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Por lo común existe una pequeña cantidad de líquido en el espacio pleural, estimada en 0.13 ± 0.06 mL/kg de peso en cada cavidad pleural. Este líquido suele contener un estimado de 1 700 leucocitos por mililitro. El recuento celular diferencial está compuesto por 75% de macrófagos, 23% de linfocitos, 1% de células mesoteliales, con escasa presencia de otras células. El nivel de proteínas en el líquido pleural de animales sanos es inferior a 1.5 g/dL.
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El líquido pleural se acumula en el espacio pleural cuando el grado de filtración excede la capacidad del sistema linfático para drenar el líquido, ya sea por aumento de la producción o por disminución de la capacidad de drenaje de los linfáticos. En ambos casos se produce un derrame pleural. Lo más frecuente es que se acumule líquido pleural por aumento en la formación de líquido. En el caso de una obstrucción del sistema linfático, aun cuando sea total, el derrame se acumularía a una velocidad de sólo 0.02 mL/kg/h, lo que equivale a 14.4 mL/día en un individuo de 60 kg de peso. Entre las causas de disminución del drenaje de líquido pleural se encuentra la alteración del sistema linfático, ya sea por obstrucción en la pleura parietal, afectación de ganglios mediastínicos o elevación de la presión venosa.
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La causa más frecuente de aumento en la formación de líquido pleural es la existencia de un incremento de líquido en el intersticio pulmonar. Alrededor de 25% del líquido que ocupa el intersticio del pulmón se elimina hacia la cavidad pleural. Este mecanismo es el que, con gran probabilidad, explica el derrame pleural que se produce en la insuficiencia cardíaca, la neumonía y la embolia pulmonar. Si los gradientes de presión hidrostática y oncótica se alteran, se acrecienta la formación de líquido en los capilares de la pleura parietal. Esto ocurre tanto por aumento de la presión oncótica en la pleura o disminución de la misma en sangre, como por aumento de la presión hidrostática en la circulación sistémica o disminución de la misma en la cavidad pleural. La formación de líquido pleural también se ve aumentada si se produce un aumento de la permeabilidad capilar pleural, debido a inflamación, entre otras causas. Este último mecanismo es quizá el responsable en muchos casos de derrame pleural neoplásico, también se cree que el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) está involucrado en dicho aumento de permeabilidad vascular. Otras causas del aumento en la formación de líquido pleural son la presencia de ascitis debido a comunicaciones diafragmáticas, y la entrada de quilo o sangre en la cavidad pleural, lo que da lugar a un quilotórax o a un hemotórax, respectivamente.