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Los principios fundamentales de la neurotransmisión química fueron establecidos precisamente en el SNA; los mediadores convencionales de la actividad autónoma son la acetilcolina (ACh) y la noradrenalina (NA). A nivel ganglionar, tanto el componente simpático como el parasimpático establecen sinapsis colinérgicas entre las neuronas procedentes del SNC y las neuronas eferentes posganglionares; la neurotransmisión es mediada por receptores nicotínicos a ACh. En el sistema parasimpático, la ACh activa receptores muscarínicos (mACh) a nivel posganglionar, mientras que en el sistema simpático la NA también participa como neurotransmisor posganglionar (figura 11-5).
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Recientemente se evidenció que además de los neurotransmisores clásicos, las fibras autonómicas sintetizan, almacenan y secretan neuropéptidos, monoaminas y nucleótidos que actúan como neuromoduladores y cotransmisores; más aún, múltiples sustancias neuroactivas coexisten en una misma terminal nerviosa. A principios del decenio de 1970-1979 se obtuvieron las primeras evidencias de que la neurotransmisión no adrenérgica no colinérgica (NANC) en el SNA es mediada por el nucleótido ATP. Además de dicha transmisión purinérgica existen cotransmisores y neuromoduladores que participan en la señalización en el SNA como el NPY, la angiotensina II, la encefalina, la somatostatina, el VIP y la dopamina.
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La cotransmisión y la neuromodulación son mecanismos que contribuyen a la integración sináptica en el sistema nervioso autónomo; representan códigos neuroquímicos que confieren dinamismo a la transmisión mediante la regulación de la liberación de neurotransmisores y modulando el curso temporal de su acción. Por ejemplo, el ATP y el NPY son cotransmisores de la noradrenalina en las fibras simpáticas que inervan los sistemas visceral y cardiovascular, mientras el VIP es un cotransmisor en los nervios parasimpáticos colinérgicos.
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La unión neuromuscular efectora del sistema autónomo posee características particulares que la distinguen de las sinapsis centrales y de la inervación del músculo esquelético; aunque sólo una fracción de células del músculo visceral está directamente inervada, la respuesta es ejecutada por una unidad funcional formada por un grupo de células acopladas eléctricamente. Además, no existe una zona postsináptica especializada sino que los axones posganglionares presentan dilataciones en forma de rosario a intervalos de 5 a 10 micrones; cuando un impulso nervioso se propaga a lo largo del axón, algunas de estas varicosidades liberan neurotransmisores y neuromoduladores almacenados en las vesículas.
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El neurotransmisor liberado de las terminales nerviosas se une a receptores específicos localizados en la membrana de las células efectoras; éstos al ser activados desencadenan una señal química que media la respuesta celular. En las neuronas simpáticas la síntesis de NA es catalizada por tres enzimas: la hidroxilasa de tirosina (TH), la descarboxilasa de l-dopa, y la dopamina β hidroxilasa (DBH). La NA se almacena en las terminales simpáticas en conjunto con cotransmisores y con la DBH de modo que en las vesículas sinápticas ocurre la etapa final de biosíntesis. Los efectos de la NA dependen del subtipo de receptor adrenérgico de la célula diana. Por otra parte, los precursores de la ACh en las fibras colinérgicas del SNA son la acetil-coenzima A y la colina; la biosíntesis se lleva a cabo en el citoplasma neuronal y la ACh es transportada al interior de vesículas de almacenamiento de donde es liberada por un mecanismo de exocitosis dependiente de calcio. Una vez en el espacio extrasináptico la ACh es hidrolizada por la acetilcolinesterasa (AChE), lo que regula la duración de su efecto. En las fibras del SNA se han identificado dos tipos de receptor colinérgico: los receptores nicotínicos (localizados principalmente en los ganglios) que pertenecen a la familia de receptores ionotrópicos y los receptores muscarínicos (que se localizan en los tejidos efectores del sistema autónomo y el músculo liso) que son receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G. Los tres subtipos de receptor muscarínico que se han identificado farmacológicamente en el SNA son los receptores M1 y M3, cuyo mecanismo de transducción involucra la estimulación de la fosfolipasa C y el aumento en la concentración intracelular de inositol trifosfato (IP3), así como los receptores M2, cuya activación inhibe a la adenilato ciclasa reduciendo los niveles citoplásmicos de AMPc.
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En el SNA el óxido nítrico se considera actualmente un neurotransmisor, a pesar de que no se almacena en vesículas sinápticas y su acción no es iniciada por la interacción con receptores membranales, sino que se difunde libremente a través de ellas para activar de manera directa una enzima citosoluble: la ciclasa de guanilato, enzima que cataliza la conversión de GTP en GMPc. Una variedad de neuronas autonómicas expresan en forma constitutiva la enzima sintetasa de óxido nítrico (NOS), cuya actividad aumenta cuando hay una entrada de calcio en las terminales nerviosas y actualmente se ha documentado que el óxido nítrico es liberado por los nervios inhibitorios del sistema entérico.
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En los distintos componentes del SNA se han identificado combinaciones particulares de neurotransmisores y neuromoduladores por lo que se dice que existen códigos neuroquímicos. Por ejemplo, en los nervios simpáticos posganglionares las neuronas contienen NA, ATP y NPY que son cosecretados en proporciones variables dependiendo del tejido. Por otra parte, la combinación ACh, VIP, ATP y NO se encuentra frecuentemente en las fibras parasimpáticas.
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Las neuronas de los nervios entéricos sintetizan numerosos neuropéptidos que actúan como neurotransmisores tales como el VIP, la somatostatina, el péptido liberador de gastrina (GRP), la bombesina y la sustancia P. Otros neuropéptidos gastrointestinales como el neuropéptido Y, la colecistocinina, la neuromedina, la neurotensina y la galanina son almacenados en vesículas de secreción en las terminales sensoriales no mielinizadas, en macrófagos y en linfocitos.