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El sueño es otro estado fisiológico que se logra mediante la acción de mecanismos activos cerebrales, que implica la abolición de la conciencia vigil y la reducción de la respuesta al ambiente, fenómeno rítmico y reversible, que se asocia con cambios en múltiples funciones. Sin duda se puede afirmar que la comparación entre el sueño y la muerte que Cervantes puso en la boca de Sancho no es más que una mera figura literaria.
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El sueño se consideraba un fenómeno pasivo (hipótesis pasiva). Hoy en día, y luego de resultados experimentales tales como la anatomía patológica de las lesiones de la encefalitis letárgica de 1920 y la demostración de una región hipnogénica talámica, este peculiar estado se considera producto de acciones positivas, un fenómeno activo. Durante el sueño se produce una redistribución de la actividad neuronal, un fenómeno que además muestra diferencias entre el SL y el SP.
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Factores humorales endógenos
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Hasta el momento no se ha encontrado un factor humoral endógeno provocador del sueño de características fisiológicas. Han sido postulados diversos factores de origen endógeno, bioquímicos, para explicar el ciclo. Pieron (1913) propuso la existencia de sustancias que generadas durante la vigilia se destruirían durante el periodo de sueño. Se han propuesto varios factores bioquímicos como promotores del sueño. Se obtuvo un nonapéptido del LCR de conejos sometidos a estimulación eléctrica del tálamo para inducir sueño, cuya administración en los ventrículos cerebrales de otros conejos provocó ondas delta en el EEG, siendo denominado “péptido inductor de sueño δ”. En la mayoría de los estudios subsecuentes este factor sólo ha demostrado poseer un leve efecto hipnogénico. En fechas recientes se han descrito péptidos inmunorreactivos facilitadores del sueño, el factor S somnogénico urinario, pirógenos, así como otras sustancias que intervienen en los sistemas homeostáticos y en el metabolismo energético como la melatonina, la insulina, la glucosa, la colecistocinina, el polipéptido intestinal vasoactivo, la hormona de crecimiento, las prostaglandinas y los opiáceos.
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Factores neurales generales
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Como ya hemos mencionado, el sueño se consideró en el pasado un proceso pasivo, que sería consecuencia de la falta del ingreso de información sensorial o de las funciones que mantienen la vigilia. En 1935 se demostró que cuando se seccionaba el SNC a nivel del primer segmento cervical (preparación experimental llamada “encéfalo aislado”), el animal mantenido con respiración artificial mostraba signos electroencefalográficos y pupilares de la existencia de ritmo con alternancia de vigilia y de sueño. Cuando, en cambio, la sección se efectuaba en el mesencéfalo (preparación denominada “cerebro aislado”) se obtenía un animal con actividad bioeléctrica de sueño mantenido (figura 12-3A-B). No obstante, experimentos posteriores demostraron que si el animal con “cerebro aislado” se mantenía con vida durante un tiempo suficiente, se podían obtener nuevamente signos electroencefalográficos de vigilia y despertares con estimulación sensorial visual u olfatoria. Esto indica que los grupos neuronales que producen vigilia, además de los de la formación reticulada mesencefálica, se localizan también en regiones más rostrales, como es la región posterior del hipotálamo. Más aún, si se lesiona esta región de la reticulada de manera progresiva en varios días nunca llega a producir el coma que se desarrolla con la lesión total (John, 2006). Otras regiones toman el comando de la vigilia demostrando que no existe un único centro de vigilia así como tampoco existe un centro del sueño, sino cambios globales de las redes neuronales implicadas. El origen del pasaje de la vigilia al sueño es aún desconocido, aunque es probable que uno de los disparadores de estos cambios sea una señal muy antigua filogenéticamente como es el pasaje de la luz a la oscuridad en el ambiente.
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Moruzzi y su escuela de Pisa, han demostrado la existencia de otros procesos que discurren paralelos a los procesos de activación provocados por la formación reticulada mesencefálica (FRM) y otras regiones que tienden a sincronizar el EEG y “provocar” el sueño desde una región particular bulbo-pontina. Cuando esta zona es separada del resto del SNC por una lesión mediopontina pretrigeminal, el animal presenta una falta de signos de sueño con EEG y signos oculares similares a los de la vigilia (figura 12-3C). Se establece entonces una diferencia entre el preparado “encéfalo aislado”, que presenta alternancia con periodos de sueño, y el animal con lesión “mediopontina pretrigeminal” que muestra gran proporción de vigilia, como si existiera una región sincronizadora del EEG, hipnogénica, en la zona bulbo-pontina posterior a la lesión.
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La demostración de la existencia de acciones hipnogénicas desde estructuras del cerebro anterior se remonta a los experimentos pioneros de Hess. La estimulación eléctrica de regiones talámicas produce sueño en el animal de experimentación, asociado a todo el comportamiento habitual de la especie. Desde los trabajos pioneros de Hernández-Peón y colaboradores en 1963 (véase Velluti, 2008), se demostró que la aplicación directa de acetilcolina en la región preóptica conducía al sueño. También la estimulación eléctrica de la región preóptica y de regiones basales anteriores del encéfalo logró reproducir tanto la sincronización del EEG como el comportamiento del sueño. A la inversa, la destrucción de la zona basal preóptica produjo en animales de experimentación una marcada alteración del ciclo del sueño.
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Podemos concluir entonces que un ciclo vigilia-sueño fisiológico sólo se puede producir con la integridad funcional del encéfalo como producto final de la interacción de circuitos neurales promotores del sueño como la reticulada talámica, la región preóptica, el cerebro anterior, etc., con diversos circuitos promotores de la vigilia como el hipotálamo posterior y la formación reticular activadora mesencefálica entre otros.
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Estudios realizados en seres humanos mediante tomografía de emisión de positrones (PET) han demostrado, con PET y 2-deoxi-d-glucosa marcada, una disminución del metabolismo de la glucosa cerebral durante el SL en un 12% en comparación con la vigilia, en tanto que en el SP se produjo un incremento general de 16%. Este dato apoya el concepto de que el sueño es la consecuencia de un cambio global del funcionamiento del cerebro incluyendo amplias regiones corticales. Además, sugiere que existen al menos tres cerebros funcionalmente diferentes: el que actúa en la vigilia, en el SL y en el SP (figura 12-4) y que no existe un centro del sueño. La PET ha demostrado activaciones significativas durante el SP en el tegmento pontino, algunos núcleos talámicos, el complejo amigdalino, el hipocampo, la corteza cingulada y las cortezas posteriores temporooccipitales así como regiones que disminuyen su actividad. La participación del cerebro es total incluyendo la corteza cerebral, es decir el 85% del cerebro humano.
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Las ondas lentas del sueño lento (mayores de 140 μV y entre 75 a 140 μV, ritmo δ) han sido asociadas al procesamiento de información relacionada con experiencias de la vigilia anterior y con descargas neuronales incrementadas (Steriade y McCarley, 2005). Usando el registro de EEG y resonancia magnética funcional (fMRI) se demostró que un aumento de la actividad se producía con las citadas ondas lentas en diversas regiones del encéfalo (figura 12-5). Aumentos significativos de actividad en la fMRI se comprobaron en varias regiones corticales, en el parahipocampo, cerebelo y tronco cerebral (Dang-Vu et al. 2008). Estos resultados experimentales muestran una vez más que el SL no es un estado de quiescencia sino que diversas actividades se desarrollan aunque muchas de ellas nos sean aún desconocidas.
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Procesos particulares del sueño paradójico o REM
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Después de cumplida la etapa de SL, previa y necesaria, el SNC presenta la activación electrográfica cortical del SP. Dos vías ascendentes participan en este proceso, una vía se origina en núcleos intralaminares del tálamo y la otra discurre desde el hipotálamo caudal, ambas terminando en la corteza.
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Al mismo tiempo las neuronas motoras espinales se encuentran hiperpolarizadas, inhibidas, durante el SP lo que explica la atonía o hipotonía de ciertos músculos en esta etapa del sueño. En gatos, lesiones experimentales localizadas en ciertas regiones pontinas dan lugar a lo que se conoce como SP sin atonía muscular. Estos gatos lesionados muestran movimientos y diversas actitudes durante el desarrollo del SP que fueron descritas “...como si estuvieran viviendo sus ensueños”. Posteriormente se demostró que los movimientos y actitudes dependen de la zona protuberancial lesionada y no de aquello que supuestamente estuviera soñando el gato. En fechas recientes este fenómeno ha sido descrito en humanos, frente a lesiones neurológicas aun pequeñas, se han observado movimientos violentos, agresivos, reproduciendo a veces comportamientos muy complejos; lo cual constituye un síndrome denominado trastornos del comportamiento del sueño paradójico.
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Neurotransmisores y neuromoduladores
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El estudio de distintos neurotransmisores y neuromoduladores mediante la administración de agonistas y bloqueadores, ha permitido inferir que algunos de ellos juegan un rol central más importante que otros en la generación y mantenimiento de los diferentes estados del ciclo vigilia-sueño. Considerando que las neuronas reciben cientos de sinapsis y proyectan a variadas redes neuronales, cuyos cambios funcionales dependen del momento del ciclo, cada estudio neuroquímico aparece como una mera aproximación. A menudo se interpreta un efecto como el resultado de la acción de cierto neurotransmisor, mientras podría ser simplemente el resultado de un desbalance en una compleja red neuronal. Teniendo en mente esta limitación, podemos considerar que ciertos sistemas neuronales y sus neurotransmisores pueden actuar en algunos momentos del ciclo.
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Entre los sistemas involucrados en la generación y mantenimiento de la vigilia podemos resaltar las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus, las neuronas serotoninérgicas del núcleo dorsal del rafe, las neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar, las neuronas hipocretina/orexinérgicas en el área perifornical, las neuronas glutamatérgicas en la formación reticular, y las neuronas colinérgicas del cerebro basal. Estos sistemas neuronales refuerzan a cada uno de los otros operando en un momento específico de la vigilia convergiendo sobre los efectores comunes, el tálamo y la corteza. Neuronas del hipotálamo anterior que producen ácido gamma aminobutírico (GABA) están involucradas en la generación del SL. Tanto el GABA como los GABA-miméticos aumentan la cantidad de SL.
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El ciclo ultradiano de SL-SP parece ser generado por la interacción de neuronas colinérgicas y monoaminérgicas (serotonina, noradrenalina) del tronco cerebral. Este modelo indica que cuando las neuronas colinérgicas son liberadas de la inhibición de las monoaminas estimulan las neuronas de la formación reticular las cuales lideran los signos del SP. Más aún, tanto las lesiones de núcleos colinérgicos como monoaminérgicos en el tronco cerebral tienen limitados efectos sobre el SP. Un reporte reciente ha propuesto el modelo flip-flop switch en la regulación de la entrada y salida del SP (Saper et al. 2005). Neuronas hipocretinérgicas del hipotálamo lateral pueden actuar como un apagador del SP (SP-off) y el SP activar a neuronas del tronco cerebral a través de neurotransmisores inhibitorios como la galanina y el GABA.
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Además debe ser reconocida con una relevancia putativa la porción anatómica más grande del cerebro de los primates, el manto neocortical. El neocórtex ciertamente influencia/determina la actividad del tronco cerebral y de otras estructuras, lo cual no ha sido aún objeto de suficiente experimentación.
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Hay muchos neurotransmisores y hormonas involucrados en el control del SL. Después de diversos estudios de lesiones e inyecciones de precursores, actualmente se considera que la serotonina actúa indirectamente sobre la inducción de sueño mediante la modulación de otros factores hipnogénicos del hipotálamo anterior y del núcleo supraquiasmático.
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Ácido gamma aminobutírico (GABA). Los fármacos que mejoran los niveles de GABA o los que actúan como GABA-miméticos aumentan el SL. El GABA, ampliamente distribuido en todo el encéfalo, también está presente en el hipotálamo y en la porción basal del cerebro anterior.
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Acetilcolina y colinérgicos. Se ha demostrado una relación causal precisa entre las regiones protuberanciales y el SP con técnicas de microinyección de acetilcolina o fármacos colinérgicos como el carbacol. Los mecanismos que subyacen al bloqueo de las ondas lentas del SL para pasar a un EEG desincronizado de vigilia o de SP dependen básicamente de proyecciones colinérgicas originadas en el tronco del encéfalo y en el fascículo medio del cerebro anterior. Se propone a la acetilcolina como el neurotransmisor responsable del desacoplamiento sináptico del generador de oscilaciones talámico.
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La noradrenalina, actuaría de manera conjunta con la acetilcolina durante la vigilia, pero no operaría durante el SP.
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Son muchos los neurotransmisores y las hormonas involucradas en el control del SL. Tras diversos estudios con lesiones e inyecciones de precursores de la serotonina, se propone que la serotonina no actuaría de manera directa induciendo el sueño sino que ejercería su efecto a través de la modulación de otros factores hipnogénicos del hipotálamo anterior y del núcleo supraquiasmático. La serotonina es precursora de la melatonina que a su vez es sintetizada y liberada por la glándula pineal durante la oscuridad a consecuencia de la activación simpática del tracto retino-hipotalámico-supraquiasmático.
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La adenosina está presente y es liberada por casi todas las neuronas, ya que es un subproducto del metabolismo y consecuencia de la rotura de enlaces en la molécula del ATP, de manera que su concentración está asociada al consumo de energía. Evidencias experimentales han postulado a la adenosina como un factor promotor del sueño (Brown, McCarley, 2005).
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Estudios más recientes encontraron que el sistema neuromodulador de la hipocretina/orexina participa en la actividad motora tanto de la vigilia como del SP. Estaría involucrado, además, en ciertas patologías asociadas al sueño como la cataplejía que aparece en la narcolepsia.