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El objetivo de la regulación del agua corporal es mantener constante la cantidad total de agua del organismo y su distribución relativa entre compartimientos. Tanto células individuales, como órganos en su conjunto, regulan su volumen en respuesta a cambios en la osmolaridad, al modificar las pérdidas de solutos y agua. De modo similar, el organismo completo regula el volumen de LEC e intravascular, dentro de niveles normales. Como hemos mencionado, las alteraciones del equilibrio hídrico modifican la osmolaridad de los líquidos corporales, lo que se refleja en cambios de osmolaridad plasmática. Además, es necesario destacar que las alteraciones en las concentraciones plasmáticas de Na+, como principal determinante de la osmolaridad plasmática, se deben con mayor frecuencia a desequilibrios del balance de agua, mientras que las variaciones derivadas del balance de Na+ en sí, afectan más al volumen extracelular, que a la osmolaridad de los líquidos corporales. A pesar de que el balance del agua corporal total y la osmolaridad están muy relacionados y son mantenidos dentro de un rango normal, bajo ciertas circunstancias, ambos pueden alterarse de forma independiente (ver más adelante).
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El balance de agua en el organismo se logra gracias al mantenimiento de un fino equilibrio entre la ingesta y la excreción de agua. La conservación del equilibrio hídrico requiere que el aporte y la pérdida de agua del organismo estén bien compensados, además de conseguir que los ingresos diarios se igualen a las pérdidas. Si los ingresos superan a las pérdidas, el balance de agua es positivo y la osmolaridad de los líquidos corporales disminuye. Por el contrario, cuando las entradas son menores que las pérdidas, el equilibrio es negativo y la osmolaridad aumenta. En la figura 31-2 podemos observar las vías normales de ganancia y pérdida de agua en adultos, así como los valores medios de ingreso y pérdida diaria de agua por cada vía.
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Cada miembro del balance hídrico está compuesto de un componente regulado y otro no regulado que pueden alterarse significativamente en condiciones fisiológicas o patológicas. El componente no regulado de la ganancia de agua viene definido por el contenido intrínseco de agua en los alimentos, así como el consumo variable de líquidos. El elemento regulado de la ganancia de agua del organismo, reside en el consumo de líquidos en respuesta a la sensación de sed. Por su parte, el elemento no regulado de las pérdidas de agua corporal, comprende las pérdidas no sensibles de agua (pérdidas cutáneas, aire exhalado), gastrointestinales, así como la cantidad obligatoria de agua excretada en orina, necesaria para cubrir la prioridad fisiológica de eliminación de solutos por el riñón. En efecto, los riñones deben excretar una cantidad mínima y obligada del agua corporal en forma de orina, para cumplir con sus funciones homeostáticas de eliminación de sustancias de desecho y del exceso de iones. De este modo, para una excreción típica de solutos de 600 mosmol/día y un nivel máximo de concentración de orina de 1 200 mosmol/L, unos 0.5 L de agua deben ser eliminados como mínimo, diariamente. El balance hídrico negativo así generado es reemplazado normalmente con la ingesta variable de líquidos. A su vez, el elemento regulado de la excreción de agua se refiere a la excreción adicional de agua (pérdida facultativa), que se elimina en la orina, por encima de la necesaria, para asegurar una adecuada excreción renal de solutos.
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En resumen, los componentes regulados del balance hídrico están constituidos por la secreción de vasopresina u hormona antidiurética (ADH) —que regula la cantidad de agua excretada en la orina— y el mecanismo de la sed. Estos mecanismos actúan, en caso necesario, para compensar las perturbaciones resultantes de las pérdidas o ganancias no reguladas de agua corporal y mantener así la homeostasis de los líquidos corporales. Estos mecanismos homeostáticos presentan además, una amplia capacidad de adaptación a situaciones excepcionales, como la falta extrema de agua o las pérdidas masivas de ésta.
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Hormona antidiurética o arginina vasopresina
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Estructura y biosíntesis
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Químicamente, la ADH es un nonapéptido que contiene un puente disulfuro intracatenario y un tripéptido residual. Su estructura es muy similar a la oxitocina, la otra hormona peptídica secretada desde la hipófisis posterior de todos los mamíferos, que posee acciones constrictoras del músculo liso en glándulas mamarias y útero (ver capítulo 71).
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La ADH y la oxitocina son sintetizadas en neuronas macrocelulares, que poseen sus cuerpos celulares en áreas específicas del hipotálamo, denominadas núcleos paraventricular y supraóptico. Las hormonas sintetizadas se concentran en los axones distales de estas neuronas hipotalámicas, localizados en la neurohipófisis, donde se mantienen unidas a proteínas denominadas neurofisinas. Las hormonas se disocian completamente de estas proteínas, una vez son liberadas en la circulación. La anatomía del hipotálamo y la neurohipófisis se describe con detalle en otras secciones de este libro (ver capítulo 71).
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Efectos y mecanismo de acción
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La principal acción de la ADH es el aumento de la permeabilidad del túbulo colector y distal renal al agua, disminuye así su excreción en la orina. Como se muestra en la figura 31-3, la ADH se une a receptores específicos, receptores tipo 2 de vasopresina o V2, localizados en la membrana basolateral de las células principales del túbulo colector y distal. La unión de ADH a los receptores V2 activa la adenilatociclasa, lo que aumenta el AMP cíclico (AMPc) intracelular, e inicia una cascada de segundos mensajeros, que finalmente lleva a la fosforilación y translocación desde vesículas intracitoplasmáticas de los canales de agua, en específico activados por ADH, las acuaporinas 2 (AQP-2). Las AQP-2 se insertan en la superficie apical (luminal) de la célula tubular, ello produce la reabsorción de agua desde el líquido tubular. Otras acuaporinas, AQP3 (acuaporina-3) y AQP4 (acuaporina-4), localizadas en la superficie de la membrana basolateral de estas células contribuyen a la reabsorción neta de agua en esta porción tubular. Como resultado, el agua es reabsorbida sin solutos y el líquido tubular aumenta su concentración antes de ser excretado como orina. La magnitud de este efecto antidiurético es extremadamente sensible a la concentración plasmática de ADH de modo que con un nivel plasmático de ADH de tan sólo 4 a 5 pg/mL, se alcanza un flujo de orina mínimo (0.5 mL/min) con una osmolaridad máxima de 1 200 mosm/L. Por tanto, el tránsito de canales de agua inducido por la ADH hacia la membrana apical, proporciona un mecanismo rápido para el control de la permeabilidad al agua de este segmento.
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Además de los efectos a corto plazo, la ADH puede actuar al regular a largo plazo la expresión de AQP2 y AQP3. Los cambios adaptativos en el balance de agua ocurren en parte, por el cambio regulado en la expresión de estas acuaporinas, que se producen en un periodo de horas a días. Determinadas condiciones fisiológicas o fisiopatológicas se han asociado con la alteración de los niveles de estas acuaporinas. Por ejemplo, tras unas horas de la ingestión de grandes volúmenes de agua, la expresión de AQP2 y AQP3 en el túbulo colector se reduce. Al contrario, en estados asociados a retención de agua, como en el embarazo, insuficiencia cardíaca congestiva o cirrosis hepática, la expresión de AQP2 aumenta.
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Aunque la respuesta primaria renal a ADH consiste en un incremento de la permeabilidad del túbulo renal al agua, la presencia de ADH induce también la reabsorción renal de solutos, principalmente urea, lo que aumenta la actividad de transportadores específicos de urea (UT-A1 y UT-A3) en los túbulos colectores de la médula interna renal. La ADH también tiene efecto sobre el transporte de NaCl, en la porción gruesa del asa ascendente y en el túbulo distal; afecta a la actividad de diversos transportadores de Na+ en estos segmentos. Como se verá más adelante, el reciclaje de urea y el transporte de NaCl en el asa ascendente de Henle y túbulo distal, contribuyen de manera notable a la generación de un intersticio medular hiperosmótico y a la capacidad de concentración de la orina. Por último, la ADH se une también a otro tipo de receptores (receptores tipo 1 de vasopresina, V1), expresados en los vasos sanguíneos y en diversas áreas del cerebro (ver capítulo 71).
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Regulación de la secreción de ADH
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Los factores fisiológicos más importantes que regulan la secreción de ADH desde la neurohipófisis son la osmolaridad plasmática (regulación osmótica) y la presión y el volumen vasculares (regulación hemodinámica). Adicional a ello, existen otros factores que afectan a la secreción de esta hormona, que pueden estimular su liberación, como la náusea, hipoglucemia o el estrés. Además existen factores inhibidores de su secreción, como son la ingestión de alcohol o de fármacos opiáceos.
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A. Regulación osmótica: En condiciones fisiológicas, el estímulo principal para la secreción de ADH es el cambio de presión osmótica efectiva de los líquidos corporales. En general, un aumento de la concentración de Na+ es el estímulo osmótico principal ya que con la excepción de la glucosa, en pacientes diabéticos descompensados, el Na+ es el principal osmol extracelular. La concentración plasmática de Na+ varía entre límites estrechos de 140 a 145 meq/L y presenta un valor medio de 142 meq/L; mientras que los valores normales de osmolaridad plasmática se sitúan alrededor de 300 mosm/L.
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La alteración en la osmolaridad de los líquidos corporales es detectada por un conjunto de neuronas del hipotálamo anterior denominadas en conjunto osmorreceptores. El mecanismo osmorregulador funciona como un sistema de punto de ajuste y de control por retroalimentación, en el que existe un nivel osmótico umbral para la secreción de ADH, por encima del cual, aparece una correlación lineal entre los valores de osmolaridad plasmáticos y los niveles circulantes de ADH. Por el contrario, cuando la osmolaridad plasmática se encuentra por debajo de este nivel umbral, las concentraciones de ADH circulantes se sitúan en niveles mínimos o indetectables (<0.5 pg/mL).
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En general, los mecanismos moleculares básicos, por los cuales el osmorreceptor detecta y responde ante cambios en la osmolaridad de los fluidos, no se conocen completamente. La estimulación de estos receptores, ante aumentos en la osmolaridad externa, parece implicar cambios en el volumen de la propia célula receptora inducidos por la salida de agua desde su interior. Ulterior a ello, la estimulación de los osmorreceptores es transmitida, por señales nerviosas diversas, hasta los núcleos de la neurohipófisis que liberan ADH.
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Una característica importante de este sistema es la extraordinaria sensibilidad del mecanismo regulador para detectar cambios de tan sólo un 1% de osmolaridad plasmática, y traducirlos en cambios significativos de los niveles de ADH, suficientes para alterar la capacidad de concentración de la orina. Además, un efecto antidiurético máximo se alcanza con incrementos de osmolaridad plasmáticos de tan sólo 5-10 mosm/L, que suponen alrededor de un 2 a 4% por encima del umbral para la secreción de ADH. Esta propiedad, junto con la rápida secreción y la corta vida media plasmática de la ADH (los niveles circulantes pueden reducirse a cero en cuestión de minutos), confiere a este sistema la capacidad de regular de manera rápida la osmolaridad de los líquidos corporales.
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Los cambios en osmolaridad plasmática, que determinan variaciones efectivas en la secreción de ADH, varían entre diferentes individuos por factores genéticos poco conocidos. Del mismo modo, también se han observado diferencias interindividuales en el valor umbral que dispara la secreción de ADH. En adultos sanos, este umbral se sitúa en una osmolaridad plasmática media de 280 mosmol/L. Tanto la sensibilidad del mecanismo osmorreceptor, como el umbral de estimulación, se ven influenciados, dentro del propio individuo, por factores diversos tales como cambios en el volumen de sangre efectivo, edad, embarazo, etapa del ciclo menstrual, o niveles de otras hormonas, como gonadotropina coriónica, entre otras.
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El mecanismo osmorreceptor se caracteriza además, por presentar cierta especificidad de sustrato, es decir, por no responder igual a todos los solutos plasmáticos. El Na+ y sus aniones, que por lo general contribuyen al 95% de la presión osmótica plasmática, son los solutos más potentes, en cuanto a su capacidad para estimular la secreción de ADH. Por el contrario, solutos tales como urea y glucosa (osmoles inefectivos) causan cambios indetectables en los niveles de ADH. Como consecuencia, y como ya se mencionó anteriormente, las medidas de osmolaridad plasmática pueden sobrevalorar el estímulo osmótico para la secreción de ADH, cuando solutos inefectivos como la urea y la glucosa, están anormalmente elevados en plasma.
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B. Regulación hemodinámica: La secreción de ADH se ve afectada también por alteraciones en el volumen plasmático o en la presión arterial del individuo. Una respuesta compensatoria apropiada del organismo ante la disminución del volumen plasmático, debe incluir la conservación renal de agua. Asimismo, la disminución brusca de la presión arterial incrementa los niveles de ADH, de modo proporcional al nivel de hipotensión alcanzado.
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La relación estímulo-respuesta, para estas alteraciones hemodinámicas obedece a un patrón exponencial que contrasta con la gran sensibilidad del sistema osmorreceptor y en la regulación del balance de agua. De este modo, pequeñas reducciones en la presión arterial o el volumen sanguíneo tienen poco efecto sobre los niveles de ADH, por esto son necesarias disminuciones relativamente importantes del volumen plasmático inicial (6-8%) o presión arterial (mayores al 10%), para producir cambios significativos en los niveles de ADH.
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Los receptores responsables de estas respuestas se localizan en el sistema circulatorio corresponden con receptores de baja presión en la aurícula izquierda y grandes vasos pulmonares, así como a los de alta presión en los senos carotídeo y aórtico (ver capítulo 44). Una vez estimulados, estos receptores envían señales nerviosas ascendentes a través de los nervios vago y glosofaríngeo, hacia el tronco cerebral (centro regulador de la frecuencia y presión) y desde ahí, estas señales son redirigidas a las neuronas productoras de ADH de los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo.
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A pesar de que los cambios modestos en el volumen sanguíneo o presión arterial son estímulos directos débiles para la secreción de ADH, éstos si pueden afectar indirectamente a los niveles de ADH, al modificar la sensibilidad del mecanismo osmorreceptor. En estudios realizados en humanos y animales, se ha demostrado que ante un determinado aumento en la osmolaridad plasmática se producirá una mayor secreción de ADH durante condiciones de hipovolemia, que en condiciones de hipervolemia.
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En resumen, los principales efectos ejercidos por una hipovolemia moderada sobre la secreción de ADH y la sed (como veremos a continuación) son efectos indirectos a través de la modificación de la respuesta osmorreguladora. Mientras tanto, los efectos directos de esta alteración del volumen sanguíneo sobre los mecanismos compensatorios, ocurren principalmente ante grados más graves de hipovolemia (>10% de reducción del volumen sanguíneo).
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La ingesta de líquidos es un componente indispensable del sistema homeostático que mantiene la osmolaridad de los líquidos corporales. Dado que las pérdidas del agua corporal total, por evaporación y orina, no pueden ser reducidas por debajo de las que aseguran la termorregulación y la excreción urinaria de sustancias de desecho, es esencial asegurar que la pérdida obligatoria de agua sea diariamente reemplazada.
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La sed puede definirse como la sensación subjetiva del deseo de beber. Las áreas cerebrales que controlan el deseo consciente de ingerir líquidos, se localizan en varias estructuras denominadas, en conjunto, centro de la sed y comprenden entre otras, la pared anteroventral del tercer ventrículo, la corteza cingulata anterior, la ínsula o el cerebelo. En el cuadro 31-1 se enumeran los factores que desencadenan o inhiben el mecanismo de la sed. El factor más importante que desencadena la sensación de sed en el organismo es el aumento de la osmolaridad o la presión osmótica efectiva de los líquidos corporales. Este estímulo activa a ciertos osmorreceptores hipotalámicos diferentes, aunque estructuralmente muy relacionados con los receptores que regulan la secreción de ADH. Estas células osmosensibles funcionan de modo similar, aunque se activan con un valor umbral más elevado que los osmorreceptores, que disparan la secreción de ADH. Así, en adultos sanos, el umbral para la sed se sitúa alrededor de 295 mosm/L y varía entre 289-307 mosm/L. Este valor representa cerca de 5 a 15 mosm/L más que el valor umbral para la secreción de ADH, que, debemos recordar, se encuentra alrededor de 285 mosm/L. Así el estímulo de la sed se inicia por un valor de osmolaridad plasmática para el cual la secreción de la ADH es máxima.
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Los receptores que estimulan el mecanismo de la sed presentan cierta especificidad de sustrato. Así se ha observado que los cambios de osmolaridad, inducidos por la infusión salina hipertónica o manitol, resultan dipsinogénicos (estimulan la sed), mientras que los resultantes de la administración de urea o glucosa carecen de esta propiedad. También la sensibilidad y los niveles de ajuste del umbral para la sed varían de individuo a individuo, y están condicionados genéticamente. Se ven influenciados dentro del mismo individuo por cambios de volumen plasmático, embarazo o por los niveles de determinadas hormonas.
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El mecanismo de la sed conduce a la ingestión de fluidos, a menos que exista un impedimento físico para beber. Tras 30 a 45 minutos de su ingestión, el agua es absorbida en el tracto gastrointestinal se distribuye con rapidez entre los compartimientos de LIC y LEC, para diluirlos y restaurar su osmolaridad al valor normal. La cantidad de fluido ingerida es proporcional a la elevación inicial de la osmolaridad y muy cercana al volumen necesario para restaurarla.
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La ingestión de fluido no se produce en un solo paso, sino que existen normalmente varias pausas en la ingestión, derivadas de la inhibición momentánea y rápida del deseo de beber, a través de vías nerviosas que parten de receptores de la orofaringe y otros receptores de las vías digestivas. Esta inhibición dura poco y rápido se reinicia la sensación de sed, sólo es satisfecha a plenitud cuando la hiperosmolaridad inicial de los líquidos corporales es completamente eliminada.
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Otras influencias activan la avidez por ingerir líquidos. Así por ejemplo, la reducción intensa del volumen sanguíneo o de la presión arterial, la administración de angiotensina II en ciertas áreas cerebrales o la glucopenia, estimulan el mecanismo de la sed (ver cuadro 31-1).