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En este apartado se explican las características funcionales más relevantes de estructuras límbicas como la amígdala, la formación del hipocampo, el septum y la corteza límbica de asociación. Además se presentan algunas consideraciones acerca de la lateralización de funciones emocionales en la corteza cerebral del ser humano y sobre la localización en el sistema límbico de áreas o zonas de recompensa o castigo.
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En 1939, Klüver y Bucy describieron que la lesión bilateral del núcleo amigdalino y de parte del polo anterior del lóbulo temporal en monos produce un síndrome conductual caracterizado por: ceguera psíquica; conducta exploratoria oral exagerada; temeridad o pérdida de miedo, ya que, por ejemplo, juegan con serpientes a las que, normalmente, temen; conducta alimentaria excesiva (hiperbulimia) e indiscriminada; aumento de la conducta sexual (auto-, homo- y heterosexual); e hipermetamorfosis o tendencia a reaccionar ante cualquier estímulo visual (figura 13-13). Este cuadro clínico permite suponer que en condiciones normales la amígdala funciona como un centro inhibidor, evitando que se desencadenen conductas temerarias o inapropiadas en relación con la alimentación, el sexo y la exploración del entorno. Dada la diversidad de las aferencias que la amígdala recibe de la corteza límbica y del resto de la corteza de asociación, así como su densa proyección sobre los núcleos del hipotálamo (figura 13-4) es fácil aceptar el papel rector de la amígdala para la correcta estructuración de los comportamientos más adecuados en función de la información sensorial disponible. Así pues, el estudio pionero de Klüver y Bucy mostró la participación de la amígdala en numerosos procesos de índole emocional en los que se realiza una compleja elaboración y asociación de estímulos procedentes de diversas fuentes sensoriales.
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La estimulación eléctrica de la amígdala produce efectos sobre el sistema nervioso vegetativo parecidos a los que induce la estimulación del hipotálamo. Principalmente, la estimulación de la amígdala central produce aumento o disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca, aumento o disminución de la motilidad y de las secreciones gastrointestinales, midriasis, piloerección, etc. La estimulación de la amígdala corticomedial produce un aumento de la secreción de ACTH y de gonadotrofinas, mientras que la estimulación de la porción basolateral parece inhibirla. La estimulación de la amígdala también induce fenómenos motores como giro contralateral de la cabeza, movimientos masticatorios y de deglución, o movimientos de tipo clónico y rítmico que pueden tomar un carácter convulsivo si se prolonga el estímulo.
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En el animal despierto, la estimulación eléctrica de la amígdala a baja intensidad produce reacción de alerta moderada, como mirar a los lados, etc., con débiles alteraciones de tipo vegetativo. Si se incrementa la intensidad del estímulo se producen los fenómenos vegetativos antes indicados más una reacción generalizada de ataque-huida.
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Es característico que los efectos de la estimulación de la amígdala dependen en grado sumo del estado funcional del animal, de su entorno y de los niveles de variables endocrinas, metabólicas y vegetativas. Así, un mismo estímulo en un mismo animal puede aumentar los niveles de ACTH si éstos están bajos, pero disminuirlos si previamente estaban aumentados. El papel homeostático y no predeterminado desde el punto de vista funcional de los diversos núcleos amigdalinos queda así de manifiesto.
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Los núcleos amigdalinos están altamente interconectados entre sí y con el resto de las estructuras límbicas. Se pueden, sin embargo, dividir en tres grupos diferentes desde el punto de vista funcional (figura 13-4). La amígdala corticomedial participa sobre todo en la olfacción y en funciones directamente relacionadas con el hipotálamo. En esta región existen numerosos receptores para las hormonas corticoadrenales y gonadotróficas por lo que, es probable que, la amígdala corticomedial intervenga en las funciones endocrinas y conductuales relacionadas con el cortejo y la actividad reproductora. La amígdala central proyecta sobre todo a núcleos troncoencefálicos como la sustancia gris periacueductal, el núcleo parabraquial, el núcleo del tracto solitario y el núcleo motor dorsal del vago, con funciones de carácter vegetativo. Esta comunicación se realiza mediante neurotransmisores y neuromoduladores de tipo peptídico (somatostatina, colecistocinina, CRF, encefalinas, neurotensina, etc.) formando parte de la red peptidérgica ya mencionada. Por último, la amígdala basolateral recibe sus aferencias de la corteza de asociación frontal, temporal y parietal, participando más, al parecer, en procesos de asociación sensorial y conductual, sobre todo en aprendizajes de tipo aversivo como la generación de conductas de evitación.
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Las neuronas de la amígdala responden preferentemente a estímulos sensoriales cargados de una tonalidad afectiva, es decir, relacionados con situaciones de recompensa o castigo. En pacientes epilépticos, la estimulación de la amígdala produce auras con un contenido al mismo tiempo emocional y polisensorial como sensaciones de ya visto o ya vivido, alucinaciones, etcétera.
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La lesión selectiva del núcleo amigdalino disminuye el rendimiento en las pruebas de evitación de tipo pasivo, probablemente por la pérdida de miedo. Conviene recordar que en la amígdala basolateral existen numerosos receptores de tipo opiáceo y gabaérgico, cuya destrucción produce un cambio en los umbrales para el dolor físico y en las reacciones de tipo afectivo. De hecho, animales amigdalectomizados presentan una conducta afectiva muy pobre, perdiendo su rango jerárquico en su grupo y siendo finalmente rechazados por éste.
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Formación del hipocampo
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El estudio de la formación del hipocampo ha despertado la atención de los neurocientíficos por diversas razones. Entre ellas, su peculiar estructura, altamente organizada, la facilidad que presenta para su estudio electrofisiológico tanto in vivo como in vitro, y su ya conocida implicación en los procesos mnésicos, como se deduce de los estudios realizados en el ser humano tras su lesión por procesos degenerativos, vasculares o quirúrgicos.
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El hipocampo presenta una estructura laminar con un circuito básico de anteroalimentación que se origina en la corteza entorrinal (figura 13-14). A través de la vía perforante, las aferencias entorrinales activan a las células de los granos del giro dentado. Éstas, a su vez, mediante fibras musgosas activan a las células piramidales de la capa CA3. Las células de la capa CA3 proyectan a través del fórnix al septum lateral y, mediante ramas colaterales, sobre las neuronas piramidales de la capa CA1. Las neuronas de la capa CA1 proyectan también al fórnix y, de vuelta, sobre la corteza entorrinal, cerrándose así el circuito.
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Al esquema básico que se muestra en la figura 13-14 hay que añadir las aferencias moduladoras subcorticales, procedentes del septum medial, del núcleo de la banda diagonal de Broca, de los núcleos del rafe, del locus coeruleus y del núcleo fastigial del cerebelo. Se sabe además que diversas áreas de asociación sensorial secundarias proyectan sobre la porción ventral del lóbulo temporal, la corteza prepiriforme y la porción caudoventral del lóbulo frontal. Éstas a su vez proyectan sobre la corteza entorrinal. Por tanto, el hipocampo recibe señales sensoriales de diversa índole, pero muy alejadas sinápticamente de sus fuentes primarias. Del mismo modo, por sus proyecciones eferentes también se encuentra muy alejado de los centros motores. Así que el hipocampo ocupa un lugar ideal para el análisis no contingente de la información sensoriomotriz, puesto además en contacto con la información interna y subjetiva que recibe a través de sus aferencias subcorticales.
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Una característica de la actividad eléctrica extracelular que se registra en el hipocampo es el ritmo theta (4 a 10 Hz), muy evidente en roedores, y que coincide con la desincronización de la actividad eléctrica cortical registrada mediante electrodos de superficie o electroencefalograma. Este ritmo theta (θ) aparece durante situaciones de alerta o cuando el animal anda, olfatea, explora, así como durante el sueño de tipo REM (siglas en inglés de rapid eye movement). La aparición del ritmo θ está relacionada con la proyección al hipocampo que procede del septum medial y del núcleo de la banda diagonal de Broca. El ritmo es coincidente con una baja actividad en las capas CA3 y CA1 del hipocampo. Cuando desaparece el ritmo θ se observa la aparición de ondas irregulares y de mayor frecuencia en CA3 y CA1, que se corresponden con un aumento de la actividad de las células piramidales, liberadas de la inhibición causada por las aferencias subcorticales. Esta actividad de ondas irregulares agudas coincide con conductas consumatorias como beber, comer, despiojar, etc., estados de inmovilidad pero despierto, así como durante el sueño de ondas lentas.
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La estimulación eléctrica del hipocampo produce menos efectos vegetativos que la estimulación de otras estructuras límbicas. Sin embargo, si el estímulo es de alta intensidad puede producir fenómenos vegetativos, ilusiones y alucinaciones en humanos, así como la inducción de actividad eléctrica de tipo epileptogénico que, de manera característica, sobrepasa en varios segundos la duración del estímulo. Al parecer, el hipocampo como la amígdala, posee numerosos receptores para una larga lista de hormonas esteroideas y de neuropéptidos que actúan como mensajeros químicos. De hecho, la estimulación del hipocampo como la de la amígdala, aumenta o disminuye los niveles circulantes de hormonas esteroideas en función de la situación previa, algo que no ocurre por la estimulación del hipotálamo.
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La actividad eléctrica de las células piramidales de CA3 se incrementa en función de la novedad del estímulo, desactivándose con la repetición del mismo. Las células piramidales de CA1 parecen activarse de forma selectiva por la localización del animal en un lugar específico y conocido de su entorno espacial.
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La lesión quirúrgica del hipocampo en humanos produce un déficit de memoria retrógrada, es decir, de hechos acaecidos hasta tres años antes de la lesión, así como una mayor dificultad para retener nuevos conocimientos. La falta de memoria es más evidente para algunos aspectos mnésicos que para otros. Por ejemplo, el déficit es mayor para la rememoración que para el reconocimiento. Además, está más ligado a los aspectos declarativos de la memoria que a los aspectos de procedimiento o de práctica manual. En cualquier caso, ha sido difícil reproducir experimentalmente el mismo tipo de déficit en modelos animales. En éstos se ha observado tras la lesión selectiva del hipocampo una falta de reconocimiento del entorno espacial, o la pérdida selectiva de la memoria de tipo operativa o de procedimiento.
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Es posible que el hipocampo no se organice como una estructura de tipo tópico, similar a las áreas sensoriales primarias, sino que funcione como un todo de forma secuencial o sucesiva a lo largo del tiempo. Al estar muy alejado de las fuentes sensoriales y de las salidas motoras el hipocampo puede que se ocupe de las relaciones entre la información sensoriomotriz disponible en cada momento y las elecciones y decisiones de origen interno. De ahí que las memorias que procesa el hipocampo estén tal vez muy ligadas a las características personales y selectivas del individuo. Es sabido que las auras que preceden a las crisis epilépticas psicomotoras, íntimamente ligadas a las estructuras del lóbulo temporal, están cargadas de alucinaciones de muy diverso contenido emocional.
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Desde el punto de vista evolutivo, el hipocampo es un tipo de corteza primitiva que en vertebrados inferiores recibe un alto grado de entradas de origen olfativo. Está inicialmente relacionado con la toma de decisiones conductuales ante la presencia de determinados estímulos olfatorios, campo que se ha ampliado en vertebrados superiores a otros aspectos de la percepción visual, acústica y somestésica para el análisis y almacenamiento de información relevante para el individuo. La posible participación del hipocampo en los procesos de aprendizaje y memoria se ha relacionado con el mecanismo de la potenciación a largo plazo, que se ha descrito como una propiedad de algunos de los elementos neuronales de su circuito interno.
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La potenciación a largo plazo consiste en el cambio de eficacia de determinadas sinapsis (como ya se ha descrito para sinapsis en el giro dentado o en la capa CA1) en función de su actividad previa. La potenciación se induce de forma fácil y repetible mediante la estimulación breve pero a alta frecuencia de la vía perforante (entrada al hipocampo) tanto in vivo como in vitro. El proceso se pone de manifiesto en cuestión de segundos y su efecto se mantiene durante semanas en el animal en condiciones fisiológicas. La potenciación a largo plazo presenta como característica la posibilidad de asociar estímulos de fuentes diversas. Esta propiedad permite potenciar el efecto de un estímulo débil sólo en el caso de que su presencia vaya asociada a la de un estímulo más intenso. Esta situación si se piensa es muy similar a la del condicionamiento de tipo clásico o pavloviano.
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Como se puede observar en la figura 13-15, la potenciación a largo plazo ocurre en las espinas dendríticas de las células del hipocampo y tiene lugar cuando coinciden en el tiempo una activación de la sinapsis glutamatérgica y una despolarización de la espina dendrítica. Esta situación permite la entrada de calcio a través del receptor de tipo NMDA, que se denomina así por su alta afinidad por el N-metil-d-aspartato. El calcio intracelular, por medio de una cascada de fenómenos aún no bien conocida, produce un aumento en la liberación de ácido glutámico a la llegada de un nuevo estímulo y/o un aumento en la eficacia o disponibilidad de los receptores glutamatérgicos de tipo NMDA y AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazole propionato). La señal retrógrada que permite el aumento en la liberación de ácido glutámico parece depender de la liberación de óxido nítrico o de ácido araquidónico en la espina dendrítica.
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El área septal se localiza por delante del hipocampo formando la pared medial del ventrículo lateral. El septum recibe aferencias de la amígdala, hipotálamo y de la formación del hipocampo (capa CA3 y subículo). Neuronas colinérgicas localizadas sobre todo en el septum medial proyectan al hipocampo siendo las responsables del ritmo θ que se registra en el hipocampo de los roedores. Esta proyección colinérgica forma parte, al parecer, de un sistema de proyecciones también colinérgicas procedentes del tronco del encéfalo, que se dirige a distintas estructuras del sistema límbico. Por ejemplo, desde la sustancia innominada y el pallidum ventral a la corteza frontal y desde el núcleo de la banda diagonal de Broca hasta el giro del cíngulo y la formación del hipocampo. La actividad y función de estas proyecciones no son conocidas en la actualidad, aunque el circuito septohipocámpico participa, que se sepa con certeza hasta ahora, en el flujo de información neuronal a lo largo del lazo de anteroalimentación que supone el hipocampo.
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La lesión de los núcleos septales en ratas produce hiperemotividad e hiperreactividad, así como un aumento de las respuestas agresivas, sobre todo frente a estímulos poco familiares para el animal. Este efecto no se aprecia con tanta claridad en otras especies y, en cualquier caso, desaparece en una o dos semanas. Tras este tiempo, el animal aparece de hecho más pacífico y pierde rango social en su grupo. Este fenómeno contrasta con el aumento de agresividad que se observa tras la lesión del núcleo ventromedial del hipotálamo, que no disminuye con el tiempo. Otro efecto más sutil de la lesión del área septal es la tendencia del animal a la repetición de pautas innatas o aprendidas con anticipación. Al parecer, la lesión del septum también aumenta la ingesta de agua en relación con el cambio de sabor de las comidas y no con la regulación del metabolismo de la misma.
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La lesión del septum produce en ratas una facilitación del aprendizaje de pruebas de evitación activa así como un déficit en el aprendizaje de pruebas de evitación pasiva. Estos fenómenos son parecidos a los que se observan tras lesiones del hipocampo y opuestos a los que se observan tras lesiones de la amígdala. Estos resultados pueden deberse al aumento de actividad motora inespecífica que se produce tras la lesión del septum. La estimulación del septum produce la inhibición de determinadas funciones vegetativas como el ritmo cardíaco y la respiración.
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Corteza temporal medial
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Como característica básica de la corteza de asociación se ha propuesto que su análisis de la información no es secuencial, como en la corteza sensorial primaria, sino de representaciones múltiples, lo que inclina a pensar en un procesamiento en paralelo.
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El papel del lóbulo temporal y sobre todo de su cara medial se ha estudiado en pacientes epilépticos o en pacientes a los que se les ha extirpado total o parcialmente la corteza temporal, por razones de índole médica. La lesión del lóbulo temporal en primates desconecta el hipocampo y la amígdala de la corteza de asociación frontal, parietal y temporal.
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Se ha observado una asimetría sintomatológica en pacientes con focos epilépticos localizados en el lóbulo temporal derecho o izquierdo. Los pacientes con lesiones en el lóbulo derecho son más expresivos de su estado emocional, ya sea eufórico o depresivo. También son más lábiles, con reacciones conductuales no verbales de carácter impulsivo. Por el contrario, los pacientes con lesiones de tipo epiléptico localizadas en el lóbulo temporal izquierdo son más introspectivos, con mayores intereses filosóficos, religiosos y morales, y muy preocupados por su propio destino y sentido vital. Son también más ideativos y contemplativos, enfatizando los aspectos negativos de su personalidad. Tienden a escribir largos diarios donde exponen sus concepciones religiosas y cosmológicas.
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La estimulación del giro del cíngulo produce numerosos efectos vegetativos, similares a los inducidos por la estimulación de la amígdala y el hipotálamo, aunque con umbrales más altos.
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Corteza orbitofrontal
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Como se ha señalado, la corteza orbitofrontal es la porción de la neocorteza más directamente relacionada con el sistema límbico y con el hipotálamo. Esta corteza es otro ejemplo de estructura límbica en la que se ponen en contacto dos mundos sensoriales distintos. A través de la corteza frontal lateral, la corteza orbitofrontal recibe información sensorial del mundo externo. Por su parte, a través del núcleo dorsomedial del tálamo, sobre el que proyectan estructuras como la amígdala, el septum, el tegmento mesencefálico ventromedial, el núcleo interpeduncular, etc., la corteza frontal orbitaria recibe información del mundo interno. Aparte de sus proyecciones hacia el polo anterior del lóbulo temporal, la corteza orbitofrontal proyecta al hipotálamo. Concretamente, la superficie orbital caudal proyecta al área preóptica, mientras que el giro principal superior lo hace sobre el hipotálamo lateral y el posterodorsal. Se sabe que la estimulación de la corteza orbitofrontal produce efectos vegetativos similares a los que se inducen durante la reacción de alerta y que ya han sido mencionados. Dichos efectos desaparecen tras la lesión del hipotálamo. La lesión de la corteza orbitofrontal hace desaparecer las respuestas de rabia y angustia en monos, disminuyendo su agresividad. Su lesión en humanos disminuye el dolor aparentemente intratable por otros medios.
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Lateralidad de los fenómenos emocionales
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Ya se ha indicado que los pacientes con lesiones en el lóbulo temporal derecho o izquierdo muestran personalidades, tendencias y aficiones muy distintas.
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En general, la lesión del hemisferio derecho produce déficit en la memoria visual y sensorial, mientras que la del izquierdo produce déficit en la memoria verbal. La percepción de los fenómenos emocionales está afectada también en estos pacientes. Así, se observa un déficit en la percepción de la expresión emocional por la voz cuando se lesiona el lóbulo frontal izquierdo. Esta lesión produce también una reducción significativa en el habla espontánea, lo contrario de lo que ocurre tras la lesión del lóbulo frontal derecho, tras la que el paciente tiende a hablar de forma espontánea y continua, con un lenguaje de características vulgares. Por último, la percepción de estos pacientes del estado emocional de otros sujetos a través de sus expresiones faciales se afecta más por la lesión del hemisferio cerebral derecho (frontal, temporal y/o parietal) que del izquierdo.
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Se ha propuesto que, en condiciones fisiológicas, el hemisferio izquierdo es más de tipo positivo, con tendencia a la aproximación y a la activación de la conducta. Se ocuparía sobre todo del control de las secuencias de actos motores, manteniendo un estado de atención de vigilancia. Por el contrario, el hemisferio derecho sería más de tipo negativo, induciendo conductas de evitación. Este último induciría mecanismos de alerta frente a estímulos novedosos del entorno; es decir, mecanismos de tipo orientativo.
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Zonas de recompensa y castigo
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En 1954, Olds y Milner describieron que la estimulación eléctrica de determinadas estructuras cerebrales puede actuar como un refuerzo o incentivo para que el animal experimental, la rata, realice conductas tales como presionar una palanca para obtener dicho estímulo. Puesto en la alternativa, el animal prefiere incluso autoestimularse eléctricamente a recibir alimento. Aunque se han referido numerosas estructuras cerebrales en las que se puede inducir el fenómeno de la autoestimulación, hoy en día se acepta que los puntos de refuerzo positivo se localizan en el hipotálamo lateral y/o en el fascículo telencefálico medial, y en el área tegmental ventral, núcleo accumbens y la corteza prefrontal.
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También se han descrito puntos de refuerzo negativo, cuya estimulación induce en el animal la realización de conductas destinadas a evitar la repetición del estímulo. Estos puntos de refuerzo negativo se localizan en las zonas periventriculares del hipotálamo y del tálamo, en la sustancia gris central mesencefálica y en zonas de la amígdala y del hipocampo y fórnix.
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Se ha tratado de relacionar de diversas maneras la actividad neuronal de las zonas de refuerzo positivo y negativo con los fenómenos de recompensa y castigo característicos del mundo interior. Por ejemplo, en fechas recientes se ha propuesto que la recompensa que obtiene la rata por la autoestimulación de carácter positivo de su corteza prefrontal medial sería de algún modo equivalente en términos fisiológicos a la inhibición de las células piramidales de la capa V. Dicha inhibición ocurriría a través de la vía aferente mesocortical dopaminérgica que procede del área tegmental. En este circuito también intervendrían las proyecciones de la corteza prefrontal medial a la corteza entorrinal y perirrinal y de ésta, como ya se ha comentado, a la formación del hipocampo. Conviene, en cualquier caso, ser cautos antes de establecer relaciones causales entre el fenómeno de la autoestimulación cerebral y los mecanismos de recompensa y castigo.