Capítulo 61: Fisiología de la bilis y de la vía biliar

El estudio de la estructura del hígado muestra que este órgano está preparado para facilitar los intercambios metabólicos entre la sangre de los sinusoides y las células hepáticas. Éstas se hallan dispuestas de forma que gran parte de su superficie está en estrecho contacto con la sangre. Los hepatocitos se disponen ordenadamente formando tabiques (trabéculas) entre los cuales se sitúan los sinusoides (figura 61-1A). Dos de las seis caras que poseen las células hepáticas se orientan de manera directa hacia los sinusoides, son las denominadas paredes basales (figura 61-1B).

Entre esos tabiques celulares circula la sangre que llega al hígado por la porta y por las arterias hepáticas. Para que las células hepáticas puedan tomar de la sangre todo lo que necesitan es preciso que entre ellas y la sangre se interpongan pocas barreras. Por ello, las paredes de los sinusoides son muy finas y carecen de membrana basal. Las células endoteliales que los recubren están reducidas a una fina lámina formada por sus membranas plasmáticas en las que existen algunas fenestraciones. En lugar de estar rodeados por membrana basal, los sinusoides lo están sólo por algunas fibras aisladas de reticulina. Entre los sinusoides y las paredes de los hepatocitos se sitúa el espacio de Disse. Gracias a esas características estructurales, es posible el paso no sólo de pequeñas moléculas, sino también de proteínas e incluso de quilomicrones.

En las paredes basales de las células hepáticas y sus extensiones laterales intercelulares (paredes laterales) (figura 61-4) se sitúan numerosos receptores (de glucoproteínas, inmunoglobulina A, sialoproteína, insulina, glucagon, etc.) y proteínas transportadoras que son esenciales para que puedan pasar a las células los metabolitos que llegan con la sangre sinusoidal. Así, por ejemplo, en esas paredes hay una Na⁺/K⁺-ATPasa, un transportador de sales biliares, otros de aniones orgánicos (sales biliares no conjugadas, esteroides, eicosanoides, digoxina y otros fármacos, bilirrubina) (OATP, Organic Anion Transporting Polypeptides; OATP, OATP2, OATP-B, OATP8) y otros transportadores de pequeños cationes orgánicos, como fármacos, colina, neurotransmisores monoamínicos, etc. (OCT1, Organic Cation Transporter), salicilatos, análogos nucleósidos o para-aminohipurato, entre otros (OAT, Organic Anionic Transporters).

La función de la Na⁺/K⁺-ATPasa es extraer Na⁺ de las células e intercambiarlo por el K⁺ de la sangre. De esta forma se crea un potencial negativo intracelular de −40 mV y un gradiente de sodio (concentración intracelular de sodio de 15 mM). Este gradiente fuerza la difusión pasiva de otras sustancias al interior de las células. El transportador de sales biliares (NTCP, Na/Taurocholate Co-transporting Polypeptide) tiene como función introducir en las células hepáticas las sales biliares conjugadas que llegan con la sangre de la porta. Esta función se encuentra favorecida por el gradiente de sodio generado por la ATPasa.

Entre las caras laterales de las células hepáticas que no están orientadas hacia los sinusoides, existe un espacio de calibre reducido (0.75 a 1.50 μm), denominado canalículo biliar. Es el inicio de la vía biliar (figura 61-1B y 61-2). Sus paredes plegadas y con algunas vellosidades están formadas por las membranas de las células entre las que se sitúa. Este espacio está cerrado herméticamente y aislado del espacio intercelular y del espacio de Disse por una estructura compleja que se denomina complejo de unión. Se trata de una estructura comparable con una cremallera. En este complejo se han identificado varios componentes, pero el más importante es el que se conoce con el nombre de uniones herméticas (tight junctions, zonula occludens) (figura 61-1C). En éstas se sitúan varias proteínas (occludin, claudin) que se unen a otras idénticas presentes en las células vecinas y en el citoplasma hepatocitario (ZO-1, ZO-2, zone occludens). Las uniones herméticas son electronegativas, lo que impide el paso de aniones orgánicos y proteínas, pero permiten el flujo del agua, pequeños cationes y parcialmente el de cationes orgánicos. La vasopresina, adrenalina y angiotensina II pueden aumentar la permeabilidad de estas uniones.

Algunas de las sustancias captadas de la sangre por las células hepáticas (electrólitos, colesterol, sales biliares, bilirrubina, fármacos, tóxicos, etc.), modificadas o no por estas células, son vertidas a los canalículos biliares y contribuyen a generar la bilis hepática. En la excreción biliar de todas estas sustancias juegan un papel decisivo otros transportadores situados en la membrana de esos canalículos biliares (figura 61-2). Todos ellos forman parte de una gran familia de transportadores (ABC, ATP binding cassette) que son capaces de bombear aniones y cationes orgánicos a la bilis en contra de un gradiente de concentración que puede ser de entre 100 y 1 000 veces. La energía necesaria para que estos transportadores realicen esta función la extraen del ATP. A esta familia pertenecen los transportadores encargados de la excreción a la bilis de cationes orgánicos, esteroides, fármacos y péptidos hidrofóbicos (MDR1, multidrug resistance-1 P glycoprotein), lecitina (MDR3, multidrug resistance-3 P glycoprotein), sales biliares (BSEP, bile salt excretory pump) o de aniones anfipáticos conjugados (bilirrubina, leucotrienos, glucurónidos, sulfatos, GSH, GSSG, conjugados de GSH, metales) (MRP2, multidrug resistance-associated protein). Además de los transportadores mencionados, en esa misma membrana se han identificado intercambiadores de cloro/bicarbonato (AE2), canales de cloro, Ca²⁺/Mg²⁺-ATPasa y otros transportadores de función aún no conocida (ABCG2, ABCG5, ABCG8).

El transportador de lecitina (MDR3) pasa este lípido desde la capa interna, citoplásmica, de la membrana canalicular a la capa externa (flipasa). De esta forma, la capa externa de las membranas canaliculares se hace más rica en lecitina que la interna. En presencia de sales biliares, esta zona protruye hacia la luz canalicular hasta que se desprende en forma de vesículas de una sola capa de lecitina. A estas vesículas se incorpora posteriormente el colesterol secretado a la bilis por los hepatocitos.

Hay varias enfermedades colestásicas hereditarias originadas por deficiencia de los transportadores mencionados (colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3 por deficiencia de MDR3; colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 2 por defecto de BSEP; enfermedad de Dubin-Johnson por defecto de MRP2; colestasis intrahepática recurrente benigna por defecto de una Na⁺/K⁺-ATPasa, FIC1). En la cirrosis biliar primaria se ha encontrado una deficiencia de un intercambiador Cl⁻/CO₃H⁻ (AE2).

Bilis canalicular

La bilis que fluye por los canalículos biliares es generada por dos mecanismos diferentes. Uno es dependiente de las sales biliares, el otro no lo es.

1) Flujo biliar dependiente de las sales biliares. El 50% del flujo biliar canalicular y el 33% del flujo biliar total son dependientes de las sales biliares. Se trata de la bilis que se forma como consecuencia del gradiente osmótico creado por la secreción activa de las sales biliares a la bilis. Este gradiente arrastra agua al interior de los canalículos a través de las uniones herméticas.

Las sales biliares responsables de este flujo proceden en su mayor parte (95%) de la sangre portal, y éstas, a su vez, del intestino. Las sales biliares se encuentran circulando por el llamado circuito enterohepático, en el que forman parte el hígado, las vías biliares, el intestino, la sangre portal y nuevamente el hígado. Este recorrido lo realizan las sales biliares varias veces al día. A lo largo de cada uno de ellos suelen perderse pequeñas cantidades de sales biliares (figura 61-3). A pesar de ello, la cantidad total de sales biliares presente en este circuito permanece estable, ya que estas pérdidas son inmediatamente restituidas por el hígado que las sintetiza a partir del colesterol.

La captación hepática de las sales biliares que llegan con la sangre sinusoidal es sumamente eficaz, como lo prueba el que durante un solo paso de sangre por los sinusoides, los hepatocitos de la periferia lobulillar capten entre 60 y 90% de sales que llegan y que sean muy pocas las que queden para ser captadas por los hepatocitos de la región centrolobulillar. Esta eficiente captación de sales biliares se produce gracias a que en la pared basolateral de los hepatocitos se localizan los transportadores especializados mencionados antes (NTCP y OATP) (figura 61-4). Gracias a la actividad de estas bombas de sales biliares, las concentraciones de éstas en las células hepáticas pueden llegar a ser hasta 10 veces superiores a las existentes en la sangre. La captación hepática de sales biliares es más eficaz (de 80 a 90%) para las más hidrofílicas (conjugadas y trihidroxiladas) que para las sales biliares menos hidrofílicas (de 50 a 60%) (no conjugadas, monohidroxiladas o dihidroxiladas). La actividad de este sistema puede ser estimulada por la insulina, glucagon, corticoides, otras hormonas y fármacos α-adrenérgicos y frenada por el etinil-estradiol y por fármacos como la clorpromacina.

Una vez dentro de las células, las sales biliares son transportadas hacia el polo biliar por la glutatión-S-transferasa, y con la participación de microfilamentos y del aparato de Golgi (figura 61-4). Durante su travesía intracelular, las sales biliares son conjugadas con la glicina o la taurina, y a ellos se suman las sales biliares que están siendo sintetizadas a partir del colesterol.

La salida de las sales biliares a través de la membrana canalicular es posible gracias a la intervención de otro transportador específico (BSEP) y de la energía aportada por la hidrólisis del ATP (figuras 61-2 y 61-4). Este transportador consigue elevar la concentración de las sales biliares en el canalículo biliar hasta 1 000 veces la existente en los hepatocitos. Este extraordinario gradiente osmótico entre la sangre y la bilis canalicular es el que fuerza al agua a salir a la luz canalicular y el que genera el flujo biliar dependiente de las sales biliares. El paso de esta agua, junto con el de diversos cationes, se produce principalmente por vía paracelular, a través de las uniones estrechas.

2) Flujo biliar independiente de las sales biliares. En la formación de este flujo biliar intervienen dos mecanismos diferentes (figura 61-5). Uno de ellos es el que está ligado a la excreción de aniones orgánicos (bilirrubina conjugada, sulfatos, glucuronatos, etc.), dependientes del glutatión y que están mediados por el transportador MRP2 de la membrana canalicular. El segundo mecanismo supone la formación de CO₃H⁻ e H⁺ a partir del CO₂ y del agua con la participación de la anhidrasa carbónica. El CO₃H⁻ es excretado a la bilis intercambiándolo por el Cl⁻ y con la mediación del intercambiador Cl⁻/CO₃H⁻, AE2.

Secreción de otros componentes de la bilis

La bilis, además de iones, agua y sales biliares, contiene lípidos poco solubles en el agua (lecitina) o totalmente insolubles en ella (colesterol). Si, a pesar de ello, estos lípidos permanecen disueltos en la bilis se debe a que el colesterol se incorpora a micelas mixtas formadas por sales biliares y lecitina, además de por el propio colesterol o a vesículas esféricas constituidas casi exclusivamente por lecitina (figura 61-6C). Lo primero es lo que ocurre cuando la concentración de colesterol en la bilis es baja. Cuando esa concentración es mayor, el colesterol se encuentra incluido en vesículas biliares. Para que la secreción de colesterol y de lecitina sea posible es necesaria la secreción previa de sales biliares. Tanto el colesterol como la lecitina proceden de la membrana canalicular de los hepatocitos.

En la membrana canalicular de los hepatocitos se sitúan los transportadores dependientes del ATP (BSEP y MDR3) ya mencionados (figura 61-6A). El transportador BSEP extrae sales biliares de los hepatocitos y las envía a la bilis de los canalículos. Al mismo tiempo, el transportador MDR3 transloca la lecitina desde la capa interna, citoplasmática, de la membrana canalicular a la externa. De esta forma, alrededor de los puntos donde se localiza este transportador, la capa externa de la membrana se enriquece en lecitina. La interacción de las sales biliares de la luz canalicular con la membrana forma una pequeña vesícula biliar unilamelar que se desprende a la bilis. A estas vesículas se incorpora el colesterol presente en la membrana canalicular (figura 61-6C). La capacidad de estas vesículas para disolver colesterol es hasta 10 veces mayor que la de las micelas.

La bilirrubina y otros aniones orgánicos representan aproximadamente 3% del residuo sólido biliar. La bilirrubina que llega al hígado se encuentra estrechamente unida a la albúmina (figura 61-7A), lo que impide su excreción urinaria y neutraliza su capacidad tóxica sobre los tejidos. En la superficie de los hepatocitos, la bilirrubina se separa de la albúmina para ser captada por un transportador específico (OATP1) que la introduce en las células. Este proceso está acoplado a la salida de CO₃H⁻ o de GSH (figura 61-7B). En el interior de los hepatocitos, la bilirrubina se une a la proteína citosólica glutatión-S-transferasa B (proteína Y, ligandina) (figura 61-7C). Esta proteína forma parte de una familia de transportadores que participan en la fijación de fármacos, hormonas, aniones orgánicos y carcinógenos. Esta unión impide el reflujo de bilirrubina a la sangre, previene que ejerza efectos tóxicos sobre las organelas celulares y permite su paso al retículo endoplásmico.

En las membranas del retículo endoplásmico existe una enzima (uridin-difosfo-glucuronil transferasa, UGT1A1) que conjuga la bilirrubina con dos moléculas de ácido glucurónico. En concreto, une este ácido a los grupos propiónicos de la bilirrubina (figura 61-7D). Esta conjugación tiene lugar en dos pasos sucesivos, lo que conduce a la formación, primero de un monoconjugado y luego de un diconjugado.

La glucuronización de la bilirrubina es esencial para su excreción biliar, y finalmente renal, ya que supone un cambio importante en su conformación molecular y en su solubilidad en el agua (figura 61-8). Su unión al ácido glucurónico transforma a la bilirrubina de liposoluble en hidrosoluble y, tras deshacer determinados puentes endomoleculares de hidrógeno, de ser una molécula enrollada sobre sí misma, pasa a ser relativamente lineal. Estos cambios permiten que la bilirrubina se fije a un portador (MRP2) y que sea secretado contra un gradiente de concentración de hasta 50 veces (figura 61-7E). Como ya se mencionó, este transportador de membrana consume la energía aportada por la hidrólisis del ATP. Este portador no es específico de la bilirrubina, sino que ésta lo tiene que compartir con otros aniones orgánicos y todos ellos compiten entre sí por su uso. Las sales biliares facilitan la secreción de bilirrubina, tanto la conjugada como la no conjugada, probablemente después de incorporarla a micelas mixtas. Esto último es obligado en el caso de la bilirrubina no conjugada, pero no en el caso de la conjugada. Sin embargo, por razones no bien conocidas, ambos tipos de bilirrubina se asocian en la bilis con micelas (figura 61-7). Se estima que 60% de la bilirrubina presente en la bilis se excreta incluida en micelas mixtas. En ese porcentaje figura la totalidad de bilirrubina no conjugada (de 1 a 3% de la bilirrubina biliar).

Función de las vías biliares en la formación de la bilis

La bilis formada en los canalículos biliares pasa a un sistema de conductos de calibre progresivamente creciente que desemboca en la luz del duodeno. Mientras que los canalículos biliares carecen de paredes propias, la luz de los restantes conductos está limitada por células específicas que forman sus paredes. Los conductos que forman este sistema y que llevan la bilis hasta el duodeno reciben diferentes nombres (figura 61-9). Los más pequeños (canales de Hering) están formados por unas pocas células aplanadas en contacto directo con las células hepáticas de la periferia lobulillar. Estos canales se continúan con los conductillos biliares o colangiolos (<15 μm), los cuales se sitúan en la periferia de los espacios portales y están formados por 3 o 4 células cuboides (<10 μm de altura). En estos espacios y acompañados por una arteriola, se encuentran los conductos biliares interlobulillares (15 a 100 μm). Sus paredes están formadas por células más altas (10 a 14 μm), cuboideas. La confluencia de varios de estos conductos interlobulillares da lugar a otros de mayor calibre (>100 μm) (conductos septales), recubiertos por epitelio cilíndrico (>14 μm). La unión de varios de estos conductos origina conductos de calibre progresivamente mayor, hasta llegar a la formación de los denominados, primero, conductos segmentarios (400 a 800 μm) y más adelante conductos hepáticos. El hígado posee dos conductos hepáticos y cada uno de ellos recoge la bilis procedente de un lóbulo hepático. Todos estos conductos tienen paredes formadas por tejido conjuntivo que están tapizadas por un epitelio cilíndrico que reposa sobre la membrana basal. Los conductos hepáticos confluyen en el conducto hepático común, al cual le sigue el colédoco. Estos conductos están revestidos también por un epitelio cilíndrico que asienta sobre una pared relativamente gruesa formada por tejido conjuntivo laxo, rico en fibras elásticas, y por fibras musculares longitudinales y oblicuas. Antes de desembocar en el duodeno, el colédoco y el conducto pancreático se unen para drenar juntos en la papila duodenal mayor. El músculo liso de la pared del colédoco se hace más prominente a medida que se aproxima al duodeno. Cuando el colédoco se interna en la pared del duodeno, su luz se estrecha por verse reforzadas sus capas musculares por otra nueva capa de fibras musculares circulares. Esta zona es la que se conoce como esfínter de Oddi.

Lateral al colédoco y a manera de un gran divertículo se sitúa la vesícula biliar, en la cual se almacena la bilis durante los periodos interdigestivos (figura 61-9). Su pared está formada por una capa muscular plexiforme, una adventicia y una serosa. La mucosa está plegada con depresiones profundas que pueden penetrar en el espesor de la capa muscular (criptas de Rokitansky-Aschoff). Sus células son cilíndricas altas, con núcleo basal oval y citoplasma pálido.

La bilis canalicular recién formada en el lobulillo hepático sufre diversas modificaciones a su paso por todo este sistema de conductos, incluida la vesícula biliar. En efecto, la bilis colangiolar aumenta su flujo, su alcalinidad y su contenido en bicarbonato, pero pierde sales biliares. En este proceso desempeña una función importante la secretina. El estímulo de la mucosa duodenal por el pH ácido, ácidos grasos o sales biliares provoca la liberación de secretina, la cual se une a receptores presentes en la membrana basolateral de las células de los conductos biliares. Esta unión se sigue de la formación de AMP cíclico (cAMP) con la mediación de una proteína G y de una adenilciclasa. El cAMP tiene varios efectos (figura 61-10). Por un lado, activa la proteína cinasa A (PKA) y ésta abre unos canales de cloro (CFTR, Cystic fibrosis transmembrane regulator) situados en el polo apical, biliar de la célula. Consecuencia de ello es la salida de cloro a la luz biliar. Este canal funciona mal en la enfermedad conocida por fibrosis quística. La salida del cloro se encuentra acoplada con su intercambio por CO₃H⁻. Es decir, el Cl⁻ vuelve a entrar en las células intercambiándose por CO₃H⁻ que sale a la bilis y la alcaliniza. La concentración de éste aumenta desde 19 a 25 mM hasta 60 mM. Esta reentrada del Cl⁻ la realiza el intercambiador Cl⁻/CO₃H⁻, AE2. La segunda consecuencia de la formación de cAMP es que la aquaporina-1, presente en vesículas citoplásmicas sub-apicales, se incorpora a la membrana apical de las células y contribuye a formar en ésta unos canales que permiten la salida de agua a la bilis. Todos estos canales y el intercambiador se expresan preferentemente en las células de los conductos biliares de tamaño medio y grande.

En la membrana apical de las células de los conductos se sitúa también: a) un cotransportador de sodio y glucosa (SGLT1, sodium/glucose transporter), b) un transportador de sales biliares dependiente del sodio (iBAT, ISBT, ileal sodium dependent bile salt transporter) y c) un canal de cloro sensible al calcio, no relacionado con el cAMP. El primero capta glucosa y sodio de la bilis, el segundo reabsorbe pequeñas cantidades de sales biliares y de sodio, y el último permite la salida de cloro de las células, principalmente cuando falla el canal CFTR. En la membrana basolateral de las células de los conductos biliares también se han identificado otras enzimas y transportadores (Na⁺/K⁺-ATPasa; Na⁺/K⁺/2Cl⁻; canal de K⁺; intercambiador Na⁺/H⁺ cotransportador Na⁺/CO₃H⁻) (figura 61-10).

La bilis producida por el hígado es una solución acuosa isotónica con el plasma en la que se hallan los mismos componentes electrolíticos inorgánicos del plasma, junto con solutos orgánicos (sales biliares, colesterol, fosfolípidos, pigmentos biliares) y bajas concentraciones de proteínas.

Los ácidos o sales biliares (3 a 45 mmol/L) son sintetizados por el hígado a partir del colesterol y con la participación de la enzima limitante colesterol 7α-hidroxilasa. Se trata de moléculas anfipáticas en las que hay radicales hidrofílicos e hidrofóbicos. En el agua, estas moléculas se agrupan formando micelas simples, en las que los polos hidrofílicos se orientan hacia el exterior, en contacto directo con el agua, y los hidrofóbicos se disponen hacia el interior (figura 61-11A). Los ácidos biliares primarios, sintetizados por el hígado, son el cólico (35% de los totales) y el quenodesoxicólico (35%). El primero tiene tres grupos hidroxilo y el segundo dos. Además, en la bilis se encuentran el ácido desoxicólico (24%) y el litocólico (de 1 a 3%) que proceden, respectivamente, de los ácidos cólico y quenodesoxicólico tras la pérdida de un radical hidroxilo. Todos estos ácidos o sales son conjugados por el hígado con la glicina o la taurina. Otro anión orgánico importante es el glutatión reducido (GSH) y oxidado (GSSG) y los conjugados con el GSH.

El fosfolípido principal de la bilis es la fosfatidil-colina (lecitina) (140 a 810 mg/dL). Su molécula tiene también dos polos y es muy poco soluble en el agua (figura 61-11B). En éstas, las moléculas de lecitina se ordenan formando membranas o discos planos bimoleculares a los que pueden incorporarse moléculas de colesterol. En estas capas, las moléculas de lecitina se ordenan de forma que en la superficie externa se disponen los polos hidrofílicos y en el espesor los hidrofóbicos. Cuando la cantidad de lecitina es muy grande, se forman vesículas unilamelares de dos capas de fosfolípidos entre cuyas moléculas se intercala el colesterol (figura 61-11C).

El colesterol es prácticamente insoluble en el agua, a pesar de ello, la bilis contiene de 90 a 310 mg/dL. Es sintetizado en el hígado con la participación de la hidroxi-metil-glutaril CoA (HMG-CoA) reductasa y forma parte integral de las membranas celulares. En la bilis normal se encuentra solubilizado en forma de micelas simples, con sales biliares, o de micelas mixtas, con sales biliares y fosfolípidos. Cuando la concentración de colesterol en la bilis aumenta, el colesterol queda incluido en las paredes de vesículas unilamelares de fosfolípidos (figura 61-11D).

La bilirrubina se halla en la bilis en concentraciones que oscilan entre 1 y 2 mmol/L, de los cuales del 2 al 5% no está conjugada. Tanto la fracción conjugada como la no conjugada se encuentran en la bilis asociadas a las micelas. La bilis contiene también proteínas (2 a 20 mg/mL), principalmente albúmina, enzimas lisosomales y de membrana, citoquinas, haptoglobina, apotransferrina e inmunoglobulina A.

La bilis tiene varias funciones: a) proporcionar al intestino ácidos biliares que faciliten la absorción de grasas y de vitaminas liposolubles, b) eliminar sustancias endógenas o exógenas como la bilirrubina, metales, fármacos, tóxicos y productos residuales, c) la homeostasia del colesterol y d) proteger al intestino frente a infecciones por secretar IgA y citoquinas inflamatorias.

De todas las funciones destaca la relacionada con la absorción intestinal de grasas y de vitaminas liposolubles. Los lípidos de los alimentos, para que puedan ser absorbidos por el intestino, deben sufrir un proceso que les permita permanecer en solución acuosa y alcanzar la superficie de los enterocitos. Este proceso consta de varias fases: emulsificación, lipólisis, micelación, liberación de las micelas y paso a los enterocitos (figura 61-12).

Los triglicéridos, fosfolípidos, colesterol, vitaminas liposolubles y demás de los alimentos sufren una primera emulsificación durante la masticación y por las contracciones del estómago. Para la formación de una emulsión fina sobre la que puedan actuar las enzimas pancreáticas (lipasa, fosfolipasa A₂, colesterol esterasa) son fundamentales los fosfolípidos de los alimentos y las sales biliares y fosfolípidos de la bilis. Todos éstos forman una fina película que rodea a cada gota de lípidos. Sobre esas microgotas actúan la lipasa y restantes enzimas lipolíticas del páncreas. La fosfolipasa A₂ digiere los fosfolípidos de la superficie de las microgotas y, de esta forma, permite que la lipasa acceda a los triglicéridos de esas gotas. Para que la fosfolipasa A₂ ejerza su función en condiciones óptimas es necesaria la presencia de sales biliares y de calcio. La lipasa, con la colaboración de la colipasa pancreática, realiza la digestión parcial de los triglicéridos, liberando ácidos grasos y 2-monoglicéridos. Los productos de esta lipólisis, al igual que otros lípidos (colesterol, vitaminas A, E, D, K), son solubilizados en el agua al ser incorporados a micelas de sales biliares y fosfolípidos. Éstas se forman cuando la concentración de las sales biliares en la luz intestinal supera lo que se denomina “concentración micelar crítica” (3 mM). La capacidad de las micelas de sales biliares para solubilizar lípidos aumenta de forma considerable cuando en ellas existen también fosfolípidos biliares.

Incorporados a estas micelas, los lípidos se aproximan a las células intestinales. La capa de agua que las recubre tiene un pH ligeramente ácido, suficiente para que los ácidos grasos y 2-monoglicéridos pierdan su solubilidad en las micelas, se liberen de éstas, se protonicen y puedan pasar a las células intestinales. Aunque se ha considerado que este paso se producía por difusión pasiva, cada vez se cuenta con más pruebas de que, al menos algunos lípidos (ácidos grasos), se absorben de forma activa con la mediación de transportadores específicos.

La llegada de alimentos al duodeno provoca la contracción de la vesícula, la relajación del esfínter de Oddi y el aumento del flujo biliar hepático. Estos efectos conducen a que la vesícula vacíe de 50 a 75% de su contenido en el duodeno. El control motor de la vesícula es doble: hormonal y neural. La principal hormona implicada en la respuesta vesicular a la ingesta de alimentos es la colecistoquinina (CCK). Se trata de un polipéptido de 33 aminoácidos, producido y liberado por células especializadas del sistema APUD, situadas en la mucosa duodenal. Es liberada en respuesta a la presencia de H⁺, grasas o aminoácidos en la luz del duodeno, pero su liberación es inhibida por la presencia en ese lugar de sales biliares o de tripsina. Como respuesta a los alimentos se liberan otras sustancias. Unas actúan como agonistas y otras como antagonistas de la contracción vesicular. Entre las primeras figuran la gastrina, la secretina, el estímulo vagal, el simpático α-adrenérgico y la distensión antral. Entre los factores que relajan la pared vesicular figuran la somatostatina, el polipéptido pancreático, el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y el estímulo simpático β-adrenérgico.

Durante los periodos interdigestivos se produce el llenado vesicular, lo cual está determinado por la tasa de secreción biliar y por la resistencia al flujo biliar que opone el esfínter de Oddi. En estas fases, este esfínter está contraído, con una presión de 4 a 15 mmHg por encima de la presión duodenal, lo que repercute sobre la presión en el colédoco (12 mmHg). Como la presión en el cístico es de unos 8 mmHg y la de la vesícula de 10 mmHg, la bilis fluye hacia esta última. En contra de lo que se creía en otros tiempos, la vesícula tiene contracciones rítmicas durante las cuales vacía de 20 a 30% de su contenido. Estas contracciones coinciden con el paso por el duodeno del complejo motor migratorio (fase II) y parece estar mediado por la motilina. La finalidad de estas contracciones parciales sería evitar el reposo y la sedimentación biliar y, por ello, tendrían un efecto preventivo de la formación de cálculos biliares. Durante estas fases interdigestivas, la bilis retenida en la vesícula pierde hasta 90% de su volumen en 4 h y se concentra. La concentración del Na⁺, que en la bilis hepática es de 150 meq/L, alcanza en la vesícula los 300 meq/L y los ácidos biliares pasan de 30 a más de 300 meq/L. Por el contrario, las concentraciones del Cl⁻, K⁺ y CO₃H⁻ descienden entre 5 a 10 meq/L. En estos cambios que sufre la bilis durante su permanencia en la vesícula juegan un papel importante los transportadores iónicos existentes en las células epiteliales de la mucosa vesicular. En la membrana apical de estas células se han identificado: a) un cotransportador Na⁺/Cl⁻ que reabsorbe estos iones de la bilis. b) Un intercambiador Na⁺/H⁺, y c) un intercambiador Cl⁻/CO₃H⁻. Los gradientes osmolares creados por estos movimientos iónicos son los que determinan la absorción de agua y la concentración de la bilis. No está claro si el agua se transporta siguiendo a esos iones a través de las células o lo hace por vía paracelular a través de la uniones estrechas. Lo más probable es que intervengan estas dos vías. Al menos 30% del agua que se reabsorbe en la vesícula lo hace por vía paracelular (figura 61-13).

El esfínter de Oddi juega un papel decisivo en la determinación del flujo biliar. Este esfínter mantiene una presión de reposo elevada, entre 4 y 15 mmHg por encima de la existente en el duodeno. Sobre esa presión basal se producen elevaciones intermitentes, fásicas, de 100 a 150 mmHg de amplitud, y una frecuencia de 3 a 7 por minuto. Estas contracciones también están asociadas al paso del complejo motor migratorio por el duodeno. Su relajación lo está con la fase I de ese complejo. Durante el periodo digestivo se produce la relajación del esfínter de forma coordinada con la contracción de la vesícula. Ambas respuestas están mediadas por la CCK. Otros factores hormonales y neurológicos pueden controlar la presión de este esfínter. Por ejemplo, el óxido nítrico (NO) disminuye su presión y la motilina, la morfina y la petidina la aumentan.