Capítulo 35: Generalidades del aparato cardiovascular. La célula cardíaca

El aparato circulatorio se compone de una bomba o motor circulatorio (corazón) y unos conductos de transporte (vasos sanguíneos) que comienzan (arterias) y acaban (venas) en el corazón, y a través de los cuales circula un fluido, la sangre. La función principal del corazón es transportar sangre desde el territorio venoso de baja presión al sistema arterial de alta presión. En realidad, se trata de transportar sangre con poco O₂ a los pulmones, y sangre rica en O₂ y nutrientes hacia los distintos tejidos de acuerdo con las necesidades metabólicas del organismo. En este capítulo se revisan la anatomía macroscópica, las características ultraestructurales y las bases del acoplamiento excitación-contracción-relajación del músculo cardíaco.

El corazón es un órgano muscular hueco, en forma de cono invertido, con el vértice dirigido hacia abajo, hacia adelante y hacia la izquierda, y la base hacia arriba, que se extiende entre la segunda costilla y el quinto espacio intercostal. Consta de cuatro cavidades o cámaras (figura 35-1), las dos superiores se denominan aurículas, y las dos inferiores o ventrículos, que están separadas entre sí por el esqueleto fibroso, así como por los correspondientes septos o tabiques, interauricular e interventricular, que impiden que se mezcle la sangre de los dos lados, derecho e izquierdo del corazón.

Las aurículas son cavidades que presentan una pared delgada y presiones bajas. Su función es almacenar la sangre que procede del territorio venoso sistémico (aurícula derecha) y pulmonar (aurícula izquierda) durante la contracción (sístole) ventricular. La sangre llega a la aurícula derecha a través de tres venas: la cava superior (drena la sangre de la porción supradiafragmática), la cava inferior (drena la sangre infradiafragmática) y el seno coronario (drena la sangre del propio corazón); la aurícula izquierda recibe la sangre procedente de los pulmones a través de las venas pulmonares. La sangre almacenada en las aurículas pasa de forma pasiva hacia los ventrículos durante la diástole ventricular, una vez que se han abierto las válvulas aurículo-ventriculares, aunque la contracción (sístole) auricular contribuye de forma activa al llenado ventricular (véase capítulo 38).

Los ventrículos desarrollan la fuerza necesaria para bombear la sangre a través de la arteria pulmonar (ventrículo derecho) y de la aorta (ventrículo izquierdo), razón por la que sus paredes son mucho más gruesas que las de las aurículas. Dado que la sangre sólo fluye desde zonas de presión más alta a las de presión más baja, para poder expulsar la sangre es necesario que la presión intraventricular aumente y supere la presión existente en la arteria pulmonar y en la aorta. Aunque cada ventrículo bombea la misma cantidad de sangre, la circulación pulmonar es un circuito corto y de baja presión, mientras que la circulación sistémica es un circuito más largo y que presenta una presión y una resistencia al flujo sanguíneo cinco veces mayor. Por ello, el trabajo que debe realizar el ventrículo izquierdo es 5-7 veces mayor que el efectuado por el derecho, por lo que no resulta sorprendente que la pared muscular del ventrículo izquierdo sea más gruesa (8-12 mm) que la del ventrículo derecho (3-4 mm).

La superficie interna de las válvulas y cámaras cardíacas está recubierta por una capa de células endoteliales que se asienta sobre una fina capa de tejido conectivo laxo, la cual se denomina endocardio, y se continúa con el endotelio de las venas y arterias que desembocan o salen del corazón. Además, el corazón está rodeado por una cubierta fina fibrosa que se conoce como pericardio, la cual impide la distensión excesiva de las cámaras cardíacas. El pericardio está formado por una capa externa (pericardio parietal) y otra interna (pericardio visceral). El pericardio parietal está compuesto por fibras colágenas dentro de una matriz de tejido conectivo, que protegen y fijan el corazón a las estructuras que lo rodean (esternón, diafragma, grandes vasos). El pericardio visceral está constituido por una capa de células mesoteliales que recubre la superficie interna del pericardio parietal y se dobla para unirse a la grasa epicárdica y al endomisio del miocardio subyacente. Entre ambas hojas queda la cavidad pericárdica, que contiene 30-50 mL de líquido pericárdico, lo cual permite al corazón moverse con libertad a lo largo del ciclo cardíaco.

Válvulas cardíacas

Para que los ventrículos puedan llenarse con sangre venosa a presiones bajas (0.6-1.1 kPa o 5-8 mmHg) y posteriormente incrementar la presión intraventricular durante la sístole hasta valores que superen las presiones existentes en la arteria pulmonar (2-4 kDa o 15-30 mmHg) y en la raíz de la aorta (10.6 kPa u 80 mmHg), es necesario que existan dos pares de válvulas que ocupan los orificios de entrada (válvulas auriculoventriculares) y de salida (válvulas semilunares) de los ventrículos (figura 35-1).

Las válvulas aurículo-ventriculares (AV) permiten que la sangre fluya de las aurículas a los ventrículos. Están compuestas por unas valvas de tejido conectivo flexible recubierto de endocardio que se encuentran ancladas en los anillos fibrosos valvulares, se unen a los músculos papilares ventriculares a través de unas prolongaciones fibrosas (cuerdas tendinosas) y se insertan en los márgenes libres y en la cara inferior de las válvulas AV. La válvula AV derecha presenta tres valvas (anterior, media o septal y posterior), por lo que se denomina tricúspide, mientras que la que se sitúa entre la aurícula y el ventrículo izquierdo presenta dos valvas (anterior o aórtica y posterior) y se denomina bicúspide o mitral. La apertura y cierre de las válvulas AV se determinan por las diferencias de presión existentes entre las aurículas y los ventrículos a lo largo del ciclo cardíaco. Durante la diástole ventricular la presión auricular supera a la ventricular, por lo que las válvulas están abiertas, sus valvas caen hacia la cavidad ventricular y permiten el paso de sangre desde las aurículas a los ventrículos. Sin embargo, durante la sístole ventricular la presión ventricular supera la auricular, por lo que las válvulas AV se cierran y las cuerdas tendinosas de los músculos papilares se ponen en tensión, lo que impide que las valvas se abran hacia la cavidad auricular y se produzca un flujo retrógrado de sangre desde los ventrículos a las aurículas.

Las válvulas semilunares pulmonar o derecha y aórtica o izquierda, presentan tres valvas, derecha, izquierda y posterior en el caso de la válvula aórtica y anterior, derecha e izquierda en el caso de la válvula pulmonar. La morfología semilunar permite una apertura máxima de la válvula durante la fase de eyección ventricular y un perfecto sellado durante la diástole. Estas valvas no se insertan en un anillo fibroso, sino que lo hacen en el borde inferior de tres dilataciones (senos de Valsalva) que se localizan en el origen de la arteria pulmonar y de la aorta. Estas dilataciones proveen un espacio detrás de la válvula aórtica para que en el momento de máxima apertura no ocluyan los orificios de las arterias coronarias. Durante la sístole cardíaca la presión intraventricular supera la existente en las arterias pulmonar y en la aorta, por lo que ambas válvulas semilunares se abren y permiten el paso rápido de sangre desde los ventrículos hacia las arterias. Por el contrario, durante la diástole, los ventrículos se relajan y la presión intraventricular disminuye por debajo de la de ambas arterias y las válvulas semilunares se cierran, lo que impide el flujo retrógrado de sangre arterial hacia los ventrículos.

Las alteraciones de las válvulas cardíacas dan lugar a dos cuadros clínicos: a) estenosis, cuando las valvas se engruesan y calcifican, y disminuye el orificio a través del cual pasa la sangre, lo que obliga a que el corazón tenga que generar más presión en la cámara que está por encima de la válvula estenosada para impulsar la sangre a través de la obstrucción, y b) insuficiencia, cuando las válvulas no se cierran por completo o el orificio valvular se dilata, y posibilita el flujo retrógrado de sangre (regurgitación) a su través.

El corazón como músculo

El miocardio presenta dos tipos de células: las musculares auriculares y ventriculares que forman las paredes del corazón y participan en el proceso contráctil, y el sistema especializado de conducción. Este último está compuesto por células musculares que presentan pocos miofilamentos, pero que son capaces de generar de manera espontánea potenciales de acción (es decir, presentan actividad automática) e incluye (figura 35-2): a) el nódulo sino-auricular, situado en la aurícula derecha, muy próximo a la desembocadura de la vena cava superior que, en condiciones fisiológicas, actúa como el marcapaso que determina la frecuencia cardíaca; b) el nódulo AV, que se localiza en la porción inferior de la aurícula derecha, muy cerca de la inserción de la valva septal de la válvula tricúspide, justo por delante del seno coronario, y c) el fascículo de His, que parte del nodo AV y se bifurca en dos ramas que se continúan por las fibras de Purkinje, cuyas ramificaciones subendocárdicas penetran en la pared ventricular.

Además de su función contráctil, los miocitos cardíacos sintetizan, almacenan y liberan péptidos natriuréticos auriculares, los distintos componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona, óxido nítrico (NO), endotelina-1, adenosina y somatostatina. Todos estos mediadores pueden ejercer sus acciones sobre los miocitos y otras células cardíacas o pasar a la circulación sistémica y ejercer sus acciones en otros tejidos.

Los miocitos cardíacos ocupan 75% del miocardio, pero sólo representan 30% de las células cardíacas, ya que el corazón también contiene: 1) células endoteliales, que forman el endocardio y tapizan el interior de los vasos coronarios y de los linfáticos cardíacos y 2) células musculares lisas arteriales y venosas, las cuales, junto con las células endoteliales, regulan la luz de los vasos coronarios, 3) fibroblastos, que controlan la síntesis y degradación de la matriz extracelular, 4) neuronas y fibras nerviosas simpáticas y parasimpáticas y 5) células sanguíneas (polimorfonucleares y macrófagos) las cuales, además de su función inmunológica, juegan un papel fundamental en el desarrollo de la placa de ateroma.

El esqueleto fibroso del corazón

El espacio entre los miocitos cardíacos está ocupado por la matriz extracelular, compuesta por proteínas estructurales, de las que las más importantes son el colágeno tipo I (determina la rigidez del miocardio) y III, la elastina, la fibronectina (conecta miocitos y fibroblastos con el colágeno tipo I y III) y otras (tenascina, lamininas, trombospondina). La matriz extracelular mantiene la arquitectura cardíaca y previene el sobreestiramiento de los miocitos cardíacos durante el proceso de contracción-relajación. Las fibras de colágena forman una red que se organiza en distintos componentes: el endomisio, que rodea a cada miocito y lo une a los vasos adyacentes, el perimisio que rodea a grupos de miocitos y se conecta con el epimisio que discurre a lo largo de la superficie endocárdica y epicárdica.

Aunque el corazón es un tejido muscular (miocardio), también presenta tejido conectivo denso que constituye el esqueleto fibroso, el cual separa las aurículas de los ventrículos e impide la conducción de los impulsos cardíacos desde las aurículas a los ventrículos si no es a través del fascículo de His, una estructura que forma parte del sistema especializado de conducción. El esqueleto fibroso también forma los anillos fibrosos que proporcionan el anclaje de las válvulas AV y semilunares, así como las cuerdas tendinosas.

La circulación está compuesta por dos circuitos que se conectan en serie: la circulación mayor o sistémica y la circulación menor o pulmonar (figura 35-3), cuyas bombas son el corazón izquierdo y el corazón derecho, respectivamente. La sangre venosa con un bajo contenido en O₂ y un alto contenido en CO₂ regresa a la aurícula derecha a través de las venas cavas superior e inferior y del seno coronario. Desde aquí pasa al ventrículo derecho, que la propulsa a través de la arteria pulmonar hacia los pulmones, donde tiene lugar el intercambio de gases (O₂ y CO₂) entre los capilares y los alvéolos pulmonares. Desde los pulmones la sangre enriquecida en O₂ y con un bajo contenido en CO₂ retorna a la aurícula izquierda a través de las venas pulmonares. La contracción del ventrículo izquierdo impulsa la sangre oxigenada hacia la aorta y, con posterioridad, a través de las arteriolas y capilares, a todos los tejidos del organismo. A nivel capilar tiene lugar el intercambio de O₂ y nutrientes, que pasan a los tejidos, mientras que éstos ceden a la sangre el CO₂ que se forma durante la respiración celular y metabolitos celulares. La sangre rica en CO₂ drena a las venas, y desemboca en la aurícula derecha. El trayecto de la sangre desde el ventrículo derecho, a través de los pulmones, hasta la aurícula izquierda, constituye la circulación pulmonar, mientras que el comprendido entre el ventrículo izquierdo y la aurícula derecha forma la circulación general o sistémica.

El que el corazón derecho e izquierdo trabajen en serie permite que la oxigenación de la sangre se realice con una elevada eficacia, ya que toda ella tiene que pasar obligatoriamente por los pulmones. Por otro lado, el hecho de que el aparato circulatorio sea un circuito cerrado implica que toda la sangre que sale del corazón hacia la circulación sistémica debe volver otra vez al corazón y que el flujo total de sangre es el mismo en la circulación sistémica que en la pulmonar.

Anatomía microscópica del corazón

El corazón es un órgano constituido por células musculares estriadas de pequeño tamaño (10-25 µm de ancho y unos 50-100 µm de longitud), que se ramifican y poseen uno o dos núcleos. El citoesqueleto es una red tridimensional de proteínas que polimerizan en estructuras filamentosas que conecta los sarcómeros entre sí, el sistema contráctil a la membrana celular y las células a las estructuras extracelulares. Además, estabiliza la forma de la célula y organiza las organelas en el citoplasma, con lo que se mantiene la proximidad entre canales, bombas (ATPasas) y organelas celulares, que regulan el flujo de iones. Está formado por microfilamentos (constituidos por filamentos de actina), filamentos intermedios (constituidos por desmina, que une las líneas Z a los desmosomas, queratina y vimentina) y microtúbulos (compuestos por dímeros de tubulina).

Las células cardíacas se unen entre sí a través de discos intercalares, los cuales contienen: a) desmosomas, compuestos por glucoproteínas integrales de la familia de las cadherinas que, a través de sus dominios extracelulares, se unen a los de otras células vecinas e impiden su separación durante la contracción cardíaca, y por sus dominios citosólicos se fijan en los filamentos intermedios; b) fascia adherens, que contiene proteínas (α-actinina, vinculina, N-cadherina) que anclan los filamentos de actina a la membrana de la propia célula y de las células adyacentes, y c) uniones estrechas (gap junctions), que forman canales (conexinas) que permiten la libre difusión de iones y la rápida propagación del impulso cardíaco de una célula a la siguiente. Por tanto, los discos intercalares permiten el acoplamiento eléctrico de las células cardíacas y que el músculo cardíaco se comporte como un sincitio funcional.

Estructura del músculo cardíaco

En sentido paralelo al eje longitudinal de la célula cardíaca se disponen las miofibrillas, que contienen los filamentos contráctiles, y ocupan 50% del volumen celular, mientras que las mitocondrias ocupan el 30-40%. Esta riqueza en mitocondrias se explica por la naturaleza aerobia del metabolismo del músculo cardíaco. A intervalos de 1.6-2.5 µm se encuentran las líneas Z, las cuales subdividen las miofibrillas y delimitan la unidad funcional de la célula muscular, denominada sarcómero (figura 35-4). A cada lado de las líneas Z se localizan los filamentos finos de actina y en el centro del sarcómero, colocados entre los filamentos de actina, se disponen los filamentos gruesos de miosina. Como consecuencia de esta disposición, las miofibrillas muestran al microscopio bandas claras y oscuras dispuestas según un patrón que se repite periódicamente, lo que confiere al músculo cardíaco su típica morfología estriada (figura 35-4). A cada lado de la línea Z se encuentran las bandas I que sólo contienen filamentos finos, por lo que aparecen más claras al microscopio. Las bandas A, más oscuras, contienen los filamentos gruesos y los extremos de los filamentos finos. En la banda A es posible distinguir una zona más clara (banda H), la cual corresponde al espacio que existe entre los extremos de los filamentos finos y contiene la porción central de los filamentos gruesos; en el centro de esta banda los filamentos gruesos se unen entre sí dando lugar a una zona más densa que se conoce como línea M.

Durante la contracción cardiaca la longitud de los filamentos de actina y de miosina no se modifica, aunque la longitud del sarcómero sí se acorta. Ello es porque durante la contracción se forman, de manera repetida, enlaces cruzados entre la miosina y la actina, los cuales producen un deslizamiento progresivo de los filamentos de actina entre los de miosina hacia el centro del sarcómero. Como consecuencia, las bandas I se estrechan y las líneas Z se acercan, aunque la longitud de las bandas A permanece constante. Durante la relajación los filamentos de miosina y actina se separan y el sarcómero recupera su longitud inicial.

La célula cardíaca está rodeada por una membrana externa, el sarcolema, que se invagina a nivel de las bandas Z en una red de finos túbulos (300 µm de diámetro) que penetran en sentido perpendicular al eje de la célula hacia la profundidad de la misma (figura 35-5). Son los denominados túbulos transversos (T), a cuyo nivel se acumulan los canales de Ca²⁺ tipo L. Estos canales presentan una alta conductancia (25 pS) por lo que constituyen la principal vía de entrada de Ca²⁺ en los miocitos cardíacos. En sentido perpendicular a los túbulos T y en estrecho contacto con ellos (a una distancia de 8-10 nm) se dispone una red tubular longitudinal, el retículo sarcoplásmico, que rodea cada miofibrilla y almacena importantes cantidades de Ca²⁺. La estrecha relación entre los canales de Ca²⁺, los túbulos T y el retículo sarcoplásmico juega un importante papel en el acoplamiento excitación-contracción cardíaco.

Proteínas contráctiles

Tres son las principales proteínas del sarcómero (figura 35-4):

1. La miosina de los filamentos gruesos es un hexámero que se forma por dos cadenas pesadas (220 kDa cada una) y cuatro ligeras (20 kDa). Las cadenas pesadas de la miosina consisten en dos cadenas enrolladas entre sí, las cuales constituyen parte de la porción central del filamento de la miosina y se unen a través de una porción final o cuello a dos cabezas globulares. Estas cabezas de las cadenas pesadas presentan dos hendiduras, una donde la miosina interactúa con la actina y otra que es donde se une la adenosina 5´-trifosfato (ATP) y tiene lugar su hidrólisis, reacción que proporciona la energía necesaria para la contracción-relajación cardíaca. La velocidad a la que el ATP se hidroliza por la ATPasa de la cabeza pesada de la miosina determina la frecuencia de formación de los enlaces cruzados y, por tanto, la velocidad de la contracción cardíaca. Las cuatro cadenas ligeras de la miosina (MLC) juegan papeles distintos. Las MLC-1 forman parte de la estructura de la cabeza de la miosina e interactúan con la molécula de actina, con lo que impiden el proceso contráctil, mientras que las MLC-2 aumentan la respuesta contráctil tras la estimulación de los receptores β₁-adrenérgicos cardíacos. Los filamentos de miosina se unen a las líneas Z a través de la titina y la teletonina y a la actina a través de la proteína C.

2. Los filamentos finos están formados por actina, tropomiosina y troponina (figura 35-6). La actina es una proteína globular compuesta por dos cadenas de moléculas esféricas de pequeño tamaño (42 kDa). Los filamentos de actina (1 μm de longitud y 5-6 nm de anchura) se unen a las líneas Z y se proyectan hacia el centro del sarcómero. La tropomiosina está formada por dos cadenas helicoidales que se enrollan entre sí (35 kDa cada una) y se disponen en el surco que dejan las dos cadenas de actina (figura 35-4). A intervalos de 38.5 nm se dispone sobre la molécula de tropomiosina el complejo troponina (Tn). La Tn es una proteína globular que presenta tres subunidades: la TnC (18 kDa), que es la subunidad a la que se une el Ca²⁺, la TnI (24 kDa), e impide la unión de la actina con las cabezas de miosina y la TnT (38 kDa), que es la subunidad unida a la tropomiosina y a la TnI cuando disminuye la concentración de calcio libre intracelular ([Ca²⁺]_i) durante la diástole. Los filamentos de actina se unen a las líneas Z a través de α-actinina y nebulete (isoforma de la nebulina).

3. La titina es una proteína muy voluminosa (tres millones de Da) y larga (1 000 nm), que une las moléculas de miosina con las líneas Z (figura 35-4). Funciona como una molécula “muelle”, que se contrae durante la sístole y se expande cuando el sarcómero se distiende durante la diástole, evitando la hiperextensión muscular. La titina juega un papel importante en el aumento de contractilidad producido al distender los miocitos cardíacos (ley de Frank-Starling), así como en el fenómeno de succión que tiene lugar durante la fase de relajación isométrica ventricular (véase capítulo 38).

El acoplamiento excitación-contracción es el proceso que asocia la despolarización de la membrana con el acortamiento de la célula cardíaca. La contracción de la célula cardíaca se inicia unos 10-20 mseg después del comienzo del potencial de acción y persiste después de que éste finaliza (figura 35-5). Por tanto, la duración de la contracción se determina por la duración del potencial de acción (200 mseg en la aurícula y 300-350 mseg en el ventrículo).

1. La contracción cardíaca. El principal determinante de este proceso es el aumento de la [Ca²⁺]_i a nivel de las proteínas contráctiles (figura 35-5). Este incremento puede deberse a la entrada de Ca²⁺ extracelular a través de los canales tipo-L de la membrana y/o a la liberación de Ca²⁺ desde sus depósitos intracelulares, principalmente el retículo sarcoplásmico. Las mitocondrias cardíacas también pueden almacenar y liberar Ca²⁺, pero este proceso es poco importante en condiciones fisiológicas.

A diferencia del músculo liso y esquelético, el músculo cardíaco deja de contraerse al cabo de unos segundos cuando se perfunde con una solución carente de Ca²⁺, lo que indica que la entrada de Ca²⁺ desde el espacio extracelular es indispensable para el acoplamiento excitación-contracción cardíaco. En la célula cardíaca en reposo a la [Ca²⁺]_i es de 0.1 µmol/L, mientras que en el medio extracelular y en el retículo sarcoplásmico se alcanzan concentraciones 10 000 veces mayores (2.5 mM/L); además, el interior de la célula cardíaca es electronegativo (entre −90 y −60 mV). Todo ello facilita la entrada de Ca²⁺ desde el espacio extracelular hacia el citosol a favor de un gradiente electroquímico. La entrada de Ca²⁺ en favor de este gradiente se realiza fundamentalmente a través de canales del Ca²⁺ tipo-L que se abren-activan durante la fase 2 o meseta del potencial de acción cardíaco y, en menor medida, a través del intercambiador Na⁺/Ca²⁺. A pesar de que la cantidad de Ca²⁺ que penetra en la célula cardíaca durante el potencial de acción (10-20 µmol/latido) sólo representa el 10-15% de la cantidad necesaria para producir la contracción máxima, esta entrada de Ca²⁺ ocasiona un marcado aumento de la [Ca²⁺]_i a nivel de los receptores sensibles a rianodina (RyR2), que se localizan en la superficie del retículo sarcoplásmico, los activa e induce la liberación del Ca²⁺ allí almacenado. Es decir, los receptores de rianodina actúan como canales del Ca²⁺ que liberan el almacenado en el retículo sarcoplásmico hacia el citoplasma. El resultado es un aumento de la [Ca²⁺]_i en el nivel de las proteínas contráctiles en cantidad suficiente para generar la contracción rápida y coordinada de los sarcómeros cardíacos. Por tanto, el Ca²⁺ extracelular, que penetra en la célula cardíaca a través de los canales tipo-L, genera la respuesta contráctil no de forma directa, sino indirecta, a través de la liberación del Ca²⁺ almacenado en el retículo sarcoplásmico. A este proceso se le denomina liberación de Ca²⁺ inducida por el Ca²⁺.

2. La formación de enlaces cruzados. La figura 35-6 muestra que durante la diástole la actina está recubierta por el complejo TnI-tropomiosina, lo que impide que los puntos activos de la actina puedan formar enlaces cruzados con la cabeza de la miosina. Durante la sístole la [Ca²⁺]_i aumenta hasta 1 µmol/L y este catión se une a la TnC produciendo en ella un cambio conformacional que disocia el complejo TnI-tropomiosina de la actina y deja libres las zonas activas de la actina. Ello permite la formación de sucesivos enlaces cruzados entre la actina y la miosina, que producen el deslizamiento progresivo de los filamentos de actina entre los de miosina, de tal forma que el intervalo entre las líneas Z se acorta y se genera una respuesta contráctil. Por tanto, la interacción del Ca²⁺ con la TnT es el principal determinante del acoplamiento excitación-contracción del músculo cardíaco.

La formación de enlaces cruzados entre la actina y la miosina se realiza en cinco pasos que se resumen en la figura 35-7. Por tanto, se parte de una situación en la que actina y miosina están unidas (1), pero el dominio de la miosina que posee la actividad ATPasa no está ocupado. Ello permite que una molécula de ATP se fije a dicho dominio formándose un complejo actina-miosina-ATP (2), que facilita la disociación de la actina y de la miosina. De manera simultánea el complejo tropomiosina-TnI ocupa los puntos activos de la actina y se produce la relajación cardíaca. A continuación (3), el ATP se hidroliza en adenosina difosfato (ADP) y fosfato inorgánico (Pi), formándose un complejo miosina-ADP-Pi, que produce un cambio conformacional en la cabeza de miosina, que gira unos 45° respecto del filamento de actina. En este momento la energía de la reacción se transmite a la cabeza de la miosina, y ésta se une con baja afinidad a la actina (4); cuando aumenta la [Ca²⁺]_i en el nivel de las proteínas contráctiles la TnC descubre los sitios activos en la molécula de actina y permite al complejo miosina-ADP-Pi interactuar con la actina, formándose el enlace cruzado entre ambos filamentos. En este momento (5) se libera el Pi de las cabezas de la miosina, que siguen unidas a la molécula de ADP y, a continuación, tiene lugar (6) un “golpe de fuerza”, durante el cual las cabezas de miosina giran 45° y desplazan la molécula de miosina entre los filamentos de fibrina, lo que produce el acortamiento del sarcómero 5-10 nm (7). En este momento, el ADP se disocia de la cabeza de la miosina, el dominio donde se une el ATP queda libre, reiniciándose el proceso que se acaba de describir.

En resumen, la formación de enlaces cruzados entre miosina y actina implica la hidrólisis de una molécula de ATP, de tal forma que cuantas más uniones cruzadas se formen entre ambas proteínas tanto mayor será el consumo de ATP y la fuerza contráctil generada.

3. La relajación cardíaca. La relajación es el conjunto de acontecimientos que tienen lugar en el músculo cardíaco para adoptar el estado precontráctil. Éste es un proceso que implica: a) la reducción de la [Ca²⁺]_i a nivel de las proteínas contráctiles hasta los niveles previos a la contracción (0.1 µM), y b) la fosforilación de la TnI (figuras 35-5 y 35-8). Como consecuencia, el Ca²⁺ se disocia de la TnC y el complejo TnI-tropomiosina ocupa los puntos activos de la actina, con lo cual se impide su unión con la miosina. Estos dos mecanismos se ponen en marcha con rapidez durante la diástole y son responsables de la fase de relajación isovolumétrica del ciclo cardíaco (véase capítulo 38).

La reducción de la [Ca²⁺]_i a sus valores precontráctiles implica la activación de dos ATPasas Ca²⁺-dependientes, una localizada en la superficie del retículo sarcoplásmico (SERCA2a), y otra en la membrana celular y del intercambiador Na⁺/Ca²⁺ (figura 35-5). Es decir, que a diferencia de la contracción, la relajación es un proceso activo que consume ATP. Ello explica por qué cuando existe un déficit energético (por ejemplo en la isquemia cardíaca), las alteraciones de la relajación preceden a las de la contracción cardíaca (véase capítulo 45).

La SERCA2a (100 kDa) transporta 2 Ca²⁺ por cada molécula de ATP hidrolizada desde el citosol hacia el interior del RS, donde el Ca²⁺ se fija a diversas proteínas (calsecuestrina, calreticulina, calbindina) (figura 35-5). La actividad de la SERCA2a está regulada por el fosfolambano; cuando éste se encuentra fosforilado aumenta actividad transportadora de Ca²⁺ de la SERCA2a, mientras que su forma no fosforilada la inhibe. El fosfolambano es fosforilado por las proteínas cinasas A y G activadas, respectivamente, por la adenosina 5´-monofosfato (AMPc) y la guanosina 5´-monofosfato (GMPc). Los fármacos que aumentan los niveles celulares de AMPc (por ejemplo catecolaminas) fosforilan el fosfolambano, incrementan la velocidad a la que el Ca²⁺ se reincorpora en el retículo sarcoplásmico y aceleran la relajación cardíaca (figura 35-8). La ATPasa de la membrana (135 kDa) intercambia un Ca²⁺ intracelular por un H⁺ del medio extracelular por cada molécula de ATP hidrolizada, estimulándose su actividad por la calmodulina y la proteína cinasa C (figura 35-5).

El intercambiador Na⁺/Ca²⁺ (120 kDa) es un sistema de transporte que se localiza en la membrana celular que intercambia 3 Na⁺ por 1 Ca²⁺ (figura 35-5). El sentido del transporte varía durante el ciclo cardíaco. Durante la sístole, el potencial de membrana alcanza valores positivos y la [Na⁺]_i aumenta; en estas condiciones, el intercambiador incrementa la salida de Na⁺ y facilita la entrada de Ca²⁺ extracelular, aumentando la [Ca²⁺]_i y la contracción cardíaca. Por el contrario, durante la diástole, el potencial de reposo es electronegativo y el intercambiador favorece la entrada de Na⁺, la salida de Ca²⁺ y la relajación cardíaca. Por tanto, el intercambiador participa tanto en la contracción como en la relajación cardíaca.

La relajación depende también de las dimensiones, el grosor y las propiedades elásticas de la cavidad ventricular, de tal forma que el ventrículo hipertrofiado de los pacientes hipertensos o con insuficiencia cardíaca o el fibrosado de los sujetos con un infarto de miocardio previo se relaja con más lentitud. Además, la relajación depende de la carga, siendo tanto más lenta cuanto mayor sea la carga. Por tanto, en las sobrecargas de presión (hipertensión arterial, estenosis aórtica) la prolongación de la fase de eyección sistólica se acompaña de forma paralela de una relajación más lenta y lo mismo sucede en la cardiopatía isquémica.

El músculo cardíaco dispone de tres propiedades para realizar su función de bomba: la fuerza de contracción, la velocidad de acortamiento muscular y la longitud del sarcómero (ley de Frank-Starling). A diferencia del músculo esquelético, que puede incrementar la fuerza contráctil desarrollada al aumentar el número de células musculares que participan en un movimiento y/o la frecuencia de activación, el músculo cardíaco puede incrementar la fuerza contráctil desarrollada, y modifica la longitud de sus sarcómeros en reposo.

Otto Frank y Ernest Starling demostraron que existía relación entre la longitud del músculo cardíaco al final de la diástole, determinada por el volumen ventricular al final de la diástole, y la fuerza contráctil desarrollada, expresada por el volumen de sangre que se expulsa por el ventrículo durante la sístole (figura 35-9). Es decir, que, dentro de ciertos límites, cuanto más se llene de sangre el corazón durante la diástole tanto mayor será la fuerza contráctil y el volumen sistólico. A esta relación existente entre la longitud del músculo cardíaco y la tensión desarrollada se la conoce como ley de Frank-Starling.

En preparaciones cardíacas aisladas se puede analizar la relación existente entre la longitud del sarcómero y la fuerza o tensión que desarrolla el músculo cardíaco durante la diástole (relación longitud-tensión de reposo) o durante la sístole (relación longitud-tensión activa, que corresponde a la ley de Frank-Starling) (figura 35-10). En el corazón intacto, la tensión a la que se somete el músculo ventricular antes de contraerse se determina por el volumen de sangre que existe en la cavidad ventricular al final de la diástole. En la clínica, la ley de Frank-Starling puede ponerse de manifiesto analizando las curvas de función ventricular, que relacionan la presión existente en la cavidad ventricular al final de la diástole (precarga) con el volumen sistólico. Puede verse que al aumentar el volumen diastólico final ventricular también lo hace la longitud de los sarcómeros y el corazón responde incrementando la fuerza contráctil desarrollada y, por tanto, la cantidad de sangre que el corazón bombea hacia la aorta y la arteria pulmonar con cada latido (volumen sistólico o volumen latido).

Bases ultraestructurales de la curva longitud-tensión

El mecanismo por el que el estiramiento de los sarcómeros cardíacos durante la diástole aumenta la fuerza contráctil durante la sístole se relaciona con el grado de superposición de los miofilamentos de actina y miosina que, a su vez, determina el número y velocidad de formación de los enlaces cruzados que se establecen entre ellos. El análisis de la relación entre la longitud del sarcómero y la tensión activa permite demostrar que la longitud del sarcómero a la que la fuerza o tensión desarrollada por el corazón es máxima (L_máx) es de 2.2 µm (figura 35-10). En estas circunstancias, la superposición de los miofilamentos gruesos y finos es óptima y el número de puentes cruzados que se forman es máximo. Si la longitud del sarcómero disminuye por debajo de la L_max, la tensión activa desarrollada se reduce progresivamente, siendo de 1.8 µm la longitud mínima a la que el sarcómero es capaz de generar una respuesta contráctil. Ello es porque la longitud de los filamentos finos de actina es de 1 µm, por lo que si la longitud del sarcómero disminuye por debajo de 2 µm los filamentos de actina de lados opuestos del sarcómero se entrecruzan, los filamentos gruesos casi chocan contra las bandas Z y no se genera tensión. Por otro lado, cuando los sarcómeros se distienden más de 2.3 µm, la tensión de reposo aumenta considerablemente, a la vez que la tensión activa se reduce con rapidez, observándose que el corazón no genera tensión activa cuando la longitud del sarcómero alcanza los 3.6 µm, ya que en estas condiciones los miofilamentos finos salen de las bandas A.

Al final de la sístole, cuando el ventrículo ha vaciado aproximadamente dos tercios del volumen diastólico final, la longitud del sarcómero es de 1.8 μm. A medida que durante la diástole aumenta el volumen de sangre que rellena el ventrículo izquierdo la longitud del sarcómero también lo hace, con lo cual se alcanzan valores de 2.2 μm cuando la presión de llenado del ventrículo izquierdo obtiene valores comprendidos entre 1.4 y 1.6 kPa (10-12 mmHg), que corresponden a los límites superiores de este parámetro en condiciones fisiológicas. Si ahora se analiza la relación existente entre longitud del sarcómero y la tensión generada (figura 35-10), se comprobará que en condiciones fisiológicas el músculo cardíaco funciona en la porción ascendente de la curva de Starling, lo que permite generar una respuesta contráctil óptima. Si la longitud del sarcómero aumenta por encima de 2.2 μm, la tensión sistólica no sigue aumentando y el volumen de eyección apenas si se modifica, pero sí aumenta de forma importante la tensión de reposo (figura 35-10). Esto es lo que sucede en pacientes con una marcada depresión de la contractilidad cardíaca (insuficiencia cardíaca); en estas condiciones, se incrementa el volumen de sangre contenido en la cavidad ventricular, lo que produce una marcada distensión de los miocitos ventriculares que contribuye a disminuir aún más la contractilidad.

La contracción de las células cardíacas se expresa externamente por un acortamiento de las mismas y la tensión o fuerza que se genera. La velocidad máxima de acortamiento del músculo cardíaco (V_máx) se obtiene cuando éste se acorta con libertad sin someterse a carga alguna. Si se aumenta la carga hasta que no sea posible el acortamiento del músculo cardíaco, la velocidad de acortamiento es cero y la tensión isométrica que se desarrolla es máxima, lo que se corresponde con el punto Po en la figura 35-11. Entre V_máx y Po existe una fuerza y una velocidad de acortamiento óptimas a las que el músculo desarrolla una tensión máxima. Esta velocidad de acortamiento depende de: a) la longitud del sarcómero antes de la contracción, observándose que la V_máx se alcanza cuando la longitud del músculo en reposo es similar a la longitud óptima del sarcómero (L_máx), ya que como se vio, por encima o por debajo de este valor, la velocidad de acortamiento disminuye (figura 35-11); b) La actividad de la ATPasa de la cabeza de la miosina, que hidroliza la molécula de ATP, c) la velocidad de formación de enlaces cruzados entre la actina y la miosina, y d) el aumento de la concentración de Ca²⁺ intracelular ([Ca²⁺]_i) a nivel de las proteínas contráctiles. Por otro lado, Po está determinado por el número de enlaces cruzados entre actina y miosina, lo que a su vez refleja el número de moléculas de TnC unidas al Ca²⁺, así como el Ca²⁺ liberado durante el acoplamiento excitación-contracción.

La velocidad de acortamiento disminuye a medida que aumenta la fuerza que se opone al vaciamiento del ventrículo, que se determina por las resistencias vasculares periféricas. Por tanto, un incremento de las resistencias vasculares periféricas reduce la velocidad de acortamiento cardíaco para cualquier estado contráctil, mientras que su disminución (por ejemplo tras la administración de fármacos vasodilatadores arteriales), aumenta la velocidad de acortamiento cardíaco. Los fármacos que incrementan la contractilidad cardíaca (catecolaminas, digoxina) desplazan la relación fuerza-velocidad hacia arriba y aumentan la V_máx en 40%, mientras que la insuficiencia cardíaca desplaza esta relación hacia abajo y reduce de forma notable la V_máx (figura 35-11).

La contractilidad cardíaca es la capacidad de los miocitos cardíacos para acortarse y desarrollar tensión. En el corazón intacto, se puede definir la contractilidad como la fuerza que desarrolla el corazón al contraerse en condiciones similares de precarga y poscarga. Por ello, se prefiere hablar de cambios en la contractilidad, que expresan los cambios que se producen en el trabajo cardíaco cuando la precarga o la poscarga permanecen constantes. En estas condiciones, un aumento de la contractilidad (efecto inotrópico positivo) incrementa el trabajo cardíaco, mientras que una reducción de la contractilidad (efecto inotrópico negativo) lo disminuye.

Inotropismo positivo

Los fármacos inotrópicos positivos actúan al aumentar: a) la [Ca²⁺]_i, ya sea por estimular la entrada de Ca²⁺ desde el medio extracelular y/o su liberación desde el retículo sarcoplásmico, y/o b) la sensibilidad de las proteínas contráctiles por el Ca²⁺, lo que se traduce en un incremento de la contractilidad para cualquier [Ca²⁺]_i.

1. Estimulación simpática. La noradrenalina que se libera desde los terminales nerviosos simpáticos y la adrenalina liberada desde la médula suprarrenal interactúan con los receptores β1-adrenérgicos cardíacos acoplados a proteínas Gs, activan la adenilil ciclasa, incrementan los niveles celulares de AMPc y estimulan la proteína cinasa A (PKA) (figura 35-8). La PKA fosforila la subunidad α₁ de los canales del Ca²⁺ tipo-L cardíacos y facilita su abertura. El resultado es un aumento de la entrada de Ca²⁺ a su través, de la [Ca²⁺]_i y de la contractilidad y la frecuencia cardíacas. Además, la PKA fosforila las cadenas ligeras de la miosina (MLC-2) y aumenta la sensibilidad de las proteínas contráctiles al Ca²⁺. Es decir, que las catecolaminas incrementan la contractilidad cardíaca por aumentar la [Ca²⁺]_i y la sensibilidad de las proteínas contráctiles por el Ca²⁺. El resultado final de ambos efectos es un incremento de la contractilidad y de los volúmenes latido y minuto cardíacos.

Además, la activación de la PKA fosforila otras dos proteínas. Por un lado, el fosfolambano, lo que estimula la actividad de la SERCA2a y acelera la captación de Ca²⁺ en el retículo sarcoplásmico. Por otro lado, fosforila la troponina (Tn) I, lo que acelera la velocidad de disociación del complejo Ca²⁺-TnC y disminuye la sensibilidad de la TnC por el Ca²⁺. Estos cambios se traducen en una rápida disminución de la [Ca²⁺]_i durante la diástole, una disociación de los enlaces cruzados entre la actina y la miosina y una relajación más rápida de la célula cardíaca. Es decir, que las catecolaminas producen efectos inotrópicos y lusitrópicos positivos.

2. Otros fármacos inotrópicos positivos. Los fármacos que aumentan los niveles celulares de AMPc (por ejemplo los inhibidores de la fosfodiesterasa 3) o que activan la proteína cinasa C (angiotensina II, endotelina-1) incrementan la entrada de Ca²⁺ a través de los canales tipo-L y facilitan la liberación de Ca²⁺ desde el retículo sarcoplásmico, produciendo un efecto inotrópico positivo. La digoxina es un fármaco que se utiliza en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, y actúa inhibiendo la ATPasa Na⁺/K⁺-dependiente. Ello produce un aumento de la concentración de Na⁺ intracelular, lo que a su vez estimula el intercambiador Na⁺-Ca²⁺ y aumenta la [Ca²⁺]_i a nivel de las proteínas contráctiles y la contractilidad cardíaca.

3. Otros factores que incrementan la frecuencia cardíaca. El estimular la frecuencia también aumenta la contractilidad cardíaca, lo que se atribuye a que al incrementar el número de latidos-despolarizaciones por minuto se aumenta la entrada de Na⁺ y Ca²⁺ a la célula cardíaca. El incremento de la entrada de Ca²⁺ estimula directamente la [Ca²⁺]_i y la contractilidad cardíaca; a su vez, el aumento de la concentración intracelular de Na⁺ estimula el intercambiador Na⁺-Ca²⁺ e incrementa la entrada de Ca²⁺, la [Ca²⁺]_i y la contractilidad cardíaca. El aumento de la temperatura corporal (fiebre) también incrementa la contractilidad y el volumen minuto cardiacos, mientras que la hipotermia produce efectos opuestos. Las hormonas tiroideas estimulan la entrada de Ca²⁺ a través de los canales tipo-L y la frecuencia, la contractilidad y el volumen minuto cardíacos; por otro lado, aceleran la velocidad de captación del Ca²⁺ por el retículo sarcoplásmico y la velocidad de relajación cardíaca (efecto lusitrópico positivo). Lo contrario se observa en el hipotiroidismo.

Inotropismo negativo

Diversas intervenciones disminuyen la contractilidad cardíaca. Esto sucede cuando se reduce la frecuencia cardíaca, en presencia de hipercapnia, isquemia o acidosis cardíaca se administran algunos fármacos, como antiarrítmicos, antagonistas de los receptores β₁-adrenérgicos (propranolol), calcioantagonistas (verapamilo, diltiazem, dihidropiridinas) y anestésicos generales (halotano). La mayoría de estas intervenciones disminuyen la entrada de Ca²⁺ en la célula cardíaca y, con menor frecuencia, la liberación de Ca²⁺ desde el retículo sarcoplásmico. La contractilidad cardíaca también está deprimida en pacientes con insuficiencia cardíaca, miocardiopatías o cardiopatía isquémica (véase capítulo 45).

La isquemia disminuye la contractilidad cardíaca por diversos mecanismos: a) reduce los niveles celulares de ATP, por lo que, de manera indirecta inhibe la actividad de las ATPasas, tanto del retículo sarcoplásmico (SERCA2a) y del sarcolema. b) Produce un acúmulo de H⁺ y de ácido láctico. Esta acidosis intracelular inhibe la entrada de Ca²⁺ a través de los canales tipo-L y del intercambiador Na⁺-Ca²⁺, así como la liberación de Ca²⁺ desde el retículo sarcoplásmico y, por tanto, la [Ca²⁺]_i. c) Disminuye la sensibilidad de las proteínas contráctiles por el Ca²⁺. d) Facilita que las cabezas pesadas de la miosina persistan unidas a la actina, lo que unido a la menor actividad de la SERCA2b reduce la velocidad de relajación y aumenta la rigidez cardíaca, con lo que se puede llegar en casos extremos a producir una contractura cardíaca.

La estimulación de los terminales nerviosos parasimpáticos-vagales cardíacos deprime la contractilidad auricular, pero la depresión de la contractilidad ventricular es poco pronunciada. Ello es debido, en parte, a que la acetilcolina que se libera por los terminales vagales cardíacos inhibe la liberación de noradrenalina desde las terminaciones simpáticas cardíacas. Por otro lado, aunque la acetilcolina apenas modifica la entrada de Ca²⁺ a través de los canales tipo-L, sí inhibe el aumento que producen las catecolaminas; es decir, que el tono parasimpático contrarresta el aumento de la contractilidad y frecuencia cardíacas producidas por la activación nerviosa simpática. De esta forma, el sistema nervioso vegetativo modula la contractilidad y la frecuencia cardíacas de acuerdo con las necesidades del organismo.