el ámbito clínico, la patología cerebelosa es frecuente, pues tiene como sus causas más frecuentes a los accidentes cerebrovasculares, los tumores, ciertos procesos infecciosos, desmielinizantes y un importante número de enfermedades degenerativas. Las lesiones del cerebelo suelen asociarse con:

• Ataxia cerebelosa. Fenómeno caracterizado por oscilaciones del tronco durante la postura firme y por un aumento de la base de sustentación y vacilaciones durante la marcha.

• Hipotonía muscular. Resulta de la falta del estímulo del cerebelo sobre la corteza cerebral, que facilita la estimulación de las motoneuronas.

• Dismetría. Anomalía que resulta de la carencia de los mecanismos de “alimentación positiva” para la corrección de las irregularidades en la ejecución de los movimientos; se caracteriza porque el sujeto muestra oscilaciones durante la ejecución de los movimientos.

• Temblor. Representa un extremo de la dismetría.

• Disartria cerebelosa. Corresponde con la dismetría de los músculos de la fonación.

• Asinergia. Caracterizada por una descomposición y discoordinación de los movimientos complejos.

• Adiadococinesia. Es la dificultad en la ejecución de movimientos repetitivos, como la pronosupinación de las manos.

• Discronometría. Se manifiesta con un retardo en el inicio y finalización de los movimientos.

Cuando la lesión se encuentra en el vermis cerebeloso, se observa ataxia cerebelosa aislada. La hipotonía, dismetría, disartria, asinergia, adiadococinesia, discronometría y el temblor se observan luego de lesiones de los hemisferios. La lesión del floculonódulo se asocia con ataxia cerebelosa y nistagmo, los cuales son una alteración de los movimientos oculares.

Los ganglios de la base están constituidos por un grupo de núcleos subcorticales interconectados, en gran medida, con la corteza cerebral y el tálamo. Cómo se muestra en la figura 10-7 dichos núcleos incluyen al estriado (que a su vez está formado por el núcleo putamen, el caudado y el núcleo accumbens), el globo pálido (que presenta un segmento interno y otro externo), la sustancia nigra (que presenta una parte compacta y otra reticulada) y el núcleo subtalámico. Este complejo nuclear recibe la mayor parte de sus aferencias de las cortezas cerebrales motora, premotora, motora suplementaria y prefrontal. Dichas cortezas son también las principales receptoras de las eferencias de los ganglios de la base, ellas hacen relevo en el tálamo antes de arribar a su destino final. El tronco encefálico también recibe proyecciones de los ganglios de la base.

Los ganglios de la base tienen funciones motoras y no motoras. Dentro de las primeras se hallan la planificación e iniciación de los movimientos. Dentro de las funciones no motoras se cuentan la regulación del sueño, del sistema nervioso autónomo, de la conducta y del estado emocional. Además, tienen una función importante en los circuitos de la recompensa, la formación de hábitos y la medición del tiempo.

Anatomía funcional de los ganglios de la base

Los ganglios de la base forman parte de un bucle, que comienza y finaliza en la corteza cerebral; dicho bucle está formado por circuitos en paralelo que involucran diferentes áreas de la corteza, como se comentará a continuación.

Circuitos córtico-ganglios basales-cortical motores y no motores

Existirían al menos cuatro circuitos cerrados que parten de áreas determinadas de la corteza cerebral, atraviesan los ganglios de la base y el tálamo para volver a la región cortical de origen. Estos circuitos se muestran en el cuadro 10-1. Los circuitos motor y oculomotor participan en diversos aspectos de la generación del movimiento y aspectos sensorimotores, mientras que los circuitos prefrontal y límbico, que presentan amplias interconexiones entre sí, participarían en el procesamiento de información, funciones cognitivas y emocionales.

Todos los circuitos están organizados de manera somatotópica, el nivel de segregación estructural y funcional es elevado, aunque podría haber cierta convergencia a nivel de los núcleos de salida. Por otro lado, como ya se mencionó, los circuitos son cerrados, es decir que las áreas corticales, donde parten las conexiones hacia las diversas partes del núcleo estriado, son las receptoras de las mismas eferencias, desde los núcleos de salida.

Modelo anatómico del funcionamiento de los ganglios de la base

Los circuitos comentados en la sección anterior se organizan en lo funcional de manera similar (figura 10-8), el núcleo estriado constituye la entrada al circuito; recibe múltiples aferencias, la mayoría de las cuales es de origen cortical y utilizan glutamato como neurotransmisor. A su vez, el segmento interno del globo pálido y la sustancia nigra parte reticulada representan los núcleos de salida del circuito. Dichas estructuras ejercen una influencia inhibitoria tónica mediada por GABA, sobre las neuronas excitatorias talámicas. Las conexiones entre el núcleo de entrada y las estructuras de salida se organizan en dos sistemas paralelos de proyección, para formar una “vía directa” y otra “ indirecta”.

La vía directa está constituida por una conexión monosináptica entre los núcleos de entrada y los de salida, además, se origina en neuronas estriatales que utilizan GABA y sustancia P, como neurotransmisores. Por el contrario, la vía indirecta, que se origina en otro grupo de neuronas estriatales que emplean GABA y encefalinas como neurotransmisores, es una proyección multisináptica que involucra al segmento externo del globo pálido, en primer lugar, luego al núcleo subtalámico, para arribar a los núcleos de salida.

La vía directa ejerce una influencia inhibitoria GABAérgica sobre los núcleos de salida, lo que impide que éstos inhiban a los núcleos talámicos, los cuales quedan en posición de estimular a neuronas piramidales corticales. Por el contrario, la vía indirecta ejerce una influencia inhibitoria GABAérgica sobre el segmento externo del globo pálido, el cual no puede inhibir al núcleo subtalámico que, a su vez, estimula a los núcleos de salida. La estimulación de dichos núcleos se sigue de una inhibición de la estación talámica de relevo y, al final, de las neuronas corticales piramidales. De esta manera, la vía directa estimula la actividad talámica y cortical, mientras que la vía indirecta tiene un efecto inhibitorio sobre estas estructuras.

El núcleo subtalámico representa una vía alternativa de entrada al circuito, al recibir proyecciones corticales que no tienen su origen en las mismas cortezas, que las proyecciones cortico-estriatales (figura 10-9). Así, los núcleos de salida y el segmento externo del globo pálido están sometidos a un control dual cortical, mismo que brinda una mayor posibilidad para el control de los movimientos.

Organización funcional del núcleo estriado

Debido a su función y anatomía, el núcleo estriado está dividido en dos partes: los estriosomas y la matriz extraestriosomal. Los estriosomas reciben aferencias desde la corteza prefrontal y límbica, mientras que las células matriciales reciben aferencias sensoriomotoras desde la corteza frontal, parietal y occipital.

De 90 a 95% de la población celular de estas estructuras, está formada por las neuronas espinosas medianas, que son el blanco de la mayoría de las aferencias que provienen desde dentro o fuera de los ganglios de la base, lo que constituye un centro de integración importante. El resto de la población neuronal está formado por interneuronas, las cuales contienen acetilcolina o GABA.

Los neurotransmisores empleados por estas aferencias son de naturaleza muy variada, ello posibilita la interacción de múltiples sustancias que serán descritas más adelante. Sin embargo, en esta sección merecen especial mención las aferencias dopaminérgicas de la sustancia nigra parte compacta. Dicho neurotransmisor presenta un efecto diferencial sobre las neuronas que originarán la “vía directa” o la “vía indirecta”, en función de la presencia de diferentes receptores dopaminérgicos (figura 10-8). La activación de receptores dopaminérgicos de la familia D1 (acoplados a proteína Gs), en las neuronas que originarán la “vía directa”, produce la estimulación de las mismas, mientras que la presencia de receptores de la familia D2 (acoplados a proteína Gi) produciría la inhibición de las neuronas que originan la “vía indirecta”. Así, cabe decir que la dopamina “activa” la vía directa e “inactiva” la indirecta. De esta manera, la descarga dopaminérgica es capaz de inhibir algunas vías estriato-palidales y activar otras, lo cual conduciría a la estimulación o inhabilitación de distintos circuitos córtico-ganglios de la base-corticales. Este mecanismo podría contribuir a propiciar ciertos movimientos en la corteza cerebral, al tiempo que otros son contenidos, para participar así, en la “selección” del movimiento correcto.

Proyecciones estriatales hacia los núcleos de salida

La transmisión de información hacia los núcleos de salida, se realiza a través de los axones de las neuronas espinosas medianas que contienen GABA u otros neuropéptidos, que actúan como cotransmisores (figura 10-8). El efecto de la dopamina a este nivel, al activar la vía directa y neutralizar la indirecta, tendría un efecto neto estimulante sobre la actividad talámica y cortical, lo cual se traduciría en una facilitación del movimiento. Esta proyección tiene un rol modulador clave y su lesión ocasiona Parkinson, que será discutido más adelante.

La primera estación de relevo, de la vía indirecta, es el segmento externo del globo pálido, el cual tiene una influencia inhibitoria sobre el núcleo subtalámico; que al igual que el núcleo estriado, mantiene la división entre los circuitos motores, asociativos y límbicos. El núcleo subtalámico envía proyecciones excitatorias, de naturaleza glutamatérgica a los núcleos de salida, que se bifurca en dos haces, uno de los cuales termina en la misma subdivisión de los núcleos de salida, que reciben la conexiones estriatales (circuito cerrado), mientras que la otra hace sinapsis con neuronas de los núcleos de salida, que no son receptoras de conexiones estriatales directas (circuito abierto). El núcleo subtalámico envía una proyección estimulatoria sobre las neuronas del segmento externo del globo pálido el cual, al ser estimulado, inhibe al núcleo subtalámico y constituye un circuito de retroalimentación negativa.

Organización de las aferencias de los ganglios de la base

Las aferencias parten del segmento interno del globo pálido, así como de la sustancia nigra parte reticulada; su principal blanco son los núcleos ventral anterior y ventral lateral del tálamo ipsilateral, éstos actúan como estaciones de relevo de la información transmitida hacia la corteza cerebral. Las eferencias de los ganglios de la base proveen un tono inhibitorio GABAérgico. Luego los diversos núcleos talámicos enviarían proyecciones glutamatérgicas estimulatorias hacia las cortezas de origen, para cerrar el circuito. Otros núcleos talámicos también reciben proyecciones desde los ganglios de la base, por ejemplo:

• El núcleo centromediano, el cual proyecta, de nueva cuenta, sobre la porción sensorimotora del núcleo estriado y en menor medida sobre la corteza cerebral (figura 10-9). Si bien no se conoce la función precisa de esta conexión, se postula que proveería a las neuronas espinosas de una información adicional, para el procesamiento de la aferencia cortical.

• Los núcleos reticulares talámicos, que serían inhibidos de manera directa por el segmento externo del globo pálido, proyectarían luego sobre el núcleo centromediano (figura 10-9).

• La habénula, la cual funcionaría como una interfase entre los ganglios basales y el sistema límbico.

Por otro lado, la conexión con el colículo superior permite la modulación de los movimientos de la cabeza y los ojos, a través del haz tecto-espinal (capítulo 20).

Debe destacarse la proyección de los ganglios de la base hacia los núcleos pedunculopontinos. Se ha sugerido que esta conexión constituiría un escape fisiológico al circuito cerrado corteza-ganglios basales-corteza, además de proveer una vía rápida para la modulación de la acción de las motoneuronas espinales. Es interesante notar que dichos núcleos proveerían, además, proyecciones colinérgicas a la sustancia nigra parte compacta. En tiempos recientes se han identificado conexiones entre estos núcleos y los núcleos cerebelosos profundos, lo que ofrece un sustrato anatómico para la comunicación entre ambos circuitos extrapiramidales. Debe destacarse también, que los núcleos pedunculopontinos son importantes centros de regulación del sueño (capítulo 20), además proveen el sustrato neuroanatómico de la función de los ganglios de la base, en la regulación del sueño.

Neurotransmisión en los ganglios de la base

En el procesamiento de la información en los ganglios de la base participa un gran número de conexiones neuronales que contienen neurotransmisores de naturaleza química muy variada. A continuación se analizan las funciones de algunos de ellos.

Dopamina

Las características principales de la neurotransmisión dopaminérgica nigro-estriatal ya han sido discutidas en la sección referente a la organización funcional del núcleo estriado.

Las neuronas dopaminérgicas, de la sustancia nigra, descargan de continuo sobre el núcleo estriado, ello estimula la vía directa e inhibe la indirecta. Sin embargo, bajo circunstancias especiales como la presencia de una recompensa o la anticipación del movimiento, se producen potenciales de acción de manera abundante y sincronizada. Obra, además, una liberación de dopamina extrasináptica, que actúa como estimulante general del funcionamiento neuronal en el estriado, actúa sobre receptores D1 localizados fuera de las sinapsis nigro-estriatales (figura 10-10). También debe destacarse que la dopamina tiene un rol importante en la plasticidad neuronal estriatal, al inducir ya sea “potenciación” o “depresión a largo plazo” (long-term potentiation o long-term depression).

Existen conexiones dopaminérgicas extraestriatales, que arriban al globo pálido y al núcleo subtalámico e incluso con ciertos núcleos talámicos, cuya función no está, en su totalidad, dilucidada. A su vez, el núcleo estriado y los núcleos pedúnculo-pontinos modifican la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra parte compacta.

Glutamato

Es el neurotransmisor excitatorio de las proyecciones corticales hacia los ganglios basales y de las eferentes del núcleo subtalámico, el cual actúa sobre receptores ionotrópicos y metabotrópicos. Dentro de los receptores ionotrópicos se encuentran los receptores tipo AMPA y los de tipo NMDA; la unión del glutamato a ellos permite la entrada de sodio, mientras que la activación de los NMDA permite el ingreso de grandes cantidades de calcio. En general, los receptores ionotrópicos están asociados con la plasticidad neuronal y en ciertos casos a la toxicidad neuronal.

A nivel estriatal, los receptores glutamatérgicos se localizan en las interneuronas colinérgicas y en el árbol dendrítico de la neurona espinosa media, donde los receptores glutamatérgicos se expresan en las cercanías de los receptores dopaminérgicos y adenosinérgicos (figura 10-10). Esto permite que la dopamina y la adenosina participen en la regulación del flujo glutamatérgico de información cortical. La actividad de estos receptores se incrementa en la enfermedad de Parkinson y se ha mostrado que la administración de compuestos que bloquean su activación podría contrarrestar los síntomas de dicha patología.

A nivel de la sustancia nigra parte compacta, sitio de origen de las aferencias estriatales dopaminérgicas, el glutamato provoca despolarización de las neuronas.

Acetilcolina

Es el neurotransmisor de un grupo de interneuronas estriatales, que reciben información desde la corteza cerebral y modifican la actividad de las neuronas espinosas medias. Las interneuronas reciben también aferencias inhibitorias dopaminérgicas y participan en la plasticidad sináptica y por tanto en el aprendizaje. Se comportan como contrarreguladoras de la neurotransmisión glutamatérgica; actúan sobre receptores nicotínicos (ionotrópicos) y muscarínicos (metabotrópicos) en la vía indirecta. Así, el bloqueo de dichos receptores se asocia con una inhibición de la vía indirecta.

Adenosina

El origen de la adenosina estriatal no es del todo conocido, en tiempos recientes se ha identificado la función de los receptores de adenosina A_2A en el procesamiento de la información a nivel estriatal.

Los receptores A_2A colocalizan con los receptores D2 en la vía indirecta y en las terminales de las neuronas estriatales, que contactan al segmento externo del globo pálido, también parte de la vía indirecta (figura 10-10). Los efectos de la adenosina a este nivel se oponen a los del receptor D2, lo que produce la activación de la vía indirecta. De esta manera, la administración de sustancias exógenas que bloqueen el efecto de los receptores A_2A se asocia a un incremento de la frecuencia y amplitud del movimiento.

GABA, serotonina y noradrenalina

El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. En el circuito de los ganglios de la base participa en las vías eferentes inhibitorias estriatales, donde colocaliza con otros neurotransmisores como la sustancia P y las encefalinas. De la misma manera es el neurotransmisor de los núcleos de salida que provoca la inhibición del tálamo.

La inervación serotoninérgica a los ganglios de la base proviene de los núcleos serotoninérgicos del tronco del encéfalo y su función no es del todo conocida. Se encuentran receptores 5HT_1A/1B/1D en el núcleo estriado y 5HT_2A/2C en los núcleos de salida, que podrían modular la neurotransmisión dopaminérgica, glutamatérgica y GABAérgica, ello afecta el balance entre la estimulación de la vía directa e inhibición de la indirecta.

El rol de la noradrenalina en la neurotransmisión estriatal no es del todo conocido, pero se sabe que la activación de receptores adrenérgicos α₂ podría estimular la vía directa, al incrementar el movimiento.

Las alteraciones del funcionamiento de los ganglios basales

Los trastornos de los ganglios de la base son frecuentes y de acuerdo con el efecto general que produzcan, sobre el movimiento normal, pueden ser divididos en “trastornos hipocinéticos”, en los cuales hay una disminución global de la calidad y rango del movimiento; así como aquellos en los que el movimiento normal se ve afectado por un aumento de movimientos espontáneos no deseados (“trastornos hipercinéticos”). Quizá el más común de los primeros sea la enfermedad de Parkinson, que afecta a 13 de cada 10 000 sujetos mayores de 65 años y está caracterizada por una reducción de la frecuencia y amplitud del movimiento (bradicinesia), temblor de reposo, alteración de la postura y de los reflejos posturales y la presencia de rigidez muscular en rueda dentada.

Sin embargo, también hay trastornos fisiopatológicos opuestos, como la distonía, el hemibalismo o el mal de Huntington, en los que se observa un exceso de movimientos o hipercinesia. Dentro de este grupo se encuentran también el temblor esencial, los tics, la corea y la atetosis, entre otros.

En general, tanto los trastornos hipocinéticos como los hipercinéticos casi no ocurren como un trastorno motor puro, sino que se combinan con trastornos neurovegetativos, cognitivos, conductuales y emocionales.

Un trastorno hipocinético: la enfermedad de Parkinson

En condiciones normales, las neuronas del segmento interno del globo pálido muestran una descarga sostenida de alta frecuencia, que reflejaría, de acuerdo con un modelo actual, una influencia inhibitoria tónica de este núcleo, sobre los núcleos motores del tálamo y tronco cerebral (“circuito normal” de la figura 10-9). En la enfermedad de Parkinson, cuyo origen es la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra parte compacta, la actividad neuronal en el globo pálido y el núcleo subtalámico se halla modificada en gran medida.

En condiciones normales, la dopamina estimula la vía directa e inhibe la vía indirecta, para obtener como resultado neto, la facilitación de la actividad cortical. La falta de dopamina, por tanto, se acompaña de la liberación de la vía indirecta y de una depresión de la actividad de la vía directa (circuito en la enfermedad de Parkinson, figura 10-9). Esto genera un aumento muy importante de la intensidad de las descargas neuronales en el segmento interno del globo pálido (cuadro 10-2). El efecto final es la inhibición de la actividad talámica y cortical, que se traduce en la disminución de la frecuencia y amplitud del movimiento.

La demostración más clara del rol causal entre la degeneración dopaminérgica nigral y la enfermedad de Parkinson está en el análisis del efecto que tiene la administración exógena de un precursor del neurotransmisor dopamina conocido como l-dihidrofenilalanina (l-DOPA) sobre los síntomas del parkinsonismo en pacientes con la enfermedad. El efecto logrado es la restitución de la actividad normal de los ganglios de la base.

Por mecanismos no del todo comprendidos, la administración crónica de l-DOPA en pacientes, se acompaña de una exageración de su efecto estimulante. Así, en pacientes con Parkinson tratados con l-DOPA por largo tiempo, luego de su administración, se observan movimientos coreobalísticos, que son similares a los que se realizarían al bailar y se denominan “disquinesias”. La causa de estos movimientos será la excesiva inhibición estriatal de las proyecciones GABAérgicas de los núcleos de salida sobre el tálamo, mediada por una sobreestimulación de la vía directa. (“Circuito en la enfermedad de Parkinson con disquinesia” en la figura 10-9.)

Un trastorno hipercinético: la distonía

La distonía se caracteriza por la contracción sostenida de uno o más grupos musculares; su fisiopatología se relaciona con un malfuncionamiento de los ganglios de la base, que dificulta la selección de movimientos a nivel cortical. Produce cambios en el patrón y frecuencia de descarga en diversos núcleos de los ganglios de la base, que originan pérdida de inhibición intracortical y alteraciones de los sistemas espinales de control del movimiento. Estas alteraciones contribuirían a la imposibilidad de los pacientes distónicos para activar en forma selectiva diferentes grupos musculares, de acuerdo con las señales sensoriales provenientes desde la periferia. Los cambios de patrón y frecuencia de descarga en la actividad neuronal, en el segmento interno del globo pálido, producirían alteraciones en su eferencia sobre el tronco cerebral; ellos son responsables de cambios en los reflejos troncales, al alterar el control cortical de los sistemas espinales. Dicha alteración distorsionaría los patrones espaciotemporales de las aferencias sinápticas de la corteza cerebral, al modificar su excitabilidad y cambiar la respuesta a dichas aferencias, lo que daría lugar a la pérdida de la inhibición intracortical y la falta de selectividad, en la activación exclusiva de los músculos necesarios para realizar un movimiento determinado.