Capítulo 32: Regulación humoral de la función renal

La función renal está regulada por un elevado número de hormonas que están estrechamente relacionados entre sí, de modo que el correcto funcionamiento del riñón es el resultado del balance entre las acciones realizadas por estos factores humorales, sobre la hemodinámica y función excretora renal. Al considerar sus acciones, hay que tener en cuenta que algunos de estos mecanismos de regulación no sólo tienen efectos directos sino también efectos indirectos sobre la vasculatura renal y la reabsorción tubular. El estudio de los mecanismos que participan en el control de la función renal es de gran interés, porque su alteración puede dar lugar a la aparición de diversas patologías, entre las que se pueden mencionar la hipertensión y diversas nefropatías. En este capítulo se detalla la participación de los mecanismos se describen algunas de las interacciones existentes entre ellos. Dada su gran relevancia en el control de la función renal, el sistema renina-angiotensina (SRA) se describe con mayor detalle.

El SRA es un complejo sistema hormonal con acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas, que modifican la hemodinámica renal y la eliminación de Na⁺ y agua. Además, el SRA desempeña una función crucial para una correcta organogénesis renal. La activación de este sistema comienza con el aumento de la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares de la arteriola aferente, en respuesta a diversos estímulos, entre los que destacan descensos de presión, de perfusión renal o de volumen extracelular (figura 32-1). La renina actúa sobre el angiotensinógeno (α-2 globulina hepática) y lo transforma en angiotensina I (Ang I), la cual será convertida en angiotensina II (Ang II) por una dipeptidil-carboxipeptidasa, conocida como enzima de conversión (ECA) o como cininasa II. Aunque la Ang II es el componente más activo, hay otros péptidos de este sistema que presentan actividad biológica. La Ang III, producida por la acción de la aminopeptidasa A sobre la Ang II, es uno de ellos. Este péptido tiene acciones similares a Ang II, aunque es menos potente, asimismo, la acción de la aminopeptidasa B sobre la Ang II da lugar a la Ang IV, cuyo significado biológico no es bien conocido. Finalmente, mediante la acción de una endopeptidasa sobre la Ang I o sobre la Ang II se produce la Ang 1-7, cuya acción vasodilatadora parece ser dependiente de un aumento de prostaglandinas (PG) y óxido nítrico (NO).

Aunque tradicionalmente se ha considerado que la producción de renina sólo tiene lugar en los riñones y que la ECA se encuentra principalmente en los pulmones, se ha demostrado que todos los componentes del SRA se producen en diferentes tejidos y órganos, como el cerebro, los riñones, el corazón, los órganos reproductores, las glándulas suprarrenales y los vasos sanguíneos. Se ha propuesto que la acción primordial del SRA circulante es endocrina, mientras que las de los SRA tisulares son autocrinas y paracrinas. En los riñones, la Ang II es sintetizada a nivel vascular en el intersticio y en el túbulo proximal, donde ejerce una función autocrina importante, al aumentar la reabsorción de Na⁺. La importancia de las acciones autocrinas y paracrinas del SRA intrarrenal está apoyada por el hecho de que la producción de Ang II en el riñón es mucho mayor, que en el resto del organismo.

Acciones de la angiotensina II

Las acciones de la Ang II están mediadas por la unión a receptores específicos en las arteriolas aferente y eferente, células mesangiales glomerulares, vasos rectos, células intersticiales medulares y en varios segmentos tubulares. Aunque hay dos tipos de receptores para Ang II (AT₁ y AT₂), se ha observado que en los riñones predominan los AT₁ (>90%). Éstos son receptores acoplados a proteínas G, que también se encuentran en el corazón, el cerebro, el útero, los adipocitos, los ovarios, el bazo y el pulmón. La unión de la Ang II a este tipo de receptor activa la formación de IP₃ y diacilglicerol, que serán responsables de la producción de respuesta apropiada (figura 32-2). Por otra parte, los receptores AT₂ han sido localizados en tejidos embrionarios o en crecimiento, en adultos se han encontrado, en la pared vascular, en las glándulas suprarrenales, en el sistema nervioso central, así como en el miometrio y los folículos ováricos atrésicos. La unión de la Ang II al receptor AT₂ conduce a la activación de la enzima tirosina fosfatasa, que inhibe la fosforilación de diversas proteínas y en general media acciones contrarias a las que ejerce la Ang II, a través de los receptores AT₁.

Acciones hemodinámicas de la Ang II. Los efectos hemodinámicos renales se producen por unión de la Ang II a los receptores AT₁, que se encuentran en cantidades similares en ambas arteriolas (figura 32-3). A pesar de ello, la Ang II parece producir una mayor vasoconstricción sobre la arteriola eferente, ya que aumentos fisiológicos, e incluso fisiopatológicos, de ella reducen el flujo sanguíneo renal sin modificar la tasa de filtración. El menor efecto de la Ang II sobre la arteriola aferente se debe a que vasodilatadores, como las PG y el NO, ejercen una acción protectora predominante, sobre el músculo liso de la arteriola aferente. Se ha sugerido que existe una interacción importante entre las PG y el NO en la protección de la arteriola aferente, de la acción vasoconstrictora de la Ang II, de forma que el papel protector de uno de ellos es mayor, cuando está disminuida la producción del otro vasodilatador.

Además la Ang II también regula las resistencias vasculares renales, al modular la sensibilidad del mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular (ver capítulo 29). La vasoconstricción producida por la Ang II, después de su unión con el receptor AT₁, se debe a la activación de mecanismos diferentes en ambas arteriolas. En la arteriola aferente parece ser debida a la activación de canales de Ca⁺⁺, voltaje-dependientes y/o canales de Cl⁻, la contracción parece estar mediada por la movilización de las reservas intracelulares de Ca⁺⁺ y/o a la entrada de Ca⁺⁺ extracelular.

Estudios recientes sugieren que el efecto vasoconstrictor de la Ang II está mediado por la producción de especies reactivas de O₂ (ROS). Este efecto tiene una mayor relevancia cuando los niveles de Ang II aumentan por encima de los niveles fisiológicos. El incremento de ROS, que ocurre como consecuencia de la activación de la PKC y NADPH oxidasa, genera el aumento de distintos factores de transcripción como el NF-κB, que controla la expresión de genes implicados en la síntesis de moléculas relacionadas con la inflamación y el daño vascular renal, tales como citoquinas, moléculas de adhesión, NO sintetasa (NOS) y COX-2.

Efectos tubulares de la angiotensina II. El efecto tubular, que aumenta la reabsorción de Na⁺ y agua en diferentes segmentos tubulares (figura 32-3), es más importante que el hemodinámico. En apoyo a esta idea, se ha observado que pequeñas variaciones en los niveles de Ang II modifican la capacidad excretora, sin producir cambios de la resistencia vascular renal. El efecto directo de Ang II sobre la reabsorción de Na⁺ y agua ha sido demostrado en varios segmentos tubulares distales, pero es mucho más evidente en el túbulo proximal, donde existe una gran cantidad de receptores AT₁. La Ang II no sólo actúa sobre los canales de Na⁺ ya existentes, sino promueve la síntesis de nuevos canales de Na⁺ epiteliales (ENaC). Además del efecto directo, la Ang II modifica la reabsorción de Na⁺ y agua de forma indirecta a través de cambios de presión hidrostática intersticial y flujo sanguíneo medular, y papilar (figura 32-3). El flujo sanguíneo medular es inversamente proporcional a los niveles intrarrenales de Ang II, ya que este péptido produce la contracción de los vasos rectos, la cual provoca el aumento de gradiente osmótico entre la corteza, la médula y la papila renal; por lo tanto favorece la reabsorción de Na⁺ y agua. La importancia de la Ang II en la regulación del equilibrio hidrosalino es notable, pues un pequeño aumento de sus niveles intrarrenales puede dar lugar a la aparición de una hipertensión sensible a la sal.

Durante muchos años se ha considerado que el efecto antinatriurético de Ang II está mediado por el incremento de aldosterona, de la cual estimula la secreción. La aldosterona aumenta la reabsorción distal de Na⁺, sin embargo varios estudios han demostrado que las acciones directas de Ang II, sobre la reabsorción tubular, son más importantes que las ejercidas indirectamente por la aldosterona y que los efectos tubulares de la Ang II no varían de forma significativa, cuando se bloquea la acción de este mineralocorticoide.

Acciones extrarrenales de la angiotensina II. Además de los efectos citados, la Ang II ejerce otras acciones que pueden influir sobre la función renal. A nivel vascular, la Ang II provoca la contracción del músculo liso y participa en el crecimiento vascular, al estimular la proliferación de las células musculares lisas, endoteliales y los fibroblastos, así como la acción y producción de diversos factores mitogénicos. Todo ello posibilita la formación de nuevos capilares y el engrosamiento de la pared vascular. Las modificaciones estructurales producidas por Ang II tienen consecuencias funcionales sobre diversos órganos, como el corazón, el sistema nervioso central y el riñón, incluso pueden ser secundarias a tres procesos distintos: hipertrofia, hiperplasia y remodelado de los componentes de la pared vascular.

En el corazón, la Ang II ejerce un efecto inotrópico y cronotrópico positivo, además tiene una función trófica sobre los cardiomiocitos, que es independiente de su acción sobre la presión arterial. En el sistema nervioso central, la Ang II participa en procesos tan diversos como los relacionados con la memoria, la secreción de vasopresina, el mecanismo de la sed y la secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH). A nivel periférico y a través de los receptores AT₁, la Ang II facilita la actividad del sistema nervioso simpático y por ello este mecanismo contribuye a su acción vasoconstrictora. Esta acción facilitadora actúa a nivel presináptico, mediante el aumento de la liberación de catecolaminas en las terminaciones nerviosas y la disminución de su recaptación. A nivel postsináptico, la Ang II aumenta la sensibilidad de los receptores de la noradrenalina.

Regulación del sistema renina-angiotensina

En condiciones fisiológicas, la actividad del SRA depende en gran medida de la secreción de renina, por ello, los mecanismos que regulan a ésta son aquellos que modifican la actividad del SRA. Aunque los mecanismos que pueden modificar la liberación de renina son muy variados, su secreción está principalmente regulada por los cambios de presión, perfusión renal, actividad simpática, cantidad de flujo y Na⁺ en la mácula densa, así como por los niveles de Ang II y PG (figura 32-1). En general, se considera que los cambios de presión arterial son detectados por barorreceptores, que se encuentran en la arteriola aferente, de forma que el descenso de presión arterial activa la secreción de renina y el incremento de presión la reduce. El aumento de la actividad simpática estimula la secreción de renina mediante la activación de receptores β-adrenérgicos, en situaciones en las que se requiere una respuesta inmediata, ejemplo de ello es el cambio postural o la pérdida de volumen. Los cambios de flujo y de concentración de Na⁺ en el fluido, que llega hasta el túbulo distal, también provocan cambios en la secreción de renina, mediados por las células de la mácula densa, de forma que las disminuciones de flujo y/o Na⁺ aumentan su secreción.

La Ang II produce un descenso de secreción de renina mediante un mecanismo de retroalimentación negativa, en el que intervienen varios factores, sin embargo, las PGE₂ y PGI₂ estimulan su secreción. Esto se ha observado en diferentes situaciones, en las cuales el aumento de estas PG se asocia con un incremento de secreción de renina, pues la inhibición de la COX bloquea dicha secreción.

La aldosterona es un mineralocorticoide sintetizado y liberado por la corteza suprarrenal, en respuesta a incrementos de Ang II o de K⁺ en plasma (figura 32-4). En el riñón, la aldosterona desempeña un papel muy importante para la regulación del transporte de sodio y potasio, en los segmentos distales de la nefrona, lo que aumenta la reabsorción de Na⁺ y la secreción de K⁺. Estas acciones se atribuyen a su capacidad para aumentar la expresión de transportadores de membrana, en las células epiteliales distales, a través de su unión al receptor específico, para mineralocorticoides (MR) que se encuentra en el citoplasma celular. El complejo hormona-receptor actúa en el núcleo como factor de transcripción, que regula la expresión de los genes implicados en la producción de dichos transportadores.

Efectos de la aldosterona sobre el transporte de Na⁺

La aldosterona ejerce efecto sobre los túbulos distal, conector y colector cortical. La reabsorción de Na⁺ comprende la entrada de Na⁺, desde el lumen tubular hacia la célula epitelial renal, a través de los ENaC y su extrusión basolateral mediada por la acción de la Na⁺-K⁺-ATPasa. La aldosterona, a través de su unión al receptor MR, induce la transcripción de los genes que codifican los ENaC, la Na⁺-K⁺-ATPasa y varias proteínas que regulan la tasa de degradación y redistribución desde el interior de la célula, a la membrana apical de las subunidades de los ENaC. Estas acciones de la aldosterona se han denominado acciones genómicas (figura 32-4). Una de estas proteínas es la SGK-1, la cual inhibe la degradación de las subunidades de los ENaC preexistentes en la membrana, lo que aumenta la actividad de estos canales. Por otro lado, la SGK-1 también media la activación de la Na⁺-K⁺-ATPasa, inducida por la aldosterona. Además de estos efectos, este mineralocorticoide es capaz de producir respuestas celulares que no dependen de sus acciones sobre la transcripción y transducción de nuevas proteínas. Este tipo de respuestas se conocen como respuestas no genómicas y aparecen más rápido que las anteriores. En este sentido, se ha demostrado que la aldosterona puede aumentar la actividad de los ENaC y de la bomba Na⁺-K⁺-ATPasa en pocos minutos. Aunque las vías que producen esta activación no se conocen, parece que están relacionadas con la estimulación de diferentes cascadas de señalización celular, las cuales modulan la actividad y distribución de los transportadores preexistentes.

Efectos de la aldosterona sobre el transporte de K⁺

La aldosterona estimula el transporte de K⁺, desde las células epiteliales de la nefrona distal, hacia el lumen tubular para aumentar la actividad y el número de los canales del K⁺ en la membrana apical; esta acción parece estar mediada por la SGK-1 (figura 32-4). La secreción de K⁺ está íntimamente acoplada a la reabsorción de Na⁺; a través de la bomba Na⁺/K⁻ ATPasa, localizada en la membrana basolateral de las células tubulares, el Na⁺ es transportado, desde el citoplasma de las células tubulares, hacia la sangre en intercambio con el K⁺. Este catión puede ser devuelto a la sangre a través de los canales de K⁺, que se encuentran en la membrana basolateral, o secretado al lumen de la nefrona por canales apicales de K⁺. La entrada de Na⁺, desde el fluido tubular, despolariza la membrana apical de la célula y crea una fuerza electroquímica que favorece la secreción de K⁺, a través de los canales del K⁺ de la membrana apical. Además, la aldosterona es capaz de activar los canales del K⁺ en la membrana basolateral, a través de sus acciones sobre el transportador de Na⁺/H⁺ y el subsecuente aumento en el pH intracelular, para así regular la cantidad de K⁺ que se secreta hacia los túbulos.

Factores que regulan la secreción de aldosterona

Los principales factores que regulan la secreción de aldosterona en el organismo son SRA, los niveles plasmáticos de K⁺, y ACTH (figura 32-4). Los incrementos de Ang II inducidos por una disminución del volumen extracelular estimulan la producción de aldosterona, mediante su unión a los receptores AT₁, localizados en la región glomerular de la glándula. La elevada concentración de K⁺ en plasma, también estimula la secreción de aldosterona por la glándula suprarrenal. La ACTH es un estímulo particularmente importante en casos de fallo cardíaco, donde la tasa de secreción de aldosterona aumenta de 5 a 20 veces. Por el contrario, los péptidos natriuréticos, la dopamina, la disminución de K⁺ en la dieta y la heparina son factores que disminuyen la secreción de este mineralocorticoide.

La existencia de distintas enfermedades, caracterizadas por defectos en la síntesis o secreción de aldosterona o por alteraciones génicas en los componentes de la ruta de acción de la hormona, confirma su importancia en la homeostasis del Na⁺ y el K⁺ y en el control de la presión arterial. Estas alteraciones pueden provocar hipertensión en aquellos casos en los que los niveles de aldosterona tengan una elevación anormal o su vía de acción esté activada en exceso.

Otras acciones de la aldosterona

En los últimos años se han atribuido a la aldosterona otros efectos celulares, independientes de su acción mineralocorticoide. En este sentido se ha descrito la presencia de MR en células no epiteliales y se ha detectado producción de la hormona en el corazón y el SNC. Además, se ha observado que niveles muy altos de aldosterona en relación con la ingesta de Na⁺ tienen efectos deletéreos en el sistema cardiovascular, los cuales son independientes de los cambios en presión arterial. En el corazón, se ha demostrado que la aldosterona produce fibrosis miocárdica, hipertrofia ventricular, y estimula el sistema nervioso simpático, lo que da lugar al aumento de las catecolaminas circulantes y a una mayor predisposición a sufrir infarto y fallo cardíaco. En los riñones puede causar inflamación vascular, fibrosis y finalmente hipertensión y fallo renal.

La actividad simpática interviene en la regulación de la hemodinámica renal, la excreción de Na⁺ y agua, así como en la liberación de distintas hormonas vasoactivas. Los efectos hemodinámicos y tubulares, producidos por variaciones de la actividad simpática, están mediados por la activación de receptores adrenérgicos en las arteriolas, los glomérulos y los túbulos. La participación del sistema simpático en la regulación de la hemodinámica renal se ha demostrado en estudios, en los que se ha observado que el aumento de su actividad produce una contracción de ambas arteriolas renales e incluso de las células mesangiales. Esta vasoconstricción renal se ha observado en situaciones en las que se activan los receptores de volumen o los barorreceptores, como consecuencia de una disminución de volumen plasmático o de la presión arterial. El sistema nervioso simpático también interviene en la regulación de la hemodinámica renal, en otras situaciones especiales en las que su actividad está aumentada, como son el estrés quirúrgico o la anestesia. Una prueba de ello es que la denervación renal, en las situaciones mencionadas, hace que se produzca un descenso importante de la resistencia vascular renal.

La vasoconstricción producida por el incremento de actividad simpática ocurre en ambas arteriolas, pero el efecto vasoconstrictor sobre la eferente es superior al producido sobre la aferente. Lo anterior es sugerido por el hecho de que el aumento de actividad simpática se acompaña de un descenso de flujo sanguíneo, que suele ser superior al descenso de tasa de filtración glomerular. El mayor efecto vasoconstrictor ejercido por la noradrenalina, sobre la arteriola eferente es debido a que el efecto sobre la aferente está amortiguado por un aumento compensatorio de vasodilatadores, como las PG y el NO. Además, la contracción de la arteriola aferente puede estar modulada por el mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular, ya que en las situaciones en las que aumenta la actividad simpática, también se produce la estimulación de este mecanismo con el consecuente descenso de la resistencia en la arteriola aferente. Por otra parte, la vasoconstricción renal secundaria, al incremento de actividad simpática, se debe en parte a la acción de la Ang II, porque la activación del SNS produce la secreción de renina, y por lo tanto, una mayor producción de Ang II.

La reabsorción tubular de Na⁺ también es directamente proporcional al grado de activación de los nervios renales. El aumento de la reabsorción tubular se observa antes que el efecto hemodinámico, ya que pequeñas alteraciones de la actividad nerviosa modifican la excreción de Na⁺, sin que se produzcan variaciones en las resistencias vasculares. La existencia de receptores adrenérgicos en todo el túbulo proximal, el segmento grueso del asa ascendente de Henle, el túbulo distal y el túbulo colector medular interno, explica el efecto sobre la reabsorción tubular

La relevancia de la actividad nerviosa renal en la regulación del balance de Na⁺ ha sido demostrada en estudios, en los que se ha observado que este balance no se mantiene de forma adecuada cuando los riñones están denervados. La mayor capacidad excretora en respuesta a aumentos del volumen extracelular se debe en parte a la disminución de la actividad simpática, que es secundaria a la activación de los receptores cardiopulmonares. Se ha demostrado que la natriuresis, inducida por el aumento del volumen extracelular, se reduce significativamente cuando se impide la transmisión de los impulsos nerviosos, desde estos receptores. Por otra parte, numerosos estudios han propuesto que el incremento de la actividad simpática, que ocurre en respuesta al descenso de la ingesta de Na⁺, es necesaria para que se logre el equilibrio entre excreción e ingesta.

Las endotelinas (ET) son una familia de péptidos de 21 aminoácidos, la cual se sintetizan a partir de su precursor de 203 aminoácidos, la preproendotelina. Este péptido se convierte en proendotelina bajo la acción de una endopeptidasa específica y después es secretado en la circulación, donde por fin la enzima convertidora de endotelina, hallada en las células endoteliales, lo transforma en el péptido activo. Su producción está regulada por varias sustancias vasoactivas y fuerzas de cizallamiento o shear stress. Existen tres isoformas de la ET, pero la más activa es la ET-1, la cual ejerce sus acciones a través de su unión a dos tipos de receptores, ET_A y ET_B, que desencadenan respuestas celulares diferentes. Los receptores ET_A se hallan por lo general en las células musculares lisas; su unión a la ET-1 produce vasoconstricción e incluso proliferación celular, cuando su concentración celular aumenta por encima de los valores fisiológicos. La estimulación de estos receptores activa la fosfolipasa C que, por una serie de reacciones, lleva a un aumento en la concentración intracelular de Ca⁺⁺, ello determina la contracción de las células musculares lisas. Por el contrario, la unión del péptido a los receptores ET_B produce vasodilatación, la cual está mediada por la acción del NO y las PG.

En el riñón la isoforma predominante es ET-1 y se expresa en las células del endotelio vascular, musculares lisas, mesangiales y en la médula renal. Los receptores para el péptido se han localizado en las arteriolas, los vasos rectos, las células mesangiales y los túbulos renales, con predominio de los receptores ET_A, en la vasculatura, y de los receptores ET_B, en los túbulos colectores. A pesar de que la ET es el agente vasoconstrictor renal más potente que se conoce, sus concentraciones en plasma son tan bajas que su efecto, sobre la hemodinámica renal, no parece ser importante en condiciones fisiológicas. Por el contrario, el péptido sí participa en la regulación fisiológica del equilibrio de Na⁺ y agua a través de su unión a los receptores ET_B, los cuales se expresan, en su mayoría, en los túbulos colectores. Su unión a estos receptores inhibe la reabsorción de Na⁺ y agua por un mecanismo que parece estar mediado por el NO.

La Ang II, las catecolaminas, la vasopresina, la insulina y algunos factores de crecimiento, entre otros, estimulan la producción de ET. En este sentido se ha demostrado que parte del efecto vasoconstrictor de la Ang II está mediado por ET. Por el contrario, factores como el NO, las PG y el péptido natriurético auricular parecen disminuir su producción. Por otra parte, la unión de la ET a los receptores ET_A produce alteraciones vasculares en diversas enfermedades, caracterizadas por niveles elevados del péptido. Entre ellas se encuentran la hipertensión sensible a la sal, hipertensión pulmonar, diabetes, obesidad y fallo cardíaco.

El NO juega un papel muy importante en la regulación de la función renal, ya que el aumento en su síntesis produce una vasodilatación e incremento de la capacidad excretora renal. Por el contrario, la disminución de los niveles de NO produce la vasoconstricción renal y el descenso de la capacidad renal para eliminar Na⁺ y agua. La síntesis de NO se produce a partir del aminoácido l-arginina, por acción de 3 isoformas de la enzima NO sintetasa (NOS). Dos de ellas se expresan constitutivamente (NOS endotelial y NOS neuronal), mientras que la expresión de la tercera (NOS inducible) es inducida por diversas sustancias, entre las que se encuentran las citoquinas. Las acciones fisiológicas del NO están mediadas por GMPc y son debidas principalmente a los cambios en la actividad de las isoformas constitutivas, que ocurren como consecuencia de diversos estímulos y a través de un mecanismo Ca⁺⁺/calmodulina dependiente. La NOS endotelial está localizada en vasos corticales y medulares renales, así como en diversos segmentos tubulares. La NOS neuronal se encuentra en la mácula densa, el segmento grueso del asa ascendente de Henle, el túbulo colector, las fibras nerviosas y en las células mesangiales.

Efectos hemodinámicos

La importancia del NO en la regulación de la hemodinámica renal se ha demostrado, tanto en condiciones basales como en diversas situaciones en las que se produce una vasodilatación renal. Se ha demostrado que el NO es responsable, en parte, de la vasodilatación renal que se produce cuando aumenta la concentración plasmática de aminoácidos. También se ha comprobado que reduce la vasoconstricción de la arteriola aferente, producida por la activación del mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular, que ocurre en respuesta al aumento de NaCl y/o del volumen en el túbulo distal. El NO regula la resistencia de ambas arteriolas renales, pero su efecto vasodilatador parece ser más efectivo sobre la arteriola eferente (figura 32-5), ya que los cambios en los niveles intrarrenales de NO tienen un mayor efecto sobre el flujo sanguíneo renal, que sobre la tasa de filtración glomerular.

La médula y papila son más sensibles que la corteza renal al efecto vasodilatador del NO (figura 32-5), porque pequeños descensos en su producción pueden producir una disminución de flujo sanguíneo en la médula y la papila, sin llegar a modificar el flujo sanguíneo en la corteza. Este mayor efecto sobre la médula y la papila se explica por el hecho de que la síntesis de NO es más elevada en estas zonas del riñón.

Diversos estudios han puesto en evidencia la interacción existente entre el NO y otros mecanismos vasoactivos intrarenales. El NO reduce la vasoconstricción inducida por aumentos de la Ang II y de la actividad simpática renal. Lo anterior ha sido demostrado en estudios, donde se muestra que el aumento de la resistencia vascular, producido por la Ang II y la noradrenalina, se potencia de forma muy clara, cuando está reducida la producción de NO. Éste también reduce la vasoconstricción renal, secundaria a la disminución de los niveles de PG. En apoyo a esta idea, se ha advertido que la vasoconstricción inducida por la administración de inhibidores de la ciclooxigenasa, es mucho mayor si la producción de NO está disminuida.

Efectos tubulares

La importancia del NO en la regulación de la reabsorción tubular, también ha sido ampliamente demostrada. El NO aumenta la capacidad excretora renal, al actuar sobre varios segmentos tubulares (figura 32-5), aunque un efecto directo sólo tiene lugar en los túbulos colectores medulares, donde se encuentra la mayor actividad de la enzima NOS. El efecto indirecto del NO en el túbulo proximal disminuye la reabsorción de Na⁺ y agua, al parecer ello es debido al descenso de Ang II y al aumento de flujo sanguíneo en la médula renal. La vasodilatación medular, a su vez, produciría aumento en la presión hidrostática intersticial y descenso del gradiente osmótico medular.

El NO interviene en la regulación de la excreción de Na⁺ durante aumentos de la presión arterial y del volumen extracelular. Su participación en la respuesta natriurética, a aumentos de presión de perfusión renal, está apoyada por el hecho de que la respuesta es menor cuando está disminuida la síntesis de NO, el cual tiene demostrada su importancia en la regulación del balance hidrosalino durante incrementos del volumen extracelular; pues en estudios se ha observado que la capacidad renal, para eliminar una sobrecarga de Na⁺, se reduce cuando disminuye la síntesis de NO. Además su participación en la regulación de la capacidad excretora renal está apoyada por una gran cantidad de evidencias clínicas y experimentales, lo que sugiere que el desarrollo de hipertensión sensible a la sal, asociado con el envejecimiento, parece ser debido, en parte, a un descenso de la producción endógena de NO.

Los péptidos natriuréticos son una familia con estructura similar y diferente procedencia génica. Tienen propiedades vasodilatadoras, natriuréticas, diuréticas y antiproliferativas. Los tres más conocidos de esta familia son el péptido natriurético auricular (ANP), péptido natriurético cerebral (BNP) y péptido natriurético tipo C (CNP). El ANP y el BNP son sintetizados principalmente por los cardiomiocitos, mientras que el CNP es liberado por el endotelio vascular, en respuesta a las fuerzas de cizallamiento o shear stress. Las acciones de estos péptidos están mediadas por su unión a dos tipos de receptores: NPR-A, en el caso del ANP y BNP y NPR-B para el CNP. La activación de estos receptores produce aumentos del GMPc intracelular, que actúa como segundo mensajero al desencadenar efectos característicos de estos péptidos. Existe otro tipo de receptor, NPR-C que parece estar relacionado con el aclaramiento de los péptidos natriuréticos de la circulación.

El ANP es sintetizado principalmente en los cardiomiocitos auriculares, donde se almacena en forma de prohormona, la cual es transformada durante su secreción en el péptido activo. El estímulo principal para su liberación es la distensión auricular, que por lo común ocurre debido a aumentos en el retorno venoso y en la presión venosa, secundarios a elevaciones del volumen plasmático. Otros factores como la inmersión en agua, la ADH, la Ang II, la ET y algunas citoquinas pueden estimular su liberación, desde los cardiomiocitos. Numerosos estudios sugieren que el ANP es uno de los principales factores que median la respuesta diurética y natriurética a un aumento agudo de volumen plasmático. Las acciones natriuréticas y diuréticas del ANP son una consecuencia, tanto de sus efectos directos sobre los túbulos renales, como de sus efectos sobre la vasculatura renal (figura 32-6). En este sentido, altas concentraciones de ANP pueden producir un aumento en la tasa de filtración glomerular, que sería secundario a la dilatación de la arteriola aferente. En relación con sus acciones sobre los túbulos renales, el ANP disminuye la reabsorción de sodio en colectores medulares y antagoniza las acciones de la Ang II y la vasopresina en los túbulos proximal y colector cortical, respectivamente. El ANP también tiene otras acciones que pueden afectar indirectamente a la excreción de sodio y agua. Entre éstas se encuentran la disminución de la producción de renina y aldosterona y la disminución de la actividad simpática renal.

El BNP debe su nombre a que fue aislado por primera vez en el cerebro de cerdo. Se sintetiza principalmente en los cardiomiocitos ventriculares como respuesta a los aumentos en la presión ventricular. Sus acciones sobre el riñón son similares a los del ANP, con la diferencia de que en concentraciones fisiológicas, el BNP induce diuresis y natriuresis, sin producir cambios significativos en la hemodinámica renal. El interés clínico por este péptido ha aumentado en los últimos años, puesto que se ha demostrado que sus niveles son elevados en enfermedades como la hipertrofia del ventrículo izquierdo, hipertensión e insuficiencia cardíaca. En estas situaciones el BNP puede actuar como un mecanismo compensador para reducir la precarga y sus niveles plasmáticos se utilizan a fin de diagnosticar y pronosticar la patología.

El CNP se incluye dentro de esta familia de péptidos por su relación estructural con el ANP y el BNP, pero a diferencia de éstos no tiene acciones natriuréticas, pues es vasodilatador y tiene efectos antiproliferativos en el riñón.

Además de los tres péptidos ya descritos, existe otro relacionado estructuralmente con ellos, éste es sintetizado exclusivamente en las células tubulares renales y secretado al lumen tubular. Es llamado urodilatina y procede del mismo precursor que el ANP, pero sufre un proceso diferente de activación en el riñón. Al igual que el ANP ejerce sus acciones a través de su unión a los receptores NPR-A y a la posterior activación de la guanilato ciclasa. La alta ingesta de Na⁺, la expansión aguda del volumen plasmático o la inmersión en agua estimulan la secreción de urodilatina y el aumento en la excreción de Na⁺. Este efecto natriurético al parecer se debe a su efecto sobre los túbulos colectores.

A partir del ácido araquidónico, existente en la membrana celular, se sintetizan grandes cantidades de metabolitos. Ello se realiza a través de varias vías enzimáticas, como son las de COX, lipooxigenasa y citocromo P-450 (figura 32-7). En cuanto a la vía de la COX, existen dos isoformas de este enzima (COX-1 y COX-2). La COX-1 se expresa de forma constitutiva en las células y tejidos en los que las PG ejercen distintas funciones fisiológicas, mientras que la COX-2 es considerada como una enzima inducible, porque en algunos tejidos sólo se expresa en respuesta a la aparición de estímulos que tienen que ver con la respuesta inflamatoria. Sin embargo, la COX-2 también se expresa de forma constitutiva en corteza y médula renal. La importancia de los metabolitos derivados de la COX, en la regulación de la función renal, es especialmente relevante en las situaciones de disminución del volumen extracelular o de la presión arterial, porque intervienen en la modulación de la respuesta hemodinámica renal a aumentos de vasoconstrictores, como la Ang II, la noradrenalina y la ET. Los metabolitos derivados de la COX también modulan la respuesta a una reducción de los niveles de NO.

El análisis de la importancia de los metabolitos derivados del ácido araquidónico en la regulación de la función renal es complicado, porque las vías ya mencionadas están muy relacionadas entre sí, de forma que cuando una es inhibida, puede producirse una activación compensatoria de las otras. Además, dentro de cada una de ellas se sintetizan numerosos metabolitos, con acciones antagónicas sobre la hemodinámica renal y la eliminación de Na⁺ y agua. Por ejemplo, dentro de la vía de la COX se producen metabolitos que producen vasodilatación y natriuresis (PGI₂, PGE₂), así como otros que causan vasoconstricción (tromboxanos). La importancia de cada una de estas vías, en el control de la función renal, depende de la mayor o menor actividad de las enzimas que intervienen. La participación de los derivados del ácido araquidónico en el control de la función renal ha sido discutida debido a la existencia de resultados contradictorios. Una de las causas de estas discrepancias es la falta de inhibidores específicos, para la mayor parte de las enzimas que intervienen en la producción de estos metabolitos. En este capítulo sólo se mencionan algunas de las acciones renales de las PG, mismas que han sido claramente demostradas.

La importancia de los metabolitos, formados por la vía de la COX, en el control de la función renal, depende de los niveles endógenos de otras sustancias vasoactivas, como son la Ang II, la noradrenalina y el NO. Así, se ha demostrado que la inhibición de la COX provoca una vasoconstricción renal importante, en aquellas situaciones en las que está estimulada la liberación de vasoconstrictores, por ejemplo durante los descensos de la presión de perfusión renal o de baja ingesta de sodio. Por otra parte, hace poco se insinuó que la inhibición de la COX también produce mayor vasoconstricción renal, en situaciones en las que está disminuida la producción de NO. Entre estas situaciones se podrían mencionar el envejecimiento y la hipertensión sensible a la sal. Por último, se ha demostrado que tanto la vasodilatación renal inducida por el aumento de la concentración plasmática de aminoácidos como la producida por los vasodilatadores dependientes de endotelio, es debida parcialmente a un aumento de PG.

La vasoconstricción renal producida por la inhibición de la COX parece ser más efectiva sobre la arteriola eferente, que sobre la aferente, pues produce un descenso de flujo sanguíneo sin cambios apreciables de filtración glomerular. El efecto de las PG sobre la reabsorción de Na⁺ es más evidente en situaciones en las que está aumentada la capacidad excretora renal, ejemplo de ello está en incrementos de presión de perfusión renal. Además la inhibición de la COX reduce la respuesta natriurética y diurética a aumentos de presión arterial. Este efecto antinatriurético del descenso de PG se debe a un incremento de reabsorción tubular de Na⁺ en los túbulos colectores y en el asa de Henle, así como a un descenso de la presión hidrostática intersticial y del flujo sanguíneo papilar.

Las quininas son oligopéptidos de acción paracrina, que son rápidamente inactivados por enzimas hidrolíticas, denominadas quininasas. Se sintetizan por la acción de las calicreínas sobre sus sustratos, conocidos genéricamente con el nombre de quininógenos, cuyo origen es principalmente hepático. Las calicreínas son serinproteasas de alta homología en su estructura, que pueden encontrarse en diferentes órganos (calicreínas tisulares) y en el plasma (calicreína plasmática). En el riñón existen todos los componentes necesarios para la síntesis de quininas. Así, fue señalada la producción de quininógeno en distintas células tubulares y la expresión de calicreína en las células del conducto colector.

La importancia de las quininas en el control de la función renal sólo ha sido claramente demostrada en aquellas situaciones en las que sus niveles endógenos están elevados. Se ha observado que la infusión de bradicinina tiene efectos vasodilatadores en corteza y médula renal, que generalmente no van acompañados de alteraciones significativas en la tasa de filtración glomerular. Por otra parte, se ha manifestado que la administración de antagonistas análogos de la bradiquinina produce vasoconstricción renal, en aquellas situaciones en las que su producción endógena está elevada. La mayoría de las acciones vasculares de la bradiquinina están mediadas por un tipo de receptores denominado B₂. Éstos se localizan principalmente en las células endoteliales, aunque también se han encontrado en los túbulos colectores renales, en las células intersticiales y mesangiales.

La administración de bradiquinina en el riñón tiene importantes efectos diuréticos y natriuréticos, lo cual indica una acción de las quininas sobre la reabsorción tubular. El descenso de reabsorción puede ser el resultado de una acción directa, sobre receptores específicos en los segmentos distales de la nefrona o secundaria a un aumento del flujo sanguíneo en la médula y la papila renales.