Capítulo 53: Regulación de la ventilación pulmonar

El objetivo principal de la respiración consiste en mantener valores apropiados de los gases sanguíneos, de forma que pueda cubrir las demandas metabólicas del O₂ del organismo y eliminar el CO₂ tóxico generado por las células. En relación con esta función de eliminación del CO₂ también interviene en el mantenimiento de valores de la concentración de H⁺ en sangre arterial, colabora así en el equilibrio ácido-base. Para conseguir estos objetivos a pesar de las amplias variaciones experimentadas por las necesidades metabólicas del organismo, la respiración presenta un sistema de regulación muy estrecho en el que se distinguen tres componentes principales (figura 53-1): 1) sensores que captan distintos estímulos y los remiten al 2) sistema de regulación central, que genera el ritmo respiratorio e integra esta información, al modificar de forma apropiada los impulsos hacia 3) los músculos respiratorios, que dan lugar a la ventilación.

En este capítulo sólo se expondrán los dos primeros componentes, ya que los músculos respiratorios son tratados en el capítulo 48.

La situación de la respiración se encuentra monitorizada en forma permanente por un sistema de sensores que recogen información y la envían al sistema nervioso central (cuadro 53-1). Entre ellos hay cuatro tipos:

1. Quimiorreceptores periféricos. Los principales son los cuerpos carotídeos, localizados bilateralmente en el cuello, en la unión entre la arteria carótida interna y la externa. También existen quimiorreceptores dispuestos a lo largo del cayado aórtico, los cuerpos aórticos, de menor importancia para la regulación de la ventilación en el ser humano.

Los cuerpos carotídeos son unas estructuras de 11 mm³ y 11 mg de peso cada uno, en los que se encuentran dos tipos de células, tipo I y tipo II. Las células tipo I contienen una elevada cantidad de catecolaminas, es la dopamina la más abundante, y de otras sustancias como la serotonina o la acetilcolina que podrían actuar como neurotransmisores. Es probable que las células tipo II tengan una función principal de sostén; en la actualidad se ha sugerido que pueden diferenciarse en células tipo I en situaciones de hipoxia crónica. Ambos tipos celulares están inervados por el nervio del seno carotídeo, rama del glosofaríngeo. A pesar de su pequeño tamaño, los cuerpos carotídeos reciben un elevadísimo aporte de sangre arterial (2 L/min/100 mg, unas 20 veces el peso de los propios cuerpos carotídeos en cada minuto). Este gran aporte de sangre arterial, regulado por terminaciones nerviosas simpáticas que alcanzan los cuerpos carotídeos, permite que el oxígeno disuelto en la sangre cubra sus necesidades metabólicas de oxígeno, a diferencia de otros tejidos que precisan del oxígeno ligado a la hemoglobina.

La presión parcial de oxígeno disuelto en la sangre (PaO₂) es la principal señal captada por los cuerpos carotídeos: los descensos en la PaO₂ conducen a la liberación de neurotransmisores por las células tipo I, que estimulan las terminaciones nerviosas del nervio del seno carotídeo, el cual luego conduce la señal hasta el sistema nervioso central, donde producirá un incremento de la ventilación. Por este motivo los procesos que disminuyen el contenido de oxígeno transportado por la hemoglobina, pero que no alteran la PaO₂, como la anemia o la intoxicación por monóxido de carbono, no estimulan los cuerpos carotídeos y no incrementan la ventilación. El incremento de la respuesta de estos quimiorreceptores frente al descenso progresivo de la PaO₂ no es lineal; presentan actividad incluso en presencia de PaO₂ muy elevadas y se incrementan de forma hiperbólica a medida que ésta desciende, aunque no ocurre aumento agudo de la respiración hasta llegar a una PaO₂< 60-70 mmHg (7.98-9.31 kPa), valor a partir del cual las descargas en el nervio del seno carotídeo aumentan con suma rapidez (figura 53-2). Por este motivo, el estímulo hipóxico de la ventilación desempeña una función limitada en condiciones normales, en las que por lo regular no se alcanzan estos niveles de hipoxia; en cambio, sí interviene de forma activa en las enfermedades respiratorias avanzadas o en hipoxia hipobárica en los sujetos que ascienden a grandes alturas (véase capítulo 55). Tal incremento de la ventilación se consigue a expensas del aumento de la profundidad de la respiración, del volumen corriente, más que de la frecuencia respiratoria. Este mecanismo constituye la única respuesta a la hipoxemia arterial en el ser humano; por ello, aquellas personas en quienes se resecan los cuerpos carotídeos (p. ej., durante una intervención quirúrgica sobre las arterias carótidas) no presentan respuesta a la hipoxia; esta falta de respuesta es permanente, a diferencia de lo que ocurre en algunos animales, al poner de manifiesto la limitada función que desempeñan los cuerpos aórticos en humanos. De hecho, en ausencia de quimiorreceptores periféricos, la hipoxemia no incrementa la ventilación sino que tiene un efecto depresor de la misma.

En menor medida que la hipoxemia, el incremento de la PaCO₂ y las alteraciones del pH sanguíneo, de origen respiratorio o metabólico, estimulan del mismo modo la liberación de neurotransmisores por el cuerpo carotídeo. Se calcula que los cuerpos carotídeos son los responsables de 30% de la respuesta a la hipercapnia y a la acidosis. El resto de la respuesta corresponde con los quimiorreceptores centrales; sin embargo, es de destacar que la respuesta de los quimiorreceptores periféricos es más rápida. Esta rapidez de respuesta, al igual que la determinada por cambios en la PaO₂, permitirá la corrección continuada de fluctuaciones en los valores de PaCO₂ y PaO₂, como las pequeñas oscilaciones observadas a lo largo del ciclo respiratorio en reposo o, más acusadas, con el ejercicio.

Los estímulos recogidos por los cuerpos carotídeos actúan de forma sinérgica al potenciar su respuesta; así, para un mismo nivel de hipoxemia, el incremento de la ventilación será superior a mayor hipercapnia o menor pH arterial concomitante y dicho incremento será superior a la suma del producido por los dos estímulos por separado.

2. Quimiorreceptores centrales. La persistencia de la respuesta al incremento de la PaCO₂ en animales desnervados de sus quimiorreceptores periféricos demuestra la existencia de quimiorreceptores situados en el sistema nervioso central. Los receptores conocidos se localizan muy próximos, a una profundidad de 0.2 a 0.5 mm, a la superficie ventral del bulbo raquídeo. Se distinguen 3 zonas llamadas M o rostral, cercana a las salidas de los pares craneales 7 a 10; L o caudal, cercana a la salida del 12 par craneal; y una zona S o intermedia, situada entre las dos anteriores. Es posible que existan zonas quimioreceptoras situadas a más profundidad en zonas irrigadas por vasos que penetran a través de la superficie ventral bulbar. La estimulación de las zonas M y L conduce al incremento de la ventilación, mientras que la zona intermedia no actuaría propiamente como un quimiorreceptor, sino que recibiría neuronas aferentes de las otras dos al enviar la información hacia los centros respiratorios; también se ha sugerido que podría jugar un papel más general en la regulación de la ventilación.

Estos quimiorreceptores responden a los cambios químicos en la concentración de H⁺ del líquido extracelular que los rodea, motivados a su vez y en gran medida por cambios en la composición sanguínea y, en especial, del líquido cefalorraquídeo (figura 53-3). Un aumento en la concentración de H⁺, es decir una disminución del pH o acidosis, conducirá a un incremento de la ventilación. La barrera hematoencefálica es más permeable al CO₂, que la atraviesa de forma instantánea, que a los hidrogeniones, que precisan minutos a horas para ello; sin embargo, recuerde que el CO₂ y la concentración de H⁺ están directamente relacionados mediante la acción de la anhidrasa carbónica que cataliza la reacción:

Así, un incremento del CO₂ sanguíneo conducirá, tras una rápida difusión a través de la membrana hematoencefálica, en parte favorecida por la vasodilatación que acompaña a la hipercapnia, a un aumento de la concentración de H⁺ en el líquido cefalorraquídeo y en el líquido extracelular en contacto con los quimiorreceptores, lo que da lugar a su estímulo y al incremento de la ventilación. De forma inversa, una disminución del CO₂ sanguíneo conducirá a descensos en la concentración de H⁺ y de la ventilación. De hecho, este mecanismo es muy sensible a los cambios en la PaCO₂, además es responsable, como ya fue comentado, de 70% de la respuesta ventilatoria a dichos cambios.

Al considerar de forma global todo el sistema de sensores de la respiración, es evidente que los cambios agudos de la PaCO₂, incluso mínimos, son el factor más influyente en la regulación de la misma y producen en fracción de segundos una respuesta en la ventilación directamente proporcional al cambio experimentado. En cambio, la retención crónica de CO₂, como ocurre en muchas enfermedades respiratorias avanzadas, tiene un efecto menor debido a que se ponen en marcha mecanismos de compensación del equilibrio ácido-base a nivel renal, que conducen a la retención de iones bicarbonato, CO₃H⁻, que difundirán a través de la membrana hematoencefálica combinándose con los iones H⁺, disminuyendo así su efecto estimulante sobre los quimiorreceptores. En esta situación de hipercapnia crónica, el principal estímulo de la respiración será la hipoxia; este hecho tiene gran importancia práctica, porque si a estos pacientes se les trata con una excesiva cantidad de oxígeno puede abolirse este estímulo y precipitar un empeoramiento de la ventilación que dará lugar a niveles crecientes de PaCO₂.

Dada su dificultad para atravesar la barrera hematoencefálica, los incrementos de la concentración sanguínea de H⁺ no acompañados de incrementos de la PaCO₂ en situaciones de acidosis metabólica, por ejemplo en algunas enfermedades renales, comportarán una respuesta menor y más lenta por parte de los quimiorreceptores centrales, respecto de la determinada por el CO₂.

La respuesta a los cambios de PaO₂ y PaCO₂ detectados por los quimiorreceptores centrales y periféricos puede medirse en el laboratorio. La respuesta a la hipercapnia se determina al medir el incremento en la ventilación cuando se induce un aumento de la PaCO₂ y se hace respirar al sujeto en un circuito cerrado, en el que se incrementará la concentración de CO₂, mientras se mantiene una concentración elevada de O₂ para evitar el estímulo hipóxico. Para determinar la respuesta a la hipoxia, menos utilizada en la práctica que la anterior, se hace que una persona respire una mezcla gaseosa pobre en O₂, mientras se mantiene en el sujeto una PaCO₂ estable al manipular la cantidad de CO₂ en el circuito. Existe una amplia variabilidad interindividual en ambas respuestas al haber demostrado un componente genético en las mismas, así como la tendencia a disminuir con la edad y en los deportistas.

3. Receptores pulmonares. Son un conjunto de sensores que informan al sistema nervioso central del estado de los pulmones. Todos ellos se encuentran inervados por el nervio vago, mediante fibras mielínicas los receptores situados en las vías aéreas, en tanto que por vías no mielínicas los que se localizan en el parénquima pulmonar. Cabe distinguir entonces:

a) Receptores de estiramiento o de adaptación lenta. Se sitúan entre las fibras musculares lisas de las vías aéreas, en especial en la tráquea y bronquios de gran calibre. Su estimulación por la insuflación pulmonar condiciona el llamado reflejo de Hering-Breuer de insuflación, consistente en el cese de la inspiración, una prolongación del tiempo espiratorio y el descenso en la frecuencia respiratoria. Este reflejo, que en animales condiciona cambios en la frecuencia respiratoria y en el volumen corriente, tiene un efecto menor en humanos, donde sólo se manifiesta ante incrementos del volumen corriente superiores a 3 litros, muy por encima de los valores basales, lo que constituye un mecanismo preventivo de la excesiva insuflación pulmonar. Este valor limitado, al igual que el del resto de receptores inervados por los nervios vagos, en sujetos sanos se pone de manifiesto por el hecho de que el bloqueo anestésico de estos nervios no conduce a cambios de la ventilación en reposo. Se cree, en cambio, que estos receptores están implicados en la regulación de la ventilación en algunas enfermedades respiratorias: en procesos que dificultan la insuflación pulmonar, como en algunas malformaciones de la caja torácica, prolongarían el tiempo inspiratorio y permitirían alcanzar un mayor volumen corriente; de forma contraria, en procesos que dificultan la espiración, como sucede en la obstrucción bronquial que puede desarrollarse en los fumadores, la estimulación de estos receptores conduciría tanto a la prolongación del tiempo espiratorio, como al aumento de la actividad de los músculos espiratorios y ayudaría así a una correcta eliminación del aire inspirado. Además de estos efectos, la estimulación de los receptores de adaptación lenta condiciona la relajación de las células musculares lisas traqueobronquiales, lo que produce la dilatación de las vías aéreas y taquicardia.

b) Receptores de irritación o de adaptación rápida. Constituidos por terminaciones nerviosas libres y también situados, como los anteriores, sobre todo en las grandes vías aéreas, en su epitelio y submucosa. Son estimulados por una amplia variedad de irritantes químicos y mecánicos: humo de tabaco, partículas en polvo, histamina, amoníaco, etc., a los que se cree responden mediante el reflejo de la tos, la broncoconstricción y la producción de moco. Durante la respiración tranquila no parecen jugar un papel en la regulación de la ventilación, aunque han sido implicados en la aparición ocasional de inspiraciones más profundas o suspiros que previenen la aparición de zonas de colapso alveolar en los pulmones. En cambio se cree que su estimulación por la inspiración rápida o la espiración forzada colabora con la adaptación de la ventilación en las enfermedades de las vías aéreas.

c) Fibras C. Son un conjunto de fibras no mielínicas situadas en los bronquios, fibras C bronquiales, o en el parénquima pulmonar en íntimo contacto con los capilares en las paredes alveolares, fibras C pulmonares o receptores “J” o yuxtacapilares. Son estimuladas por sustancias presentes en la circulación pulmonar y por la hiperinflación pulmonar. Se estima que desempeñan una función limitada en la regulación de la ventilación durante la respiración tranquila; sin embargo, parecen estar implicados en la respuesta a situaciones patológicas, en especial las relacionadas con el aumento de la presión en el espacio intersticial pulmonar, como ocurre en la insuficiencia ventricular izquierda, lo que determina una respiración rápida y superficial. También se ha constatado que pueden determinar broncoconstricción e incremento de la secreción de moco bronquial.

4. Mecanorreceptores musculares y de la pared torácica. Situados en el diafragma, músculos intercostales y accesorios de la respiración y articulaciones costovertebrales y costoesternales. Responden al cambio en longitud, tensión o movimiento de estas estructuras anatómicas. Los más conocidos son:

a) Husos musculares. Responden ante los cambios en la longitud del músculo y son responsables de la contracción muscular refleja al estiramiento. Son más abundantes en los músculos intercostales que en el diafragma.

b) Órganos tendinosos de Golgi. Situados en el punto de inserción de las fibras musculares con su tendón. Detectan la fuerza de la contracción muscular ejercida por los músculos de la respiración.

c) Propioceptores articulares. Captan los movimientos torácicos inducidos por la respiración.

La integración de la información captada por los mecanoreceptores es compleja y se realiza tanto a nivel del segmento correspondiente de la médula espinal como del regulador central de la respiración. Están implicados en diversas funciones, como la coordinación de la contracción de los músculos respiratorios en reposo y en el ejercicio al evitar su sobrecarga, la profundidad y evolución temporal del ciclo inspiración-espiración o en la aparición de disnea ante situaciones desfavorables para la función de los músculos respiratorios.

5. Otros receptores.

a) Receptores de la vía aérea superior. Situados en la nariz, faringe y laringe, recogen impulsos químicos y mecánicos e intervienen en diversas respuestas de la ventilación como, entre otras, el cese de la misma al sumergir la cara en agua fría (“reflejo de buceo”), la aparición de una inspiración corta y potente como respuesta al estímulo de los receptores nasales que favorece el arrastre de partículas hacia la faringe para ser deglutidas o expectoradas, la tos, el estornudo, el mantenimiento de la actividad de los músculos dilatadores de la vía aérea superior que evitan su cierre, el cambio de la respiración vía nasal a la oronasal durante el ejercicio o el cese de la respiración durante la deglución.

b) Barorreceptores arteriales. La estimulación de los barorreceptores arteriales aórticos y carotídeos por cambios en la presión arterial producen incrementos de la ventilación, si la presión arterial baja, o descensos, si la presión sube.

c) Receptores del dolor y la temperatura. La percepción de dolor o el incremento de la temperatura pueden determinar incrementos de la ventilación.

Diversas estructuras del sistema nervioso central, que forman grupos neuronales interconectados de forma compleja, están implicadas en la regulación de la respiración a través de la integración de la información transmitida desde los receptores ya comentados y de la génesis de una actividad rítmica que mantiene los movimientos respiratorios periódicos desde el nacimiento hasta la muerte. Se distinguen algunas estructuras en el tronco cerebral reguladoras de la respiración involuntaria y otras corticales y subcorticales implicadas en su regulación voluntaria (figura 53-4).

1. Controladores del tronco cerebral. Experimentos clásicos demostraron la persistencia de movimientos respiratorios rítmicos en el animal descerebrado, tras realizar una sección por encima del tronco cerebral, en el que residirían los “centros respiratorios”. Se dividen en:

a) Centros bulbares. Situados, de forma bilateral, en la formación reticular bulbar y compuestos por neuronas que presentan descargas fásicas durante la inspiración o la espiración. Se distinguen dos grupos implicados en la génesis de la ritmicidad respiratoria: el grupo respiratorio dorsal (GRD) y el grupo respiratorio ventral (GRV).

Su proximidad al tracto solitario, importante vía de conducción hacia el sistema nervioso central de, entre otros, los impulsos desde los receptores de las vías aéreas, pulmones y quimiorreceptores arteriales a través de los pares craneales V, IX y X, confiere al GRD un papel relevante en la integración de esta información. Además, las neuronas del GRD muestran una actividad rítmica casi en exclusiva inspiratoria y sus descargas serían responsables, tras descender sus axones hasta las motoneuronas de los nervios frénicos e intercostales, de la contracción diafragmática e intercostal durante la inspiración.

El GRV contiene neuronas inspiratorias y espiratorias que se distribuyen junto al núcleo ambiguo hasta las proximidades de los límites bulboespinal y bulboprotuberencial. No recibe impulsos desde los receptores periféricos ni centrales, pero sí desde neuronas del GRD. Sus axones inervan los músculos respiratorios a través de la conexión en la médula espinal con las motoneuronas de los nervios frénicos, intercostales inspiratorios y espiratorios y de la musculatura abdominal. Asimismo se proyectan a través de los pares craneales IX, X y XII hasta los músculos de la vía aérea superior.

A pesar de ser desconocido el mecanismo exacto del origen celular de la ritmicidad respiratoria, se ha creado la hipótesis de que ésta puede ser producto, bien de la acción de neuronas con actividad rítmica intrínseca a modo de marcapasos, fruto de complejas relaciones de redes neuronales a nivel bulbar o una combinación de ambos mecanismos. En los últimos años ha cobrado una especial relevancia una zona específica del GRV cercana al núcleo retrofacial conocida como complejo pre-Bötzinger, en la que experimentos principalmente in vitro apuntan como la zona de génesis del ritmo respiratorio.

Aunque desde el punto de vista del flujo aéreo la respiración es un fenómeno con dos fases, inspiración y espiración, al considerar la actividad neuronal se distinguen tres, en las que estarían implicados diversos tipos de neuronas con diferentes clases de descarga a lo largo del ciclo respiratorio: inspiración, posinspiración y espiración. El impulso nervioso transmitido a los músculos inspiratorios no es una descarga instantánea, sino que se inicia de forma débil y crece después en forma de “rampa” que termina de forma súbita por inhibición de las neuronas inspiratorias al llegar a un determinado valor umbral (fase de inspiración). Este final de la inspiración sigue del inicio de la espiración en el que tiene lugar otro brote de actividad de las neuronas inspiratorias (fase de posinspiración), el cual no determina la prolongación de la inspiración, sino la ralentización de la espiración durante su primera parte, al determinar en gran parte la duración de la misma. Al finalizar la fase posinspiratoria tiene lugar la espiratoria que se caracteriza por una menor actividad neuronal, en el caso de la respiración tranquila en que la espiración viene motivada por la relajación pasiva de la pared torácica, o el reclutamiento de neuronas espiratorias en situaciones de incremento de los requerimientos respiratorios, como ocurre durante el ejercicio. En esta última fase las neuronas inspiratorias permanecen inhibidas por la acción de otras poblaciones neuronales; posteriormente, el cese de esta inhibición determinará la puesta en marcha de una nueva inspiración, pues se repite el ciclo una y otra vez. La descarga inspiratoria en “rampa” puede cambiar tanto en la velocidad de su incremento como en el punto de cese del mismo. Una descarga más rápida determinará un llenado pulmonar más rápido y el cese temprano de la descarga tendrá el resultado de una inspiración más corta y un incremento de la frecuencia respiratoria.

b) Centros de la protuberancia. Se trata de los centros neumotáxico y apnéustico, que con frecuencia se agrupan bajo el nombre de grupo respiratorio pontino.

El centro neumotáxico está situado en la parte superior de la protuberancia. Se cree que resulta importante en el desarrollo temporal de la respiración al influir en el cese de la fase inspiratoria y determinar así cambios en el volumen inspirado y en la frecuencia respiratoria. Actuaría así a modo de regulación fina de la actividad respiratoria generada en los centros bulbares. Se ha implicado este mecanismo en la respuesta a diversos estímulos, transmitidos desde los receptores, como la hipercapnia, la hipoxia y la distensión pulmonar. A pesar de ello, en ausencia del centro neumotáxico persiste una actividad rítmica respiratoria cercana a la normalidad.

El centro apnéustico, por otra parte, se encuentra ubicado en la porción inferior de la protuberancia, se le llama así porque su inactivación conduce a una respiración apnéustica, caracterizada por un marcado incremento del tiempo inspiratorio y disminución de la fase espiratoria. Se ha sugerido que controlaría en parte la actividad del centro neumotáxico.

2. Controladores corticales y subcorticales. Hasta ahora se ha considerado la regulación involuntaria de la respiración; sin embargo, ésta es la única función vital que incorpora una regulación voluntaria. Este hecho permite incrementar la ventilación o interrumpir la misma dentro de ciertos límites, establecidos por los mecanismos de regulación del tronco cerebral. Asimismo, múltiples actividades como el habla, la risa, la defecación o el vómito implican alteraciones del patrón respiratorio en reposo, que deberá coordinarse con otras respuestas motoras originadas también en estructuras supraprotuberenciales. Durante algunas de estas actividades, la regulación voluntaria puede prevalecer por encima de los estímulos sobre el tronco cerebral de los impulsos de los receptores centrales y periféricos; así durante el habla se ha constatado una menor respuesta al incremento de CO₂. Diferentes estados emocionales también influyen en la respiración, en especial las emociones negativas, como la angustia o el miedo, que incrementan la frecuencia respiratoria.

Las estructuras implicadas en estas respuestas incluyen la corteza cerebral y otras zonas como el sistema límbico y el hipotálamo. Sus efectos vienen determinados por su acción sobre los centros de regulación automática en el tronco cerebral o, sorteándolos, directamente sobre las motoneuronas espinales que inervan los músculos respiratorios (figura 53-4).

Disnea

La respiración por lo regular tiene lugar sin que el individuo cobre conciencia de la misma; sin embargo, también es posible estar al tanto de sus características y del esfuerzo que supone. La sensación de realizar un esfuerzo excesivo para mantener la respiración, de forma que ésta deja de ser confortable, se conoce como disnea.

La disnea puede aparecer como respuesta a incrementos de la respiración en personas sanas, como ocurre durante el ejercicio, o constituir un síntoma revelador de la presencia de enfermedad respiratoria o cardíaca. En general, cualquier factor que tienda a incrementar el impulso respiratorio tiene la capacidad de determinar su aparición. Así, puede aparecer como secundaria a alteraciones de los gases sanguíneos, la hipoxia y la hipercapnia, o por estimulación de los mecanoreceptores de la vía aérea superior, los pulmones o la pared torácica. Además de estos estímulos, los centros de la regulación voluntaria de la respiración también reciben información de la actividad de los centros bulbares y protuberenciales que contribuye también al hecho de tener conciencia de la respiración y al desarrollo de disnea. Factores psicológicos pueden también influir sobre la aparición de disnea y su intensidad, existe una elevada variabilidad interindividual en la respuesta frente a estímulos similares; así, sujetos estoicos quizá no noten disnea en situaciones en que lo hacen la mayoría de personas. También se han descrito pacientes asmáticos de especial gravedad porque los episodios de obstrucción bronquial que caracterizan la enfermedad no les desencadenan sensación de disnea, lo que retrasa su tratamiento.

La medición de la intensidad de la disnea resulta de gran interés práctico en el manejo de las enfermedades cardiorrespiratorias y se han descrito diversos métodos relacionados. En la figura 53-5 se describen dos sistemas muy usados y que han probado una buena reproducibilidad.

Los mecanismos de regulación de la ventilación considerados hasta ahora sufren notables cambios durante un tercio de la vida de una persona, mientras duerme. Estos cambios son secundarios a diversos mecanismos que tienen lugar con la transición de la vigilia del sueño:

a) Descenso del estímulo a la ventilación relacionado con la vigilia: las neuronas respiratorias del sistema nervioso central y las motoneuronas respiratorias se encuentran estimuladas durante la vigilia por la formación reticular, las estructuras implicadas en la regulación voluntaria de la respiración y por la acción de neuronas del tronco cerebral ricas en serotonina y noradrenalina. Estos estímulos disminuyen durante el sueño, por lo que éste tiene una acción depresora de la respiración; por lo contrario, el despertar por cualquier causa determina un incremento de la ventilación.

b) Cambios en la respuesta a estímulos químicos y mecánicos: tanto la respuesta a la hipoxia como, especialmente, a la hipercapnia se encuentran reducidas durante el sueño, ello produce cambios sostenidos en los valores de los gases sanguíneos que comportarían en vigilia la puesta en marcha de mecanismos compensadores. Asimismo, los cambios en los gases pueden ser acusados sin inducir el despertar: los sujetos normales pueden seguir durmiendo con valores de PaO₂<55 mmHg (7.32 kPa) que en vigilia desencadenarían una sensación de disnea intensa. Por causas no establecidas, el descenso de la respuesta a la hipoxia y a la hipercapnia parece ser más acusado en el hombre que en la mujer. El descenso en la respuesta de los centros respiratorios también incluye otros estímulos como los provenientes de los receptores de estiramiento e irritativos pulmonares, los mecanorreceptores musculares y de la pared torácica o de receptores de la vía aérea superior. Esto explica, por ejemplo, que estímulos mecánicos o químicos en la laringe o en el árbol traqueobronquial causantes de tos durante la vigilia no la desencadenan durante el sueño.

El efecto combinado de la pérdida del estímulo ventilatorio relacionado con la vigilia y la menor sensibilidad al CO₂ determinan cambios en la relación ventilación-CO₂ (figura 53-6). La aparición durante el sueño de un valor de CO₂ en el que cesa la actividad respiratoria (umbral de apnea) explica la relativa frecuencia de episodios conocidos como apneas centrales, en los que cesan los movimientos respiratorios hasta que el incremento de la PaCO₂ y la disminución de la PaO₂ subsiguientes reanudan de nuevo la respiración. Estas apneas centrales pueden ser muy frecuentes en pacientes con insuficiencia cardíaca o en sujetos normales a grandes alturas (véase capítulo 56).

c) Cambios en la actividad muscular: el paso de la vigilia al sueño se acompaña de un descenso del tono muscular. Este descenso se hace muy evidente durante el sueño REM (ver más adelante) al alcanzar fases de atonía generalizada en las que únicamente se respeta la actividad del diafragma y la musculatura ocular; el respeto de la actividad diafragmática, sobre la que recaerá enteramente la actividad respiratoria en esta fase, se debe a su escasez en husos musculares, estructuras implicadas en la inhibición de la actividad muscular. Por este motivo los pacientes con enfermedades que afectan al diafragma pueden presentar un descenso especialmente grave de la ventilación durante esta fase del sueño.

Otra consecuencia derivada del descenso de la actividad muscular es el incremento de la resistencia al flujo aéreo, debido a la hipotonía relativa de los músculos dilatadores de la vía aérea superior, encargados de mantenerla abierta al oponerse a la presión negativa creada en el interior de la misma en cada inspiración por la contracción del diafragma. En algunas personas la actividad inspiratoria de estos músculos no consigue evitar el cierre de la vía aérea superior, habitualmente en la orofaringe; si estos cierres, conocidos como apneas obstructivas, se repiten con frecuencia constituyen el llamado “síndrome de apnea obstructiva del sueño”, en el que pueden llegar a tener lugar cientos de cierres de la vía aérea superior cada noche, en ocasiones de más de un minuto de duración, con diversas consecuencias clínicas.

Las consecuencias más importantes de todos estos cambios en la regulación de la ventilación durante el sueño se detallan en el cuadro 53-2. Para su comprensión cabe recordar que el sueño no es un estado homogéneo sino que se distinguen dos fases distintas, no-REM y REM, en función de la ausencia o presencia de movimientos oculares rápidos, respectivamente. En el adulto sano las fases no-REM y REM se van alternando en forma cíclica alrededor de cada 90 a 120 minutos con los periodos de sueño REM, que duran alrededor de 15 minutos.

Durante el ejercicio, el consumo de O₂ y la producción de CO₂ se pueden incrementar hasta 20 veces sus valores basales. A pesar de ello, el sistema de regulación de la respiración es capaz de aumentar en gran medida la ventilación, de forma que mantiene los valores de PaO₂, PaCO₂ y pH sanguíneos prácticamente normales. No se conocen con exactitud los mecanismos que conducen a este incremento de la ventilación, en el que se distinguen varias fases (figura 53-7):

Fase 1. Consiste en un aumento brusco e inmediato de la ventilación al inicio del ejercicio o incluso puede tener lugar antes del mismo si el sujeto es capaz de predecirlo. Es obvio que tiene lugar antes que cualquier cambio detectable de los gases sanguíneos, por lo que es poco probable que el sistema de quimiorreceptores esté involucrado en su aparición, como demuestra la persistencia de esta fase en sujetos a los que se han resecado los cuerpos carotídeos. Se cree que responde de forma independiente a estímulos provenientes de receptores musculotendinosos y articulares de los grupos musculares implicados en el ejercicio y a estímulos nerviosos centrales, quizá generados en la corteza motora y en el hipotálamo.

Fase 2. Inicia entre 15 y 30 segundos después de iniciado el ejercicio y consiste en un incremento más lento de la ventilación, que coincide con la aparición de alteraciones de los gases sanguíneos en la sangre venosa mixta resultantes de la mayor extracción de O₂ y producción de CO₂ por parte de los músculos.

Fase 3. La ventilación alcanza un estado estacionario, por lo común con una frecuencia y volumen corriente constantes, en el que se equilibra con los cambios metabólicos inducidos por el ejercicio y mantiene valores de PaO₂, PaCO₂ y pH similares a los valores en reposo.

En la aparición de las fases 2 y 3 intervienen estímulos aferentes provenientes de los músculos y articulaciones y de los cuerpos carotídeos. También han sido implicados en la respuesta ventilatoria otros estímulos como la hiperpotasemia que tiene lugar durante el ejercicio, el incremento de la temperatura corporal y el de las catecolaminas circulantes.

En casos de ejercicio suave o moderado estas fases se siguen, al finalizar el mismo, de un descenso brusco de la ventilación, aunque menor que el incremento experimentado durante la fase 1, es probable que secundario al cese de los estímulos nerviosos centrales y de los grupos musculares implicados. A continuación tiene lugar una disminución progresiva hasta los niveles ventilatorios de reposo. En casos de ejercicio más intenso, la fase 3 se sigue de una fase 4 que se inicia al alcanzarse el umbral anaeróbico, en el que se incrementa de forma progresiva la cantidad de ácido láctico en la sangre arterial, producto del metabolismo anaerobio. Este aumento del ácido láctico produce un incremento exponencial de la ventilación, mediado por los quimiorreceptores periféricos, que conduce a un descenso de la PaCO₂. Frente a la desviación de 1-3 mmHg (0.13-0.4 kPa) en la PaCO₂ durante la fase 3 respecto de los valores basales, en esta fase la hipocapnia puede alcanzar 10 mmHg (1.33 kPa) por debajo de los mismos.

Diversas sustancias hormonales influyen sobre la respiración a través de distintos mecanismos. Pueden actuar en forma directa sobre los receptores centrales o periféricos o actuar de forma indirecta sobre la respiración al alternar el metabolismo basal. En ocasiones también determinan cambios en la colapsabilidad de la vía aérea superior durante el sueño. La progesterona y las hormonas tiroideas son las de efectos más conocidos sobre la respiración.

La progesterona tiene un efecto estimulante de la respiración, quizá a través de un incremento de la sensibilidad al CO₂ de los quimiorreceptores centrales y periféricos. Esto explica la hiperventilación y el descenso de la PaCO₂ observados en la mujer durante el embarazo, así como cíclicamente durante la fase lútea del ciclo menstrual, situaciones en las que aumentan los niveles sanguíneos de esta hormona. También tiene un efecto estabilizador de la vía aérea superior que ayuda a mantenerla abierta durante el sueño.

El efecto de las hormonas tiroideas sobre la respiración se observa de forma clara en las enfermedades tiroideas que implican su producción excesiva o deficitaria. En los pacientes hipotiroideos se produce hipoventilación, secundaria a una disminución del metabolismo basal que se acompaña de descensos en las respuestas a la hipoxia y a la hipercapnia. La situación contraria, con hiperventilación secundaria al incremento del metabolismo y de las respuestas a las alteraciones de los gases sanguíneos, se observa en el hipertiroidismo.

Varios grupos de medicamentos tienen efecto depresor selectivo de la ventilación. Los más importantes son los anestésicos inhalados, los opiáceos y las benzodiazepinas que actúan a través de una disminución de las respuestas a la hipoxia y a la hipercapnia. En el caso de sobredosificación pueden condicionar una situación de extrema gravedad con cese total de la ventilación y muerte del sujeto si no recibe atención inmediata mediante la administración de los antagonistas naloxona, en el caso de los opiáceos o flumazenil en el de las benzodiazepinas. El alcohol tiene un efecto depresor de la respiración similar.

A la inversa, existen fármacos que incrementan la respiración, como el doxapram, que estimula primero los cuerpos carotídeos y después los quimiorreceptores centrales, o la almitrina, que actúa sólo para estimular los cuerpos carotídeos en los casos con hipoxia concomitante. Es lamentable que los medicamentos estimulantes sean mucho menos potentes que los depresores y tengan una limitada función en la práctica.