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La concentración de hidrogeniones en el líquido extracelular se mantiene en valores de alrededor de 4 × 10−8 eq/L, o 7.35 expresado como pH (–log [H+]), mientras que en la sangre arterial el pH es de 7.4. Cuando el pH arterial es inferior a 7.4, se dice que hay una situación de acidosis, mientras que si es mayor hay alcalosis. Pequeños cambios en la concentración de hidrogeniones en el líquido extracelular modifican, de forma sustancial, la velocidad de muchas reacciones químicas catalizadas por enzimas. Por lo tanto, su regulación ha de ser muy fina para poder compensar las cantidades de ácido o álcali que, provenientes de la dieta o del metabolismo tisular, se añaden continuamente a los fluidos del organismo. El intervalo de valores del pH en sangre arterial compatible con la vida es de 6.8 a 8.0, aproximadamente.
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Como resultado de los procesos metabólicos oxidativos en el hombre, las células del organismo producen cada día unos 14 moles de CO2. El CO2 es un gas, que estructuralmente no contiene hidrogeniones, pero funcionalmente, disuelto en los líquidos, se comporta como un ácido, ya que está en equilibrio con su forma hidratada CO2 · H2O, que a su vez está en equilibrio con el ácido carbónico, el cual es débil y abunda más en el líquido extracelular.
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Por tanto, la oxidación celular aporta una gran cantidad de ácido volátil, así denominado porque puede ser eliminado por la respiración. También se produce una cantidad menor de ácidos no volátiles, como por ejemplo ácido láctico, que se genera en la oxidación incompleta de los hidratos de carbono; ácido acetoacético y beta hidroxibutírico que se originan en la oxidación de los lípidos, sobre todo en ausencia de insulina; ácido sulfúrico, que se produce en la oxidación de las proteínas, así como el ácido fosfórico en la degradación de fosfoproteínas, fosfolípidos y ATP. Se estima que la producción diaria de ácidos no volátiles, con una dieta proteica normal (1-2 g/kg de peso corporal) es de 1-1.5 meq/día/kg de peso, o sea, 70-100 meq/día. En esta cantidad no se incluye la de ácido láctico producido por el organismo, ya que en condiciones normales, prácticamente todo el lactato producido es metabolizado por el hígado y el riñón, de forma que no se requiere excreción del mismo. Hay que tomar en cuenta que estos valores se alteran de manera sustancial cuando varían las características de la dieta; por ejemplo, cuando se consume una dieta hiperproteica, la cantidad de ácido no volátil producido aumenta mucho, en proporción a la cantidad de proteína ingerida. Por el contrario, las dietas vegetarianas aportan muy poco ácido volátil, e incluso, según su composición, pueden producir aportes netos de álcali.
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Para impedir los cambios bruscos en la concentración de hidrogeniones, en los fluidos del organismo, existen tres sistemas principales de control:
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sistemas amortiguadores (también conocidos como sistemas tamponadores) existentes en la sangre y en los fluidos corporales (véase capítulo 54).
Regulación de la frecuencia e intensidad de la respiración por el centro respiratorio (véase capítulo 54).
Regulación de la excreción de hidrogeniones por el riñón.
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Función del hígado en la regulación del equilibrio ácido-base
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El hígado juega un papel importante en la regulación del equilibrio ácido-base porque es un órgano metabólicamente activo que puede ser un importante consumidor o productor de hidrogeniones, ya que produce CO2 a partir de la oxidación completa de sustratos lipídicos o hidrocarbonados, puede producir o eliminar aniones no volátiles como ácido láctico, cetonas o aminoácidos, metaboliza el ion amonio para producir urea y también sintetiza proteínas plasmáticas, como la albúmina. El papel del hígado en la regulación del pH extracelular es frecuentemente olvidado en la mayoría de los textos. Las patologías más comunes del hígado dan lugar a alcalosis respiratoria y, con mayor frecuencia, a alcalosis metabólica.
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Oxidación de sustratos
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La oxidación completa de hidratos de carbono y grasas, que ocurre en el hígado, produce CO2 pero no ácidos no volátiles. El metabolismo hepático representa alrededor de un 20% de la producción total de CO2, que difunde fuera de las células hepáticas y da lugar a la producción de ácido carbónico.
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Metabolismo de ácidos no volátiles y aminoácidos
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El hígado es capaz de metabolizar distintos cationes orgánicos como lactato, provenientes de la glucólisis anaeróbica o cetoácidos producidos por la degradación incompleta de los lípidos, lo que propicia eliminación de hidrogeniones y regeneración de bicarbonato extracelular.
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Los aminoácidos son iones dipolares a pH fisiológico, ya que tienen tanto grupos amino como carboxilo. Estos grupos participan en la formación de los enlaces peptídicos y están presentes en todos los aminoácidos; la oxidación de los mismos da lugar a cantidades similares de bicarbonato y amonio, alrededor de 1 mol por día de cada uno. Los aminoácidos tienen también cadenas laterales y su metabolismo incompleto puede tener efectos sobre el equilibrio ácido-base. Así, del metabolismo de metionina y cisteína se puede producir ácido sulfúrico. Arginina, lisina e histidina tienen nitrógeno en sus cadenas laterales, de forma que su metabolismo produce hidrogeniones.
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El glutamato y el aspartato tienen ácidos carboxílicos en sus cadenas laterales, por lo que su metabolismo consume hidrogeniones y produce bicarbonato.
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El balance de todas estas reacciones es una producción neta de hidrogeniones y aniones ácidos (50 mmol/día). El hígado es el mayor productor neto de ácidos no volátiles.
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Metabolismo del amonio
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El hígado es el responsable de la transformación del amonio, producido en el catabolismo de los grupos amino a urea. Mientras es muy tóxico para distintas funciones celulares, la urea, por el contrario, no tiene ese efecto y es la forma de eliminación renal de nitrógeno. La conversión de amonio a urea da lugar a una producción equivalente de hidrogeniones. Por ello, la producción hepática de hidrogeniones depende de la ingesta proteica y del metabolismo de los aminoácidos de la dieta.
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Síntesis de proteínas plasmáticas
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El hígado es el mayor productor de proteínas plasmáticas, ya que sintetiza casi todas las que hay presentes en el plasma, excepto las inmunoglobulinas. La síntesis de albúmina da cuenta de la mitad de todas las proteínas sintetizadas en el hígado y juega un papel muy importante en el equilibrio ácido-base porque representa el mayor anión no medible del plasma, actúa como amortiguador extracelular de CO2 y ácidos no volátiles. La hemoglobina es más importante que la albúmina, pues fija hidrogeniones libres.
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Control renal del equilibrio ácido-base
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Los riñones son capaces de controlar la concentración de hidrogeniones de los líquidos del organismo mediante el ajuste de la excreción urinaria de los mismos, así como a través del ajuste de la secreción de bicarbonato. La excreción de más hidrogeniones de los que son producidos, reduce su concentración en los líquidos del organismo, mientras que la excreción de menos hidrogeniones, que los producidos, la aumenta. El bicarbonato excretado en la orina proviene del plasma, ya que es filtrado libremente en el proceso glomerular, a una concentración de alrededor de 25 mM. Si diario se filtran unos 150 L de plasma, eso significa que diariamente se filtran 3.75 moles de bicarbonato, lo que supone una marcada disminución de su concentración plasmática. Sin embargo, en condiciones normales, una buena parte de ese bicarbonato no es excretado por la orina, ya que es devuelto a la sangre por un proceso complejo, que más tarde se explica. Sólo en situación de alcalosis aparece una cantidad sustancial de bicarbonato en la orina, lo que ayuda a disminuir su concentración plasmática y, por lo tanto, a disminuir el pH.
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El sistema renal corrector de las alteraciones, del equilibrio ácido-base es más lento que el mecanismo respiratorio y necesita horas o días para poder completar su función. Sin embargo, su eficacia es superior, de modo que, aunque de forma más lenta, es capaz de corregir completamente cualquier desviación del pH plasmático.
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Secreción tubular de hidrogeniones
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Tanto la eliminación urinaria de hidrogeniones como la secreción de bicarbonato están basadas en la capacidad de las células tubulares renales (excepto en la rama descendente delgada del asa de Henle), para secretar hidrogeniones hacia la luz tubular. Hay dos mecanismos capaces de secretar hidrogeniones, el contratransporte Na+-H+, y la bomba de hidrogeniones dependiente de ATP (H+ATPasa).
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Contratransporte Na+-H+
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El primer mecanismo, el contratransporte Na+-H+, que se esquematiza en la figura 33-1, es un sistema de transporte activo secundario, que traslada hidrogeniones hacia la luz tubular, intercambiándolos por iones sodio al interior de la célula a favor de un gradiente electroquímico (de concentración y de carga eléctrica). Este gradiente es generado por la presencia en las membranas basolaterales de las células epiteliales de otro transportador, la bomba de sodio o ATPasa dependiente de sodio y potasio (Na+, K+,ATPasa). Este transportador, presente en prácticamente todas las células de nuestro organismo, traslada sodio contra gradiente electroquímico, desde el interior al exterior de la célula, al mismo tiempo que transporta una menor cantidad de potasio en dirección contraria, para ello utiliza la energía derivada de la hidrólisis del ATP (trifosfato de adenosina). Esto genera un potencial negativo en el interior de la célula con respecto del exterior, y una menor concentración del sodio en el interior de la célula con respecto del exterior. Esto hace que en las células del túbulo proximal y en las del túbulo distal, donde hay una gran densidad de cotransportadores Na+-H+ como proteínas integrales de la membrana apical de los túbulos, el sodio presente en el fluido tubular entre a las células epiteliales tubulares desde la luz tubular a favor de un gradiente de concentración, mientras que un hidrogenión es transportado por la misma proteína en dirección contraria, o sea, desde el fluido intracelular hasta la luz tubular. Esto permite la reabsorción tubular de sodio al mismo tiempo que se secretan grandes cantidades de hidrogeniones, varios equivalentes por día, pero nunca contra un gradiente de hidrogeniones muy grande, por lo que, en estos segmentos, el pH del fluido tubular no desciende muy por debajo del plasmático.
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Bomba de hidrogeniones dependiente de ATP (H+-ATPasa)
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El segundo tipo de transporte, la bomba de hidrogeniones dependiente de ATP (H+-ATPasa), se esquematiza en la figura 33-2 y tiene lugar, en esencia, en las células intercaladas de los túbulos distales finales y en los túbulos colectores. Es un sistema de transporte activo primario mediante el cual el hidrogenión se une a una proteína integral de membrana que lo transporta contra un gradiente eléctrico y de concentración, desde el interior al exterior de la célula, utiliza para ello la energía derivada de la hidrólisis del ATP. Desde el punto de vista cuantitativo, este mecanismo da cuenta de sólo una pequeña parte de los hidrogeniones secretados por los túbulos renales (<5%); sin embargo, es capaz de transportar hidrogeniones frente a un enorme gradiente de concentración, para poder concentrar los hidrogeniones en la luz tubular hasta 900 veces con respecto al plasma, lo que supone un pH urinario mínimo en el hombre de alrededor de 4.5.
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En general, cuanto mayor es la concentración de hidrogeniones en el líquido extracelular, mayor es la secreción de hidrogeniones al fluido tubular. Desde un punto de vista estricto, la tasa de secreción de hidrogeniones, por parte de las células tubulares depende de su concentración en el líquido intracelular y de la tasa de reabsorción de sodio, que a su vez depende primordialmente del volumen de líquido extracelular. La concentración intracelular de hidrogeniones, en la mayor parte de las ocasiones, está estrictamente relacionada con la concentración en el líquido extracelular, pero no siempre es así por dos razones diferentes. La primera es que los hidrogeniones y el potasio compiten por concentrarse en el líquido extracelular; los cambios en la concentración intracelular de potasio se asocian a otros en dirección contraria de la concentración intracelular de hidrogeniones. La segunda es que la mayor parte de los hidrogeniones secretados por las células tubulares, son generados por la propia célula tubular, en un proceso catalizado por la enzima anhidrasa carbónica, como se presenta a continuación (figura 33-3):
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El dióxido de carbono, que procede del metabolismo celular o del plasma, se une al agua para dar ácido carbónico, en un proceso reversible que puede ocurrir en forma espontánea, pero que es acelerado por la presencia de la enzima anhidrasa carbónica. El ácido carbónico se disocia en bicarbonato (que difunde a favor de gradiente hacia el líquido extracelular) e hidrogeniones, que son transportados hacia la luz tubular por los mecanismos ya descritos.
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En condiciones normales, cuanto mayor es la concentración de CO2 en el líquido extracelular (menor pH, mayor acidosis), mayores serán la concentración en el fluido intracelular, la velocidad de la reacción que acabamos de describir, la generación de hidrogeniones y su tasa de secreción. En condiciones de alcalosis, y por el mismo razonamiento, disminuiría la secreción de hidrogeniones.
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Resorción tubular de bicarbonato y generación de acidez titulable
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Una vez secretados, los hidrogeniones pueden intervenir en diversas reacciones químicas en la luz tubular, que dependen de la parte del túbulo en que hayan sido secretados y de la situación de alcalosis o acidosis. En el túbulo proximal, los hidrogeniones secretados se encuentran con una elevada concentración de bicarbonato filtrado en el glomérulo, por lo que se produce la reacción entre ellos que da ácido carbónico, el cual se disocia en CO2 y agua (figura 33-3A). Esta reacción, que es la misma que acabamos de describir en el interior celular, pero en dirección contraria, no daría tiempo a que transcurriera de forma espontánea antes que la orina abandonase los túbulos renales, debido a las grandes cantidades de bicarbonato e hidrogeniones que se aportan al fluido tubular proximal, provenientes respectivamente, de la filtración glomerular y de la secreción proximal. Sin embargo, la existencia en la parte exterior del borde en cepillo tubular de la enzima anhidrasa carbónica, hace que ocurra a gran velocidad y se complete en el interior de los túbulos. El CO2 formado difunde hacia el interior de las células tubulares renales y es utilizado en la reacción de síntesis de nuevos hidrogeniones.
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El resumen funcional de estas reacciones acopladas, que ocurren en la célula tubular y en la luz tubular, hacen que el bicarbonato filtrado desaparezca del fluido tubular y por lo tanto, no se pierda en la orina, además propician que una cantidad similar de bicarbonato, fabricado por las células tubulares sea restituido al plasma desde el lugar en que se había perdido en el proceso de filtración glomerular.
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En condiciones normales de pH extracelular, la secreción de iones hidrógeno es ligeramente superior a la cantidad de iones bicarbonato filtrada, por lo que hay un pequeño exceso de iones hidrógeno que se queda dentro de los túbulos. Por ello más adelante, en la luz tubular, cuando ya no hay cantidades sustanciales de bicarbonato, existen dos sistemas que pueden amortiguar este exceso de hidrogeniones. El primero de ellos es el par fosfato monosódico (NaH2PO4)/fosfato disódico (Na2 HPO4), que proviene de las sales filtradas en el glomérulo y que funciona de forma similar, como funciona en el plasma, con la ventaja de que, debido a su pobre reabsorción y a la reabsorción de agua, los componentes de este sistema amortiguador se concentran en el fluido tubular, por lo que es más eficaz en la orina que en el plasma. Así, al añadirse hidrogeniones a la luz tubular, éstos reaccionan con el Na2 HPO4 para dar NaH2PO4, que es una sal más ácida (figura 33-3B), lo que da cuenta de la acidez neta de la orina (acidez titulable). Se llama acidez titulable porque se puede “titular” con álcali. Así, en la práctica, la acidez titulable se mide calculando la cantidad de hidróxido sódico 0.1 N, que hay que añadir a un volumen de orina para conseguir que el pH sea igual que el del plasma. El segundo mecanismo se presenta a continuación.
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Excreción renal de amonio
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El otro sistema amortiguador urinario está formado por el par amoníaco (NH3)/ion amonio (NH4+). La importancia de este sistema se basa en el hecho de que los cationes de sales de ácidos fuertes, como cloruros o fosfatos monocatiónicos, no pueden intercambiarse con hidrogeniones, debido a que esto exigiría una concentración de ellos en la luz tubular superior a la que es capaz de conseguir la H+-ATPasa. Además, este nivel de pH dañaría la estructura celular de los túbulos renales. Sin embargo, el riñón dispone de otra manera de eliminar hidrogeniones sin gran disminución del pH tubular y conservando bases fijas. Para ello, las células epiteliales tubulares sintetizan constantemente amoníaco, mediante desaminación oxidativa de la glutamina y glutamato (figura 33-3C). El amoníaco sintetizado difunde hacia la luz tubular, donde reacciona con los hidrogeniones secretados para formar ion amonio, que al tener una capacidad muy baja de disociación de hidrogeniones, hace que no disminuya el pH del fluido tubular por debajo de 4.5, valor bajo el cual el gradiente se hace mayor al que puede vencer la bomba de hidrogeniones. Esto permite que, al no aumentar la concentración de hidrogeniones en fluido tubular, pueda continuar la secreción de éstos hacia la luz tubular. Otro factor importante es que la cantidad de amoníaco, sintetizada por el riñón, aumenta en respuesta a la acidosis, con lo cual crece la capacidad renal para excretar en la orina hidrogeniones sin disminuir el pH urinario.
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Esta excreción urinaria de amoníaco tiene poca importancia desde el punto de vista de la eliminación de nitrógeno, que en la mayor parte es desechado en forma de urea, pero tiene gran importancia, desde el punto de vista del mantenimiento del equilibrio ácido-básico. En condiciones normales, la excreción de hidrogeniones como sales de amonio es una cantidad similar a la excretada como acidez titulable. Sin embargo, en condiciones de acidosis crónica, la excreción de amoníaco puede aumentar de 5 a 10 veces, lo que supera en mucho a la capacidad de excreción de hidrogeniones como acidez titulable. Este aumento de la excreción de amonio, como respuesta a la acidosis, puede atribuirse a dos factores:
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Cuanto mayor es la concentración de hidrogeniones en la orina, también lo es la capacidad de atrapamiento del amoníaco y su transformación en ion amonio en la luz tubular, así como su eliminación urinaria.
La cantidad de amoníaco sintetizada por el riñón aumenta como respuesta a la acidosis, con lo cual también lo hace la capacidad renal para excretar en la orina hidrogeniones, sin disminuir el pH urinario. Los mecanismos por los que ocurren estos hechos los expondremos a continuación.
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Hay dos hechos que demuestran que el amoníaco se produce en el propio riñón. El primero es que la concentración plasmática de amoníaco es muy baja. Por eso las cantidades aportadas por el filtrado glomerular, son prácticamente despreciables, con respecto de la cantidad excretada por la orina. El segundo hecho es que la cantidad de amoníaco que penetra por la arteria renal, es menor de la que sale por la orina y también de la que lo hace del riñón por la vena renal.
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Más de la mitad del amoníaco, excretado por la orina, proviene de la desaminación del nitrógeno amídico, de la glutamina del plasma. Del 16 al 25% procede del nitrógeno amínico de la glutamina, del 3 al 4% de la glicocola y alrededor de un 1.5% del ácido glutámico. En condiciones de acidosis, en las que la producción de amoníaco está marcadamente aumentada, sólo aumenta la cantidad de amoníaco que proviene de la glutamina, que puede llegar a ser un 90% del amoníaco urinario total.
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La vía predominante de amoniogénesis renal corresponde con el sistema enzimático glutaminasa I, cuya enzima más importante es la glutaminasa dependiente de fosfato, presente en la membrana interna de la matriz mitocondrial. Esta enzima es la responsable de la desaminación de la glutamina.
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En situación de acidosis, esta enzima se activa considerablemente. El glutamato es catabolizado en una reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa del interior mitocondrial, dando lugar a α-cetoglutarato
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La enzima también se activa en acidosis. El α-cetoglutarato resultante no se acumula en las células, porque podría inhibir la degradación del glutamato. Además se utiliza en vías gluconeogénicas, por lo que la síntesis de amoníaco está ligada en el riñón, con la síntesis “de novo” de la glucosa.
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El amoníaco formado en el interior de las células tubulares, como hemos descrito, se encuentra en equilibrio con el ion amonio.
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El NH3 es un gas que atraviesa fácilmente las membranas celulares porque es liposoluble, y por difusión la matriz lipídica, equilibra rápido la presión parcial de amoníaco (PNH3) de la célula tubular, del fluido intersticial, de la sangre y del fluido tubular. En la luz tubular, especialmente en el túbulo colector, el pH es mucho más bajo que en los otros compartimientos, de forma que habrá mayor proporción de amoníaco como ion amonio, y menor en forma de amoníaco. Esto llevará a la difusión de más amoníaco, desde el interior de las células tubulares a la luz, hasta que se cree un nuevo equilibrio. El ion amonio, que es hidrosoluble, pasa sólo con dificultad las membranas celulares, por lo que queda “atrapado” en el interior de los túbulos renales. Esto explica el hecho ya mencionado, cuanto más ácido sea el fluido tubular, mayor amonio se formará en él, así como más alta será la eliminación urinaria de amonio.
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La mayor parte del amoníaco (60-70%) es secretado en el túbulo proximal. Una parte de este amoníaco puede alcanzar el túbulo colector sin pasar por el túbulo distal, pues en la rama descendente del asa de Henle hay una progresiva alcalinización del fluido tubular, debido al aumento de concentración de bicarbonato, lo que tiende a transformar el ion amonio en amoníaco, que difunde directamente, desde el asa de Henle, hacia los túbulos colectores, donde vuelve a transformarse en NH4+, debido a la gran acidez del fluido tubular en este segmento. Además del amoníaco proveniente de los túbulos proximales, estos segmentos distales también lo pueden sintetizar.
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Por todo lo visto con anterioridad, los factores más importantes que regulan la eliminación urinaria de amoníaco y la capacidad de expulsión renal de hidrogeniones son el pH de la orina, el flujo urinario y el aumento de la producción renal de amoníaco en acidosis. Esto último se explica, a su vez, por varios mecanismos:
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Aumento de la entrada de glutamina a las células tubulares en situación de acidosis.
Aumento de actividad de la glutaminasa dependiente de fosfato mitocondrial.
Aumento de la actividad glutamato deshidrogenasa mitocondrial.
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La excreción neta de ácido (70 meq/día en condiciones normales) puede calcularse mediante la siguiente fórmula:
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Excreción urinaria de acidez titulable (25 meq/día) + excreción urinaria de amonio (45 meq/día) – excreción urinaria de bicarbonato (0 meq/L).
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En condiciones de acidosis aumenta la excreción de hidrogeniones, en esencia, a costa del aumento de la excreción de amonio (5-10 veces), mientras que en condiciones de alcalosis aumenta la excreción de bicarbonato y disminuye la de amonio y acidez titulable, por lo que la excreción total de hidrogeniones baja notablemente.