Capítulo 60: Páncreas exocrino

El quimo que llega al intestino delgado es ácido, y debe ser en primer lugar alcalinizado. Por eso, es sometido a nuevos movimientos de agitación a fin de mezclarlo con las secreciones que se encuentran en el duodeno, que en gran parte proceden de dos grandes glándulas digestivas accesorias; el páncreas y el hígado. La secreción pancreática es alcalina porque tiene un elevado contenido de bicarbonato, además de tener una concentración enzimática muy importante que es esencial para la digestión de prácticamente todo tipo de sustancias. El hígado secreta la bilis que, tras ser almacenada en la vesícula biliar, facilita la digestión de las grasas.

El páncreas vierte en la luz duodenal un jugo que contiene dos componentes: uno hidroelectrolítico y otro enzimático. La proporción de los dos depende de diversos estímulos. En cualquier caso, el componente hidroelectrolítico es el más abundante, rico en bicarbonato, indispensable para que pueda actuar el componente enzimático (todas las enzimas pancreáticas actúan en medio alcalino) al neutralizar el ácido gástrico. Al mismo tiempo regula el pH intestinal, así como, de forma indirecta, la secreción y vaciamiento gástricos. El componente enzimático contiene las enzimas necesarias para la adecuada digestión, y posterior absorción, de hidratos de carbono, grasas y proteínas.

El páncreas es un órgano plano y alargado que cruza el lado izquierdo del abdomen por detrás del estómago, desde el borde interno del marco duodenal hasta el hilio del bazo, tiene una estrecha relación con la vía biliar extrahepática, con la que juntamente desemboca, en la mayoría de los casos, en el duodeno (figura 60-1).

El páncreas tiene una rica inervación extrínseca, de fibras mielínicas y amielínicas, que provienen de los sistemas simpático y parasimpático. Los nervios simpáticos, que surgen de los ganglios dorsales del V al XI, alcanzan el páncreas a través de los troncos esplácnicos mayores y menores. Las fibras parasimpáticas llegan a la glándula a través del vago. Todos los nervios del páncreas, tanto aferentes como eferentes, pasan a través del plexo celíaco. Las fibras simpáticas preganglionares terminan en los ganglios celíaco o mesentérico superior, mientras que las parasimpáticas lo hacen en los ganglios pancreáticos extrínsecos. De los ganglios mesentérico y celíaco las fibras simpáticas posganglionares se distribuyen de manera exclusiva a los vasos sanguíneos del páncreas, aunque algunos hayan encontrado terminales adrenérgicos en los conductos pancreáticos e incluso en ganglios intrapancreáticos no adrenérgicos. Las fibras parasimpáticas (vagales) que acompañan a los vasos se dispersan entre los lóbulos pancreáticos y alrededor de los ácinos, y encuentran definitivamente su terminación en células individuales, tanto de la secreción externa como de los islotes de Langerhans, en ocasiones ambos tipos de células inervan una misma fibra. Las fibras parasimpáticas inervan la musculatura lisa de los conductos, e incluso tienen conexión con los ganglios de la pared intestinal, conexión que probablemente mediatiza los reflejos enteropancreáticos.

Desde el punto de vista de la vascularización, lo más importante es la íntima relación que tienen el páncreas exocrino y endocrino. La irrigación pancreática proviene del tronco celíaco y la mesentérica superior, que tras extensivas anastomosis extrapancreáticas dan lugar a ramas que penetran en la glándula, lo que en el tejido conjuntivo interlobular da origen a los plexos intralobulares. De ellos, una sola arteria intralobular se adentra en cada lóbulo para dividirse, como los penachos glomerulares, para irrigar de forma individual a los islotes de Langerhans. De aquí pasan a los ácinos. De esta forma se da lugar a un tipo de sistema porta en el que la parte exocrina recibe sangre de la endocrina, rica en hormonas pancreáticas (de aquí la íntima relación funcional). En ausencia de islotes las arterias intralobulares terminan formando plexo alrededor de los ácinos.

El páncreas es, al mismo tiempo, una glándula exocrina y endocrina; esta doble función es cumplimentada por grupos diferentes de células. El mayor contingente de ellas se dispone en forma de ácinos en donde se producen las enzimas digestivas que son vehiculizadas a través de un sistema ductal, en donde se produce la fracción hidroelectrolítica del jugo pancreático, hasta la segunda porción del duodeno. La secreción endocrina del páncreas la producen pequeños agrupamientos de células, islotes de Langerhans, distribuidos por toda la glándula, que vierten sus productos en forma directa en el torrente circulatorio.

La pieza secretora básica del páncreas exocrino es el ácino, estructura esférica en donde se disponen las células productoras de enzimas (células acinares) en una sola capa en torno al conducto terminal o conducto intercalado, glándulas tubuloacinares o tubuloalveolares (figura 60-2).

Las células acinares, productoras de enzimas, son piramidales, con la base sobre la lámina basal o el tejido conjuntivo reticular, y contienen granos de cimógeno. Las células ductales son cuboidales y contienen anhidrasa carbónica; algunas de estas células se proyectan en la luz del ácino interponiéndose entre ella y las células acinares, reciben el nombre de células centroacinares (figura 60-3). Los ductos y dúctulos pancreáticos no son meros conductos pasivos a pesar del pequeño tamaño y número de células, ya que producen la mayoría del volumen y virtualmente todo el bicarbonato del jugo pancreático.

A fin de estudiar el jugo pancreático, el clínico puede recolectarlo de dos formas: por medio de fístula externa creada quirúrgicamente o por intubación del conducto pancreático por vía endoscópica. El jugo pancreático es un líquido incoloro, inodoro, con una densidad entre 1 007 y 1 024, un pH entre 7.6 y 8.2 y un volumen medio entre 1 500 y 2 000 mL en 24 horas. Tiene dos componentes fundamentales: uno acuoso o hidroelectrolítico, muy rico en bicarbonato, que le confiere la alcalinidad indispensable para que actúe el segundo componente o enzimático. Hay además una pequeña fracción mucosa, poco importante en volumen y función, producida en los grandes conductos excretores.

Componente hidroelectrolítico

Es elaborado fundamentalmente por las células centroacinares y ductales que representan en número 11% del total de células pancreáticas, pero sólo 0.4% del volumen de la glándula, debido a su pequeño tamaño. Que las células ductales y centroacinares son las productoras del componente acuoso del jugo pancreático se demuestra por pruebas experimentales (destrucción selectiva mediante tóxicos de dichas células), y por la presencia exclusivamente en ellas de la anhidrasa carbónica, la principal enzima relacionada con la secreción de bicarbonato ($HCO3−$).

En los animales que ingieren alimentos de forma intermitente, entre los que se encuentra el ser humano, el páncreas segrega principalmente durante la fase digestiva, y el componente acuoso del fluido es un jugo con una alta concentración en bicarbonato. En los mismos animales las células acinares estimuladas producen, en pequeña cantidad, junto con las enzimas, un fluido semejante a un ultrafiltrado del plasma.

De modo que el componente acuoso del jugo pancreático se origina de dos maneras: por secreción o por filtración isoosmótica con el plasma. Esta última característica trae como consecuencia que la concentración de cationes monovalentes (Na⁺, K⁺) sea casi igual a la del plasma y virtualmente independiente del volumen del flujo. De los otros cationes presentes en el jugo sólo el Ca²⁺ y el Mg²⁺ tienen importancia en el equilibrio iónico.

El Ca²⁺ se segrega al menos por dos mecanismos: 1) las células acinares asociado a las enzimas digestivas, 2) por difusión pasiva a través del epitelio pancreático, quizá por vía paracelular. La concentración en el jugo pancreático depende del tipo de estímulo (disminuye con la secretina y aumenta con la colecistoquinina-pancreozimina), así como de la concentración del calcio iónico en el medio extracelular. La secreción de magnesio es similar a la del calcio.

En contraste con los cationes, la concentración de aniones en el jugo pancreático guarda una estrecha relación con la tasa de secreción. La concentración de bicarbonato ($HCO3−$) aumenta con el volumen de flujo, siguiendo una relación inversa al cloro (Cl⁻), de tal forma que la suma ($HCO3−$) + (Cl⁻) es constante e independiente de la tasa de flujo, y casi igual a la suma de los cationes monovalentes sodio y potasio (Na⁺, K⁺) (figura 60-4). La máxima concentración de bicarbonato en el jugo pancreático varía de unas especies a otras y también en función del sistema de recogida y del método experimental. En el ser humano, tras la estimulación máxima con secretina, puede alcanzar los 150 meq/L.

El mecanismo de la producción de bicarbonato es uno de los problemas centrales de la secreción pancreática. Tiene al menos dos fuentes: el plasma, del que parece proceder la mayor parte; y otra derivada del CO₂ generado en el metabolismo oxidativo intracelular, que sólo representa 7% del bicarbonato secretado. El origen extracelular, plasmático, del bicarbonato se demuestra por la relación estrecha entre la concentración de bicarbonato en el prefundido celular y la del jugo, de tal forma que cuando no hay bicarbonato en el primero, la secreción cesa por completo. De otro lado, cuando se marca bicarbonato con ¹⁴C y se perfunde la glándula aisladamente, el isótopo aparece con rapidez en el jugo.

Como el bicarbonato forma parte de uno de los sistemas tampones (buffers) del organismo, su transporte activo podría explicarse por el movimiento primario de cualesquiera de sus componentes: $HCO3−$, H⁺, (OH⁻) y CO₂. Se han hecho intentos para demostrar cuál de estos componentes es el primero que se transporta, modificando la concentración de los mismos, tanto en el plasma como en el prefundido de la glándula aislada de forma experimental. Las conclusiones no han sido definitivas, aunque parece que la secreción de bicarbonato está directamente relacionada con el pH y la concentración del $HCO3−$ extracelular y que los componentes que primero se transportan son el H⁺(OH⁻) y el $HCO3−$. Esto indica que la secreción ductal tiene dos mecanismos: un transporte de bicarbonato de la sangre a la luz ductal y un transporte de protones de la luz ductal a la sangre (figura 60-5). La importante función que desempeña el H⁺ en la secreción de bicarbonato se demuestra de modo experimental mediante sustituir la fuente externa del mismo por ácidos débiles liposolubles, que son capaces de reemplazarlo, y permiten la secreción de jugo pancreático.

La única característica que comparten estas moléculas con el sistema tampón del bicarbonato es el hidrogenión (H⁺), por lo que se piensa que es éste el que se transporta de manera activa. Este transporte se lleva a cabo en dos lugares de la membrana celular: en el lado luminal ductal, mediante un mecanismo de transporte activo que involucra a una Na⁺/H⁺/ATPasa activada, y en el lado basolateral a través de un intercambiador acoplado de Na⁺/H⁺ que utiliza la energía generada por el gradiente electroquímico de Na⁺ secundario al transporte activo. Los iones (H⁺,OH⁻) liberados en la luz ductal se generan a partir del CO₂ que difunde a través del epitelio de los conductos y su posterior hidratación. Es posible que exista un intercambiador $HCO3−$/Cl⁻ en el lado luminal de la membrana, que permitiría que hasta un 30% del bicarbonato secretado sustituyera al cloro a lo largo de los dúctulos intralobulares e interlobulares; de aquí el enriquecimiento en bicarbonato del jugo pancreático y el descenso proporcional del cloro (figura 60-3). Lo importante respecto a la secreción del cloro es que, para que ésta sea óptima, debe haber una concentración adecuada del anión en el plasma o en el líquido de perfusión de la glándula aislada.

La concentración de Na⁺ en el jugo pancreático es ligeramente superior a la del plasma, y dado que el potencial transepitelial está próximo al equilibrio electroquímico, es posible que el Na⁺, al igual que el K⁺, entren de manera pasiva al jugo pancreático a través de una vía paracelular, ya que la suma de las concentraciones de ambos cationes es igual en el jugo que en el plasma. Quizá una pequeña proporción de Na⁺ se excreta de forma activa a través de una Na⁺/H⁺-ATPasa activada, puesto que para mantener el flujo de Na⁺ a niveles máximos es necesaria la presencia de K⁺ en el medio externo. El transporte de K⁺ es pasivo y depende de la concentración en el líquido de perfusión de la glándula aislada.

Como el jugo pancreático es isoosmótico con el plasma, el transporte de agua se produce de forma pasiva y secundaria al de solutos.

Componente enzimático

El páncreas tiene una extraordinaria capacidad para sintetizar y excretar proteínas (enzimas y cimógenos) y en mucha menor proporción otras proteínas (albúmina, inmunoglobulinas, transferrina, lactoferrina, etc.), de hecho, se calcula que vierte en la luz duodenal entre 6 y 20 g al día de unos dos litros de jugo pancreático. Las enzimas pancreáticas se segregan en forma inactiva (cimógenos), siendo una enteropeptidasa (enteroquinasa), producida en la mucosa duodenal, la que hidroliza el tripsinógeno y lo transforma en tripsina la que, a su vez activa, a manera de cascada, a otros precursores enzimáticos o cimógenos. Es poco probable que haya una activación autocatalítica del tripsinógeno dentro de la glándula (al menos en el ser humano sano), ya que el jugo pancreático que llega a la luz duodenal no tiene actividad proteolítica (figura 60-6). Este hecho es de vital importancia para evitar, en caso de activación anormal, la autodigestión de la glándula. No obstante, al almacenamiento de las enzimas en las células acinares en membranas lipoproteicas (gránulos de cimógeno), la presencia en el parénquima pancreático de inhibidores de la tripsina que pueden neutralizar hasta 20% de la actividad de la misma, así como la existencia de enzimas que degradan el tripsinógeno y otros cimógenos a productos inertes, son otros tantos mecanismos de defensa de la glándula ante una activación no deseada. El cuadro 60-1 resume los cimógenos y las enzimas pancreáticas más importantes que han sido aisladas y caracterizadas hasta la fecha.

Las enzimas pancreáticas se comportan como hidrolasas cuya clasificación se realiza de acuerdo con el tipo de moléculas que son capaces de hidrolizar. Según esto hay cuatro grandes grupos:

1. Enzimas proteolíticas: actúan sobre un sustrato proteico y hay dos grandes grupos. Las serinproteasas o endopeptidasas y las exopeptidasas. Las primeras se caracterizan por la reactividad del residuo serina sobre el lugar activo de la enzima. El grupo hidroxilo de la serina produce una acetilación y desacetilación rápida y sucesiva, dando lugar a la liberación en la unión peptídica del sustrato y de modo simultáneo a la regeneración de la enzima. Los miembros de este grupo se clasifican como endopeptidasas, ya que la liberación de su sustrato natural, las proteínas, se hace en lugares específicos a lo largo de la cadena peptídica. A este grupo pertenecen la tripsina, quimotripsina, elactasa y calicreína.

Las exopeptidasas, carboxipeptidasas A y B, se caracterizan por liberar los residuos carboxi y aminoterminales de las proteínas y péptidos. En contraste con las serinproteasas, las carboxipeptidasas son metaloenzimas que contienen un átomo de zinc en su lugar activo. El ion zinc tiene una función doble en la catálisis: ayuda a mejorar la posición del grupo carboxilo para que el ataque nucleofílico sea más eficaz, y al mismo tiempo aumenta su reactividad.

2. Enzimas amilolíticas: la amilasa pancreática es una alfa-1,4-glucosidasa que fracciona los polisacáridos con enlaces 1,4-glucosídicos a polisacáridos de cadenas más cortas llamados dextrinas. En este proceso se produce relativamente poca maltosa, de tal forma que la digestión de estos compuestos se completa en el intestino por las disacaridasas que se producen a ese nivel. Aunque la amilasa pancreática es con mucho la más importante, no hay que olvidar que se produce a otros niveles: parótida, glándulas salivales, hígado, pulmón y tejido genital.

3. Enzimas lipolíticas: la hidrólisis de los triglicéridos de cadena larga en el tracto digestivo humano se lleva a cabo por tres lipasas diferentes: faríngea, intestinal y pancreática. Esta última es la más importante en la digestión de las grasas de la dieta. La lipasa pancreática actúa en la interfase hidrófoba/hidrofílica y depende de la presencia del sustrato en forma micelar o de emulsión. La estructura química del sustrato es de vital importancia para la formación de interfases óptimas. Los triglicéridos con cadenas de ésteres entre 4 y 10 átomos de carbono representan el sustrato ideal, ya que forman emulsiones estables y finalmente dispersas, aun a altas concentraciones. En ellas, los ésteres con uniones en posición 1 y 3 son los primeramente hidrolizados a monoglicéridos y ácidos grasos libres.

La fosfolipasa A₂ actúa sobre los fosfolípidos, convirtiéndolos en ácidos grasos y lisofosfolípidos. Además, esta enzima tiene gran importancia en la patogenia de las enfermedades pancreáticas por su capacidad para destruir las membranas fosfolipídicas, así como para dar lugar, a partir de la hidrólisis de los ésteres de ácidos grasos con uniones en posición 2, a una sustancia altamente citotóxica (la lisolecitina), con poder para destruir las membranas celulares merced a su marcado efecto detergente. Esta enzima tiene una dependencia absoluta del calcio, aunque el aumento en la concentración del mismo decrece su actividad.

Además de estas dos lipasas existe en el páncreas una colipasa, secretada posiblemente como cimógeno, que actúa como cofactor de la lipasa; y una carboxilesterasa que, al contrario de la lipasa, hidroliza los ésteres hidrosolubles, actuando sobre un sustrato de amplio espectro. También, al contrario que la lipasa, las sales biliares potencian su actividad.

4. Enzimas nucleolíticas: el mayor interés que despiertan la ribonucleasa (ARNasa) y de la desoxirribonucleasa (ADN-asa) estriba en el hecho de que se comportan como marcadores de enfermedad pancreática. La primera está elevada en el carcinoma de páncreas y la segunda se ha encontrado disminuida en el jugo duodenal, tras estímulo con hormonas pancreáticas, en la pancreatitis crónica y en el cáncer de páncreas. Por otro lado, su función hidrolítica se ejerce sobre los enlaces fosfodiéster, que unen los nucleótidos en los ácidos nucleicos.

Además de estos grupos de enzimas el páncreas segrega inhibidores de la tripsina, con su importante efecto protector en caso de activación enzimática no deseada; y el grupo de enzimas lisosomales que probablemente tienen una doble fuente de secreción, quizá no acinar.

Desde hace tiempo se sabe que la proporción de las diferentes enzimas en el jugo pancreático no es constante. Es factible inducir cambios en la composición del jugo por diferentes estímulos, entre ellos la dieta. Pero debido a que las enzimas preformadas se liberan por exocitosis, la proporción entre ellas se mantiene un cierto periodo, cualquiera que sea el estímulo secretorio (la llamada secreción paralela).

La regulación de la secreción pancreática es el resultado de una compleja interacción entre estímulos hormonales (incluso paracrinos o locales) y neurales, que en el ser humano son muy difíciles de individualizar. Antes de considerar la respuesta integrada del páncreas ante un estímulo fisiológico, por ejemplo la comida, analice los mediadores que intervienen en la misma y su mecanismo de acción.

Nervios y neurotransmisores

Como se consideró en las consideraciones anatómicas, el páncreas es una glándula ricamente inervada tanto por el sistema simpático como por el parasimpático (vago).

Desde hace tiempo se consideraba que la acetilcolina era el único mediador liberado en el páncreas por las fibras parasimpáticas posganglionares. En algunas especies, la secreción pancreática exocrina en respuesta a una estimulación parasimpática (vagal) se bloquea con atropina, lo que sugiere que, si hay otros transmisores, carecen de importancia. En otras especies, por el contrario, una considerable porción de la secreción pancreática exocrina inducida por estimulación vagal es resistente al bloqueo no sólo atropínico sino también de los antagonistas adrenérgicos, lo cual sugiere que transmisores no adrenérgicos no colinérgicos se liberan por las neuronas parasimpáticas posganglionares. Además, en el páncreas de numerosas especies animales hay fibras nerviosas que contienen péptidos biológicamente activos, capaces de estimular o inhibir a las células pancreáticas. Entre ellos se incluyen el péptido intestinal vasoactivo (VIP), sustancia P, bombesina, opiáceos endógenos o péptidos relacionados con la encefalina, neuropéptido Y (NPY) y noradrenalina.

La acetilcolina sigue siendo el neurotransmisor más importante en la regulación de la secreción pancreática exocrina. Su liberación tras el estímulo vagal da lugar a un incremento importante en la secreción enzimática y, menos llamativa, del componente hidroelectrolítico (por tanto, su estímulo positivo va dirigido principalmente a las células acinares).

El VIP es, de todos los neuropéptidos, el que desempeña una función más importante en la regulación de la secreción pancreática exocrina. En numerosas especies animales existen terminaciones nerviosas pancreáticas, no sólo parenquimatosas sino también ganglionares, que contienen VIP. En el ser humano, es un estimulante de la secreción hidroelectrolítica (volumen y bicarbonato), mientras que en otras especies puede activar la secreción enzimática. Este distinto efecto secretor según las especies se explica porque las terminaciones nerviosas que liberan VIP como neurotransmisor unas veces se distribuyen en los ácinos y otras en los ductos. A nivel intracelular, los efectos del VIP son mediatizados a través del AMP-cíclico.

Otro de los polipéptidos localizado en los nervios pancreáticos es el polipéptido liberador de gastrina (PLG) y otros íntimamente relacionados con él (como la bombesina) que estimulan fundamentalmente la secreción enzimática en intensidad comparable a la colecistoquinina-pancreozimina (CCK-PZ). Los receptores para el PLG y polipéptidos afines se hallan localizados en las células acinares. La estimulación vagal da lugar a liberación del PLG, que no se bloquea por la atropina. Sin embargo, la producción enzimática sí que se reduce en forma significativa por el bloqueo atropínico, lo que sugiere que el efecto fisiológico sólo cobra importancia cuando hay al mismo tiempo una estimulación colinérgica (efecto sinérgico).

La neurotensina es un péptido que tiene efecto sinérgico con otros reguladores hormonales. Así, cuando se asocia con la secretina potencia la producción enzimática y reduce la secreción de bicarbonato, mientras que, cuando se asocia con la CCK-PZ aumenta la producción de bicarbonato sin modificar la secreción enzimática. Por otro lado, debido a que su nivel plasmático se eleva de modo considerable después de la ingestión de grasas, se tiene, más que como transmisor puro, como un regulador neurohormonal.

Otros péptidos relacionados con la secreción pancreática son los opiáceos endógenos, encefalina y sustancias afines (como la morfina), que suprimen dicha secreción estimulada por secretina o CCK-PZ exógenas. Parece ser que este efecto lo realizan a través de receptores muscarínicos específicos.

Menos conocidos son los efectos fisiológicos sobre la secreción pancreática de otros péptidos neurotransmisores, aunque es bien sabido que algunos de ellos estimulan (sustancia P, motilina, quimodenina) y otros por el contrario tienen el efecto opuesto (NPY).

Hasta hace poco se pensaba que la estimulación simpática, por su especial distribución perivascular, sólo ejercía un efecto vasomotor y no secretor. Recientemente ha habido pruebas de que la estimulación simpática evoca secreción pancreática, la cual sólo se bloquea por completo cuando se combina atropina con un antagonista adrenérgico, lo que sugiere que hay liberación de noradrenalina por los nervios adrenérgicos que estimula la secreción acinar.

Por último, los nervios autónomos (simpático y vago) no sólo influyen de manera directa a través de los neurotransmisores en la secreción pancreática, sino que también lo hacen de forma indirecta, merced a su interdependencia con el mecanismo hormonal.

Hormonas y agentes paracrinos

La secreción pancreática exocrina, además de estar regulada por estímulos nerviosos, lo está también por una serie de péptidos que se liberan de las células endocrinas que revisten el tracto digestivo y ejercen su efecto a distancia (hormonas), y otros que se producen en el propio páncreas y cuyo efecto, por tanto, es local (agentes paracrinos). Dos de estos péptidos, secretina y CCK-PZ, desempeñan un papel fundamental en la estimulación pancreática. La función de otros (gastrina, insulina y glucagon) es más especulativa a nivel pancreático, aunque tienen una clara función reguladora en otros tejidos. Hay un tercer grupo, en el que se incluyen los agentes paracrinos (somatostatina), cuya función fisiológica todavía se está intentando comprender, y una hormona en potencia, la pancreatona, de la que aún no se ha identificado su estructura química (se ofrece más información sobre este tema en el capítulo 75).

La secretina se produce en las células endocrinas (células S) del duodeno y yeyuno, y su liberación y posterior paso a la sangre da lugar a una mayor producción de bicarbonato y agua por el páncreas. Los niveles en sangre de la secretina a raíz de una comida estándar están en relación directa con la acidificación duodenal, producida por el paso del bolo alimenticio desde el estómago, de tal forma que la neutralización del ácido o la supresión de la secreción ácida reducen de un modo importante esta respuesta. Sin embargo, el descenso del pH duodenal (acidificación) no es el único estímulo para la liberación de secretina, ya que las grasas y sales biliares intervienen en menor grado. Por otro lado, aunque la estimulación colinérgica (vagal) no aumenta los niveles sanguíneos de secretina alcanzados por la acidificación duodenal, el bloqueo atropínico reduce de modo significativo su efecto sobre el páncreas, lo cual sugiere que la estimulación colinérgica de alguna forma favorece el efecto estimulante de la secretina sobre el páncreas exocrino. La secretina tiene receptores celulares distintos a la CCK-PZ y acetilcolina, y a nivel intracelular su efecto se desarrolla aumentando la concentración de AMP-cíclico (figuras 60-7 y 60-8).

La CCK-PZ se produce en las células endocrinas (células I) localizadas en la parte superior del intestino delgado. Los niveles sanguíneos de la misma aumentan entre 5 y 10 veces como consecuencia de una comida. Los productos de degradación de las grasas, proteínas y polisacáridos, y en menor cuantía la acidificación duodenal, son los estímulos más potentes para la liberación de la CCK-PZ. En el ser humano, al contrario de lo que ocurre con la secretina, estimula fundamentalmente la producción enzimática y en menor grado la hidroelectrolítica. A nivel celular, no sólo tiene distintos receptores que la secretina, sino que también el segundo mensajero es distinto, ya que su efecto se ejerce mediante aumentar el calcio libre en el citosol (figuras 60-7 y 60-8). Esto explica el efecto sinérgico que tienen las dos hormonas sobre la secreción pancreática.

La gastrina estimula de manera esencial la secreción enzimática, como consecuencia de su parecido estructural con la CCK-PZ (semejanza en el octapéptido C-terminal de ambas), al que se fija en los mismos receptores, y al que activan los mismos procesos intracelulares (figura 60-8). Tiene un efecto estimulante más débil que la CCK-PZ.

La insulina parece que tiene un efecto potenciador de la acción de la CCK-PZ sobre la secreción de amilasa, pues se ha observado que en los diabéticos la secreción de amilasa pancreática es menor tras el estímulo con CCK-PZ. Hay pruebas claras de la existencia de una hormona intestinal (íleon terminal-colon) que inhibe la secreción pancreática y a la que se denomina pancreatona. A esta conclusión se llegó tras observar que la presencia de grasas y ácidos grasos en el colon inhibe, por un mecanismo no nervioso, la secreción pancreática, aun antes de que los ácidos grasos sean absorbidos.

El efecto regulador del polipéptido pancreático (PP) sobre la secreción pancreática en el ser humano no está muy establecido, aunque es claro en otras especies animales. Su concentración plasmática se eleva tras la ingestión, acidificación duodenal, comida ficticia, así como por efecto de otros péptidos (CCK-PZ y secretina). Se bloquea su liberación con atropina o la vagotomía, lo que indica una clara dependencia colinérgica (vagal). Es un potente inhibidor de la secreción de bicarbonato y enzimas en el animal de experimentación, aunque este efecto en el ser humano no sea tan claro.

El glucagon (tanto pancreático como el intestinal) es también un inhibidor de la secreción pancreática, tanto del volumen y el bicarbonato como de las enzimas, estimulada por péptidos (secretina y CCK-PZ) y por la ingestión. La inhibición tras el estímulo con CCK-PZ es de tipo competitivo. El mecanismo por el que se lleva a cabo es desconocido.

Aunque se sabe poco del efecto paracrino (efecto hormonal ejercido sobre las células vecinas) en la secreción pancreática, la somatostatina parece que actúa inhibiendo la secreción pancreática por dos mecanismos: impide la liberación de secretina a nivel duodenal y bloquea la respuesta de las células ductales a la secretina de forma competitiva.

La figura 60-9 resume la influencia neurohormonal sobre la secreción pancreática, y en el cuadro 60-2 el mecanismo de actuación intracelular.

Como ya se ha considerado, el páncreas exocrino es una glándula tubuloacinosa, formada por dos tipos de células secretoras, las acinares y las ductales o centroacinares, que producen un tipo de secreción primaria de composición diferente. El jugo pancreático es por tanto el resultado de la contribución relativa de estos dos tipos de secreciones, que a su vez dependen de la influencia que los distintos mediadores tienen sobre dichas células.

Las células acinares sintetizan y segregan el componente enzimático y las ductales centroacinares, fundamentalmente el agua y el bicarbonato. Del componente electrolítico los aniones (Na⁺, K⁺) se segregan siempre en igual proporción, cualquiera que sea la tasa de flujo, mientras que los cationes ($HCO3−$ y Cl⁻) varían según su concentración con la misma, de tal forma que a medida que aumenta el volumen aumenta el bicarbonato y en igual proporción disminuye el cloro (véase antes). Así, se pensó que el jugo pancreático final, en su vertiente hidroelectrolítica, era el resultado de la mezcla, a lo largo del recorrido ductal, mucho más voluminosa, rica en carbonato (teoría de los dos componentes). Aunque un importante número de experiencias avala esta hipótesis, otras observaciones indican que la situación es más compleja.

La composición final del jugo pancreático depende del efecto de los moduladores sobre la glándula, que a su vez está en relación directa con las necesidades digestivas. De los moduladores con una función fisiológica bien establecida, la acetilcolina (neurotransmisor vagal) estimula la secreción enzimática, y la CCK-PZ y la secretina (moduladores hormonales), cuando actúan en forma separada (en modelos experimentales, ya que en el animal intacto este supuesto no se da), la primera aumenta la secreción enzimática y la segunda el volumen y el bicarbonato. Cuando actúan de manera conjunta, cada una de ellas potencia el efecto básico de la otra.

El efecto fisiológico, mucho menos importante, y en algún caso aún no establecido con claridad, del resto de los moduladores viene esquematizado en la figura 60-9 y el cuadro 60-2.

La secreción pancreática es el resultado de una compleja interacción de los estímulos nerviosos y hormonales que actúan sobre la glándula, unos favoreciendo la secreción y otros inhibiéndola. Desde un punto de vista didáctico cabe individualizar las siguientes etapas:

Fase interdigestiva o basal

Es la que tiene lugar durante los períodos interprandiales y el reposo nocturno, y ocurre en ausencia de todo estímulo exterior conocido, aunque es dudoso que esta situación se dé realmente en el páncreas. Se ha comprobado que en el páncreas aislado hay un cierto grado de secreción espontánea, como consecuencia de la liberación de neurotransmisores y estimulación neural intrínseca, aunque también es posible que pueda depender exclusivamente de la actividad metabólica basal de las células pancreáticas.

No obstante lo anterior, hoy se sabe que la actividad interdigestiva del páncreas exocrino es cíclica y relacionada con la actividad motora del tracto digestivo. Esta actividad motora interdigestiva, conocida como complejo motor migratorio (CMM), consta de cuatro fases: fase I o de total quiescencia; fase II o periodo de contracciones irregulares que de modo gradual se intensifican hasta llegar a la fase III o período de una actividad motora claramente rítmica, que es seguida de una nueva fase de actividad muy irregular o fase IV, que a su vez precede a una nueva fase de reposo. En cada especie animal este ciclo tiene una duración y patrón contráctil característicos y está muy relacionado con la secreción pancreática. Durante la fase I la secreción es mínima; durante la fase II se intensifica, haciéndose máxima para las enzimas al final de la misma, mientras que el volumen y el bicarbonato no alcanzan su secreción máxima hasta avanzada la fase III, al final de la cual y durante la fase IV se reduce de modo considerable todo tipo de secreción.

Los mecanismos que ponen en relación esta actividad motora cíclica del intestino con la secreción pancreática exocrina fluctuante no son bien conocidos, y aún no se ha establecido si la puesta en marcha de la actividad motora intestinal representa un estímulo para la secreción o si el mecanismo que pone en marcha cada ciclo de actividad motora activa al mismo tiempo la secreción. Tampoco está clara la función que desempeñan el sistema nervioso autónomo y las hormonas en esta fase interdigestiva. No se han encontrado variaciones cíclicas en la concentración plasmática de CCK-PZ, secretina y gastrina (e indirectamente de la actividad vagal, ya que ésta produce liberación de gastrina). Se ha encontrado elevación del PP en las fases II y III, y de motilina en las fases II y IV. Por otro lado, es posible que el paso esporádico y breve del contenido gástrico, no neutralizado por comida, al duodeno, haga descender el pH duodenal y esto estimule la liberación breve y en pulsos de secretina, que al neutralizar el pH por la producción del bicarbonato terminaría con el estímulo. Es factible también que la emigración del bolo alimenticio a lo largo del intestino dé lugar a la liberación de hormonas intestinales, como la pancreatona y el enteroglucagon, que tienen un efecto inhibitorio sobre la secreción pancreática. Lo que no se conoce es la relación que puede tener todo esto con el CMM.

Secreción posprandial

La respuesta secretora del páncreas exocrino a la comida se divide, sólo con fines descriptivos (ya que en realidad se superponen y se dan de modo simultáneo), en tres fases: cefálica, gástrica e intestinal.

Fase cefálica

La importancia de la misma varía de unas especies animales a otras (en el perro representa el 50% de la secreción enzimática). Comienza con la visión, olfacción, masticación y deglución de los alimentos (o en un momento dado, con la comida ficticia). Hay dos mecanismos a través de los cuales las influencias cefálicas estimulan la secreción pancreática: una directa por vía vagal que incidiría sobre la secreción enzimática; y otra indirecta, por la liberación de secretina como consecuencia de la acidificación duodenal secundaria a la liberación de gastrina, que afectaría al volumen y al bicarbonato. Menos importante es el efecto directo de la gastrina sobre el páncreas. De todos los estímulos cefálicos el más poderoso es la masticación.

Fase gástrica

La llegada de los alimentos al estómago pone en marcha mecanismos que utilizan otros mediadores neurales y hormonales. El efecto predominante de los estímulos intragástricos se ejerce sobre la secreción enzimática. Hay dos tipos de reflejos gastropancreáticos: el primero u oxintopancreático se pone en marcha por la distensión del fundus y el cuerpo gástrico, y da lugar a un volumen de secreción pequeño pero rico en enzimas; el segundo, o reflejo antropancreático, se produce por la distensión del antro y evoca una secreción, no sólo de enzimas, sino también de volumen y bicarbonato. Esta respuesta, desencadenada por reflejos vagovagales, es independiente de la liberación de gastrina, ya que no se afecta por la acidificación del antro (hecho que inhibe la liberación de gastrina). Por otro lado, la cantidad de gastrina producida tras la ingestión no alcanza niveles suficientes como para que, por sí sola, pueda estimular la secreción pancreática, sino que debe actuar sinérgicamente con otros mediadores.

Fase intestinal

El paso del quimo gástrico al duodeno representa el estímulo más poderoso para la secreción pancreática, tanto de enzimas como hidroelectrolítica. El mediador más importante es hormonal, aunque los reflejos enteropancreáticos vagovagales también intervengan. La constitución química de los alimentos que entran en el duodeno es el determinante más decisivo para evocar una respuesta secretora pancreática. Los hidratos de carbono sólo provocan un incremento pequeño y transitorio de la secreción. Los péptidos y aminoácidos, en particular los aminoácidos esenciales, dan lugar a una respuesta más intensa y duradera, en especial de las enzimas, representando un 50% de la máxima capacidad secretora de las mismas. Los triglicéridos y los ácidos grasos (los que tienen una cadena de átomos superior a 8), provocan una respuesta enzimática máxima. Pero en esta fase intestinal no sólo aumenta la secreción enzimática, sino que también la hidroelectrolítica es estimulada con potencia por la acidificación del duodeno y por ciertos ácidos grasos (oleatos) y ácidos biliares.

Los principales mediadores en la fase intestinal son las hormonas secretina y CCK-PZ. La secretina se libera en las células S de la parte superior del intestino delgado, bajo el estímulo del pH (acidificación) y ciertos productos de la digestión de las grasas. Su efecto se ejerce sobre las células ductales y centroacinares y, por tanto, aumenta la producción de agua y bicarbonato. La CCK-PZ se produce en la mucosa duodenal y yeyunal, como resultado de la estimulación química directa de las células I por triglicéridos, ácidos grasos de cadena larga, péptidos y aminoácidos. Su acción se ejerce sobre las células acinares y, por tanto, potencia la producción de enzimas.

Es posible que otros muchos mediadores neurales, hormonales o paracrinos intervengan en la respuesta integrada del páncreas tras la ingestión, pero se requieren más conocimientos para establecer con claridad la función que realmente desempeñan.

La figura 60-10 resume los mecanismos que regulan la respuesta secretora pancreática posingesta.