Capítulo 40: Fisiología del endotelio y la pared vascular

La pared vascular de las arterias y las venas está compuesta por tres capas concéntricas, la íntima, la media y la adventicia, las cuales presentan diferentes estructuras, propiedades y funciones, así como una diferente respuesta al daño sobre la pared vascular.

La íntima es una monocapa de células endoteliales interconectadas y adheridas a una delgada matriz extracelular. El endotelio vascular está situado en una posición anatómica estratégica entre la sangre y la pared vascular que le permite actuar como receptor y transmisor de señales. Las células endoteliales pueden registrar cambios hemodinámicos de la sangre, como la presión o las fuerzas de rozamiento y cizallamiento, cambios en sus interacciones con las plaquetas o los leucocitos, o modificaciones de los mensajeros químicos circulantes o procedentes de células vecinas y, en consecuencia, responden a dichos cambios mediante la liberación de numerosos factores vasoactivos. Por ello, el concepto del endotelio vascular, considerado desde el punto de vista clásico como una simple barrera que separa la sangre de la pared vascular, ha cambiado de manera sustancial y ahora se considera el principal órgano de regulación vascular con acciones exocrina, paracrina y autocrina implicado en diversos procesos vasoactivos, metabólicos e inmunes mediante la liberación de numerosos factores. Entre los factores biológicamente activos sintetizados y liberados por las células endoteliales, cabe destacar los siguientes: prostaciclina (PGI₂), óxido nítrico (NO), factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), endotelina (ET), prostaglandina H₂ (PGH₂), tromboxano A₂ (TXA₂), heparinoides sulfato, factor de crecimiento transformante (TGF-β), factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos básico (FGFb), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), activador del plasminógeno tisular (t-PA), inhibidor del activador del plasminógeno tisular tipo 1 (PAI-1), especies reactivas de oxígeno (aniones superóxido e hidroxilo, peróxido de hidrógeno), interleuquinas, quimioquinas, moléculas de adhesión de monocitos (ICAM-1, VCAM-1, ELAM, E-selectina) y otros. Todos estos factores modulan el tono (figura 40-1) y el crecimiento del músculo liso vascular, así como la coagulación, la fibrinólisis y adhesión de células sanguíneas a la pared vascular (figura 40-2). Ello hace del endotelio un verdadero sistema receptor y emisor de señales, que explica la razón por la que una hormona o la hemodinámica sanguínea pueden modificar la función vascular sin tener acceso directo a todos los componentes del mismo.

Las células endoteliales necesitan estar firmemente unidas entre sí y ancladas a las proteínas de la matriz subendotelial, asegurando así la función de barrera del tejido, y evitando la exposición al torrente sanguíneo de la lámina basal. Este tipo de mantenimiento de la estructura del endotelio se lleva a cabo por dos fenómenos básicos de adhesión célula-célula y célula-matriz extracelular, los cuales son realizados por moléculas específicas denominadas moléculas de adhesión como las integrinas, la cadherina del endotelio vascular (cadherina-VE), la molécula de adhesión endotelial plaquetaria (PECAM-1 o CD-3), las integrinas α₂β₂ y α₅β₅, la ocludina y las conexinas.

Factores derivados del endotelio

Prostaciclina

La prostaciclina fue el primer factor relajante derivado del endotelio aislado e identificado. Se sintetiza predominantemente en las células endoteliales vasculares a partir del ácido araquidónico mediante la acción del complejo enzimático ciclooxigenasa-PGI₂ sintetasa. Sus acciones principales son: inhibición de la agregación plaquetaria y relajación de las células musculares lisas. Sin embargo, no parece probable que la PGI₂ ejerza un efecto tónico vasodilatador sobre el músculo liso, por tanto, su participación en el control de la presión arterial, en condiciones normales, no parece ser relevante. Su mecanismo de acción celular depende de la activación de la adenilato ciclasa, la cual produce un aumento del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en las células diana de la PGI₂. La prostaciclina tiene una vida media corta (alrededor de 1 a 2 min) y se inactiva mediante una degradación no enzimática a 6-ceto-PGF_α que más tarde se elimina por la orina.

Los principales factores capaces de estimular la síntesis y la liberación de la PGI₂ son la angiotensina II, acetilcolina (Ach) o la bradiquinina (BK) y productos liberados de las plaquetas, como la serotonina y el PDGF. La capacidad para sintetizar PGI₂ disminuye con la edad, la arterioesclerosis y la diabetes mellitus, lo que sugiere la existencia de un nexo entre la síntesis de PGI₂ en el endotelio y su vulnerabilidad en episodios de trombosis y ateroesclerosis.

Óxido nítrico

El NO es un factor de acción paracrina cuyas acciones principales son la relajación del músculo liso vascular, la inhibición de la agregación plaquetaria, del crecimiento y la proliferación de las células del músculo liso, así como la de la adhesión de monocitos y leucocitos al endotelio. Como consecuencia, el NO desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la función, estructura e integridad vascular.

En 1980, Furchgott y Zawadzki descubrieron que era necesaria la presencia de endotelio para que se produjese la relajación in vitro de un anillo de aorta de conejo inducida por la Ach. Dado que dicha relajación no era atribuible a la acción de la PGI₂, porque el experimento se realizaba en presencia de inhibidores de la ciclooxigenasa, se concluyó que la relajación endotelio-dependiente producida por la Ach resultaba de la liberación de una sustancia difusible liberada por el endotelio que se llamó endothelium derived relaxing factor (EDRF), factor relajante derivado del endotelio. La vasorrelajación inducida por esta maniobra depende del aumento de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) en las células musculares lisas mediante la activación de la guanilato ciclasa soluble, que hidroliza trifosfato de guanosina (GTP) a cGMP. En 1987, el grupo de investigación liderado por Moncada identificó el EDRF como NO, y más tarde estos mismos investigadores describieron que el NO se sintetiza a partir de l-arginina y que dicha síntesis se inhibe competitivamente por derivados estructurales como N-monometil-l-arginina (LNMMA), N^G-nitro-l-arginina metiléster (LNAME) y otros. La enzima que sintetiza el NO es la NO-sintasa (NOS), de la que se conocen tres isoformas: NOSe, forma constitutiva presente en las células endoteliales; NOSi, isoforma inducible presente en los macrófagos y en las células musculares lisas; NOSn forma neural constitutiva presente en el tejido nervioso y en estructuras medulares renales. El NO sintetizado por la vía constitutiva es sintetizado en concentraciones pequeñas y participa en procesos fisiológicos o reguladores, y el NO sintetizado por la vía inducible es sintetizado en grandes cantidades y de manera puntual, participando en procesos inmunes, de daño o toxicidad celular.

El NO se libera de las células endoteliales en respuesta a numerosos factores tanto físicos, como de tipo humoral. El principal factor físico responsable de la liberación de NO por las células endoteliales son las llamadas fuerzas de cizallamiento o la presión ejercida por la sangre sobre el endotelio vascular. Numerosos factores humorales tienen la capacidad de liberar NO del endotelio vascular: Ach, BK, catecolaminas, angiotensina II, ET-1, vasopresina, trombina, trifosfato de adenosina (ATP), sustancia P, ácido araquidónico, histamina, ionóforos de calcio (A23187), etc. El NO actúa como mediador local de los llamados vasodilatadores endotelio-dependientes, como la Ach y la Bk, o como mediador de la acción vasodilatadora producida en procesos inflamatorios en respuesta a la histamina o Bk. La liberación del NO en respuesta a ciertas hormonas como la angiotensina II, la vasopresina y las catecolaminas sería responsable de la vasodilatación inducida por estas hormonas sobre territorios vasculares específicos, y modularía la acción constrictora de éstas producida por su interacción con receptores AT₁, V₁ o α₁ situados en las células musculares lisas. El NO participa junto con la PGI₂ en la inhibición de la agregabilidad plaquetaria, por ello, agentes relacionados con la coagulación y la agregación plaquetaria como el difosfato de adenosina (ADP), trombina, serotonina y el PAF liberan NO, lo que explica por qué la presencia de endotelio vascular supone una protección contra la agregación plaquetaria y la formación de trombos.

La degradación del NO se produce como consecuencia de la oxidación producida por un radical libre de oxígeno, el anión superóxido $(·O2−)$, que da lugar al peroxinitrito (·ONOO⁻), el cual a su vez se degrada a otro agente oxidante, el anión hidroxilo (OH⁻) y dióxido de nitrógeno (·NO₂) (figura 40-3).

Factor hiperpolarizante derivado del endotelio

Además de los factores mencionados, el endotelio libera otro factor que produce relajación del músculo liso vascular al inducir hiperpolarización de su membrana celular, el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF). No se conoce bien su naturaleza, aunque se sabe que se libera in vitro por la acción de concentraciones elevadas de Ach y Bk, por lo que cabe suponer que media, al menos en parte, la acción vasodilatadora de estos agentes. Mientras que la relajación dependiente del NO es sostenida, la hiperpolarización es transitoria. Al parecer, la hiperpolarización y la relajación inducida por el EDHF se deben a un incremento en la conductancia al K⁺ a través de los canales del calcio y el ATP dependientes en el músculo liso vascular, ya que la ouabaína, un inhibidor de la Na⁺, K⁺-ATPasa, inhibe su acción. Se ha sugerido la posibilidad de que el EDHF sea un metabolito lábil de la vía del ácido araquidónico en el cual parece estar implicada la vía del citocromo P₄₅₀. Respecto a su rol fisiológico, parece ser un mediador importante en la relajación dependiente del endotelio en arterias mesentéricas y coronarias.

Endotelina

La endotelina (ET) es una proteína de 21 aminoácidos de la que se han encontrado tres tipos diferentes que se han denominado ET-1, ET-2 y ET-3, que sólo se diferencian en algún aminoácido en su secuencia. Las tres tienen actividad biológica, sólo son diferentes en su potencia farmacológica, la ET-2 es la de mayor acción vasoconstrictora, y la ET-3 la de menor. Las células endoteliales vasculares sintetizan ET-1 a partir de la pre-pro-endotelina, la cual por acción de una endopeptidasa forma un péptido de 39 aminoácidos llamado big endotelina. La acción proteolítica de una endopeptidasa denominada enzima convertidora de endotelina, finalmente da lugar a la ET-1. Esta conversión es necesaria para el desarrollo de su actividad vascular total.

La ET-1, como otros mediadores derivados del endotelio, se produce bajo condiciones basales, así como por estimulación mecánica, química y humoral. El estímulo más potente para la producción de la ET in vitro es el ionóforo de calcio A23187, lo que demuestra que un aumento en el calcio intracelular dentro de las células endoteliales es crucial para la producción de ET inducida. La hipoxia es otro estímulo importante para la producción de ET en tejido vascular aislado, así como en sujetos sanos expuestos a la altitud. Las fuerzas de cizallamiento, que son un estímulo conocido para la producción de PGI₂ y NO en las células endoteliales, parecen reducir la liberación de la ET. Por otra parte, existen diversos receptores expresados en las células endoteliales que pueden aumentar la producción de ET, en particular la trombina, angiotensina II, adrenalina, vasopresina, el TGF-β, los ésteres de forbol y la interleucina-1.

La ET actúa a través de receptores específicos de los que se han descrito dos tipos, los ET_A y los ET_B. Los ET_A se encuentran en las células del músculo liso y median la contracción inducida por ET-1 y la proliferación de éstas. Los receptores ET_B se encuentran también en dichas células, pero principalmente en las células endoteliales, y median la liberación de NO y PGI₂ inducida por ET-1 y ET-3, produciendo, por tanto, relajación vascular que podría modular su acción vasoconstrictora.

Es importante destacar que además de regular los mecanismos a corto plazo como la contracción y la secreción, la ET-1 provoca a largo plazo acciones mitogénicas en diversos tipos de células. La ET estimula el crecimiento y la proliferación en una gran variedad de tipos celulares, incluyendo células endoteliales vasculares, musculares lisas, fibroblastos, células gliales y células mesangiales. Esta propiedad sugiere una posible función de este péptido en los procesos de crecimiento cardiovascular y renal como el remodelado vascular, la hipertrofia ventricular y alteraciones glomerulares proliferativas. La estimulación del crecimiento celular se lleva a cabo mediante el incremento de la expresión de varios protooncogenes que se han implicado en la regulación de la transcripción del ADN, incluyendo el c-myc, el c-fos, y el c-jun. La ET-1 puede estimular la proliferación del músculo liso indirectamente facilitando la producción local de otro potente mitógeno, la angiotensina II. Es posible que, además de las consecuencias patológicas de su excesiva producción como el vasoespasmo o la hipertensión, la ET-1 también contribuya a la hemostasia cardiovascular participando en el mantenimiento del tono y de la estructura vascular.

Tromboxano A₂ y otros factores constrictores derivados del endotelio

Además de la ET, el endotelio produce otros agentes constrictores que participan en la vasoconstricción producida por la hipoxia y en la vasoconstricción exagerada asociada a la hipertensión, la dislipemia y la diabetes. La naturaleza de estos factores que se denominan genéricamente factores constrictores derivados del endotelio (EDCF) aún no ha sido establecida, aunque diversos estudios experimentales han demostrado que la vasoconstricción dependiente de endotelio se bloquea con los inhibidores de la ciclooxigenasa. Por ello se ha sugerido que un metabolito del ácido araquidónico sería el factor mediador de dicho efecto; específicamente, el TXA₂ o un endoperóxido cíclico como la PGH₂, con el que comparte receptor, son los principales candidatos. La síntesis de TXA₂ en el endotelio aumenta por la acción de sustancias como noradrenalina, nicotina, ionóforo A23187 y por acciones mecánicas sobre el mismo endotelio. Asimismo, se ha sugerido que en situaciones de hipoxia la vasoconstricción podría ser consecuencia de un aumento de especies reactivas de oxígeno, que actuarían directamente produciendo constricción del músculo liso vascular o indirectamente a través de la inactivación del NO, lo que produciría una reducción del tono vasodilatador basal.

Especies reactivas de oxígeno

Las especies reactivas de oxígeno son moléculas o fragmentos moleculares que suelen tener electrones desapareados (radicales libres), por lo que tienen una gran capacidad de reaccionar con otras moléculas, especialmente con otros radicales libres. Por ello se consideran compuestos altamente reactivos que pueden originar reacciones en cadena. A nivel vascular, los principales compuestos de oxígeno reactivos son: anión super-óxido $(·O2−)$, radical hidroxilo (·OH), anión hidroxilo (OH⁻), peróxido de hidrógeno (H₂ O₂) y peroxinitrito (·ONOO⁻).

Desde el punto de vista de la función endotelial, las especies reactivas de oxígeno más importantes son los aniones superóxido, porque se combinan con el NO, oxidándolo e inactivándolo, formando peroxinitrito (·ONOO⁻). Este otro radical libre es muy reactivo y participa en la peroxidación lipídica y en la nitración de ciertos aminoácidos y en procesos de daño de ácidos nucleicos (figura 40-3). Además de la inactivación del NO, las especies reactivas de oxígeno actúan sobre lípidos que forman parte de las membranas celulares, las proteínas constitutivas y los ácidos nucleicos. Las especies de oxígeno se producen constantemente como resultado de procesos biológicos y metabólicos normales; sin embargo, su producción puede llegar a ser exagerada en condiciones de isquemia, daño vascular, arterioesclerosis o con factores de riesgo cardiovascular. La fuente intracelular principal es la cadena respiratoria mitocondrial que depende de la disponibilidad de sustratos como NAD, ADP, succinato y oxígeno. Otras fuentes para la producción de aniones superóxido son la ciclooxigenasa, peroxidasa, y en ciertas condiciones la propia eNOS.

Factores de crecimiento

El endotelio tiene la capacidad de liberar numerosos factores de crecimiento de naturaleza peptídica que promueven la síntesis de proteínas y el crecimiento celular. Entre éstos cabe mencionar los factores de crecimiento fibroblástico (FGFa, FGFb), TGF-β, PDGF, VEGF, los factores de crecimiento similares a la insulina I y II (IGF-I y IGF-II) entre otros. Asimismo, el NO y la ET participan en la regulación del crecimiento y migración de las células musculares lisas, ya que los factores derivados del endotelio con acción relajante, por lo general tienen acción antiproliferativa, mientras que los de acción vasoconstrictora presentan actividad proliferativa. El NO es el principal agente antiproliferativo porque no sólo inhibe la proliferación de las células del músculo liso vascular, sino también la síntesis de colágeno y de proteínas. Los factores de crecimiento actúan sobre receptores situados en la membrana citoplasmática, activan vías de señalización intracelular y, por último, activan a protooncogenes.

Moléculas de adhesión

Las células endoteliales pueden interactuar con los leucocitos circulantes mediante moléculas de adhesión como las selectinas E y P, que participan en los primeros pasos de las interacciones que conducen a la adhesión de los leucocitos al endotelio, y por algunas moléculas pertenecientes a la familia de las inmunoglobulinas ICAM-1, ICAM-2 y VCAM-1, y como la molécula de adhesión endotelial plaquetaria PECAM. Dichas moléculas reconocen diferentes tipos de integrinas y otras moléculas que se expresan en la membrana de los leucocitos facilitando la unión de éstos a las células endoteliales. Además, el endotelio también puede producir sustancias quimiotácticas para los leucocitos como el factor activador de las plaquetas (PAF), la interleucina 8 (IL-8) o la proteína quimiotáctica para monocitos (MCP-1). Las moléculas de adhesión y las moléculas quimiotácticas se liberan en respuesta a factores de crecimiento y citoquinas como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y en condiciones de estrés oxidativo.

Funciones del endotelio

Los factores liberados por las células endoteliales ejercen acciones que participan de forma determinante en la regulación local de las funciones vasculares. Estas acciones son:

Barrera selectiva

Como se ha señalado, el endotelio constituye la interfase entre los compartimientos extra e intravascular; es una barrera con permeabilidad selectiva al tamaño y a la carga eléctrica que regula el flujo de macromoléculas entre la sangre y el espacio extravascular. La permeabilidad del endotelio puede modificarse en respuesta a diferentes estímulos que provocan la apertura de las uniones intercelulares y cambios en la forma de las células endoteliales.

Regulación de la hemostasia y la coagulación

En condiciones normales, el endotelio manifiesta una importante actividad antitrombogénica que permite el mantenimiento de la fluidez sanguínea. Esta función se debe principalmente a las acciones del NO y la PGI₂ que inhiben la adhesión y la agregación plaquetarias mediante aumentos respectivos de la concentración intraplaquetaria del cGMP y el cAMP. El endotelio ejerce su acción anticoagulante mediante las acciones de diversos agentes como la antitrombina III, activada por heparinoides, la trombomodulina y el t-PA que favorece la acción fibrinolítica de la plasmina. Sin embargo, el endotelio también posee actividad proagregante, protrombótica y antifibrinolítica mediada por el factor de von Willebrandt, la fibronectina, el factor V y el PAI-1. En condiciones normales predominan las acciones antiagregantes y anticoagulantes, mientras que en pacientes hipertensos, dislipidémicos o diabéticos existe un cierto desequilibrio que aumenta el riesgo de padecer complicaciones trombóticas.

Regulación de las interacciones de los leucocitos con la pared vascular

El endotelio participa en la respuesta inflamatoria mediante su capacidad de producir no sólo sustancias quimiotácticas para los leucocitos como el factor activador de las plaquetas (PAF), la interleuquina 8 (IL-8) o la proteína quimiotáctica para monocitos (MCP-1), sino también por su capacidad de producir diversas moléculas de adhesión como la E-selectina, la ICAM-1, la VCAM-1 y la molécula de adhesión endotelial plaquetaria (PECAM). Las moléculas de adhesión son liberadas en respuesta a diversos factores de crecimiento y citoquinas liberadas por el endotelio como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF-α). Éstas median las interacciones de los leucocitos con la pared vascular y están relacionadas con la migración de éstos al espacio extravascular, participando de forma importante en las alteraciones inflamatorias asociadas a la propia pared. El NO es el factor endotelial con mayor capacidad antiadherente para leucocitos y monocitos.

Regulación del tono vasomotor

Aunque este aspecto se menciona más adelante, los factores derivados del endotelio y en concreto la integración de las acciones relajantes del músculo liso vascular mediadas por el NO, PGI₂ y EDHF, y las acciones constrictoras de la ET-1, y el TXA₂ también participan en el mantenimiento del tono vasomotor. Los factores relajantes derivados del endotelio y en especial el NO, equilibran las acciones constrictoras de agentes con acción sistémica como la angiotensina II, las catecolaminas y el SNS (figura 40-4).

Regulación del crecimiento de las células de la pared vascular

Las células endoteliales controlan la capacidad de proliferación del músculo liso, los fibroblastos y de ellas mismas, mediante la liberación de numerosos factores de crecimiento. Actuando de manera aislada o en combinación, éstos promueven la síntesis de proteínas y el crecimiento celular a través de la interacción con receptores específicos de la membrana citoplasmática y la activación y, por último, de protooncogenes. Asimismo, el endotelio es capaz de modular el fenotipo del músculo liso vascular pudiendo modificar sus características estructurales además de ejercer un control local de su funcionamiento. Entre los factores que potencian el crecimiento están los factores de crecimiento fibroblástico (FGF), el PDGF, VEGF, ET, TGF-β, el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) y citoquinas como las interleuquinas 1, 6 y 8, la MCP-1 y factores estimuladores de colonias de células sanguíneas (CSF). Entre los inhibidores del crecimiento destaca el NO mismo, que es el principal agente antiproliferativo, pues inhibe no sólo la proliferación de las células del músculo liso vascular, sino también la migración de las mismas. Además, el NO puede inhibir la síntesis de colágeno y de proteínas, así como de la matriz extracelular. Por tanto, desempeña una función clave en el control del crecimiento de las células musculares, ya que contrarresta las acciones proliferativas tanto de los factores derivados del endotelio como de aquellos con acción sistémica, como la angiotensina II. Por ello, en situaciones en las que se observa una capacidad endotelial relajante reducida es frecuente encontrar crecimiento de la capa muscular media.

Disfunción endotelial

En términos generales, se puede definir la disfunción endotelial como una serie de alteraciones que afectan a alguna o varias de las funciones que ejerce el endotelio. Se manifiesta como una pérdida de la función de barrera selectiva, tendencia a la agregación plaquetaria y a la formación de trombos, tendencia a la adhesión de leucocitos, vasoconstricción y proliferación de las células musculares lisas y fibroblastos (figura 40-5). Dada la importancia del NO en la homeostasia vascular, se considera que la disfunción endotelial se caracteriza principalmente por una reducida disponibilidad de este factor debida a la disminución de su síntesis, liberación o difusión, o al aumento de su degradación. El aumento de estrés oxidativo, y en particular de aniones superóxido, es una causa frecuente de la disfunción endotelial debido al aumento de la inactivación del NO de estos aniones. Además de la reducida disponibilidad de NO, el aumento de ET-1, TXA₂ y otros factores contribuye también al desarrollo de la disfunción endotelial. La disfunción endotelial juega un papel importante en el origen y progresión de la arterioesclerosis, y participa en el desarrollo de las complicaciones vasculares de la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia y la diabetes.

La capa media está situada en el centro de la pared vascular, entre la íntima y la adventicia, y le confiere a ésta la capacidad de resistir el estrés hemodinámico. La capa media predomina en las arterias, es relativamente indistinta en las venas e inexistente en los capilares. Desde el punto de vista funcional, la media de las arterias musculares pequeñas y arteriolas, es especialmente relevante, ya que los efectos de los factores nerviosos y humorales sobre ella determinan el diámetro de estos vasos, y por tanto, la regulación de la resistencia a la circulación.

Composición y estructura de la capa media

La capa media o túnica media está compuesta por fibras elásticas y fibras musculares lisas; estas últimas se mantienen unidas formando fascículos ramificados irregulares en donde los haces de proteínas contráctiles entrecruzan la célula y se insertan en puntos de anclaje. Las células del músculo liso son relativamente pequeñas y tienen un sistema de proteínas contráctiles mucho menos organizados que el de las células musculares estriadas.

La túnica media de las arterias elásticas es gruesa y muy desarrollada, las fibras elásticas son su principal componente funcional. Las fibras están dispuestas en capas que se organizan de manera concéntrica en todo el grosor de la media (en la aorta hay 50 o más capas). Las fibras elásticas se disponen de una manera circunferencial, lo que contrarresta la tendencia de los vasos a distenderse de manera exagerada durante la sístole cardíaca. Entre las membranas elásticas se encuentran las células musculares lisas y las fibras de colágeno, incluidas en una sustancia basófila compuesta principalmente por proteoglucanos ácidos. Las grandes arterias elásticas se continúan con las arterias con predominio muscular; en ellas se aprecia una pérdida gradual de sus capas elásticas medias, dejando sólo dos, una lámina elástica interna, que separa la capa íntima de la media, y una lámina elástica externa, que separa la capa media de la adventicia.

En las arterias musculares, la media está compuesta casi totalmente por músculo liso. Entre las células musculares lisas existen fibras elásticas dispersas que son más numerosas en las grandes arterias musculares, y no están organizadas en capas. Las arterias musculares varían en forma y tamaño desde 1 cm de diámetro cerca de su comienzo en las arterias elásticas, hasta aproximadamente 0.5 mm de diámetro. En las arterias musculares grandes hay 30 o más capas de células musculares lisas, mientras que en las arterias periféricas más pequeñas y arteriolas sólo hay 2 o 3 capas. A medida que las arteriolas disminuyen en diámetro, las capas continuas de músculo liso comienzan a hacerse discontinuas. Las células musculares lisas suelen disponerse circunferencialmente en ángulo recto en relación con el eje mayor del vaso, y entre ellas hay fibras de colágeno y elásticas incluidas en una matriz glucoproteínica.

En determinadas situaciones patológicas como la hipertensión, la pared arterial sufre una alteración de su estructura, que se conoce como remodelado vascular, e implica alteraciones de la estructura de las tres capas que componen la pared vascular. Dicho proceso supone para la capa media un aumento de grosor que determina un incremento de la relación pared/luz en dichas arterias, y funcionalmente supone un aumento de la resistencia vascular El remodelado vascular depende de las acciones de diversos factores (estímulos hemodinámicos, sustancias vasoactivas y factores de crecimiento local). El engrosamiento de la capa media puede deberse a cuatro alteraciones de las células musculares: 1) hipertrofia, 2) hiperplasia, 3) modificación de su disposición espacial y 4) síntesis exagerada de proteínas de la matriz extracelular que da lugar a fibrosis. Por tanto, en el proceso de remodelado arterial que implica el aumento del grosor de la capa media, se produce aumento tanto de la masa muscular como del depósito exagerado de fibras de colágeno.

Aspectos funcionales. Tono vasomotor

La contracción de la célula muscular lisa, mediada por una organización dispersa de actina y miosina, es muy diferente a la del músculo estriado, así como las bases moleculares de dicho proceso en el músculo liso (véase capítulo 4). La contracción de las fibras musculares lisas dispuestas circularmente en la pared arteriolar reduce el diámetro de su luz y, por tanto, modula el flujo que pasa a su través. La constricción de las arteriolas produce un aumento de la resistencia al flujo sanguíneo, por lo que el compartimiento arteriolar del aparato circulatorio desempeña una función fundamental en la regulación de la resistencia periférica total y de la presión arterial sistémica.

El músculo liso presenta contracciones tónicas o continuas de fuerza relativamente escasa; tiene movimientos difusos que se traducen en contracciones de la totalidad de la masa muscular, más que de cada una de las unidades motoras. La contractilidad del músculo liso vascular ocurre de manera independiente de la inervación nerviosa, y por lo general es de forma rítmica y ondulante, que es de carácter miógeno y depende de la presencia de calcio extracelular. Superpuesta a esta contractilidad intrínseca están los efectos del sistema nervioso autónomo (SNA), las hormonas circulantes y los factores vasoactivos y metabolitos locales que modulan la contracción para adaptarse a las demandas funcionales cambiantes.

Las señales nerviosas de control vascular parten de los centros de regulación del bulbo y la protuberancia, y mediante las fibras del SNA provocan respuestas vasoconstrictoras y vasodilatadoras. El sistema nervioso simpático (SNS), principalmente a través de sus fibras vasoconstrictoras, es el más importante en el control de la actividad de la media de la pared vascular.

La actividad del sistema simpático vasoconstrictor está regulada por el centro vasomotor de regulación, el cual determina una actividad tónica continua o tono vasomotor, responsable del tono basal de reposo del músculo liso vascular, que se encuentra moderadamente contraída. Un aumento en la tasa de descarga desencadena un incremento en la tensión activa de la fibra muscular lisa, lo que se traduce en una vasoconstricción y, por tanto, un aumento de la resistencia de los vasos. Un descenso de la tasa de descarga simpática conduce a una vasodilatación y a una disminución de la resistencia vascular. En resumen, los efectos circulatorios de una descarga simpática generalizada son: 1) aumento de las resistencias periféricas que dificulta el flujo hacia el lecho capilar; 2) disminución de la presión hidrostática en los capilares que favorece la reabsorción de líquido intersticial y el aumento de la volemia, y 3) aumento del tono venomotor, con vaciamiento de sangre almacenada en las venas (vasos de capacitancia) hacia la circulación efectiva.

El nivel basal del tono vasomotor no es igual en todos los territorios vasculares, ya que se establecen diferentes tipos de control vasomotor en piel, músculos y en lechos vasculares del cerebro y miocardio, dependiendo de las necesidades metabólicas de los tejidos.

Aunque los mecanismos nerviosos regulan rápidamente la actividad de los vasos sanguíneos, también se adaptan pronto, por ello se hacen necesarios otros mecanismos alternativos que puedan ejercer una función reguladora a largo plazo. En este sentido, hay una serie de sustancias tanto circulantes como locales, que presentan efectos claros sobre la actividad vascular como las catecolaminas, la angiotensina II, la vasopresina, la bradiquinina, la serotonina, la histamina, etc., con acciones vasoconstrictoras o vasodilatadoras (figura 40-4).

La capa más externa de la pared vascular es la adventicia, la cual ha sido considerada como una capa relativamente inerte que une la matriz extracelular con el tejido conjuntivo. Sin embargo, en los últimos años, numerosos estudios han aportado evidencias convincentes de que los cambios funcionales en la adventicia contribuyen al remodelado vascular durante la aterogénesis, al rechazo de puentes venosos (bypass) coronarios y a la respuesta a la angioplastia a través de la activación, la diferenciación y la migración a la luz de la arteria de fibroblastos residentes en la capa adventicia. Por tanto, esta capa de la pared vascular contribuye a la formación de la neoíntima.

Composición

La adventicia es la capa más externa de la pared vascular, está compuesta de tejido conjuntivo, el cual incluye fibras de colágeno, vasa vasorum, terminaciones nerviosas, algunos fibroblastos y algunas células inflamatorias residentes quiescentes (figura 40-6).

La presencia de células T dentro de la adventicia en lesiones ateroescleróticas ha sido confirmada, mientras la presencia de células B es más dudosa. Los vasa vasorum de la adventicia constituyen una compleja estructura vascular arborizada, la cual incluye arteriolas que proveen la irrigación a la parte externa de la arteria, capilares y venas que están involucrados en el intercambio de células y moléculas, actividad que incluye el drenaje de los componentes solubles de la pared vascular. Se ha descrito la existencia de un sistema linfático absortivo adventicial, constituido por una gran estructura de capilares ampliamente distribuidos y que tiene una función fundamental en la homeostasia de la pared vascular.

Funciones de la adventicia

El funcionamiento normal de la adventicia afecta a la homeostasia de toda la pared vascular. La adventicia es un tejido altamente reactivo que se altera o regenera rápido en respuesta a estímulos como el estiramiento de la pared vascular. En este sentido, se ha demostrado que las modificaciones que se producen en la adventicia tienen repercusiones en procesos biológicos de la íntima y de la media. Así, la eliminación de la adventicia, o la oclusión de los vasa vasorum de la adventicia mediante un collar de silicona, provocan hiperplasia de la íntima, alteran el músculo liso y aumentan los macrófagos residentes. También se ha demostrado que la retención de macromoléculas provenientes del plasma en la pared vascular es una consecuencia de la disminución en la capacidad de aclaramiento de moléculas de la adventicia.

En los órganos sólidos, la adventicia vascular se encuentra formando un continuo con el tejido intersticial. Bajo condiciones fisiológicas, los péptidos, las macromoléculas o las partículas provenientes de la sangre pueden alcanzar la adventicia cruzando la pared vascular a través de mecanismos de transporte especializados. Estas moléculas son tomadas por los vasa vasorum y por los capilares linfáticos de la adventicia, y son dirigidas hacia la circulación sistémica o bien eliminadas in situ por las células fagocíticas presentes en la adventicia.

Interrelación de la íntima y la adventicia frente a las agresiones y el daño vascular

Cualquier alteración o agresión que se produce en la luz de la arteria provoca una respuesta de la íntima, que tiene repercusiones en la función de la media y de la adventicia. Tanto las macro y micropartículas, como los agentes solubles y los mediadores biológicos son trasladados a la adventicia a través de la pared vascular por medio de la conductancia hidráulica. Por ello, a pesar de que la agresión inicial ocurra en la íntima, la adventicia viene a ser en última instancia el sitio donde se elabora la respuesta arterial a la señal de daño. Muchas de las observaciones sobre el papel de la adventicia en respuesta a la agresión se han descrito en situaciones de la reestenosis que se presenta después de la angioplastia coronaria. La colocación de un catéter o la agresión ocasionada por la angioplastia por balón producen una rotura focal de la lámina elástica interna. Como respuesta, se produce la proliferación de células musculares y adventiciales, que migran a la región intimal, secretan proteínas constitutivas de la matriz extracelular y generan una neoíntima. De manera reciente se ha demostrado que alrededor de la mitad de las células neointimales se originan en células proliferativas adventicias. Además, la formación neointimal se acompaña de un aumento significativo en el tamaño de la adventicia y de un cambio en sus componentes celulares, lo que proporciona evidencias morfológicas de que la adventicia es un participante activo en la respuesta de la cicatrización de la pared vascular. La agresión a la pared vascular resulta siempre en un aumento de la conductancia hidráulica y, por tanto, en una transferencia aumentada de mediadores del lumen de la arteria a la adventicia, atribuible a un aumento de la permeabilidad o a una mayor generación de moléculas difusibles. La agresión a la pared arterial puede generar nuevos mediadores en el tejido como consecuencia de la apoptosis de las células musculares lisas vasculares, o por la acción local de especies reactivas de oxígeno asociada al daño, y que conducen por ejemplo a la oxidación de lipoproteínas provenientes del plasma sanguíneo y que penetran en la pared vascular. También se pueden originar nuevas moléculas derivadas del tejido a través de la degradación proteolítica de la matriz extracelular. Por ejemplo, los péptidos solubles derivados de la elastina, los cuales son sustancias quimiotácticas para las células inflamatorias, poseen la capacidad de inducir neoangiogénesis. De igual manera, los péptidos derivados del fibrinógeno, liberados por la proteólisis, pueden aumentar la permeabilidad y también son quimiotácticos. La modificación oxidativa de las lipoproteínas de baja densidad o de fosfolípidos puede ocasionar la formación de autoantígenos y la estimulación de angiogénesis. Es decir, los productos de citólisis tisular, proteólisis u oxidación, pueden generar nuevos mediadores de la respuesta arterial a la agresión. Se ha propuesto que todos estos nuevos mediadores generados en el propio tejido vascular convergen en forma centrífuga por transporte de masa a la adventicia, en la cual se producen importantes procesos de respuesta vascular a la agresión, como la angiogénesis, la fagocitosis dependiente de las células inflamatorias, la transformación de respuesta inmune innata a respuesta inmune adaptativa y, por último, fibrosis. Esta propuesta explica los mecanismos que tienen lugar en diferentes situaciones, como: a) el rechazo vascular crónico a puentes arteriales, proceso en el cual la neogénesis linfoide adventicia tiene una función importante; b) la inflamación y la fibrosis de la adventicia que se observa en el aneurisma aórtico abdominal; c) la angiogénesis adventicia que caracteriza la ateroesclerosis; d) la respuesta a agresiones mecánicas, proceso en el cual los fibroblastos de la adventicia desempeñan una función crucial, pues tienen la capacidad de diferenciarse a miofibroblastos, migrar, proliferar y secretar procolágeno 1, el cual da lugar a una estructura de colágeno insoluble en el espacio extracelular (fibrosis perivascular) y que se observa en respuesta a la hipertensión arterial y al daño ocasionado por angioplastia con uso de balón intraluminal.