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El SNE está compuesto por células gliales y neuronas, parte de cuyos somas forman ganglios interconectados por haces de fibras nerviosas, formando en conjunto dos plexos ganglionados: el plexo mientérico o plexo de Auerbach, y el plexo submucoso o de Meissner. Ambos se localizan de forma continua alrededor de la circunferencia y a lo largo del intestino, y el submucoso es poco prominente o inexistente en el esófago y el estómago (figura 62-6).
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El plexo mientérico o de Auerbach discurre entre la capa de músculo longitudinal y la capa de músculo circular (más interna que la longitudinal). Este plexo consta de tres componentes: plexo primario, incluye ganglios y fibras nerviosas internodales que los comunican; plexo secundario, compuesto por ramificaciones de menor diámetro que parten de las anteriores, y plexo terciario, ramificaciones de las fibras nerviosas del plexo secundario. Los ganglios localizados por debajo de la capa mucosa y sus conexiones forman el plexo submucoso. En comparación con el plexo mientérico, sus ganglios tienen menor tamaño y sus fibras internodales son más finas. En los humanos, el plexo submucoso se subdivide en tres plexos: plexo submucoso interno o de Meissner, localizado directamente debajo de la muscularis mucosae; plexo submucoso externo (plexo de Schabadasch o Henle) adyacente a la capa muscular circular, y un plexo intermedio localizado entre ambos. Por regla general, el plexo mientérico controla la actividad muscular y el submucoso la función de la mucosa, aunque algunas neuronas del plexo submucoso inervan las fibras musculares y hay neuronas mientéricas que proyectan prolongaciones hasta la mucosa.
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También existen otros plexos no ganglionados que inervan a los tejidos efectores del tracto digestivo: las capas musculares longitudinal, circular y muscular de la mucosa, la mucosa y alrededor de vasos sanguíneos (arterias, arteriolas y venas porta y mesentérica). En las capas longitudinal y circular las fibras nerviosas corren paralelas a las células musculares. Cabe destacar que en el intestino humano el músculo circular forma dos capas entre las que se encuentra el llamado plexo muscular profundo, una densa red de fibras descrita por primera vez por Santiago Ramon y Cajal en 1911. El plexo mucoso forma una fina red de terminaciones debajo del epitelio.
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La disposición de las fibras nerviosas que conforman la inervación intrínseca varía en función de la zona. Así, el músculo longitudinal está inervado principalmente por fibras del plexo terciario que discurren longitudinalmente, mientras que en el músculo circular las fibras nerviosas son principalmente primarias y secundarias y forman una red tridimensional a lo largo de todo el intestino. Las fibras nerviosas no sólo se limitan a inervar las capas musculares, sino que también llegan a las glándulas y células endocrinas de la mucosa, las células del sistema inmunitario y los vasos sanguíneos, donde se distribuyen de modo paravascular, siguiendo los vasos, o perivascular, alrededor del vaso. Por último, también se localizan fibras nerviosas comunicando los plexos mientérico y submucoso, que discurren perpendiculares a las fibras musculares circulares, por lo que se denominan fibras penetrantes o verticales.
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Tipos de neuronas en el SNE
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Ya desde finales del siglo xix las neuronas que forman la inervación intrínseca fueron clasificadas según su morfología, pero ha sido en las últimas décadas cuando se han completado las descripciones en función del tipo de neurotransmisor y las propiedades electrofisiológicas, así como las correlaciones entre dichas clasificaciones y su posible función fisiológica.
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Clasificación morfológica
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Dogiel describió en 1895 tres tipos de neuronas en función de la morfología, los tipos I, II y III, aunque más tarde esta clasificación se ha ampliado hasta nueve tipos neuronales, incluyendo minineuronas y neuronas gigantes. Las neuronas tipo I de Dogiel son planas, con grandes cuerpos neuronales de forma estrellada y con 4 a 20 dendritas aplanadas de poca longitud que terminan muy próximas al cuerpo neuronal. El axón tiene gran longitud y pasa a través de varios ganglios antes de contactar con fibras musculares. Las neuronas tipo II tienen un cuerpo oval, menos dendritas que las de tipo I pero más largas, y su axón es más largo y suele llegar hasta el plexo submucoso. Las neuronas tipo I son motoneuronas excitadoras o interneuronas, y las tipo II suelen ser sensitivas.
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En cuanto al tipo III de Dogiel, son las menos comunes y se caracterizan por tener dendritas finas, cortas y ramificadas, con un cono axónico prominente. Los tipos de neuronas IV a VII se describieron después de Dogiel, y en cuanto a las minineuronas y las neuronas gigantes el tamaño es la característica diferenciadora.
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Clasificación electrofisiológica
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Con base en sus características electrofisiológicas, se pueden distinguir dos tipos de neuronas en el SNE: neuronas AH y neuronas S. Las neuronas AH tienen morfología de tipo Dogiel II, mientras que las de tipo S se caracterizan por ser de tipo Dogiel I. Las neuronas AH son fundamentalmente interneuronas conectadas en circuitos de retroalimentación positiva localizados en el plexo mientérico, siguiendo el eje del músculo circular a lo largo de un segmento intestinal. Cada una de estas neuronas proyecta hasta la mucosa una de sus neuritas, en cuya membrana presenta receptores de tipo 5-HT3 para la serotonina liberada por las células enterocromafines de la mucosa en respuesta a estímulos mecánicos o químicos. En estos circuitos hay múltiples conexiones sinápticas que aseguran la excitación de todos sus componentes en el momento en que una de las neuronas supera el potencial umbral (figura 62-7). Como consecuencia de ello se activan al mismo tiempo mediante sinapsis excitadoras, múltiples grupos de neuronas motoras musculares que permiten la propulsión organizada del contenido del tracto digestivo, y neuronas secretomotoras y vasomotoras que sincronizan las secreciones digestivas con los patrones motores.
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Las neuronas AH se caracterizan por tener un potencial de reposo más electronegativo que las S, lo cual determina su baja excitabilidad. Al superarse el potencial umbral en el soma se genera un potencial de acción caracterizado por presentar una fase de despolarización debida a la apertura de canales inespecíficos para Ca2+ y Na+, una fase de repolarización lenta que determina una especie de “hombro” provocado por la apertura de los canales del Ca2+ voltaje dependientes de tipo N (que recuerda en mecanismo al de meseta de las células cardíacas), una fase de hiperpolarización temprana y una fase tardía de hiperpolarización prolongada (2 a 25 s) (figura 62-8), típica de estas neuronas y a la que se deben las siglas AH (after hiperpolarization), que está mediada por apertura de canales de K+ de alta conductancia activados por calcio. Dicha fase determina un periodo refractario de larga duración que a su vez implica una baja frecuencia de emisión de potenciales de acción. Esta fase hiperpolarizante desaparece cuando, por la acción de agentes paracrinos o por sinapsis de otras neuronas entéricas (que provocan EPSP lentos), aumenta la excitabilidad del soma neuronal, lo que se traduce en un incremento sustancial en la frecuencia de potenciales de acción emitidos (figura 62-8). En humanos, estas células sólo se encuentran en el plexo mientérico y nunca en el submucoso.
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Las neuronas de tipo S tienen un potencial de membrana en reposo más alto que las AH, por lo que son más excitables, de modo que pueden emitir espontáneamente potenciales de acción; éstos son breves y de menor amplitud que en las AH y nunca aparece en ellos la fase de hiperpolarización tardía. Dichos potenciales desaparecen por efectos del bloqueador de los canales de Na+ voltaje-dependientes, tetrodotoxina, a diferencia de lo que ocurre en las neuronas AH. La presencia de neuronas S y AH se limita al intestino delgado y grueso, ya que en el estómago, esófago, vesícula biliar y páncreas, sólo existen neuronas de tipo S.
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Clasificación funcional
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Desde el punto de vista funcional, es factible diferenciar tres categorías de neuronas: motoras (motoneuronas), interneuronas y aferentes primarias, que actuarían como neuronas sensitivas. Las motoneuronas del SNE inervan tanto el músculo gastrointestinal como los vasos sanguíneos así como otros tipos celulares de la mucosa gastrointestinal (epitelio y células endocrinas).
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Motoneuronas musculares: en el humano, los cuerpos celulares de estas neuronas se sitúan en los plexos mientérico y submucoso, y pueden ser inhibidoras o excitadoras. Estas últimas tienen como principal neurotransmisor la ACh, y como neurotransmisor secundario taquikininas (sustancia P, neurokinina A y otras), que cobran importancia al aumentar la frecuencia de potenciales de acción. Las motoneuronas inhibidoras entéricas relajan el músculo tanto para permitir los movimientos del contenido intestinal como para la función de reservorio temporal de segmentos como el estómago o el colon. El principal neurotransmisor en el hombre es el NO, aunque lo acompaña otro neurotransmisor secundario (VIP, ATP o PACAP).
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En el esófago, la inervación es diferente por su contenido en músculo estriado. Aquí las motoneuronas del plexo entérico (se cree que liberadoras de NO) forman placas neuromusculares adyacentes a las placas neuromusculares de terminaciones extrínsecas vagales.
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Neuronas motoras secretoras y vasomotoras: estas neuronas son responsables de la secreción intestinal y de la vasodilatación. Son neuronas secretomotoras y vasodilatadoras al mismo tiempo, tanto colinérgicas (actúan sobre receptores muscarínicos) como no colinérgicas, preferentemente vipérgicas, y en el caso de la especie humana presentan ambos neurotransmisores. Estas últimas parecen mediar los reflejos vasodilatadores locales desencadenados por estimulación mecánica y química de la mucosa. En el colon la mucosa recibe desde el plexo submucoso terminaciones de neuronas colinérgicas ascendentes y de neuronas no colinérgicas descendentes. En el caso del estómago, son las fibras extrínsecas vagales las estimuladoras de la secreción y el riego. En cuanto a las células endocrinas, la secreción de gastrina es estimulada por neuronas locales que utilizan como neurotransmisor el péptido liberador de gastrina (GRP), y la motilina intestinal se libera por estímulo colinérgico.
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La actividad de estas motoneuronas secretoras y vasodilatadoras está controlada por receptores excitadores colinérgicos, purinérgicos, de taquikininas y de serotonina, así como por receptores inhibidores para la noradrenalina liberada por el simpático y para la somatostatina liberada por células endocrinas y por algunas interneuronas. Esto explica que en situaciones que impliquen liberación de histamina, taquikininas (inflamaciones) o serotonina (síndrome de intestino irritable), aumenten la secreción y fluidez del contenido intestinal, llegando a la diarrea, tanto por el efecto de estos mediadores sobre estas motoneuronas como porque reducen presinápticamente la liberación de noradrenalina y somatostatina.
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Interneuronas: presentes en todo el intestino, su disposición es variable en función del segmento. Además de conectar los plexos mientérico y submucoso, se pueden encontrar tres tipos de interneuronas descendentes, todas colinérgicas, y uno con proyecciones ascendentes, también colinérgicas. Las interneuronas ascendentes y las descendentes que contienen también NO sintasa participan en reflejos locales de motilidad. El NO parece actuar, liberado desde el soma neuronal, como hormona local sobre terminaciones sinápticas de neuronas intrínsecas. De las otras dos clases de interneuronas descendentes, una usa como cotransmisor serotonina y participa en reflejos secretomotores, y la otra somatostatina, es filamentosa y con numerosas prolongaciones y parece mediar los complejos motores migradores (CMM), localizándose sobre todo en las zonas en las que se observan estos complejos (ondas de contracción rítmicas originadas en duodeno y que finalizan en íleon).
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Neuronas aferentes intrínsecas: los reflejos locales se inician mediante neuronas aferentes primarias pertenecientes al propio plexo entérico denominadas en la literatura anglosajona como neuronas IPAN (intrinsic primary afferent neurons) (figura 62-9). Son neuronas tipo AH de morfología tipo Dogiel II, localizadas en los plexos submucoso (mecanorreceptores de la mucosa) y mientérico (receptores de estiramiento de la pared y quimiorreceptores de la mucosa). A diferencia de otras neuronas sensitivas, reciben sinapsis en el soma que pueden modular sus potenciales de acción, hasta incluso hacer desaparecer la hiperpolarización tardía prolongada del potencial AH. Utilizan como neurotransmisores ACh y taquikininas.
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Las IPAN son polimodales en un alto porcentaje, aunque muestran preferencia por un estímulo concreto. Se han descrito IPAN que responden a la presencia de ácidos inorgánicos y ácidos grasos de cadena corta en la mucosa intestinal (a pH neutro), así como de glucosa. Como las prolongaciones de las IPAN no contactan con la luz intestinal, la respuesta puede deberse a la absorción de los compuestos o a la liberación de hormonas por células endocrinas del epitelio (CCK, motilina,…), aunque esto no se ha demostrado de manera experimental.
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El estiramiento intestinal estimula las neuronas IPAN mediante canales activados por estiramiento de las propias IPAN y mediante contracción de las células musculares lisas, que se contraen en respuesta al estiramiento y estiran y deforman las prolongaciones de las IPAN. Al mismo tiempo, el soma de las IPAN puede responder con hiperpolarizaciones (mediadas por canales de K+) cuando las contracciones intestinales comprimen mucho la pared, actuando como mecanismo de limitación de la respuesta durante contracciones muy vigorosas. Las IPAN del plexo submucoso responden a deformaciones de la mucosa, al menos en parte mediante la liberación de serotonina por células endocrinas mecanosensibles. Estas neuronas no sólo responden con potenciales de acción, sino también mediante la expresión de genes de respuesta temprana.
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La función de las IPAN es informar del grado de contracción/distensión y del contenido luminal, activando reflejos locales motores, secretores y vasodilatadores con la participación de las motoneuronas descritas antes.
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Existe un tipo especial de neuronas sensitivas intrínsecas denominado neuronas aferentes intestinofugales (IFAN) (figura 62-9). Estas neuronas, de morfología tipo II de Dogiel y muy abundantes en el intestino grueso, se localizan en el plexo mientérico y sus dendritas son paralelas al músculo liso circular. Cuando éste se estira, las neuronas IFAN descargan sobre otras IFAN Dogiel tipo I (presentes también en el plexo mientérico), y ambas liberan ACh y VIP en los ganglios simpáticos prevertebrales, activando en ellos neuronas posganglionares simpáticas que inhiben a las neuronas IPAN produciendo, por tanto, relajación muscular. Este arco reflejo permite mantener relajada la pared del colon durante su llenado (distensión), oponiéndose a la tendencia del músculo liso a despolarizarse y contraerse cuando sufre distensión, por lo que actúa como mecanismo protector que facilita la recepción de contenido intestinal.
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Transmisión sináptica en el SNE
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En el soma de las neuronas entéricas, como consecuencia de sinapsis excitadoras o inhibidoras, se producen cambios en el potencial de reposo denominados potenciales postsinápticos excitadores (EPSP, excitatory postsynaptic potentials) o inhibidores (IPSP, inhibitory postsynaptic potentials). Los EPSP son despolarizaciones que pueden ser rápidas o lentas (fEPSP, fast EPSP, sEPSP, slow EPSP). Los fEPSP se caracterizan por ser cambios transitorios rápidos (<50 ms) en el potencial de membrana, de amplitud variable, que dan lugar a potenciales de acción y sólo se producen en neuronas de tipo S (figura 62-10). Los neurotransmisores que generan fEPSP son la ACh, el ATP y la serotonina (5-HT) actuando respectivamente sobre receptores nicotínicos, P2X y 5-HT3. Los sEPSP perduran entre 15 a 120 s y aparecen en 70% de neuronas S y en todas las neuronas AH. Los neurotransmisores responsables son la ACh (vía receptores muscarínicos) y taquikininas (sustancia P) liberados por neuronas AH que hacen sinapsis sobre neuronas AH o S. La causa de la despolarización lenta es una reducción en la permeabilidad del K+ (sobre todo por cierre de canales BK), lo que aumenta la excitabilidad de las neuronas (por reducir o eliminar la fase de hiperpolarización tardía y reducirse el periodo refractario) que comienzan a emitir potenciales de acción que se repiten durante el periodo que dura el sEPSP. Por este motivo, los sEPSP producen efectos prolongados sobre neuronas o efectores (glándulas digestivas o músculo liso).
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Cuando en la sinapsis se libera un neurotransmisor inhibidor, en el soma de la neurona postsináptica se registran hiperpolarizaciones que se denominan sIPSP (figura 62-10). Este tipo de potencial apenas se da en el plexo mientérico y es más frecuente en el plexo submucoso donde es causado por terminales adrenérgicas e interneuronas inhibidoras.
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En el SNE es común observar fenómenos de facilitación e inhibición presináptica, en los que un neurotransmisor, actuando en receptores presinápticos, aumenta o reduce la liberación del neurotransmisor contenido en esa terminal y, por tanto, sus efectos postsinápticos (figura 62-11). La inhibición presináptica es típica de terminales simpáticas que reducen de este modo las amplitudes de fEPSP y sEPSP en los plexos mientérico y submucoso al reducir la liberación de ACh a través de receptores α-adrenérgicos presinápticos. La propia ACh puede actuar en receptores presinápticos modulando la liberación tanto de ACh como de otros neurotransmisores que median sEPSP, y de este modo también actúan agentes paracrinos u hormonales liberados en el SNE. La transmisión sináptica también puede aumentar por facilitación sináptica, donde el neurotransmisor, agente paracrino o endocrino actúan en receptores presinápticos, aumentando la liberación de NT. Esto ocurre típicamente en sinapsis que generan fEPSP.
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La liberación de neurotransmisores por las terminaciones varicosas de las motoneuronas entéricas es el proceso por el que la información del circuito entérico llega al efector motor principal, el músculo liso digestivo y ocurre en las llamadas uniones neuromusculares. Estas uniones neuromusculares son menos complejas que las placas terminales del sistema muscular esquelético y posibilitan que el neurotransmisor liberado por unas pocas motoneuronas afecte a un gran número de células musculares o ICC. Las motoneuronas entéricas son de carácter excitador o inhibidor dependiendo de si provocan contracción o relajación del músculo digestivo. Los neurotransmisores pueden producir contracción o relajación muscular mediante cambios en el potencial de membrana (o excitabilidad) de las células musculares (acoplamiento eléctrico), o bien, activar cascadas de señalización intracelular que tienen como proceso final la contracción o relajación independientemente de cambios eléctricos en las células musculares (acoplamiento fármaco-mecánico). Los cambios eléctricos inducidos por el neurotransmisor se denominan potenciales de unión excitadores (EJP, excitatory junction potentials) o potenciales de unión inhibidores (IJP, inhibitory junction potentials) que causan respectivamente la contracción y relajación celular (figura 62-12). Los principales neurotransmisores excitadores que provocan EJP son la ACh y la sustancia P, mientras que el NO y el péptido inhibidor gástrico (VIP) causan IJP y relajación muscular. En el acoplamiento farmacomecánico, la mayor parte de los neurotransmisores modulan la liberación intracelular y la entrada del ion Ca2+ para poner en marcha la contracción y regulación celular, aunque también se producen contracciones y relajaciones independientemente de cambios en la [Ca2+]i como consecuencia de cambios en la actividad de la cinasa y la fosfatasa de la cadena ligera de miosina.
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