Capítulo 30: Manejo tubular del filtrado glomerular

Los dos elementos por considerar al estudiar cada sistema de transporte son el mecanismo molecular del transporte y la fuerza impulsora del mismo.

Mecanismos de transporte (cuadro 30-1)

• Difusión pasiva: La difusión pasiva participa en el transporte de solutos poco o nada ionizados, pero su papel en el transporte de los muy ionizados es escaso. Sigue los mismos principios que la difusión de agua y se conoce como difusión no iónica.

• Arrastre de solutos: Tanto los solutos iónicos, como no iónicos pueden atravesar la membrana a través de poros de agua, arrastrados por ella. Este fenómeno se conoce como “arrastre por solvente”.

• Transporte paracelular: Existe también una forma de transporte pasivo paracelular, en la que agua y solutos aprovechan, para su desplazamiento, los espacios entre las células del epitelio. La barrera de permeabilidad de este tipo de transporte pasivo está formada por uniones estrechas, estructuras proteicas altamente organizadas que establecen puentes estructurales entre las células adyacentes, pero sin que exista una verdadera contigüidad entre sus citoplasmas.

• Difusión facilitada: El concepto de difusión facilitada es amplio y agrupa a todos los mecanismos de transporte que no obedecen a procesos de difusión. Por lo común están implicadas proteínas intrínsecas y se dividen por tradición en “transportadores” y “canales”, en función de las características bioquímicas del transporte.

a) Transportadores: Son específicos para ciertos sustratos y tienen una cinética de saturación; cuanto más sustrato hay, mayor es la cantidad transportada, hasta llegar a una concentración límite, por encima de la cual, aunque aumente el sustrato disponible, no aumenta el transporte del mismo. Las bombas, que son transportadores con actividad ATPasa que pueden escindir el ATP (adenosintrifosfato) para formar ADP (adenosindifosfato) o AMP (adenosinmonofosfato), con liberación de energía de los enlaces fosfato, utilizada para el transporte de sustancias en contra de gradiente.

b) Canales: También son específicos, pero sólo intervienen en el transporte de iones inorgánicos. Los canales oscilan entre dos posiciones, abierta o cerrada, y no tienen posiciones intermedias. La actividad de los canales puede estar regulada por un receptor del propio canal o por cambios en el voltaje de la membrana celular.

Fuerza impulsora del transporte

El transporte de solutos está dirigido por dos tipos de gradientes:

• Gradiente de concentración: Implicado tanto en el transporte de solutos iónicos, como no iónicos.

• Gradiente de potencial electroquímico: Implicado en el transporte de solutos iónicos.

Ambos están relacionados entre sí: el establecimiento de un transporte iónico, determinado por un gradiente de concentración, puede determinar un gradiente electroquímico secundario, útil para dirigir un segundo transporte.

Se llama transporte pasivo a aquél que tiene lugar en favor de al menos uno de los dos gradientes. Al llevarse a cabo dicho transporte disipa energía.

Se llama transporte activo al que tiene lugar en contra de gradiente. Este tipo de transporte, termodinámicamente desfavorable, requiere energía que obtiene mediante la hidrólisis de enlaces ricos en ella, habitualmente procedente del ATP. Las proteínas implicadas en el transporte activo tienen, por lo común, actividad ATPasa y se conocen como bombas o ATPasas de transporte. Las principales bombas conocidas son las de Na⁺-K⁺ e H⁺-ATPasa.

Epitelios permeables e impermeables

La permeabilidad de la unión estrecha varía de un epitelio a otro y confiere al mismo su carácter propio de altamente permeable o poco permeable. En los epitelios con uniones estrechas, poco o nada permeables (asa de Henle, túbulo colector cortical), la vía de transporte paracelular es relativamente poco importante frente a las vías transcelulares (a través de las células). Estos epitelios son “impermeables”. En cambio en los epitelios con uniones estrechas más permeables (túbulo proximal), la vía paracelular puede llegar a ser más importante, en términos cuantitativos, que la transcelular. Son epitelios caracterizados por un transporte global isoosmótico y se conocen como “epitelios permeables”.

En algunos epitelios (túbulo colector cortical), la permeabilidad de la vía paracelular puede ser regulada por agentes externos, como la aldosterona.

El túbulo proximal

a) Función fisiológica.

La función primordial del túbulo proximal es reducir en un 60-70% la carga filtrada, mediante la recuperación de agua, sales, glucosa, aminoácidos, bicarbonato y fosfato. Sin el túbulo proximal, la cantidad de fluido procedente del glomérulo supondría tal cantidad para el resto de los segmentos, que ninguno de ellos podría llevar a cabo su labor. Los 2 millones de túbulos proximales de ambos riñones reciben 180 litros cada día. Cada túbulo proximal recibe cerca de 0.1 mL/día. Basta con 1% de túbulos proximales que no cumplan su fin, para que el organismo perdiera en un solo día 20 litros de agua, 3 000 meq de Na⁺ y la totalidad de su bicarbonato. Si el túbulo proximal no reduce la carga urinaria al 20-30% de la carga filtrada, la supervivencia es imposible.

Los dos elementos clave para asegurar que cada túbulo proximal reabsorba el 60-70% de la carga filtrada son:

• El balance glomérulo-tubular.

• La bomba de Na⁺, K⁺-ATPasa.

El balance glomérulo-tubular (no confundir con el mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular de la mácula densa, ver capítulo 29) es el proceso de regulación, por el que cualquier cambio en la TFG induce de manera automática, un cambio proporcional en la reabsorción tubular de solutos. Los cambios en las fuerzas físicas que determinan el intercambio entre el túbulo y el intersticio que les rodea, parecen ser los responsables de este proceso. La sangre que sale del glomérulo por la arteriola eferente se distribuye por los capilares que rodean el túbulo proximal. Dicha sangre está más concentrada de lo habitual, ya que en el glomérulo perdió todo el líquido filtrado, que constituye el filtrado glomerular. De modo que la concentración de proteínas del plasma que baña a los túbulos proximales, y por tanto su presión oncótica, es muy alta. Y es tanto mayor, cuanto mayor es el filtrado glomerular. Esta presión oncótica del capilar tiende a reabsorber líquido, desde la luz del túbulo, que a su vez arrastra a otros solutos como la urea (arrastre por solvente).

La membrana basolateral del túbulo proximal contiene bombas Na⁺, K⁺-ATPasa capaces de crear un gradiente electroquímico de Na⁺ dentro de la célula, ello permite la entrada de Na⁺ por el borde en cepillo —membrana luminal— a través de sistemas de cotransporte de Na⁺ con glucosa, aminoácidos, ácidos orgánicos, fósforo, etc., o de contratransporte de Na⁺ × H⁺.

El intercambiador Na⁺ × H⁺ (NHE3) del borde en cepillo, transporta Na⁺ desde la luz tubular a la célula a favor del gradiente de Na⁺, que crea la bomba Na⁺, K⁺-ATPasa, al tiempo que secreta H⁺ hacia la luz tubular. En ella, los H⁺ secretados se combinan con el HCO₃⁻ filtrado, en presencia de la anhidrasa carbónica del túbulo, y tiene lugar la reacción:

El CO₂ y el H₂O difunden al interior de la célula, donde, en presencia de otra anhidrasa carbónica intracelular, tiene lugar la reacción contraria:

El H⁺ es utilizado por el intercambiador NHE3, que lo secreta de nuevo al túbulo, donde puede captar otra molécula de HCO₃⁻. El HCO₃⁻ formado en el interior de la célula, abandona ésta a través de la membrana basolateral, mediante transportadores específicos, donde alcanza el capilar. De este modo, la secreción proximal de H⁺ se utiliza para reabsorber cerca del 90% del bicarbonato filtrado.

La reabsorción de HCO₃⁻ por un lado y la reabsorción de agua, arrastrada por los solutos reabsorbidos, hacen que la concentración de Cl⁻ en el líquido intratubular aumente de manera progresiva. A nivel de la parte final del túbulo proximal, el Cl⁻ está más concentrado que en el plasma. Además, el cotransporte de Na⁺ con sustancias electroneutras, como la glucosa o los aminoácidos a lo largo del túbulo proximal, ha creado un potencial electronegativo en la luz tubular. El gradiente de concentración de Cl⁻ y el potencial electronegativo de la luz favorecen la reabsorción pasiva de grandes cantidades de Cl⁻, que arrastra cationes (Na⁺, K⁺) y agua, para contribuir también a la reabsorción de urea (arrastre por solvente), ya que aumenta su concentración a lo largo de la luz tubular a medida que se reabsorbe agua. Esta forma de reabsorción tiene lugar a través de las uniones estrechas, entre las células (vía paracelular) y justifica la reabsorción del 50-60% del Cl⁻, en el túbulo proximal. El otro 40-50% del transporte de Cl⁻ en este segmento, tiene lugar mediante el paso a la célula por transportadores apicales y de la célula al capilar, mediante transportadores basolaterales específicos (vía transcelular).

El conjunto de túbulos proximales de los riñones consigue reducir la carga filtrada de 180 litros/día de agua y electrólitos con una composición similar a la del plasma, a unos 60 litros/día de líquido isoosmótico, casi desprovisto de bicarbonato y con ausencia virtual de glucosa, aminoácidos y fosfato (figura 30-1). La reabsorción de agua se produce a lo largo del túbulo proximal, de manera paralela a la reabsorción de solutos, y a través de la vía paracelular y transcelular, ya que las células epiteliales, del túbulo proximal tienen una concentración alta de canales para el agua, en sus membranas (acuaporina 1).

Además de sus funciones sobre el transporte de agua y electrólitos y de su papel en la recuperación del bicarbonato, glucosa, fosfato y aminoácidos filtrados, el túbulo proximal interviene en:

• Amoniogénesis: Mediante la utilización de glutamina, como sustrato energético, es capaz de obtener y excretar hacia la luz del túbulo NH₃/NH₄+, que será crítico para la función de acidificación distal (véase capítulo 33).

• Síntesis de la vitamina D: La mitocondria del túbulo proximal contiene la enzima 1-α-hidroxilasa, capaz de transformar el derivado de la vitamina D, 25OHD, en el metabolito activo de la vitamina D, 1,25(OH)₂D, crítico en la absorción intestinal de calcio, fósforo y magnesio y en la mineralización del osteoide óseo.

• Secreción de solutos orgánicos a través de transportadores basolaterales de aniones y cationes orgánicos. Este transporte permite la eliminación de una serie de sustancias orgánicas, que de otro modo no podrían ser eliminadas (sales biliares, urato, sulfato y fármacos, entre otros).

b) Transportadores.

1. Intercambiadores Na⁺ × H⁺(NHE) (apicales y basolaterales).

NHE3: Es exclusivamente apical y específico del riñón, donde se localiza a nivel del túbulo proximal y asa de Henle. Su función es la secreción de H⁺ a la luz, en intercambio electroneutro con Na⁺ para reabsorber HCO₃⁻.

Otros NHE: No son específicos del túbulo proximal y casi todas las células los tienen, ya que son útiles para deshacerse del exceso de protones. No suelen ser activos en condiciones fisiológicas. Se distribuyen por la membrana basolateral (NHE1) y apical (NHE2).

2. Cotransportadores de Na⁺ (apicales).

Glucosa: Aunque la célula proximal no consume glucosa (no tiene hexocinasa), la transporta ávidamente desde la luz capilar. Utiliza un cotransportador apical acoplado a Na⁺, electrogénico que aprovecha el gradiente de Na⁺ creado por la bomba de Na⁺ para acumular glucosa en la célula proximal. La glucosa acumulada en el interior de las células sale al espacio intersticial a través de un transportador específico (GLUT).

Fosfato: El fosfato es transportado a nivel apical por un cotransportador 2Na⁺:Pi, que suele ser electroneutro, ya que el PO₄H⁻ es transportado más que el $PO4H2−$. Al igual que la glucosa, la salida basolateral se hace a favor de gradiente, a través de uniportadores o del intercambiador iónico.

Aminoácidos: Existen tres cotransportadores apicales de aminoácidos con Na⁺: para aminoácidos neutros, para aminoácidos acídicos (y ácidos orgánicos) y un tercero para aminoácidos básicos (y bases orgánicas).

3. La bomba Na⁺, K⁺-ATPasa (basolateral).

Está constituida por 3 subunidades α, β y δ. Tiene una estequiometría de transporte de 3Na⁺ × 2K⁺ (saca 3Na⁺ de la célula a la vez que mete 2K⁺) y otra de consumo energético 3Na⁺/1ATP. Por lo tanto, cataliza un transporte activo y electrogénico. Para que la bomba Na⁺ K⁺-ATPasa pueda mantener en movimiento el transporte de Na⁺ desde la luz del túbulo hacia el capilar, es necesario que los 3Na⁺, que saca por el borde basolateral, entren a la célula por el borde apical (Na⁺: glucosa; Na⁺: aminoácidos; Na⁺: fosfato; Na⁺ × H⁺), pero además es necesario que los 2K⁺ que entran por el borde basolateral salgan, ya que si no, se acumularían e impedirían el funcionamiento de la bomba. Por eso la célula dispone de canales de K⁺, situados también en la membrana basolateral. El K⁺ que transporta la bomba sale a nivel basolateral por los canales, para volver a entrar por la bomba y así sucesivamente.

La Na⁺, K⁺-ATPasa está presente en la membrana basolateral de todos los tipos celulares de la nefrona y requiere la integridad de las uniones estrechas, para permanecer restringida al polo basolateral. En el túbulo proximal consume alrededor de 1/3 del ATP producido, en el asa de Henle alrededor del 60%. Se encuentra siempre en estrecho contacto físico con las mitocondrias de la célula, ya que representa su principal fuente de consumo energético.

4. Transportadores de HCO₃⁻ basolaterales.

El paso de HCO₃⁻ desde la célula, hacia el capilar, tiene lugar a través de dos sistemas de transporte:

Aunque transporta Na⁺, el resultado eléctrico neto del transporte es el bombeo de 2 cargas negativas, por lo que es capaz de funcionar a favor de gradiente; sacando Na⁺ de la célula sin consumir energía. Mantiene el pH celular próximo al valor del pH plasmático. Es independiente del Cl⁻, electrogénico y requiere Na⁺ para su funcionamiento.

Colabora con el transporte de salida de $HCO3−$ de la célula, y optimiza la reabsorción de $HCO3−$.

El asa de Henle

a) Función fisiológica

El asa de Henle juega un papel fundamental en la formación de orina concentrada o diluida, según las necesidades hídricas del organismo. Sin embargo, el resultado final, respecto de la concentración de orina, no dependerá del asa de Henle, sino del túbulo colector (véase capítulo 31).

Para que el riñón tenga la posibilidad de excretar orina diluida (menor osmolaridad que la del plasma) o concentrada (mayor osmolaridad que la del plasma) es necesario que en algún punto de la nefrona, los solutos se “separen” del agua. Ese proceso se inicia en el asa de Henle, mediante el mecanismo de contracorriente (véase capítulo 31).

El asa de Henle está constituida por una rama descendente, libremente permeable al agua y electrólitos cuyo contenido está en equilibrio con el intersticio que la rodea, y una rama ascendente, impermeable al agua, capaz de reabsorber Na⁺, K⁺, Cl⁻, Mg²⁺, y el HCO₃⁻ (figura 30-2) que haya escapado del túbulo proximal.

Al transferir solutos desde la luz hacia el intersticio, sin agua acompañante, aumenta la osmolaridad del intersticio y disminuye la del contenido tubular. Puesto que el intersticio está en equilibrio con el asa descendente, también va aumentando progresivamente la osmolaridad en dicho segmento. A medida que el líquido tubular circula por el asa se produce una transferencia de osmoles, del asa ascendente a la descendente, lo cual provoca que el fluido, que llega al asa ascendente, esté cada vez más concentrado, mientras que el que sale está cada vez más diluido.

Las dos diferencias principales en el transporte de Na⁺, entre el túbulo proximal y el asa de Henle son que en ésta:

• La reabsorción de Na⁺ depende totalmente de la actividad de la bomba de Na⁺, K⁺-ATPasa.

• Dicha reabsorción se realiza sin movimiento paralelo de agua, dadas las características de impermeabilidad de la membrana apical en la rama ascendente.

El resultado es la dilución del líquido tubular, con una osmolaridad inferior a la del plasma al salir del asa ascendente (aproximadamente 150 mosm/L) y el aumento de la osmolaridad del intersticio medular renal, que puede llegar en la parte más profunda de la médula a una osmolaridad de 1 200 mosm/L.

Por último, el asa de Henle está implicada en la reabsorción de Mg²⁺, que sigue vías paracelulares, pero depende de la integridad del transporte de Na⁺, K⁺, y Cl⁻ para su correcto funcionamiento.

La dependencia primaria y absoluta de la reabsorción de Na⁺, del funcionamiento de la Na⁺, K⁺-ATPasa, supone un gasto energético considerable y la necesidad de adecuar, tanto el consumo de O₂ como la provisión y utilización de sustratos al enorme trabajo de transporte activo realizado por este segmento. La extracción de O₂, que este segmento lleva a cabo, produce una caída cercana de 40 mmHg en la PO₂ a nivel de la médula externa, lo que deja a la papila con una PO₂ residual entre 10 y 20 mmHg. Ello justifica la estrecha dependencia funcional del asa ascendente del aporte de O₂ recibido, pues es la primera estructura renal cuya función se altera en situaciones de hipoxia.

Por otro lado, la circulación sanguínea en la médula, que se lleva a cabo mediante los vasos rectos que corren paralelos a las asas de Henle, es una circulación lenta para evitar arrastrar un exceso de solutos fuera de la misma, lo que produciría un “lavado medular” que impediría la concentración de la orina (véase capítulo 31). De ahí la importancia de la síntesis local de prostaglandinas en la médula, para evitar la trombosis de los vasos rectos.

Es importante recordar que hay dos tipos diferentes de asas de Henle: las de las nefronas superficiales (corticales), más cortas, que se extienden hasta la unión corticomedular; y las de las nefronas profundas (yuxtamedulares), que penetran profundamente en la papila antes de volver a la corteza. La diferencia entre ambas y la posibilidad de dirigir el flujo hacia unas u otras es importante en la homeostasis renal del Na⁺ y en la regulación del volumen extracelular. En el asa de Henle, la reabsorción de Na⁺ es siempre una fracción fija (aproximadamente 85%) de la carga, procedente del túbulo proximal. Actúa como un sistema de amortiguación a fin de reducir la carga filtrada, que escapa del túbulo proximal a unas dimensiones manejables por los túbulos distal y colector.

b) Transportadores del asa de Henle

1. Cotransportador apical Na⁺:K⁺:2Cl⁻.

Este transportador, que es electroneutro y sensible a furosemida, requiere de modo absoluto la presencia de los tres iones para funcionar. La entrada forzada de Cl⁻ que acompaña al Na⁺ genera dentro de la célula un enorme gradiente de Cl⁻ que saldrá al espacio intersticial a través de transporte pasivo y de sistemas de transporte específicos.

2. Intercambiador NHE3 apical.

Similar al descrito en el túbulo proximal. Está implicado en la reabsorción del HCO₃⁻ que no se ha reabsorbido en el túbulo proximal.

3. Intercambiador apical $K+×NH4+$.

El asa de Henle juega un papel clave en la amoniogénesis, al permitir el paso del par $NH4+/NH3$ hacia el intersticio, del cual pasará al interior del túbulo colector actuando como un sistema amortiguador urinario. A nivel del asa, el NH₃ difunde libremente, pero necesita que el $NH4+$ sea transportado por vía transcelular. Este transporte tiene lugar:

• A través del cotransportador Na⁺:K⁺:2Cl⁻, en el que el $NH4+$ sustituye al K⁺.

• A través del intercambiador $K+×NH4+$. La entrada de $NH4+$ a la célula está acoplada a la salida de K⁺, que volverá a entrar por el cotransportador Na⁺:K⁺:2Cl⁻.

4. Cotransportador basolateral K⁺:Cl⁻.

Similar al existente en el túbulo proximal.

5. Cotransportador basolateral $Cl−×HCO3-$.

En la membrana basolateral existe un intercambiador $Cl−×HCO3−$, similar al descrito para el túbulo proximal. En condiciones normales (ausencia de HCO₃⁻ en la luz del asa), el Cl⁻ alcanza el espacio pericapilar a través de este transportador.

6. Bomba Na⁺, K⁺-ATPasa.

La bomba de Na⁺ situada en la membrana basolateral es la fuerza motora para hacer entrar Na⁺ en la célula por la membrana apical.

Túbulo distal

a) Función fisiológica.

Su papel fundamental es reabsorber Na⁺, Cl⁻ y Ca²⁺ no acompañado de reabsorción de agua, ya que es impermeable a ésta. En este segmento se reabsorbe el 8% del Ca²⁺ filtrado, que es regulado por la parathormona (PTH) y en consecuencia sus niveles determinarán la cantidad de Ca²⁺, que se excretará finalmente en la orina (figura 30-3).

Este segmento funciona con base en el principio de carga, reabsorbiendo una fracción más o menos constante de la carga recibida: si aumenta la carga también lo hará la reabsorción; si disminuye la primera de la misma forma lo hará la segunda.

La reabsorción de Na⁺ a nivel distal obedece al mismo esquema general, visto en segmentos anteriores: un transporte activo basolateral, realizado por la bomba Na⁺, K⁺-ATPasa que crea el gradiente necesario para la entrada de Na⁺ a la célula, desde la luz tubular. A nivel basolateral, la entrada de Na⁺ está acoplada a la salida de Ca²⁺ (3 moléculas de Na⁺ por una de Ca²⁺); a nivel apical existe un transportador Na⁺:Cl⁻ y un transportador de Ca²⁺ activado por PTH. Cuando hay un exceso de NaCl en la luz, la entrada apical de Na⁺ reduce el intercambio basolateral de Na⁺ por Ca²⁺, por lo cual disminuye el transporte transepitelial de Ca²⁺. En cambio, la inhibición del transporte apical Na⁺:Cl⁻ facilita el intercambio basolateral de Na⁺ por Ca²⁺ y el transporte transepitelial del mismo.

En un punto de su recorrido cortical, el túbulo distal se acerca a su propio glomérulo y entra en contacto con el polo vascular del mismo. La zona de contacto del túbulo distal con su glomérulo se conoce como mácula densa. Las células de la mácula densa detectan los cambios en la composición del líquido tubular (concentración de NaCl en la luz del túbulo) y van a responder al modificar el tono de la arteriola aferente y eferente (mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular, véase capítulo 29).

En condiciones basales, las nefronas yuxtamedulares, con asas de Henle más largas que las superficiales, reabsorben más NaCl que las nefronas corticales. Eso hace que la concertación de NaCl en el fluido tubular, a nivel de la mácula densa, sea más bajo en las nefronas yuxtamedulares, que en las corticales. Como consecuencia el mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular se va a manifestar de modo más potente sobre las nefronas superficiales, cuyo filtrado glomerular será inferior al de las profundas.

b) Transportadores del túbulo distal.

1. Cotransportador apical Na⁺:Cl⁻:

Es el principal responsable de la reabsorción de Cl⁻ y Na⁺ desde la luz y es inhibido por la presencia de $HCO3−$ en la luz tubular, ya que desplaza al Cl⁻.

2. Intercambiador basolateral 2Na⁺ × Ca²⁺:

Funciona en estrecha relación con la entrada apical de Na⁺ a través del cotransportador Na⁺:Cl⁻. Al aumentar el flujo transepitelial de Na⁺, se reduce la reabsorción de Ca²⁺ desde la luz y viceversa.

3. Bomba Na⁺, K⁺-ATPasa basolateral.

La bomba de Na⁺, situada en la vertiente basolateral, es la fuerza motora para hacer entrar Na⁺ en la célula, por el polo apical.

Túbulo colector

En el túbulo colector se pueden identificar tres secciones que son estructural y funcionalmente diferentes:

• Túbulo colector cortical.

• Túbulo colector medular.

• Túbulo colector papilar.

Túbulo colector cortical

a) Función fisiológica:

En la actualidad se considera que el túbulo colector cortical incluye lo que por tradición se ha considerado túbulo distal final (posterior a la mácula densa), el segmento conector y el túbulo colector cortical.

El túbulo colector cortical cumple tres funciones fundamentales para la regulación del medio interno (figura 30-4):

• Absorción de Na⁺: Este segmento contribuye a ajustar la concentración final de Na⁺ en la orina.

• Secreción de K⁺: La práctica totalidad del K⁺ filtrado ya se ha reabsorbido entre el túbulo proximal y el asa de Henle ascendente. El túbulo colector cortical secreta el K⁺ necesario para mantener el balance entre el K⁺ ingerido y el K⁺ eliminado por la orina.

• Secreción de H⁺ y formación de $HCO3−$ : El túbulo colector cortical obtiene CO₂ y H₂O del capilar peritubular, para formar en el interior de la célula y en presencia de anhidrasa carbónica, CO₃H⁻ e H⁺:

El $HCO3−$, así sintetizado, es necesario para compensar la carga ácida diaria que produce nuestra dieta y reponer las pérdidas diarias de $HCO3−$. La ingesta de proteínas con aminoácidos sulfurados, de ácidos nucleicos y ésteres fosfóricos produce respectivamente SO₄H₂, y PO₄H₃, ácidos orgánicos que consumen $HCO3−$ para su neutralización (véase capítulo 33):

El túbulo colector cortical es, al igual que el distal y el asa de Henle ascendente, impermeable al agua. Pero a diferencia de ellos, sus sistemas de transporte están regulados por la aldosterona. En presencia de aldosterona se insertan canales de Na⁺ y de K⁺ en la membrana apical, y aumenta la permeabilidad al Na⁺ de las uniones estrechas del epitelio. A largo plazo, la aldosterona aumenta también la síntesis de nuevas bombas de Na⁺, K⁺-ATPasa y bombas de protones (H⁺ATPasa) apicales.

Estos transportadores no están juntos en todas las células, ya que el túbulo colector cortical contiene dos tipos celulares, ambos bajo el control de la aldosterona:

• Las células principales: Contienen los canales de Na⁺ y K⁺ y se ocupan de la secreción de K⁺ y absorción de Na⁺.

• Las células intercaladas: Contienen las bombas de protones y los transportadores de $HCO3−$; se ocupan de la formación de $HCO3−$ y su envío al torrente circulatorio. Mediante la anhidrasa carbónica celular, condensa CO₂ y H₂O⁻ para formar H⁺ y $HCO3−$. El $HCO3−$ es transportado fuera de la célula por el polo basolateral, mientras que el H⁺ es secretado a la luz a través de la bomba de H⁺ apical, donde será amortiguado en forma de amonio ($NH4+$) y de acidez titulable (véase capítulo 33).

La orina que llega al túbulo colector contiene en esencia agua, cloro y sodio, a un pH próximo a 7 y una osmolaridad inferior a la plasmática. Los canales de Na⁺ de las células principales y la mayor permeabilidad al Na⁺ de las uniones estrechas permiten la reabsorción preferencial de Na⁺, ello crea un gradiente electronegativo en la luz, ya que la permeabilidad al Cl⁻ es menor que al Na⁺. Este potencial electronegativo favorece la secreción de K⁺ por la célula principal y de H⁺ por la intercalada.

La presencia de aniones no reabsorbibles (citrato, bicarbonato, cetoácidos) en la luz, al no difundir tras el Na⁺, determinan la generación de una diferencia de potencial enorme para movimientos mínimos de Na⁺, lo que disminuye la reabsorción de Na⁺ y promueve la secreción de K⁺ e H⁺.

b) Transportadores.

1. Canal apical de Na⁺

El transporte de Na⁺ de la luz al interior de la célula principal, es el responsable del gradiente de potencial negativo generado en el túbulo colector y tiene lugar a través del canal de Na⁺. La actividad del canal depende de su grado de exposición hacia la vertiente extracelular: cuando se internaliza, su probabilidad de apertura disminuye y se reduce el transporte de Na⁺.

La aldosterona y la hormona antidiurética (ADH) estimulan la actividad del transportador. El óxido nítrico y el péptido natriurético auricular la inhiben (véase capítulo 32).

2. Canal apical de K⁺

La membrana apical de la célula principal posee canales para el K⁺, cuya actividad es mayor que la de los canales basolaterales, por lo que en este tipo de células predomina la secreción neta de K⁺. La actividad del canal de K⁺ apical aumenta, al crecer el contenido en K⁺ de la dieta o la concentración extracelular de K⁺.

La aldosterona también activa el canal de K⁺.

3. Bombas apicales de H⁺

Existen 2 bombas de H⁺ diferentes en las células intercalares:

1. H⁺ATPasa: bomba de protones similar a la del túbulo proximal.

2. K⁺, H⁺ATPasa: bomba de H⁺ similar a la del estómago.

La primera está implicada en la defensa del pH intracelular, la segunda en la acidificación de la orina. Los H⁺ se amortiguan en la luz tubular al reaccionar con NH₃ y formar $NH4+$ y con la acidez titulable (véase capítulo 33). La producción de la H⁺, K⁺ATPasa es activada por aldosterona.

Bajo condiciones de alcalosis metabólica crónica, con elevación del $HCO3−$ plasmático, se produce un translocación de las bombas de H⁺, que en lugar de ser dirigidas a la membrana apical, van rumbo a la membrana basolateral. Las células intercaladas que tienen las bombas de H⁺ orientadas hacia la luz tubular, se conocen como “Intercaladas tipo A”; las que tienen las bombas orientadas hacia el capilar son “Intercaladas tipo B”.

4. Intercambiadores apicales Na⁺ × H⁺ y $Cl−×HCO3−$

Están presentes en la membrana apical de la célula intercalada tipo B y en la basolateral de la tipo A. Permiten completar el transporte de H⁺ hacia o desde la luz tubular. Están reguladas por el HCO₃⁻ plasmático, como las bombas de H⁺.

5. Bomba Na⁺, K⁺-ATPasa basolateral

A lo largo de todo el túbulo colector cortical es la responsable de mantener el intercambio Na⁺ × K⁺ (células principales del túbulo colector cortical), la secreción de H⁺ (células intercaladas tipo A y del colector cortical, túbulo colector medular) y la secreción de $HCO3−$ en situaciones de alcalosis metabólica crónica (células intercaladas B del túbulo colector cortical).

Túbulos colectores medular y papilar

El túbulo colector cortical continúa con el medular, sin una clara transición. Las células principales desaparecen de forma progresiva y son sustituidas por células secretoras de H⁺. Por otro lado, la impermeabilidad al agua de este segmento depende cada vez más de la ADH, hormona cuya acción induce la inserción de “acuaporinas” o poros de agua en el túbulo colector, además regula su permeabilidad al agua (véase capítulo 31).

En los últimos segmentos de la nefrona, el túbulo colector papilar, a diferencia del resto del túbulo colector, es permeable al H₂O y a la urea, aun en ausencia de ADH. De hecho, este segmento es crítico en el aporte de urea a la papila, mecanismo necesario para optimizar la generación de una médula renal hiperosmótica. La reabsorción de Na⁺ y H₂O, en el túbulo colector papilar también sigue el principio de carga: a mayor carga mayor reabsorción y viceversa. Sin embargo, para cargas muy bajas, la reabsorción fraccional tiende a aumentar, ya que aumenta el tiempo de paso de la orina por este segmento. Este fenómeno permite, en determinadas circunstancias, producir orinas con osmolaridades elevadas en ausencia de ADH.

a) Función fisiológica de los túbulos colector medular y papilar.

Las funciones fundamentales del túbulo colector en su salida de la corteza y hasta su desembocadura a la papila son:

• Mantener bajo el pH urinario: Para hacer efectiva la síntesis de CO₃H⁻, que el colector cortical llevó a cabo, es necesario que los H⁺, que se secretan a la luz, permanezcan en ella en forma de $NH4+$ o de acidez titulable. Si el pH se eleva, $NH4+$ se disocia en NH₃ e H⁺, reabsorbe ambos y anula el efecto previo. El túbulo colector medular consigue, mediante una mínima secreción de H⁺ (en términos absolutos), mantener el pH urinario ácido. Después, la impermeabilidad del urotelio a los H⁺ permite eliminar una orina ácida.

• Aumentar la osmolaridad intersticial a nivel de la papila: El paso de urea, desde la orina hasta el intersticio, consigue aumentar la osmolaridad del mismo que puede llegar a ser de 600 mosm/L más de la osmolaridad que se alcanza por el mecanismo de contracorriente del asa de Henle, y puede llegar a una osmolaridad de 1 200 mosm/L (ver capítulo 31).

• Eliminar una orina diluida o concentrada con objeto de alcanzar el balance hídrico: La acción en serie del asa ascendente, túbulo distal y colector cortical han permitido ir reabsorbiendo K⁺, Cl⁻ y Na⁺, sin reabsorción de agua. El resultado es que la orina que llega a las porciones altas del túbulo colector está diluida con una osmolaridad en torno de 60-100 mosm/L (siempre que los segmentos previos hayan funcionado normalmente). Por otro lado, la acción de contracorriente del asa de Henle y el transporte de urea, desde el colector papilar, hacen que el intersticio que rodea al túbulo colector sea hiperosmótico. Las células del túbulo colector medular y papilar son prácticamente impermeables al agua pero con la presencia de ADH su permeabilidad aumenta.

En situaciones de hidropenia, se estimula ADH, que inserta poros de agua (acuaporina 2) en el túbulo colector: la orina diluida, a su paso por el colector cede su agua que es reabsorbida por el intersticio hiperosmótico, lo que produce una diuresis escasa (ADH: hormona “antidiurética”) y concentrada (osm_o > osm_p).

En situaciones de hiperhidratación, se inhibe la ADH, no se insertan poros de agua en el túbulo colector que resulta impermeable al agua y se elimina la orina diluida tal y como llegó al túbulo colector. El volumen de diuresis es alto y la orina diluida (osm_o < osm_p).

b) Transportadores de los túbulos colector medular y papilar.

1. Bombas de H⁺ apicales e intercambiadores Na⁺ × H⁺ y $HCO3−×Cl−$ basolaterales: Similares a los descritos en el túbulo colector cortical.

2. Acuaporina 2 apical

Se expresa exclusivamente a nivel del túbulo colector medular; su inserción en la membrana permite aumentar la permeabilidad de la membrana al agua. Su expresión es estimulada en situaciones de hidropenia por la ADH.

3. Transportadores apicales de urea.

A lo largo del túbulo colector medular y papilar se han descrito 2 de los 3 transportadores conocidos de urea:

• UT 1: Tiene funcionamiento cinético de transportador, con cinética saturable.

• UT 2: Funciona como canal y es sensible a la ADH, que estimula su apertura. Es un transporte de alta capacidad y es el más importante de los dos en el proceso de concentración de la orina.

4. Bomba Na⁺, K⁺-ATPasa basolateral.

Su papel es sólo menor en la médula interna y en la papila, donde el metabolismo es en su mayoría glucolítico y anaerobio.

La nefrona funciona como un enorme embudo, con un filtrado glomerular que envía 180 litros de ultrafiltrado plasmático al túbulo proximal. El trabajo de la nefrona es recuperar de esa carga tubular todas las sustancias que no se deben perder; reducir el volumen a una cifra manejable, que se aproxime al volumen de líquido ingerido y secretar aquellas sustancias que requieren un ajuste fino y directo, para eliminarlas o ajustarlas a su ingesta. En este proceso ajusta la pérdida/retención de sodio, la excreción de potasio, calcio y protones a sus ingestas/producciones diarias.

El túbulo proximal debe reabsorber la mayor parte del filtrado: reabsorbe el 60-70% del agua, sodio, potasio, calcio y cloro. De algunas sustancias reabsorbe casi el 100%: aminoácidos, glucosa, fosfato (75%). De otras, reabsorbe, sin embargo, muy poco: magnesio y yodo serán reabsorbidos en el asa de Henle. Además de su gran capacidad de reabsorción es capaz de sintetizar el $NH3+$, que necesitará el túbulo colector cortical para eliminar H⁺ de la orina, y de fabricar el 1,25-OH₂ colecalciferol, el metabolito activo de la vitamina D.

El asa de Henle está orientada a separar los solutos del agua del fluido tubular: el mecanismo de contracorriente crea un intersticio medular hiperosmótico al tiempo que comienza a diluir el contenido tubular. Desde la horquilla del asa, toda la nefrona es impermeable al agua, por lo que la carga tubular se ha reducido a unos 20 litros al paso por la horquilla del asa de Henle. La función del asa no se entiende sin tener en cuenta que trabaja en estrecha colaboración con el túbulo colector medular y papilar.

El túbulo distal continúa la labor de separar solutos del agua. Pero además regulará el balance renal de calcio y, gracias a la mácula densa, actuará como verdadero sensor que detecta cambios en el contenido de sodio o líquido en la nefrona distal y adapta la tasa de filtración de ésta a tales modificaciones.

El túbulo colector determina el balance final de sodio (cortical) y agua (medular y papilar), por lo que está estrechamente regulado por el eje renina-angiotensina-aldosterona y la ADH (véanse capítulos 31 y 32). Además ajusta la secreción final de potasio, para que esté en equilibrio con el potasio ingerido sintetiza el bicarbonato consumido durante el día. En colaboración con el mecanismo de contracorriente del asa determina la concentración final de la orina, en función de los niveles de ADH.

La valoración de la función tubular pasa por la evaluación de las excreciones fraccionales de H₂O, Na⁺, glucosa, bicarbonato y fosfato, aclaramientos de Na⁺, agua libre y determinación del gradiente transtubular de K⁺. La infusión de glucosa, bicarbonato o fosfato se puede utilizar para determinar los umbrales y transportes máximos de los transportadores correspondientes. La medida de la excreción neta de ácido nos ayuda a interpretar la función proximal y distal de la eliminación de protones.

Existen otras pruebas funcionales, más dirigidas a explorar patologías concretas, pero escapan del objetivo general de este capítulo.

Exploración de las funciones tubulares

Definiciones

Excreción y reabsorción fraccional de un soluto:

Comparar el aclaramiento de una sustancia S (C_s), con el aclaramiento de inulina (C_I) puede ser útil para conocer el manejo tubular de la misma. Se define la excreción fraccional de S como el cociente:

donde: [S]o y [S]p son la concentración urinaria y plasmática de S, respectivamente; Vo es el volumen urinario e [I]o, así como [I]p son la concentración urinaria y plasmática de inulina, respectivamente.

En clínica, donde en general se utiliza el aclaramiento de creatinina para medir el filtrado glomerular, se puede sustituir la inulina por creatinina:

Cuando una sustancia experimenta reabsorción tubular, además de filtración, su EF<1, cuando una sustancia experimenta secreción tubular además de filtración de su EF>1.

Cuando hay reabsorción tubular (EFs<1), la diferencia de la EFs a la unidad es la reabsorción fraccional (RF):

Cantidad absoluta secretada o reabsorbida: Cuando una sustancia, que es sometida a filtración, experimenta secreción posterior o reabsorción, se puede conocer la magnitud de cada cantidad:

En el cuadro 30-2 se presenta el valor de la excreción y reabsorción fraccional de varias sustancias.

Exploración de la nefrona proximal

Trasporte máximo y umbral de excreción: Para cada sustancia filtrada y reabsorbida, la reabsorción es tanto mayor, cuanto mayor es la carga filtrada. Cuando el sistema de transporte se satura, la reabsorción alcanza un máximo, aunque la carga filtrada siga en aumento, si ello sucede comienza a perderse dicha sustancia por la orina. Como la carga filtrada es el producto de la concentración plasmática por el filtrado, se puede decir que la reabsorción tubular de una sustancia aumenta, conforme aumenta la concentración plasmática, hasta alcanzar un trasporte máximo (figura 30-5). Por encima de dicho valor de concentración plasmática, comienza a aparecer la sustancia en la orina (fenómeno de “escape”). Dicho valor de concentración en plasma se conoce como “umbral de excreción”.

En el caso de la glucosa, toda la filtrada se reabsorbe, a no ser que la glucemia aumente hasta superar los 180-200 mg/dl, (umbral) en cuyo caso habría glucosuria (escape). En el caso del bicarbonato, todo el filtrado se reabsorbe, a no ser que la concentración de bicarbonato en plasma aumente por encima de 28-30 meq/L (umbral), en tal caso habría bicarbonaturia (escape). En ciertas enfermedades, los umbrales se reducen y puede producirse el escape en presencia de concentraciones normales de sustancias en cuestión (glucosuria renal, acidosis tubular proximal).

Para determinar el umbral de glucosa o bicarbonato se infunde una u otra sustancia, se mide su concentración en plasma, hasta el momento en que comienza a aparecer en la orina.

Excreción fraccional de litio: La reabsorción de litio se produce mayoritariamente en el túbulo proximal. Si se mide su excreción fraccional después de la administración de litio exógeno, se obtiene una buena aproximación de la función proximal:

La excreción fraccional de litio se puede sustituir con ciertas limitaciones, por la excreción fraccional de sodio.

Exploración de la nefrona distal

Excreción de agua y excreción de agua libre (véase capítulo 31): El volumen de orina da una primera aproximación a la cantidad de líquido eliminado: el glomérulo filtra 180 L/día, de los que se eliminan 0.4-2 L/día. Cuando las cifras se acercan al límite inferior, se habla de antidiuresis, cuando están en el límite alto, diuresis. Por debajo de 0.4 L/día se habla de oliguria o de anuria (<0.1 L/día), por encima de 2 L/día se habla de poliuria.

La relación de las concentraciones plasma/orina, de la creatinina, es un buen índice de lo que se ha concentrado en la orina desde su formación en el glomérulo, hasta su eliminación:

El valor aproximado de la EF_H2O para un riñón sano es 0.005 (0.5%). Los cálculos anteriores no tienen en cuenta la concentración de la orina eliminada, por lo que estiman la eliminación de fluido (agua y osmoles), pero no la eliminación de agua libre.

El concepto de aclaramiento de agua libre cuantifica la cantidad de agua que falta en la orina (agua libre negativa) o que sobra en ella (agua libre positiva), para que su osmolaridad sea igual a la del plasma, pues es una medida de la función del túbulo colector en respuesta a la ADH.

Donde C_osm es el aclaramiento osmolar

Sustituyendo:

Reagrupando:

Si la orina está diluida, osm_o/osm_p<1, el resultado es + (agua libre “positiva”).

Si la orina está concentrada, osm_o/osm_p>1, el resultado es – (agua libre “negativa”).

Gradiente transtubular de K⁺:

Ayuda a conocer el funcionamiento del túbulo colector cortical y su respuesta a la aldosterona. Se basa en el hecho de que la orina, que llega a dicho segmento, ya ha perdido todo el K⁺ filtrado, el cual ha sido reabsorbido en el proximal y en el asa de Henle. De forma que todo el K⁺ urinario procede de la secreción del colector cortical.

Durante el proceso de secreción de K⁺, éste se acumula en la luz del túbulo colector. La acumulación o gradiente es tanto mayor, cuanto mayor es la acción de la aldosterona:

El [K]colector cortical no se puede medir, pero se puede estimar a partir del [K]o, siempre que se disponga de la osmolaridad en plasma y orina, para averiguar cuánto se ha concentrado la orina a su paso por el túbulo colector medular y papilar (es una regla de proporciones):

Llevado este valor a la fórmula del GTTK:

El gradiente transtubular de K⁺ no tiene unidades y nos da una idea de cuántas veces se concentra el K⁺ en la luz del túbulo colector cortical, con respecto del plasma. Valores superiores a 7 suelen indicar un aumento de actividad aldosterónica; valores inferiores a 4, ausencia de aldosterona. Entre 4 y 7 no se puede definir.

Los valores de GTTK no son ni normales ni anormales, sino adecuados o inadecuados a la situación del sujeto:

• Ingestas altas en K⁺, activaciones del eje renina-angiotensina-aldosterona, hiperaldosteronismos, estenosis de la arteria renal... deben ser valores >7.

• Expansiones de volumen, hipopotasemias y déficit de K⁺, inhibidores de la enzima de conversión o de los receptores de angiotensina II, hipoaldosteronismos, deben dar valores <4.

Excreción neta de ácido (véase capítulo 33):

Como se ha visto en la descripción funcional de cada segmento de la nefrona, hay una secreción de H⁺ a dos niveles: el túbulo proximal y el túbulo colector cortical (y algo en el asa de Henle).

A nivel proximal (y del asa de Henle), la secreción de H⁺ tiene como objetivo recuperar el 100% del CO₃H⁻ filtrado. Su éxito se mide en términos de ausencia de CO₃H⁻ en la orina.

A nivel túbulo colector cortical, la secreción de H⁺ tiene como objetivo sintetizar CO₃H⁻ de novo. Su producción se mide en función de la cantidad de $NH4+$ y acidez titulable en orina.

La excreción neta de ácido (ENA) tiene en cuenta estos dos grupos de factores:

La excreción neta de ácido, en condiciones normales, debe ser similar a la producción neta de ácido, que como se vio en el apartado correspondiente, era de 1 meq de H⁺/kg. día. En un sujeto de 70 kg, es de esperar una ENA de 70 meq/día:

50 meq/día de $NH4+$

20 meq/día de acidez titulable

0 meq/día de CO₃H⁻