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Los factores de crecimiento hemolinfopoyéticos son indispensables en el proceso de formación de células sanguíneas, y se dividen en FEC e IL. Son varias las citoquinas de crecimiento celular caracterizadas bioquímicamente y clonadas a través de copias complementarias de DNA. Las características generales de estas citoquinas incluyen: estructura glucoproteica, actividad in vitro e in vivo a bajas concentraciones, que son producidas por diferentes tipos de células, generalmente regulan más de una línea celular y muestran efecto aditivo o sinérgico con otros factores de crecimiento, modulan la expresión de genes reguladores de productores de citoquinas y con frecuencia actúan en la contraparte neoplásica de las células normales.
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Se sabe que el ácido siálico terminal de la eritropoyetina (EPO) es indispensable para que exprese su acción biológica. La EPO tiene un peso molecular de 30.4 kDa, el gen que codifica su síntesis se localiza en el cromosoma 7 y el mRNA se expresa únicamente en riñones y en hígado. La producción de EPO es mediada por la tensión de oxígeno tisular pero se ignora el mecanismo exacto por el cual las células peritubulares renales responden a la hipoxia. La EPO actúa directamente a nivel de la UFB-E y UFC-E, así como del proeritroblasto y eritroblasto basófilo. Se sabe que la UFC-E tiene receptores para la EPO y que éstos están formados por dos cadenas proteicas con pesos moleculares de 100 y 90 kDa. La célula que da origen a la UFC-E contiene aproximadamente 1 050 receptores para la hormona y éstos son de alta y baja densidades.
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En el cromosoma 17 se localizan los genes que codifican la síntesis de FEC de granulocitos (G) o filgrastim y de mieloperoxidasa, componente importante de los gránulos primarios de los neutrófilos. Este FEC, con un peso molecular de 18.8 kDa, estimula la granulopoyesis in vivo y la UFC-GM in vitro. Además, el FEC-G ejerce actividad quimiotáctica sobre los neutrófilos y monocitos e incrementa la actividad fagocítica y citotóxica dependiente de anticuerpos de los neutrófilos.
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In vivo, el FEC de granulocitos y monocitos (GM) o molgramostim estimula la granulomonopoyesis, incrementa la actividad citotóxica y fagocítica de los neutrófilos e inhibe la motilidad de los neutrófilos. In vitro, estimula a la UFC-GM, UFC-G y UFC-M e incrementa la supervivencia de los neutrófilos y de los eosinófilos, así como la adhesión célula-célula de los neutrófilos y la liberación de histamina por los basófilos. El gen responsable de la síntesis de este FEC que actúa en la fase G1 del ciclo celular se localiza en el cromosoma 5.
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El FEC de monocitos (M) o FEC-1 estimula la UFC-M y UFC-G. El gen que codifica la síntesis del FEC-M y la de su respectivo receptor, que es producto del protooncogén c-fms, se localiza en el cromosoma 5. Este FEC induce la síntesis de FEC-G y la liberación de IL-1 por monocitos/macrófagos y favorece la migración de los mismos.
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En 1994, en forma simultánea, varios grupos de investigación aislaron en plasma y orina de animales con aplasia medular inducida por radiación un factor capaz de estimular el crecimiento in vitro de megacariocitos humanos. Este factor denominado TPO ejerce su actividad biológica al unirse a un receptor codificado por el oncogén c-mpl que está presente sólo en la CTH, megacariocitos y plaquetas. Es entonces que la TPO o ligando c-mpl estimula la megacariopoyesis y por ende la producción de plaquetas, y se conoce que la TPO también estimula la UFC-BL y UFC-LM.
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En el cromosoma 2 se ubica el gen que codifica la síntesis de IL-1 (α y β) o pirógeno endógeno, con pesos moleculares de 15 y 17 kDa, respectivamente. La IL-1 estimula la UFC-BL, los fibroblastos, osteoblastos y las células sinoviales, mesangiales y de la glía. Esta IL produce neutrofilia, es quimiotáctica para los monocitos y neutrófilos, y estimula la producción de prostaglandinas por diferentes células. Además, induce la producción de interferón (IFN), FEC-GM, FEC-G, FEC-M, IL-6 e IL-2, así como la expresión del receptor para IL-2. En fechas recientes se ha demostrado que las plaquetas activadas expresan en su superficie IL-1.
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Originalmente se describió que la IL-2 estimulaba el crecimiento de linfocitos T. En la actualidad se conoce que esta citoquina con peso molecular de 15 kDa estimula no sólo a la UFC-LT sino además a los linfocitos B activados y probablemente también a la UFC-LB. El receptor de esta citoquina corresponde al antígeno CD25, mismo que se ha descrito en los blastos de algunos pacientes con leucemias agudas mieloides, lo que hace suponer que la IL-2 puede tener efecto en la mielopoyesis anormal. La IL-2 inhibe el crecimiento de la UFC-G, UFC-M y UFC-GM, induce la producción de IFN-γ, aumenta la actividad citotóxica de los linfocitos “asesinos” activados y modula la expresión de las moléculas clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA).
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La IL-3 estimula múltiples líneas celulares, así como la síntesis de inmunoglobulinas (Ig). La IL-3 tiene un peso molecular de 28 kDa y su síntesis es regulada por un gen localizado en el cromosoma 5. La administración diaria de IL-3 en primates produce incremento en el número de UFC-Meg, reticulocitos y plaquetas circulantes. En pacientes con anemia aplástica, la administración crónica de IL-3 aumentó el número de granulocitos, monocitos, linfocitos y reticulocitos pero no produjo incremento en la cifra de plaquetas.
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La IL-4 es producida por los linfocitos T, tiene un peso molecular de 20 kDa y el gen que regula su síntesis se localiza en el cromosoma 5. Estimula la formación de UFC-LB y activa a los linfocitos T cooperadores y B. En concierto con IL-3, aumenta el crecimiento de mastocitos; con FEC-G, la formación de UFC-GM; con EPO, la formación de UFC-E y UFC-GEMM, y con EPO e IL-1, la formación de UFC-Meg.
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El descubrimiento de la IL-5, con peso molecular de 45 kDa, representa un avance significativo en el conocimiento de la hemopoyesis, ya que aquélla es la primera citoquina reconocida que ejerce acción directa en la producción de eosinófilos. La IL-3 y el FEC-GM tienen efecto sinérgico con la IL-5. Además, la IL-5 actúa en linfocitos B promoviendo su crecimiento y diferenciación a células productoras de Ig.
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En condiciones normales la IL-6, con peso molecular de 21 a 25 kDa y cuyo gen se ubica en el cromosoma 7, estimula de manera directa la formación de UFB-Meg, UFC-Meg, UFC-G, y UFC-M; y de manera sinérgica con la IL-3, el crecimiento de la UFC-BL y UFC-LM. Además, la IL-6 sirve de estímulo proliferativo y diferenciador de los hepatocitos, lo que hace que esta IL esté involucrada en la producción de reactivos de fase aguda como la proteína C reactiva. También, la IL-6 induce la diferenciación terminal de linfocitos B a células plasmáticas productoras de Ig y la de los linfocitos T citotóxicos, así como la producción de IL-2 por células T. La IL-6 inhibe el crecimiento de fibroblastos humanos y su administración en ratones induce trombocitosis y suprime la inhibición hematopoyética mediada por el factor transformador de crecimiento básico.
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En el cromosoma 8 se localiza el gen que codifica la síntesis de IL-7 que es una glucoproteína de 25 kDa que estimula la proliferación de células pre-B pero no la de linfocitos B maduros. Esta IL desempeña una función relevante en la proliferación y diferenciación de los timocitos y actúa como mitógeno y comitógeno en los linfocitos T maduros. Con el empleo de IL-7 marcada radioisotópicamente, se demuestra que las células pre-B, los timocitos, los linfocitos T y los macrófagos de MO expresan receptores para la IL-7. La IL-2 potencia la acción biológica de la IL-7, y la IL-7 a su vez regula la producción de IL-2 y la expresión del receptor para IL-2 en células T maduras. En ratones radiados, la IL-7 favorece la recuperación de plaquetas.
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La IL-8 o péptido activador de neutrófilos (PAN-1) es secretado por diferentes tipos de células en respuesta a un estímulo inflamatorio, es decir, isquemia, traumatismo, infección o cáncer. Esta IL no guarda homología con otras citoquinas producidas por células mononucleares fagocíticas pero sí con los péptidos de los gránulos α de las plaquetas. El perfil biológico del PAN-1 se asemeja al de otros péptidos quimiotácticos como el C5a, lo que sugiere que la IL-8 es un mediador de la respuesta inflamatoria con actividad quimiotáctica. La IL-1 y el factor de necrosis tumoral incrementan la expresión de la IL-8 en los neutrófilos.
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La IL-9 mantiene el crecimiento de UFB-E en presencia de EPO y estimula la proliferación de líneas celulares megacariocíticas. En células fetales, esta citoquina estimula la maduración de la UFC-GEMM, UFC-GM y UFC-G. El gen responsable de la síntesis de IL-9 se localiza en el cromosoma 5.
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En el cromosoma 1 se encuentra el gen que regula la producción de IL-10. Esta IL estimula la formación de UFC-LGG e incrementa la actividad citotóxica de las células T, mantiene viables a los linfocitos B, estimula la producción de mastocitos e inhibe la producción de IFN-γ por linfocitos T activados.
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La IL-11 comparte algunos de los efectos biológicos de la IL-6: estimula líneas celulares de linfocitos B, también la formación de UFC-BL, UFB-Meg y UFC-Meg, además de las líneas celulares de mastocitos. El gen responsable de la síntesis de IL-11 se ubica en el cromosoma 1. La aplicación de esta IL en humanos incrementa la cuenta plaquetaria.
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La IL-12 es un dímero con pesos moleculares de 35 y 40 kDa. Esta IL también conocida como factor estimulante de células asesinas naturales (NK) actúa en sinergia con la IL-2 estimulando el crecimiento y la actividad citotóxica de estas células. Además, la IL-12 induce la producción de IFN-γ por células T y NK.
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La IL-13, una citoquina producida por células T, comparte algunas de las actividades biológicas de la IL-4. La IL-13 a diferencia de la IL-4, induce la producción de IFN-γ por LGG e induce el crecimiento de linfocitos T activados.
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Los linfocitos T normales y las células B de pacientes con leucemia aguda linfoblástica de estirpe B, linfomas de células B y leucemia linfocítica crónica producen IL-14. Esta citoquina induce la proliferación de linfocitos B e inhibe la síntesis y excreción de inmunoglobulina.
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La IL-15 comparte actividades biológicas con la IL-2. Esta citocina estimula la proliferación de células CD4 y CD8 activadas, linfocitos naturales citotóxicos, mastocitos y es un potente quimiotáctico de linfocitos T. La IL-15 actúa como coestimulador con la IL-12 para facilitar la producción de IFN-γ y factor de necrosis tumoral (TNF) α. Esta citoquina tiene efecto anabólico ya que incrementa la masa muscular y además ayuda a la diferenciación y maduración del sistema inmune. Al parecer la IL-15 participa en la fisiopatología de la mastocitosis sistémica.
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El gen que codifica la síntesis de IL-16 se localiza en el cromosoma 15. Es sintetizada como un péptido con peso molecular de 80 kDa que al ser procesada a su forma biológicamente activa alcanza un peso molecular entre 14 a 17 kDa. Esta citoquina es producida por células CD4 y CD8 activadas, eosinófilos, mastocitos y por células epiteliales pulmonares de pacientes con asma. Sus principales funciones son inmunomoduladoras, actúa como quimiotáctico de linfocitos CD4, y proinflamatorias.
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La IL-17 es una glucoproteína producida por linfocitos T que estimula macrófagos, células endoteliales y epiteliales, queratinocitos y fibroblastos para que produzcan IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, FEC-G, TNF α y factor inhibidor de la leucemia. Induce la expresión de moléculas de citoadhesión, la proliferación de linfocitos T, promueve la diferenciación y proliferación de la CTH e in vivo estimula la granulopoyesis.
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Las propiedades funcionales de la IL-18 son semejantes a las de la IL-12. Es producida por una gran variedad de células, incrementa la inmunidad celular y modula la función de los linfocitos T, B y células con actividad citotóxica natural.
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El ligando de c-kit (LK) también conocido como factor de mastocitos, factor de células estaminales, factor hemolinfopoyético-1 o factor de células troncales, es codificado por el cromosoma 10 y su receptor es una cinasa de tirosina producto del oncogén c-kit (CD117). Este factor estimula diferentes líneas celulares hematopoyéticas, incluyendo a la UFC-BL y corrige el defecto del MIH en la cepa murina S1/S11. El LK per se es incapaz de inducir la proliferación y diferenciación celular; sin embargo, a dosis muy bajas, potencia el efecto de todos los factores de crecimiento hematopoyético hasta ahora estudiados. Es posible que el LK sea el factor que “acondiciona” a las CTH y células progenitoras para que actúen en ellas otras citoquinas hemolinfopoyéticas.