Capítulo 33: Regulación del equilibrio ácido-base

La regulación de las concentraciones de iones hidrógeno (hidrogeniones), en los líquidos corporales, es uno de los aspectos más importantes de la homeostasis. La concentración de hidrogeniones en los líquidos corporales es relativamente baja, si se compara con otros iones, como el sodio o el potasio. Sin embargo, la regulación de la concentración de hidrogeniones es mucho más estricta que la de la mayor parte de los iones del organismo. Así, la variación normal en la concentración de hidrogeniones del líquido extracelular es un millón de veces menor que la del ion sodio. La razón de esta gran precisión en la regulación de la concentración de hidrogeniones se debe a que pequeñas variaciones en la misma, causan grandes cambios en muchas funciones celulares y, por tanto, se altera el funcionamiento de muchos órganos, así como del conjunto del organismo. La alteración de las funciones celulares se basa en el hecho de que la actividad de las enzimas es dependiente de la concentración de hidrogeniones, como posteriormente se detallará. Como la función celular depende de la acción concertada de muchas enzimas, un pequeño cambio en la concentración de hidrogeniones puede inducir aumentos de la velocidad de ciertas reacciones y disminución simultánea de la velocidad de otras, lo que altera profundamente la función celular.

En este capítulo se estudiarán los diversos mecanismos involucrados en la regulación de la concentración de hidrogeniones y los órganos implicados en la misma, con especial hincapié en los mecanismos renales de regulación de la excreción de hidrogeniones. Asimismo, se revisarán de forma breve las patologías asociadas a cambios en la concentración de hidrogeniones (acidosis y alcalosis) y las causas de las mismas.

Arrhenius hizo la primera aproximación científica del concepto ácido-base, en 1887. Definió un ácido como una sustancia capaz de disociarse en una solución acuosa, para producir hidrogeniones. Esta definición identificaba la mayor parte de los ácidos conocidos en aquel tiempo. Por otro lado, designó una base como una sustancia que se disocia en una solución acuosa, para dar lugar a iones hidroxilo. Esta teoría no era totalmente satisfactoria pues varias sustancias ácidas no contienen hidrogeniones, mientras que algunas básicas no contienen hidroxilo. Además, la teoría podía aplicarse en forma exclusiva a soluciones acuosas. El siguiente avance fue propuesto por Bronsted y Lowry en 1923; es la teoría más utilizada, por lo general, en textos médicos. Un ácido es definido como una sustancia que dona hidrogeniones a otra. Esta teoría no requiere una solución acuosa o una disociación, como en el caso de la teoría de Arrhenius. La sustancia que acepta el hidrogenión del ácido es llamada base conjugada. Esta idea del par ácido-base conjugada es una parte importante de la teoría de Bronsted-Lowry. La fuerza de un ácido se define como su capacidad para donar hidrogeniones al solvente, por ejemplo el agua en los sistemas biológicos. Un ácido fuerte tiene una gran capacidad para donarle un protón al agua, de forma que la concentración de hidrogeniones es muy alta. Una definición más general de ácidos y bases la realizó Lewis en 1923, la base de su teoría eran las sustancias que exhiben propiedades ácidas en solución (como el CO₂), pero no contienen hidrogeniones. Lewis definió un ácido como cualquier sustancia que es un receptor potencial de electrones y una base como cualquier sustancia que es un donador potencial de electrones. En la teoría de Lewis, el hidrogenión es un ácido por sí mismo. Desde el punto de vista médico y biológico, la teoría de Bronsted-Lowry es la más fácil de entender y explica la función de la mayor parte de los ácidos que se encuentran en los sistemas biológicos. Aunque el CO₂ no sería un ácido en esta teoría, puede entenderse si se tiene en cuenta que se une al agua para dar ácido carbónico.

La concentración de hidrogeniones en el líquido extracelular se mantiene en valores de alrededor de 4 × 10⁻⁸ eq/L, o 7.35 expresado como pH (–log [H⁺]), mientras que en la sangre arterial el pH es de 7.4. Cuando el pH arterial es inferior a 7.4, se dice que hay una situación de acidosis, mientras que si es mayor hay alcalosis. Pequeños cambios en la concentración de hidrogeniones en el líquido extracelular modifican, de forma sustancial, la velocidad de muchas reacciones químicas catalizadas por enzimas. Por lo tanto, su regulación ha de ser muy fina para poder compensar las cantidades de ácido o álcali que, provenientes de la dieta o del metabolismo tisular, se añaden continuamente a los fluidos del organismo. El intervalo de valores del pH en sangre arterial compatible con la vida es de 6.8 a 8.0, aproximadamente.

Como resultado de los procesos metabólicos oxidativos en el hombre, las células del organismo producen cada día unos 14 moles de CO₂. El CO₂ es un gas, que estructuralmente no contiene hidrogeniones, pero funcionalmente, disuelto en los líquidos, se comporta como un ácido, ya que está en equilibrio con su forma hidratada CO₂ · H₂O, que a su vez está en equilibrio con el ácido carbónico, el cual es débil y abunda más en el líquido extracelular.

Por tanto, la oxidación celular aporta una gran cantidad de ácido volátil, así denominado porque puede ser eliminado por la respiración. También se produce una cantidad menor de ácidos no volátiles, como por ejemplo ácido láctico, que se genera en la oxidación incompleta de los hidratos de carbono; ácido acetoacético y beta hidroxibutírico que se originan en la oxidación de los lípidos, sobre todo en ausencia de insulina; ácido sulfúrico, que se produce en la oxidación de las proteínas, así como el ácido fosfórico en la degradación de fosfoproteínas, fosfolípidos y ATP. Se estima que la producción diaria de ácidos no volátiles, con una dieta proteica normal (1-2 g/kg de peso corporal) es de 1-1.5 meq/día/kg de peso, o sea, 70-100 meq/día. En esta cantidad no se incluye la de ácido láctico producido por el organismo, ya que en condiciones normales, prácticamente todo el lactato producido es metabolizado por el hígado y el riñón, de forma que no se requiere excreción del mismo. Hay que tomar en cuenta que estos valores se alteran de manera sustancial cuando varían las características de la dieta; por ejemplo, cuando se consume una dieta hiperproteica, la cantidad de ácido no volátil producido aumenta mucho, en proporción a la cantidad de proteína ingerida. Por el contrario, las dietas vegetarianas aportan muy poco ácido volátil, e incluso, según su composición, pueden producir aportes netos de álcali.

Para impedir los cambios bruscos en la concentración de hidrogeniones, en los fluidos del organismo, existen tres sistemas principales de control:

1. sistemas amortiguadores (también conocidos como sistemas tamponadores) existentes en la sangre y en los fluidos corporales (véase capítulo 54).

2. Regulación de la frecuencia e intensidad de la respiración por el centro respiratorio (véase capítulo 54).

3. Regulación de la excreción de hidrogeniones por el riñón.

Función del hígado en la regulación del equilibrio ácido-base

El hígado juega un papel importante en la regulación del equilibrio ácido-base porque es un órgano metabólicamente activo que puede ser un importante consumidor o productor de hidrogeniones, ya que produce CO₂ a partir de la oxidación completa de sustratos lipídicos o hidrocarbonados, puede producir o eliminar aniones no volátiles como ácido láctico, cetonas o aminoácidos, metaboliza el ion amonio para producir urea y también sintetiza proteínas plasmáticas, como la albúmina. El papel del hígado en la regulación del pH extracelular es frecuentemente olvidado en la mayoría de los textos. Las patologías más comunes del hígado dan lugar a alcalosis respiratoria y, con mayor frecuencia, a alcalosis metabólica.

Oxidación de sustratos

La oxidación completa de hidratos de carbono y grasas, que ocurre en el hígado, produce CO₂ pero no ácidos no volátiles. El metabolismo hepático representa alrededor de un 20% de la producción total de CO₂, que difunde fuera de las células hepáticas y da lugar a la producción de ácido carbónico.

Metabolismo de ácidos no volátiles y aminoácidos

El hígado es capaz de metabolizar distintos cationes orgánicos como lactato, provenientes de la glucólisis anaeróbica o cetoácidos producidos por la degradación incompleta de los lípidos, lo que propicia eliminación de hidrogeniones y regeneración de bicarbonato extracelular.

Los aminoácidos son iones dipolares a pH fisiológico, ya que tienen tanto grupos amino como carboxilo. Estos grupos participan en la formación de los enlaces peptídicos y están presentes en todos los aminoácidos; la oxidación de los mismos da lugar a cantidades similares de bicarbonato y amonio, alrededor de 1 mol por día de cada uno. Los aminoácidos tienen también cadenas laterales y su metabolismo incompleto puede tener efectos sobre el equilibrio ácido-base. Así, del metabolismo de metionina y cisteína se puede producir ácido sulfúrico. Arginina, lisina e histidina tienen nitrógeno en sus cadenas laterales, de forma que su metabolismo produce hidrogeniones.

El glutamato y el aspartato tienen ácidos carboxílicos en sus cadenas laterales, por lo que su metabolismo consume hidrogeniones y produce bicarbonato.

El balance de todas estas reacciones es una producción neta de hidrogeniones y aniones ácidos (50 mmol/día). El hígado es el mayor productor neto de ácidos no volátiles.

Metabolismo del amonio

El hígado es el responsable de la transformación del amonio, producido en el catabolismo de los grupos amino a urea. Mientras es muy tóxico para distintas funciones celulares, la urea, por el contrario, no tiene ese efecto y es la forma de eliminación renal de nitrógeno. La conversión de amonio a urea da lugar a una producción equivalente de hidrogeniones. Por ello, la producción hepática de hidrogeniones depende de la ingesta proteica y del metabolismo de los aminoácidos de la dieta.

Síntesis de proteínas plasmáticas

El hígado es el mayor productor de proteínas plasmáticas, ya que sintetiza casi todas las que hay presentes en el plasma, excepto las inmunoglobulinas. La síntesis de albúmina da cuenta de la mitad de todas las proteínas sintetizadas en el hígado y juega un papel muy importante en el equilibrio ácido-base porque representa el mayor anión no medible del plasma, actúa como amortiguador extracelular de CO₂ y ácidos no volátiles. La hemoglobina es más importante que la albúmina, pues fija hidrogeniones libres.

Control renal del equilibrio ácido-base

Los riñones son capaces de controlar la concentración de hidrogeniones de los líquidos del organismo mediante el ajuste de la excreción urinaria de los mismos, así como a través del ajuste de la secreción de bicarbonato. La excreción de más hidrogeniones de los que son producidos, reduce su concentración en los líquidos del organismo, mientras que la excreción de menos hidrogeniones, que los producidos, la aumenta. El bicarbonato excretado en la orina proviene del plasma, ya que es filtrado libremente en el proceso glomerular, a una concentración de alrededor de 25 mM. Si diario se filtran unos 150 L de plasma, eso significa que diariamente se filtran 3.75 moles de bicarbonato, lo que supone una marcada disminución de su concentración plasmática. Sin embargo, en condiciones normales, una buena parte de ese bicarbonato no es excretado por la orina, ya que es devuelto a la sangre por un proceso complejo, que más tarde se explica. Sólo en situación de alcalosis aparece una cantidad sustancial de bicarbonato en la orina, lo que ayuda a disminuir su concentración plasmática y, por lo tanto, a disminuir el pH.

El sistema renal corrector de las alteraciones, del equilibrio ácido-base es más lento que el mecanismo respiratorio y necesita horas o días para poder completar su función. Sin embargo, su eficacia es superior, de modo que, aunque de forma más lenta, es capaz de corregir completamente cualquier desviación del pH plasmático.

Secreción tubular de hidrogeniones

Tanto la eliminación urinaria de hidrogeniones como la secreción de bicarbonato están basadas en la capacidad de las células tubulares renales (excepto en la rama descendente delgada del asa de Henle), para secretar hidrogeniones hacia la luz tubular. Hay dos mecanismos capaces de secretar hidrogeniones, el contratransporte Na⁺-H⁺, y la bomba de hidrogeniones dependiente de ATP (H⁺ATPasa).

Contratransporte Na⁺-H⁺

El primer mecanismo, el contratransporte Na⁺-H⁺, que se esquematiza en la figura 33-1, es un sistema de transporte activo secundario, que traslada hidrogeniones hacia la luz tubular, intercambiándolos por iones sodio al interior de la célula a favor de un gradiente electroquímico (de concentración y de carga eléctrica). Este gradiente es generado por la presencia en las membranas basolaterales de las células epiteliales de otro transportador, la bomba de sodio o ATPasa dependiente de sodio y potasio (Na⁺, K⁺,ATPasa). Este transportador, presente en prácticamente todas las células de nuestro organismo, traslada sodio contra gradiente electroquímico, desde el interior al exterior de la célula, al mismo tiempo que transporta una menor cantidad de potasio en dirección contraria, para ello utiliza la energía derivada de la hidrólisis del ATP (trifosfato de adenosina). Esto genera un potencial negativo en el interior de la célula con respecto del exterior, y una menor concentración del sodio en el interior de la célula con respecto del exterior. Esto hace que en las células del túbulo proximal y en las del túbulo distal, donde hay una gran densidad de cotransportadores Na⁺-H⁺ como proteínas integrales de la membrana apical de los túbulos, el sodio presente en el fluido tubular entre a las células epiteliales tubulares desde la luz tubular a favor de un gradiente de concentración, mientras que un hidrogenión es transportado por la misma proteína en dirección contraria, o sea, desde el fluido intracelular hasta la luz tubular. Esto permite la reabsorción tubular de sodio al mismo tiempo que se secretan grandes cantidades de hidrogeniones, varios equivalentes por día, pero nunca contra un gradiente de hidrogeniones muy grande, por lo que, en estos segmentos, el pH del fluido tubular no desciende muy por debajo del plasmático.

Bomba de hidrogeniones dependiente de ATP (H⁺-ATPasa)

El segundo tipo de transporte, la bomba de hidrogeniones dependiente de ATP (H⁺-ATPasa), se esquematiza en la figura 33-2 y tiene lugar, en esencia, en las células intercaladas de los túbulos distales finales y en los túbulos colectores. Es un sistema de transporte activo primario mediante el cual el hidrogenión se une a una proteína integral de membrana que lo transporta contra un gradiente eléctrico y de concentración, desde el interior al exterior de la célula, utiliza para ello la energía derivada de la hidrólisis del ATP. Desde el punto de vista cuantitativo, este mecanismo da cuenta de sólo una pequeña parte de los hidrogeniones secretados por los túbulos renales (<5%); sin embargo, es capaz de transportar hidrogeniones frente a un enorme gradiente de concentración, para poder concentrar los hidrogeniones en la luz tubular hasta 900 veces con respecto al plasma, lo que supone un pH urinario mínimo en el hombre de alrededor de 4.5.

En general, cuanto mayor es la concentración de hidrogeniones en el líquido extracelular, mayor es la secreción de hidrogeniones al fluido tubular. Desde un punto de vista estricto, la tasa de secreción de hidrogeniones, por parte de las células tubulares depende de su concentración en el líquido intracelular y de la tasa de reabsorción de sodio, que a su vez depende primordialmente del volumen de líquido extracelular. La concentración intracelular de hidrogeniones, en la mayor parte de las ocasiones, está estrictamente relacionada con la concentración en el líquido extracelular, pero no siempre es así por dos razones diferentes. La primera es que los hidrogeniones y el potasio compiten por concentrarse en el líquido extracelular; los cambios en la concentración intracelular de potasio se asocian a otros en dirección contraria de la concentración intracelular de hidrogeniones. La segunda es que la mayor parte de los hidrogeniones secretados por las células tubulares, son generados por la propia célula tubular, en un proceso catalizado por la enzima anhidrasa carbónica, como se presenta a continuación (figura 33-3):

El dióxido de carbono, que procede del metabolismo celular o del plasma, se une al agua para dar ácido carbónico, en un proceso reversible que puede ocurrir en forma espontánea, pero que es acelerado por la presencia de la enzima anhidrasa carbónica. El ácido carbónico se disocia en bicarbonato (que difunde a favor de gradiente hacia el líquido extracelular) e hidrogeniones, que son transportados hacia la luz tubular por los mecanismos ya descritos.

En condiciones normales, cuanto mayor es la concentración de CO₂ en el líquido extracelular (menor pH, mayor acidosis), mayores serán la concentración en el fluido intracelular, la velocidad de la reacción que acabamos de describir, la generación de hidrogeniones y su tasa de secreción. En condiciones de alcalosis, y por el mismo razonamiento, disminuiría la secreción de hidrogeniones.

Resorción tubular de bicarbonato y generación de acidez titulable

Una vez secretados, los hidrogeniones pueden intervenir en diversas reacciones químicas en la luz tubular, que dependen de la parte del túbulo en que hayan sido secretados y de la situación de alcalosis o acidosis. En el túbulo proximal, los hidrogeniones secretados se encuentran con una elevada concentración de bicarbonato filtrado en el glomérulo, por lo que se produce la reacción entre ellos que da ácido carbónico, el cual se disocia en CO₂ y agua (figura 33-3A). Esta reacción, que es la misma que acabamos de describir en el interior celular, pero en dirección contraria, no daría tiempo a que transcurriera de forma espontánea antes que la orina abandonase los túbulos renales, debido a las grandes cantidades de bicarbonato e hidrogeniones que se aportan al fluido tubular proximal, provenientes respectivamente, de la filtración glomerular y de la secreción proximal. Sin embargo, la existencia en la parte exterior del borde en cepillo tubular de la enzima anhidrasa carbónica, hace que ocurra a gran velocidad y se complete en el interior de los túbulos. El CO₂ formado difunde hacia el interior de las células tubulares renales y es utilizado en la reacción de síntesis de nuevos hidrogeniones.

El resumen funcional de estas reacciones acopladas, que ocurren en la célula tubular y en la luz tubular, hacen que el bicarbonato filtrado desaparezca del fluido tubular y por lo tanto, no se pierda en la orina, además propician que una cantidad similar de bicarbonato, fabricado por las células tubulares sea restituido al plasma desde el lugar en que se había perdido en el proceso de filtración glomerular.

En condiciones normales de pH extracelular, la secreción de iones hidrógeno es ligeramente superior a la cantidad de iones bicarbonato filtrada, por lo que hay un pequeño exceso de iones hidrógeno que se queda dentro de los túbulos. Por ello más adelante, en la luz tubular, cuando ya no hay cantidades sustanciales de bicarbonato, existen dos sistemas que pueden amortiguar este exceso de hidrogeniones. El primero de ellos es el par fosfato monosódico (NaH₂PO₄)/fosfato disódico (Na₂ HPO₄), que proviene de las sales filtradas en el glomérulo y que funciona de forma similar, como funciona en el plasma, con la ventaja de que, debido a su pobre reabsorción y a la reabsorción de agua, los componentes de este sistema amortiguador se concentran en el fluido tubular, por lo que es más eficaz en la orina que en el plasma. Así, al añadirse hidrogeniones a la luz tubular, éstos reaccionan con el Na₂ HPO₄ para dar NaH₂PO₄, que es una sal más ácida (figura 33-3B), lo que da cuenta de la acidez neta de la orina (acidez titulable). Se llama acidez titulable porque se puede “titular” con álcali. Así, en la práctica, la acidez titulable se mide calculando la cantidad de hidróxido sódico 0.1 N, que hay que añadir a un volumen de orina para conseguir que el pH sea igual que el del plasma. El segundo mecanismo se presenta a continuación.

Excreción renal de amonio

El otro sistema amortiguador urinario está formado por el par amoníaco (NH₃)/ion amonio (NH₄⁺). La importancia de este sistema se basa en el hecho de que los cationes de sales de ácidos fuertes, como cloruros o fosfatos monocatiónicos, no pueden intercambiarse con hidrogeniones, debido a que esto exigiría una concentración de ellos en la luz tubular superior a la que es capaz de conseguir la H⁺-ATPasa. Además, este nivel de pH dañaría la estructura celular de los túbulos renales. Sin embargo, el riñón dispone de otra manera de eliminar hidrogeniones sin gran disminución del pH tubular y conservando bases fijas. Para ello, las células epiteliales tubulares sintetizan constantemente amoníaco, mediante desaminación oxidativa de la glutamina y glutamato (figura 33-3C). El amoníaco sintetizado difunde hacia la luz tubular, donde reacciona con los hidrogeniones secretados para formar ion amonio, que al tener una capacidad muy baja de disociación de hidrogeniones, hace que no disminuya el pH del fluido tubular por debajo de 4.5, valor bajo el cual el gradiente se hace mayor al que puede vencer la bomba de hidrogeniones. Esto permite que, al no aumentar la concentración de hidrogeniones en fluido tubular, pueda continuar la secreción de éstos hacia la luz tubular. Otro factor importante es que la cantidad de amoníaco, sintetizada por el riñón, aumenta en respuesta a la acidosis, con lo cual crece la capacidad renal para excretar en la orina hidrogeniones sin disminuir el pH urinario.

Esta excreción urinaria de amoníaco tiene poca importancia desde el punto de vista de la eliminación de nitrógeno, que en la mayor parte es desechado en forma de urea, pero tiene gran importancia, desde el punto de vista del mantenimiento del equilibrio ácido-básico. En condiciones normales, la excreción de hidrogeniones como sales de amonio es una cantidad similar a la excretada como acidez titulable. Sin embargo, en condiciones de acidosis crónica, la excreción de amoníaco puede aumentar de 5 a 10 veces, lo que supera en mucho a la capacidad de excreción de hidrogeniones como acidez titulable. Este aumento de la excreción de amonio, como respuesta a la acidosis, puede atribuirse a dos factores:

1. Cuanto mayor es la concentración de hidrogeniones en la orina, también lo es la capacidad de atrapamiento del amoníaco y su transformación en ion amonio en la luz tubular, así como su eliminación urinaria.

2. La cantidad de amoníaco sintetizada por el riñón aumenta como respuesta a la acidosis, con lo cual también lo hace la capacidad renal para excretar en la orina hidrogeniones, sin disminuir el pH urinario. Los mecanismos por los que ocurren estos hechos los expondremos a continuación.

Hay dos hechos que demuestran que el amoníaco se produce en el propio riñón. El primero es que la concentración plasmática de amoníaco es muy baja. Por eso las cantidades aportadas por el filtrado glomerular, son prácticamente despreciables, con respecto de la cantidad excretada por la orina. El segundo hecho es que la cantidad de amoníaco que penetra por la arteria renal, es menor de la que sale por la orina y también de la que lo hace del riñón por la vena renal.

Más de la mitad del amoníaco, excretado por la orina, proviene de la desaminación del nitrógeno amídico, de la glutamina del plasma. Del 16 al 25% procede del nitrógeno amínico de la glutamina, del 3 al 4% de la glicocola y alrededor de un 1.5% del ácido glutámico. En condiciones de acidosis, en las que la producción de amoníaco está marcadamente aumentada, sólo aumenta la cantidad de amoníaco que proviene de la glutamina, que puede llegar a ser un 90% del amoníaco urinario total.

La vía predominante de amoniogénesis renal corresponde con el sistema enzimático glutaminasa I, cuya enzima más importante es la glutaminasa dependiente de fosfato, presente en la membrana interna de la matriz mitocondrial. Esta enzima es la responsable de la desaminación de la glutamina.

En situación de acidosis, esta enzima se activa considerablemente. El glutamato es catabolizado en una reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa del interior mitocondrial, dando lugar a α-cetoglutarato

La enzima también se activa en acidosis. El α-cetoglutarato resultante no se acumula en las células, porque podría inhibir la degradación del glutamato. Además se utiliza en vías gluconeogénicas, por lo que la síntesis de amoníaco está ligada en el riñón, con la síntesis “de novo” de la glucosa.

El amoníaco formado en el interior de las células tubulares, como hemos descrito, se encuentra en equilibrio con el ion amonio.

El NH₃ es un gas que atraviesa fácilmente las membranas celulares porque es liposoluble, y por difusión la matriz lipídica, equilibra rápido la presión parcial de amoníaco (P_NH3) de la célula tubular, del fluido intersticial, de la sangre y del fluido tubular. En la luz tubular, especialmente en el túbulo colector, el pH es mucho más bajo que en los otros compartimientos, de forma que habrá mayor proporción de amoníaco como ion amonio, y menor en forma de amoníaco. Esto llevará a la difusión de más amoníaco, desde el interior de las células tubulares a la luz, hasta que se cree un nuevo equilibrio. El ion amonio, que es hidrosoluble, pasa sólo con dificultad las membranas celulares, por lo que queda “atrapado” en el interior de los túbulos renales. Esto explica el hecho ya mencionado, cuanto más ácido sea el fluido tubular, mayor amonio se formará en él, así como más alta será la eliminación urinaria de amonio.

La mayor parte del amoníaco (60-70%) es secretado en el túbulo proximal. Una parte de este amoníaco puede alcanzar el túbulo colector sin pasar por el túbulo distal, pues en la rama descendente del asa de Henle hay una progresiva alcalinización del fluido tubular, debido al aumento de concentración de bicarbonato, lo que tiende a transformar el ion amonio en amoníaco, que difunde directamente, desde el asa de Henle, hacia los túbulos colectores, donde vuelve a transformarse en NH₄⁺, debido a la gran acidez del fluido tubular en este segmento. Además del amoníaco proveniente de los túbulos proximales, estos segmentos distales también lo pueden sintetizar.

Por todo lo visto con anterioridad, los factores más importantes que regulan la eliminación urinaria de amoníaco y la capacidad de expulsión renal de hidrogeniones son el pH de la orina, el flujo urinario y el aumento de la producción renal de amoníaco en acidosis. Esto último se explica, a su vez, por varios mecanismos:

1. Aumento de la entrada de glutamina a las células tubulares en situación de acidosis.

2. Aumento de actividad de la glutaminasa dependiente de fosfato mitocondrial.

3. Aumento de la actividad glutamato deshidrogenasa mitocondrial.

La excreción neta de ácido (70 meq/día en condiciones normales) puede calcularse mediante la siguiente fórmula:

Excreción urinaria de acidez titulable (25 meq/día) + excreción urinaria de amonio (45 meq/día) – excreción urinaria de bicarbonato (0 meq/L).

En condiciones de acidosis aumenta la excreción de hidrogeniones, en esencia, a costa del aumento de la excreción de amonio (5-10 veces), mientras que en condiciones de alcalosis aumenta la excreción de bicarbonato y disminuye la de amonio y acidez titulable, por lo que la excreción total de hidrogeniones baja notablemente.

Importancia de la concentración intracelular de hidrogeniones

El compartimiento, en el que los cambios en la concentración de hidrogeniones tienen más consecuencias para el funcionamiento del organismo es el intracelular, pues es donde causan efectos muy importantes en el metabolismo y otros procesos celulares. La concentración intracelular de hidrogeniones afecta al grado de ionización de diversos compuestos intracelulares. Al actuar específicamente sobre compuestos de pequeño peso molecular, modifica el grado de ionización de diversos metabolitos intermediarios al propiciar que se altere su capacidad de movimiento, a través de las membranas celulares. El efecto de la concentración intracelular de hidrogeniones, sobre las sustancias de alto peso molecular, especialmente las enzimas, está basado en la ionización de los residuos de aminoácidos, específicamente los de histidina. Hay que tener en cuenta que, cuando se evalúan las alteraciones del equilibrio ácido-base, siempre se miden los cambios en el plasma, es decir, en el compartimiento extracelular y de ahí se infieren las condiciones del compartimiento intracelular. Tanto el CO₂ como los ácidos no volátiles se producen dentro de las células y salen de las células a favor de gradientes de concentración. El CO₂ puede cruzar las membranas celulares muy fácil y hacerlo en las dos direcciones, dependiendo del gradiente. Cabe mencionar que, mientras los cambios en el pH arterial ocurren igual en todo el organismo, los cambios en el pH intracelular son característicos de cada órgano. Por ejemplo, en la cetoacidosis diabética, los cetoácidos se producen en las células del hígado, pero no en las del resto del organismo. Sin embargo, la hipocapnia compensadora produce alcalosis intracelular, que afecta a todas las células del organismo, excepto a las del hígado, debido a la producción de cetoácidos. Aunque esto puede verse compensado, al menos de manera parcial, por la entrada de cetoácidos plasmáticos a otras células (por ejemplo, las musculares), donde son completamente oxidados, permite ilustrar que, observados desde el punto de vista intracelular, el sistema de control del equilibrio ácido-base es un poco más complejo que al ser analizado sólo desde el punto de vista extracelular. El valor de la concentración intracelular de hidrogeniones varía en los distintos tipos celulares, pero se cree que oscila de 6.8 a 7.1, del orden de 0.5 unidades menos que en el compartimiento extracelular. Esto es importante, porque permite que la mayor parte de los metabolitos intermediarios de la mayoría de las reacciones fundamentales, tengan una carga neta y, por lo tanto, queden atrapados en el interior de las células, para no difundir al exterior con la misma facilidad que si no tuvieran carga neta. Los procesos responsables del mantenimiento del pH intracelular son los procesos de amortiguación intracelular y el ajuste de la concentración extracelular de CO₂.

Amortiguación intracelular

Los procesos de amortiguación de la concentración intracelular de hidrogeniones están basados en presencia de sistemas amortiguadores, amortiguación metabólica y amortiguación por los orgánulos, tres fenómenos completamente diferentes.

Amortiguadores intracelulares

En el medio intracelular, los amortiguadores más importantes son las proteínas (son primordiales los residuos imidazólicos e histidina) y los fosfatos, ya que son de pK más próximo al pH intracelular y los de concentraciones más elevadas. Es sobresaliente que la amortiguación intracelular es responsable de más del 97% de toda la capacidad amortiguadora del organismo, en condiciones normales, aunque puede disminuir en condiciones de acidosis metabólica (alrededor del 60%) o de alcalosis metabólica (30%). El sistema carbónico/bicarbonato también está presente vía intracelular e involucrado en el control de la acidosis metabólica.

Amortiguación metabólica

La amortiguación metabólica o bioquímica es el fenómeno por el cual, los ácidos son metabolizados a sustancias neutras en el interior de las células. Por ejemplo, el metabolismo del lactato (un ácido neto) a glucosa, que es neutra y puede abandonar las células libremente o a CO₂ y agua, que también pueden salir fácilmente de las células, disminuye de forma efectiva y neta la concentración intracelular de hidrogeniones. El metabolismo del lactato se activa en condiciones de acidosis intracelular, de forma que se compensa dicha acidosis. Por el contrario, en condiciones de hiperventilación (hipercapnia) se produce una alcalosis intracelular. Esto modifica la velocidad de las reacciones enzimáticas, de forma que se produce más lactato, piruvato y otros metabolitos ácidos, los cuales permiten controlar el pH intracelular de forma rápida y reversible. La amortiguación metabólica, en un estimado, parece responsable de la eliminación de la mitad de hidrogeniones.

Amortiguación por los orgánulos

Este mecanismo está basado en el secuestro o liberación rápido de hidrogeniones, por los orgánulos intracelulares, en dirección contraria a los cambios en la concentración intracelular de hidrogeniones, de forma que tiende a mantenerla constante. La contribución total de este mecanismo a la amortiguación intracelular total no se ha podido calcular.

La energía liberada durante la transferencia de electrones en la cadena respiratoria de las mitocondrias, se usa para liberar hidrogeniones. La energía se almacena, como un gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial interna. Cuando los hidrogeniones vuelven a entrar a través de la ATPasa de membrana, la energía acumulada se utiliza para transformar ADP en ATP. La mitocondria expulsa un total de seis hidrogeniones por cada átomo de oxígeno, que se reduce para producir agua. Un aumento en la concentración intracelular de hidrogeniones proporciona una cantidad adicional de los mismos, que pueden entrar en la mitocondria y contribuir a la formación de ATP y al mismo tiempo disminuir su propia concentración intracelular.

También los lisosomas pueden contribuir a la amortiguación de los hidrogeniones intracelulares. Las enzimas lisosómicas tienen una actividad máxima a pH ácido. Se ha demostrado que el pH de los lisosomas se modifica en la misma dirección que el pH intracelular, lo que puede interpretarse como un mecanismo que ayuda a amortiguar los cambios en concentración intracelular de hidrogeniones.

Ajuste de la concentración arterial de CO₂

El CO₂ se produce en grandes cantidades por las células (de 15 a 20 mmol/día). Cruza fácilmente las membranas celulares, por lo que el CO₂ intracelular está en equilibrio con el extracelular. Como ya se ha descrito, los cambios en la ventilación pulmonar modifican la concentración arterial de CO₂ y la concentración intracelular en todo el cuerpo.

Salida de ácidos no volátiles de las células

El metabolismo produce un exceso de ácido, por ello el mantenimiento del pH intracelular depende, además de los mecanismos de amortiguación previamente descritos y que son rápidos pero de corta duración, de que los ácidos sean expulsados de las células. Este proceso está basado en el intercambio acoplado de diversos iones (hidrogenión, bicarbonato, sodio, cloruro) de forma electroneutra, sin cambios en el potencial transmembrana. Este mecanismo, que lleva consigo la expulsión neta de ácidos, no es tan rápido como la amortiguación intracelular, pero es de mucha más larga duración.

En este capítulo se ha considerado la importancia del control de la concentración de hidrogeniones en los líquidos del organismo y los mecanismos involucrados. Hay que destacar la complejidad del sistema de control, que ocurre tanto en el líquido intracelular de todos los órganos, como en el líquido extracelular, pues en él juegan papeles principales los pulmones, el hígado y el riñón, como se esquematiza en la figura 33-4. El mecanismo principal, involucrado en la homeostasis de los hidrogeniones es el amortiguamiento de los mismos, por los sistemas amortiguadores, tanto intra como extracelulares, la regulación de la eliminación de CO₂ por parte del aparato respiratorio y la regulación de la eliminación de hidrogeniones por parte del riñón.

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