++
El SRA es un complejo sistema hormonal con acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas, que modifican la hemodinámica renal y la eliminación de Na+ y agua. Además, el SRA desempeña una función crucial para una correcta organogénesis renal. La activación de este sistema comienza con el aumento de la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares de la arteriola aferente, en respuesta a diversos estímulos, entre los que destacan descensos de presión, de perfusión renal o de volumen extracelular (figura 32-1). La renina actúa sobre el angiotensinógeno (α-2 globulina hepática) y lo transforma en angiotensina I (Ang I), la cual será convertida en angiotensina II (Ang II) por una dipeptidil-carboxipeptidasa, conocida como enzima de conversión (ECA) o como cininasa II. Aunque la Ang II es el componente más activo, hay otros péptidos de este sistema que presentan actividad biológica. La Ang III, producida por la acción de la aminopeptidasa A sobre la Ang II, es uno de ellos. Este péptido tiene acciones similares a Ang II, aunque es menos potente, asimismo, la acción de la aminopeptidasa B sobre la Ang II da lugar a la Ang IV, cuyo significado biológico no es bien conocido. Finalmente, mediante la acción de una endopeptidasa sobre la Ang I o sobre la Ang II se produce la Ang 1-7, cuya acción vasodilatadora parece ser dependiente de un aumento de prostaglandinas (PG) y óxido nítrico (NO).
++
++
Aunque tradicionalmente se ha considerado que la producción de renina sólo tiene lugar en los riñones y que la ECA se encuentra principalmente en los pulmones, se ha demostrado que todos los componentes del SRA se producen en diferentes tejidos y órganos, como el cerebro, los riñones, el corazón, los órganos reproductores, las glándulas suprarrenales y los vasos sanguíneos. Se ha propuesto que la acción primordial del SRA circulante es endocrina, mientras que las de los SRA tisulares son autocrinas y paracrinas. En los riñones, la Ang II es sintetizada a nivel vascular en el intersticio y en el túbulo proximal, donde ejerce una función autocrina importante, al aumentar la reabsorción de Na+. La importancia de las acciones autocrinas y paracrinas del SRA intrarrenal está apoyada por el hecho de que la producción de Ang II en el riñón es mucho mayor, que en el resto del organismo.
+++
Acciones de la angiotensina II
++
Las acciones de la Ang II están mediadas por la unión a receptores específicos en las arteriolas aferente y eferente, células mesangiales glomerulares, vasos rectos, células intersticiales medulares y en varios segmentos tubulares. Aunque hay dos tipos de receptores para Ang II (AT1 y AT2), se ha observado que en los riñones predominan los AT1 (>90%). Éstos son receptores acoplados a proteínas G, que también se encuentran en el corazón, el cerebro, el útero, los adipocitos, los ovarios, el bazo y el pulmón. La unión de la Ang II a este tipo de receptor activa la formación de IP3 y diacilglicerol, que serán responsables de la producción de respuesta apropiada (figura 32-2). Por otra parte, los receptores AT2 han sido localizados en tejidos embrionarios o en crecimiento, en adultos se han encontrado, en la pared vascular, en las glándulas suprarrenales, en el sistema nervioso central, así como en el miometrio y los folículos ováricos atrésicos. La unión de la Ang II al receptor AT2 conduce a la activación de la enzima tirosina fosfatasa, que inhibe la fosforilación de diversas proteínas y en general media acciones contrarias a las que ejerce la Ang II, a través de los receptores AT1.
++
++
Acciones hemodinámicas de la Ang II. Los efectos hemodinámicos renales se producen por unión de la Ang II a los receptores AT1, que se encuentran en cantidades similares en ambas arteriolas (figura 32-3). A pesar de ello, la Ang II parece producir una mayor vasoconstricción sobre la arteriola eferente, ya que aumentos fisiológicos, e incluso fisiopatológicos, de ella reducen el flujo sanguíneo renal sin modificar la tasa de filtración. El menor efecto de la Ang II sobre la arteriola aferente se debe a que vasodilatadores, como las PG y el NO, ejercen una acción protectora predominante, sobre el músculo liso de la arteriola aferente. Se ha sugerido que existe una interacción importante entre las PG y el NO en la protección de la arteriola aferente, de la acción vasoconstrictora de la Ang II, de forma que el papel protector de uno de ellos es mayor, cuando está disminuida la producción del otro vasodilatador.
++
++
Además la Ang II también regula las resistencias vasculares renales, al modular la sensibilidad del mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular (ver capítulo 29). La vasoconstricción producida por la Ang II, después de su unión con el receptor AT1, se debe a la activación de mecanismos diferentes en ambas arteriolas. En la arteriola aferente parece ser debida a la activación de canales de Ca++, voltaje-dependientes y/o canales de Cl−, la contracción parece estar mediada por la movilización de las reservas intracelulares de Ca++ y/o a la entrada de Ca++ extracelular.
++
Estudios recientes sugieren que el efecto vasoconstrictor de la Ang II está mediado por la producción de especies reactivas de O2 (ROS). Este efecto tiene una mayor relevancia cuando los niveles de Ang II aumentan por encima de los niveles fisiológicos. El incremento de ROS, que ocurre como consecuencia de la activación de la PKC y NADPH oxidasa, genera el aumento de distintos factores de transcripción como el NF-κB, que controla la expresión de genes implicados en la síntesis de moléculas relacionadas con la inflamación y el daño vascular renal, tales como citoquinas, moléculas de adhesión, NO sintetasa (NOS) y COX-2.
++
Efectos tubulares de la angiotensina II. El efecto tubular, que aumenta la reabsorción de Na+ y agua en diferentes segmentos tubulares (figura 32-3), es más importante que el hemodinámico. En apoyo a esta idea, se ha observado que pequeñas variaciones en los niveles de Ang II modifican la capacidad excretora, sin producir cambios de la resistencia vascular renal. El efecto directo de Ang II sobre la reabsorción de Na+ y agua ha sido demostrado en varios segmentos tubulares distales, pero es mucho más evidente en el túbulo proximal, donde existe una gran cantidad de receptores AT1. La Ang II no sólo actúa sobre los canales de Na+ ya existentes, sino promueve la síntesis de nuevos canales de Na+ epiteliales (ENaC). Además del efecto directo, la Ang II modifica la reabsorción de Na+ y agua de forma indirecta a través de cambios de presión hidrostática intersticial y flujo sanguíneo medular, y papilar (figura 32-3). El flujo sanguíneo medular es inversamente proporcional a los niveles intrarrenales de Ang II, ya que este péptido produce la contracción de los vasos rectos, la cual provoca el aumento de gradiente osmótico entre la corteza, la médula y la papila renal; por lo tanto favorece la reabsorción de Na+ y agua. La importancia de la Ang II en la regulación del equilibrio hidrosalino es notable, pues un pequeño aumento de sus niveles intrarrenales puede dar lugar a la aparición de una hipertensión sensible a la sal.
++
Durante muchos años se ha considerado que el efecto antinatriurético de Ang II está mediado por el incremento de aldosterona, de la cual estimula la secreción. La aldosterona aumenta la reabsorción distal de Na+, sin embargo varios estudios han demostrado que las acciones directas de Ang II, sobre la reabsorción tubular, son más importantes que las ejercidas indirectamente por la aldosterona y que los efectos tubulares de la Ang II no varían de forma significativa, cuando se bloquea la acción de este mineralocorticoide.
++
Acciones extrarrenales de la angiotensina II. Además de los efectos citados, la Ang II ejerce otras acciones que pueden influir sobre la función renal. A nivel vascular, la Ang II provoca la contracción del músculo liso y participa en el crecimiento vascular, al estimular la proliferación de las células musculares lisas, endoteliales y los fibroblastos, así como la acción y producción de diversos factores mitogénicos. Todo ello posibilita la formación de nuevos capilares y el engrosamiento de la pared vascular. Las modificaciones estructurales producidas por Ang II tienen consecuencias funcionales sobre diversos órganos, como el corazón, el sistema nervioso central y el riñón, incluso pueden ser secundarias a tres procesos distintos: hipertrofia, hiperplasia y remodelado de los componentes de la pared vascular.
++
En el corazón, la Ang II ejerce un efecto inotrópico y cronotrópico positivo, además tiene una función trófica sobre los cardiomiocitos, que es independiente de su acción sobre la presión arterial. En el sistema nervioso central, la Ang II participa en procesos tan diversos como los relacionados con la memoria, la secreción de vasopresina, el mecanismo de la sed y la secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH). A nivel periférico y a través de los receptores AT1, la Ang II facilita la actividad del sistema nervioso simpático y por ello este mecanismo contribuye a su acción vasoconstrictora. Esta acción facilitadora actúa a nivel presináptico, mediante el aumento de la liberación de catecolaminas en las terminaciones nerviosas y la disminución de su recaptación. A nivel postsináptico, la Ang II aumenta la sensibilidad de los receptores de la noradrenalina.
+++
Regulación del sistema renina-angiotensina
++
En condiciones fisiológicas, la actividad del SRA depende en gran medida de la secreción de renina, por ello, los mecanismos que regulan a ésta son aquellos que modifican la actividad del SRA. Aunque los mecanismos que pueden modificar la liberación de renina son muy variados, su secreción está principalmente regulada por los cambios de presión, perfusión renal, actividad simpática, cantidad de flujo y Na+ en la mácula densa, así como por los niveles de Ang II y PG (figura 32-1). En general, se considera que los cambios de presión arterial son detectados por barorreceptores, que se encuentran en la arteriola aferente, de forma que el descenso de presión arterial activa la secreción de renina y el incremento de presión la reduce. El aumento de la actividad simpática estimula la secreción de renina mediante la activación de receptores β-adrenérgicos, en situaciones en las que se requiere una respuesta inmediata, ejemplo de ello es el cambio postural o la pérdida de volumen. Los cambios de flujo y de concentración de Na+ en el fluido, que llega hasta el túbulo distal, también provocan cambios en la secreción de renina, mediados por las células de la mácula densa, de forma que las disminuciones de flujo y/o Na+ aumentan su secreción.
++
La Ang II produce un descenso de secreción de renina mediante un mecanismo de retroalimentación negativa, en el que intervienen varios factores, sin embargo, las PGE2 y PGI2 estimulan su secreción. Esto se ha observado en diferentes situaciones, en las cuales el aumento de estas PG se asocia con un incremento de secreción de renina, pues la inhibición de la COX bloquea dicha secreción.