Capítulo 62: Bases neurológicas de la motilidad

Desde el punto de vista anatómico, el sistema nervioso que inerva el tracto digestivo se divide en inervación intrínseca (sistema nervioso entérico, SNE), localizada en la pared del tracto gastrointestinal, e inervación extrínseca, formada por nervios y ganglios vegetativos localizados fuera de la pared del tracto gastrointestinal. El SNE es el único gran grupo de neuronas fuera del sistema nervioso central con capacidad de controlar procesos independientemente de este último. En humanos, está formado por más de 500 millones de neuronas, un número similar al de la médula espinal, y controla el músculo liso, las glándulas y los vasos sanguíneos localizados a lo largo del tracto digestivo, incluyendo el tracto biliar y el páncreas. El SNE es considerado como un pequeño cerebro debido a su complejidad estructural y a la importancia de los procesos que controla.

La motilidad del tracto gastrointestinal se organiza en tres niveles jerárquicos: el propio músculo liso, las células intersticiales de Cajal (ICC, Interstitial cells of Cajal) y el sistema nervioso vegetativo con sus divisiones entérica, simpática y parasimpática. Las células musculares, que son el elemento motor final y el nivel más sencillo en esta organización funcional, presentan diversos patrones de actividad, tanto inducidos como autónomos, que determinan su contracción. En un segundo nivel, las ICC actúan como generadores de ritmos que se propagan por la musculatura lisa. Por último el SNE actúa sobre estos dos niveles para adecuar la motilidad a las necesidades digestivas del organismo (propulsión, amasamiento y almacenamiento).

El tubo digestivo presenta una capa externa de músculo liso longitudinal y una capa interna orientada de forma circular (figura 62-1), excepto en el estómago y la vesícula biliar, donde hay fibras en todas las direcciones, y el esófago, que contiene fibras musculares esqueléticas. Con excepción del esófago y la vesícula, el músculo liso digestivo se comporta como unitario, con numerosas uniones estrechas (gap junctions), especialmente en la capa circular, que en general desarrolla contracciones más intensas que la longitudinal, y acortan la longitud del segmento intestinal contraído.

La contracción depende en buena parte de aumentos de la concentración de Ca²⁺ citosólico ([Ca²⁺]_i), fruto de entrada de Ca²⁺ extracelular o de su liberación desde depósitos intracelulares. La entrada de Ca²⁺ se debe a la apertura en la membrana plasmática de canales activados por despolarización (y en ocasiones activados por agonistas extracelulares), y a la liberación desde depósitos por efecto del propio Ca²⁺ extracelular o de mensajeros intracelulares (IP₃, cADPr). En la capa circular la liberación de Ca²⁺ desde depósitos internos es más importante que en la longitudinal, y lo contrario ocurre con la entrada de Ca²⁺.

La contracción del músculo digestivo depende de dos factores fundamentales: el potencial de membrana y la presencia de diversas hormonas que actúan sobre receptores de membrana. El primero es el más determinante, y está modulado por las ICC y por el SNE. Los cambios de potencial se pueden propagar por el tejido en cualquier dirección a través de las gap junctions, como ocurre en el corazón. Las ICC y el SNE regularían la dirección, velocidad y alcance de esta actividad eléctrica.

Los registros intracelulares muestran, en todo el tracto digestivo, que el potencial de membrana del músculo liso desarrolla espontáneamente despolarizaciones lentas o sostenidas denominadas ondas lentas. Además, se pueden observar potenciales de acción, aislados o agrupados en salvas, con mayor probabilidad en la cresta de las despolarizaciones lentas (figura 62-2). Las ondas lentas se presentan en todo el intestino con frecuencias que van desde 11 a 12/min de duodeno hasta las 2 a 13/min del colon o las 3/min del antro pilórico, y se deben a la apertura, por despolarización, de canales catiónicos inespecíficos y de parte de la población de canales de Ca²⁺ sensibles a voltaje, lo que genera una despolarización que dura segundos y puede abrir más canales sensibles a voltaje (figura 62-2). Esta despolarización, junto con el aumento de [Ca²⁺]_i, abre canales de K⁺ que repolarizan la célula, volviendo al potencial de reposo. En la capa longitudinal del intestino grueso y en el antro pilórico, las ondas lentas son la única actividad eléctrica que se registra, y las únicas responsables de la potente contracción del píloro, ya que no se registran potenciales de acción asociados a las ondas lentas. Las ondas lentas se originan en las ICC situadas en el plexo mientérico y en el submucoso, y se propagan entre las ICC y de éstas a las musculares mediante gap junctions. La propagación transversal es más rápida, y se sigue de propagación longitudinal en dirección oral y/o aboral, en función de la modulación inhibidora que ejerzan sobre estas fibras (y sobre las musculares) las neuronas inhibidoras del SNE.

Los potenciales de acción pueden observarse en células aisladas (figura 62-3), al contrario que las ondas lentas, y su probabilidad de aparición aumenta en presencia de ondas lentas, en zonas donde el potencial de reposo esté en unos −30 mV, frente los −40 a −80 mV de la mayor parte de las células intestinales. Estos potenciales son los principales determinantes de la aparición o no de contracción muscular, y se deben también a la apertura de canales de Ca²⁺ activados por voltaje seguido de activación de canales de K⁺, aunque reclutados en mayor porcentaje y con mayor rapidez que en las ondas lentas.

Las ICC fueron descritas hace más de 100 años por Santiago Ramón y Cajal como células similares a neuronas situadas en la proximidad de las terminaciones nerviosas de nervios periféricos. Su estudio ha sido posible porque expresan el producto del protooncogén kit (un receptor tirosina cinasa), que permite su identificación y manipulación genética en animales de experimentación.

Las ICC no tienen origen neural desde el punto de vista embrionario, provienen del mesodermo, aunque no está claro si proceden de las mismas células progenitoras. Tienen abundantes filamentos intermedios, forman contacto con varicosidades y terminales nerviosas y establecen gap junctions entre sí y con células musculares lisas. En función del punto del tracto digestivo y la especie se han descrito ICC tipo 1, similares a células musculares lisas, ICC tipo 2, con morfología de fibroblasto y caveolas en la membrana plasmática y otras de tipo 3, con morfología de fibroblasto, con caveolas y lámina basal.

Se distribuyen a lo largo de todo el tubo digestivo, aunque varía su patrón de distribución y sus características morfológicas en función del segmento considerado (figura 62-4). En el plexo mientérico, las ICC (ICC-MY) son multipolares, con abundantes interconexiones y forman una red alrededor de este plexo, entre las capas musculares longitudinal y circular. Dicha red es menos profusa en estómago y colon que en intestino delgado. Las ICC del plexo submucoso (ICC-SM/ICC-SMP) son también multipolares, pero están presentes sólo en el píloro y en el colon, y forman una red menos densa. Otras ICC pueden encontrarse como células bipolares paralelas a los miocitos en las capas muscular circular y longitudinal (ICC-IM), abundan sobre todo en la capa circular del estómago y colon, y también como ICC multipolares asociadas a terminaciones nerviosas del plexo muscular profundo del intestino delgado (ICC-DMP). Por último, hay ICC de tipo multipolar en la subserosa del intestino delgado y del colon (ICC-SS). En el estómago, el cardias, el fundus y la mayor parte de la región escamosa del cuerpo no tienen red de ICC en el plexo mientérico, pero sí ICC dispersas, al contrario que en el cuerpo y el píloro.

Las funciones de las ICC son actuar como marcapasos intestinal, mediar en la transmisión nerviosa, posibilitar la propagación de las ondas lentas en músculo liso y generar señales sensitivas. La función de marcapasos la desempeñan las ICC del plexo mientérico, que controlan la frecuencia de las contracciones fásicas intestinales. Estas células también son responsables de la propagación del estímulo, asegurando un avance coordinado de las ondas lentas por todo el tracto digestivo. Dicha propagación se debe al acoplamiento eléctrico por medio de gap-junctions que presentan estas células y a su disposición, formando una red a lo largo de todo el plexo mientérico.

La actividad marcapasos se inicia por liberación de Ca²⁺ desde depósitos intracelulares (retículo sarcoplásmico) mediante receptores de rianodina y de IP₃, lo que activa una corriente de entrada despolarizante (corriente marcapasos) a través de canales catiónicos no selectivos de la membrana plasmática (tipo TRP). Probablemente también participan en esta corriente otros canales (canales del calcio activados por voltaje y canales del cloro y de potasio activados por calcio), aunque no se sabe qué canal inicia cada ciclo. Para finalizar el ciclo, el calcio acumulado en las mitocondrias durante la fase de liberación de calcio retorna al citosol por el intercambiador sodio/calcio, y el del citoplasma es recaptado por el retículo mediante bombas de Ca²⁺ SERCA.

La función mediadora de las ICC en la transmisión nerviosa se lleva a cabo principalmente por las ICC de la capa muscular (ICC-IM y ICC-DMP). El óxido nítrico (NO) liberado por terminaciones nerviosas inhibidoras produce en las ICC un aumento de Ca²⁺ citosólico, que a su vez genera NO, e hiperpolarizará las células musculares lisas adyacentes. En cuanto a las terminaciones excitadoras, la ACh actúa sobre receptores muscarínicos de las ICC-IM y -DMP en zonas de contacto neurona-ICC similares a sinapsis, lo que produce despolarizaciones transmitidas a las células musculares lisas por acoplamiento eléctrico (figura 62-5).

El SNE está compuesto por células gliales y neuronas, parte de cuyos somas forman ganglios interconectados por haces de fibras nerviosas, formando en conjunto dos plexos ganglionados: el plexo mientérico o plexo de Auerbach, y el plexo submucoso o de Meissner. Ambos se localizan de forma continua alrededor de la circunferencia y a lo largo del intestino, y el submucoso es poco prominente o inexistente en el esófago y el estómago (figura 62-6).

El plexo mientérico o de Auerbach discurre entre la capa de músculo longitudinal y la capa de músculo circular (más interna que la longitudinal). Este plexo consta de tres componentes: plexo primario, incluye ganglios y fibras nerviosas internodales que los comunican; plexo secundario, compuesto por ramificaciones de menor diámetro que parten de las anteriores, y plexo terciario, ramificaciones de las fibras nerviosas del plexo secundario. Los ganglios localizados por debajo de la capa mucosa y sus conexiones forman el plexo submucoso. En comparación con el plexo mientérico, sus ganglios tienen menor tamaño y sus fibras internodales son más finas. En los humanos, el plexo submucoso se subdivide en tres plexos: plexo submucoso interno o de Meissner, localizado directamente debajo de la muscularis mucosae; plexo submucoso externo (plexo de Schabadasch o Henle) adyacente a la capa muscular circular, y un plexo intermedio localizado entre ambos. Por regla general, el plexo mientérico controla la actividad muscular y el submucoso la función de la mucosa, aunque algunas neuronas del plexo submucoso inervan las fibras musculares y hay neuronas mientéricas que proyectan prolongaciones hasta la mucosa.

También existen otros plexos no ganglionados que inervan a los tejidos efectores del tracto digestivo: las capas musculares longitudinal, circular y muscular de la mucosa, la mucosa y alrededor de vasos sanguíneos (arterias, arteriolas y venas porta y mesentérica). En las capas longitudinal y circular las fibras nerviosas corren paralelas a las células musculares. Cabe destacar que en el intestino humano el músculo circular forma dos capas entre las que se encuentra el llamado plexo muscular profundo, una densa red de fibras descrita por primera vez por Santiago Ramon y Cajal en 1911. El plexo mucoso forma una fina red de terminaciones debajo del epitelio.

La disposición de las fibras nerviosas que conforman la inervación intrínseca varía en función de la zona. Así, el músculo longitudinal está inervado principalmente por fibras del plexo terciario que discurren longitudinalmente, mientras que en el músculo circular las fibras nerviosas son principalmente primarias y secundarias y forman una red tridimensional a lo largo de todo el intestino. Las fibras nerviosas no sólo se limitan a inervar las capas musculares, sino que también llegan a las glándulas y células endocrinas de la mucosa, las células del sistema inmunitario y los vasos sanguíneos, donde se distribuyen de modo paravascular, siguiendo los vasos, o perivascular, alrededor del vaso. Por último, también se localizan fibras nerviosas comunicando los plexos mientérico y submucoso, que discurren perpendiculares a las fibras musculares circulares, por lo que se denominan fibras penetrantes o verticales.

Tipos de neuronas en el SNE

Ya desde finales del siglo xix las neuronas que forman la inervación intrínseca fueron clasificadas según su morfología, pero ha sido en las últimas décadas cuando se han completado las descripciones en función del tipo de neurotransmisor y las propiedades electrofisiológicas, así como las correlaciones entre dichas clasificaciones y su posible función fisiológica.

Clasificación morfológica

Dogiel describió en 1895 tres tipos de neuronas en función de la morfología, los tipos I, II y III, aunque más tarde esta clasificación se ha ampliado hasta nueve tipos neuronales, incluyendo minineuronas y neuronas gigantes. Las neuronas tipo I de Dogiel son planas, con grandes cuerpos neuronales de forma estrellada y con 4 a 20 dendritas aplanadas de poca longitud que terminan muy próximas al cuerpo neuronal. El axón tiene gran longitud y pasa a través de varios ganglios antes de contactar con fibras musculares. Las neuronas tipo II tienen un cuerpo oval, menos dendritas que las de tipo I pero más largas, y su axón es más largo y suele llegar hasta el plexo submucoso. Las neuronas tipo I son motoneuronas excitadoras o interneuronas, y las tipo II suelen ser sensitivas.

En cuanto al tipo III de Dogiel, son las menos comunes y se caracterizan por tener dendritas finas, cortas y ramificadas, con un cono axónico prominente. Los tipos de neuronas IV a VII se describieron después de Dogiel, y en cuanto a las minineuronas y las neuronas gigantes el tamaño es la característica diferenciadora.

Clasificación electrofisiológica

Con base en sus características electrofisiológicas, se pueden distinguir dos tipos de neuronas en el SNE: neuronas AH y neuronas S. Las neuronas AH tienen morfología de tipo Dogiel II, mientras que las de tipo S se caracterizan por ser de tipo Dogiel I. Las neuronas AH son fundamentalmente interneuronas conectadas en circuitos de retroalimentación positiva localizados en el plexo mientérico, siguiendo el eje del músculo circular a lo largo de un segmento intestinal. Cada una de estas neuronas proyecta hasta la mucosa una de sus neuritas, en cuya membrana presenta receptores de tipo 5-HT₃ para la serotonina liberada por las células enterocromafines de la mucosa en respuesta a estímulos mecánicos o químicos. En estos circuitos hay múltiples conexiones sinápticas que aseguran la excitación de todos sus componentes en el momento en que una de las neuronas supera el potencial umbral (figura 62-7). Como consecuencia de ello se activan al mismo tiempo mediante sinapsis excitadoras, múltiples grupos de neuronas motoras musculares que permiten la propulsión organizada del contenido del tracto digestivo, y neuronas secretomotoras y vasomotoras que sincronizan las secreciones digestivas con los patrones motores.

Las neuronas AH se caracterizan por tener un potencial de reposo más electronegativo que las S, lo cual determina su baja excitabilidad. Al superarse el potencial umbral en el soma se genera un potencial de acción caracterizado por presentar una fase de despolarización debida a la apertura de canales inespecíficos para Ca²⁺ y Na⁺, una fase de repolarización lenta que determina una especie de “hombro” provocado por la apertura de los canales del Ca²⁺ voltaje dependientes de tipo N (que recuerda en mecanismo al de meseta de las células cardíacas), una fase de hiperpolarización temprana y una fase tardía de hiperpolarización prolongada (2 a 25 s) (figura 62-8), típica de estas neuronas y a la que se deben las siglas AH (after hiperpolarization), que está mediada por apertura de canales de K⁺ de alta conductancia activados por calcio. Dicha fase determina un periodo refractario de larga duración que a su vez implica una baja frecuencia de emisión de potenciales de acción. Esta fase hiperpolarizante desaparece cuando, por la acción de agentes paracrinos o por sinapsis de otras neuronas entéricas (que provocan EPSP lentos), aumenta la excitabilidad del soma neuronal, lo que se traduce en un incremento sustancial en la frecuencia de potenciales de acción emitidos (figura 62-8). En humanos, estas células sólo se encuentran en el plexo mientérico y nunca en el submucoso.

Las neuronas de tipo S tienen un potencial de membrana en reposo más alto que las AH, por lo que son más excitables, de modo que pueden emitir espontáneamente potenciales de acción; éstos son breves y de menor amplitud que en las AH y nunca aparece en ellos la fase de hiperpolarización tardía. Dichos potenciales desaparecen por efectos del bloqueador de los canales de Na⁺ voltaje-dependientes, tetrodotoxina, a diferencia de lo que ocurre en las neuronas AH. La presencia de neuronas S y AH se limita al intestino delgado y grueso, ya que en el estómago, esófago, vesícula biliar y páncreas, sólo existen neuronas de tipo S.

Clasificación funcional

Desde el punto de vista funcional, es factible diferenciar tres categorías de neuronas: motoras (motoneuronas), interneuronas y aferentes primarias, que actuarían como neuronas sensitivas. Las motoneuronas del SNE inervan tanto el músculo gastrointestinal como los vasos sanguíneos así como otros tipos celulares de la mucosa gastrointestinal (epitelio y células endocrinas).

Motoneuronas musculares: en el humano, los cuerpos celulares de estas neuronas se sitúan en los plexos mientérico y submucoso, y pueden ser inhibidoras o excitadoras. Estas últimas tienen como principal neurotransmisor la ACh, y como neurotransmisor secundario taquikininas (sustancia P, neurokinina A y otras), que cobran importancia al aumentar la frecuencia de potenciales de acción. Las motoneuronas inhibidoras entéricas relajan el músculo tanto para permitir los movimientos del contenido intestinal como para la función de reservorio temporal de segmentos como el estómago o el colon. El principal neurotransmisor en el hombre es el NO, aunque lo acompaña otro neurotransmisor secundario (VIP, ATP o PACAP).

En el esófago, la inervación es diferente por su contenido en músculo estriado. Aquí las motoneuronas del plexo entérico (se cree que liberadoras de NO) forman placas neuromusculares adyacentes a las placas neuromusculares de terminaciones extrínsecas vagales.

Neuronas motoras secretoras y vasomotoras: estas neuronas son responsables de la secreción intestinal y de la vasodilatación. Son neuronas secretomotoras y vasodilatadoras al mismo tiempo, tanto colinérgicas (actúan sobre receptores muscarínicos) como no colinérgicas, preferentemente vipérgicas, y en el caso de la especie humana presentan ambos neurotransmisores. Estas últimas parecen mediar los reflejos vasodilatadores locales desencadenados por estimulación mecánica y química de la mucosa. En el colon la mucosa recibe desde el plexo submucoso terminaciones de neuronas colinérgicas ascendentes y de neuronas no colinérgicas descendentes. En el caso del estómago, son las fibras extrínsecas vagales las estimuladoras de la secreción y el riego. En cuanto a las células endocrinas, la secreción de gastrina es estimulada por neuronas locales que utilizan como neurotransmisor el péptido liberador de gastrina (GRP), y la motilina intestinal se libera por estímulo colinérgico.

La actividad de estas motoneuronas secretoras y vasodilatadoras está controlada por receptores excitadores colinérgicos, purinérgicos, de taquikininas y de serotonina, así como por receptores inhibidores para la noradrenalina liberada por el simpático y para la somatostatina liberada por células endocrinas y por algunas interneuronas. Esto explica que en situaciones que impliquen liberación de histamina, taquikininas (inflamaciones) o serotonina (síndrome de intestino irritable), aumenten la secreción y fluidez del contenido intestinal, llegando a la diarrea, tanto por el efecto de estos mediadores sobre estas motoneuronas como porque reducen presinápticamente la liberación de noradrenalina y somatostatina.

Interneuronas: presentes en todo el intestino, su disposición es variable en función del segmento. Además de conectar los plexos mientérico y submucoso, se pueden encontrar tres tipos de interneuronas descendentes, todas colinérgicas, y uno con proyecciones ascendentes, también colinérgicas. Las interneuronas ascendentes y las descendentes que contienen también NO sintasa participan en reflejos locales de motilidad. El NO parece actuar, liberado desde el soma neuronal, como hormona local sobre terminaciones sinápticas de neuronas intrínsecas. De las otras dos clases de interneuronas descendentes, una usa como cotransmisor serotonina y participa en reflejos secretomotores, y la otra somatostatina, es filamentosa y con numerosas prolongaciones y parece mediar los complejos motores migradores (CMM), localizándose sobre todo en las zonas en las que se observan estos complejos (ondas de contracción rítmicas originadas en duodeno y que finalizan en íleon).

Neuronas aferentes intrínsecas: los reflejos locales se inician mediante neuronas aferentes primarias pertenecientes al propio plexo entérico denominadas en la literatura anglosajona como neuronas IPAN (intrinsic primary afferent neurons) (figura 62-9). Son neuronas tipo AH de morfología tipo Dogiel II, localizadas en los plexos submucoso (mecanorreceptores de la mucosa) y mientérico (receptores de estiramiento de la pared y quimiorreceptores de la mucosa). A diferencia de otras neuronas sensitivas, reciben sinapsis en el soma que pueden modular sus potenciales de acción, hasta incluso hacer desaparecer la hiperpolarización tardía prolongada del potencial AH. Utilizan como neurotransmisores ACh y taquikininas.

Las IPAN son polimodales en un alto porcentaje, aunque muestran preferencia por un estímulo concreto. Se han descrito IPAN que responden a la presencia de ácidos inorgánicos y ácidos grasos de cadena corta en la mucosa intestinal (a pH neutro), así como de glucosa. Como las prolongaciones de las IPAN no contactan con la luz intestinal, la respuesta puede deberse a la absorción de los compuestos o a la liberación de hormonas por células endocrinas del epitelio (CCK, motilina,…), aunque esto no se ha demostrado de manera experimental.

El estiramiento intestinal estimula las neuronas IPAN mediante canales activados por estiramiento de las propias IPAN y mediante contracción de las células musculares lisas, que se contraen en respuesta al estiramiento y estiran y deforman las prolongaciones de las IPAN. Al mismo tiempo, el soma de las IPAN puede responder con hiperpolarizaciones (mediadas por canales de K⁺) cuando las contracciones intestinales comprimen mucho la pared, actuando como mecanismo de limitación de la respuesta durante contracciones muy vigorosas. Las IPAN del plexo submucoso responden a deformaciones de la mucosa, al menos en parte mediante la liberación de serotonina por células endocrinas mecanosensibles. Estas neuronas no sólo responden con potenciales de acción, sino también mediante la expresión de genes de respuesta temprana.

La función de las IPAN es informar del grado de contracción/distensión y del contenido luminal, activando reflejos locales motores, secretores y vasodilatadores con la participación de las motoneuronas descritas antes.

Existe un tipo especial de neuronas sensitivas intrínsecas denominado neuronas aferentes intestinofugales (IFAN) (figura 62-9). Estas neuronas, de morfología tipo II de Dogiel y muy abundantes en el intestino grueso, se localizan en el plexo mientérico y sus dendritas son paralelas al músculo liso circular. Cuando éste se estira, las neuronas IFAN descargan sobre otras IFAN Dogiel tipo I (presentes también en el plexo mientérico), y ambas liberan ACh y VIP en los ganglios simpáticos prevertebrales, activando en ellos neuronas posganglionares simpáticas que inhiben a las neuronas IPAN produciendo, por tanto, relajación muscular. Este arco reflejo permite mantener relajada la pared del colon durante su llenado (distensión), oponiéndose a la tendencia del músculo liso a despolarizarse y contraerse cuando sufre distensión, por lo que actúa como mecanismo protector que facilita la recepción de contenido intestinal.

Transmisión sináptica en el SNE

En el soma de las neuronas entéricas, como consecuencia de sinapsis excitadoras o inhibidoras, se producen cambios en el potencial de reposo denominados potenciales postsinápticos excitadores (EPSP, excitatory postsynaptic potentials) o inhibidores (IPSP, inhibitory postsynaptic potentials). Los EPSP son despolarizaciones que pueden ser rápidas o lentas (fEPSP, fast EPSP, sEPSP, slow EPSP). Los fEPSP se caracterizan por ser cambios transitorios rápidos (<50 ms) en el potencial de membrana, de amplitud variable, que dan lugar a potenciales de acción y sólo se producen en neuronas de tipo S (figura 62-10). Los neurotransmisores que generan fEPSP son la ACh, el ATP y la serotonina (5-HT) actuando respectivamente sobre receptores nicotínicos, P2X y 5-HT₃. Los sEPSP perduran entre 15 a 120 s y aparecen en 70% de neuronas S y en todas las neuronas AH. Los neurotransmisores responsables son la ACh (vía receptores muscarínicos) y taquikininas (sustancia P) liberados por neuronas AH que hacen sinapsis sobre neuronas AH o S. La causa de la despolarización lenta es una reducción en la permeabilidad del K⁺ (sobre todo por cierre de canales BK), lo que aumenta la excitabilidad de las neuronas (por reducir o eliminar la fase de hiperpolarización tardía y reducirse el periodo refractario) que comienzan a emitir potenciales de acción que se repiten durante el periodo que dura el sEPSP. Por este motivo, los sEPSP producen efectos prolongados sobre neuronas o efectores (glándulas digestivas o músculo liso).

Cuando en la sinapsis se libera un neurotransmisor inhibidor, en el soma de la neurona postsináptica se registran hiperpolarizaciones que se denominan sIPSP (figura 62-10). Este tipo de potencial apenas se da en el plexo mientérico y es más frecuente en el plexo submucoso donde es causado por terminales adrenérgicas e interneuronas inhibidoras.

En el SNE es común observar fenómenos de facilitación e inhibición presináptica, en los que un neurotransmisor, actuando en receptores presinápticos, aumenta o reduce la liberación del neurotransmisor contenido en esa terminal y, por tanto, sus efectos postsinápticos (figura 62-11). La inhibición presináptica es típica de terminales simpáticas que reducen de este modo las amplitudes de fEPSP y sEPSP en los plexos mientérico y submucoso al reducir la liberación de ACh a través de receptores α-adrenérgicos presinápticos. La propia ACh puede actuar en receptores presinápticos modulando la liberación tanto de ACh como de otros neurotransmisores que median sEPSP, y de este modo también actúan agentes paracrinos u hormonales liberados en el SNE. La transmisión sináptica también puede aumentar por facilitación sináptica, donde el neurotransmisor, agente paracrino o endocrino actúan en receptores presinápticos, aumentando la liberación de NT. Esto ocurre típicamente en sinapsis que generan fEPSP.

La liberación de neurotransmisores por las terminaciones varicosas de las motoneuronas entéricas es el proceso por el que la información del circuito entérico llega al efector motor principal, el músculo liso digestivo y ocurre en las llamadas uniones neuromusculares. Estas uniones neuromusculares son menos complejas que las placas terminales del sistema muscular esquelético y posibilitan que el neurotransmisor liberado por unas pocas motoneuronas afecte a un gran número de células musculares o ICC. Las motoneuronas entéricas son de carácter excitador o inhibidor dependiendo de si provocan contracción o relajación del músculo digestivo. Los neurotransmisores pueden producir contracción o relajación muscular mediante cambios en el potencial de membrana (o excitabilidad) de las células musculares (acoplamiento eléctrico), o bien, activar cascadas de señalización intracelular que tienen como proceso final la contracción o relajación independientemente de cambios eléctricos en las células musculares (acoplamiento fármaco-mecánico). Los cambios eléctricos inducidos por el neurotransmisor se denominan potenciales de unión excitadores (EJP, excitatory junction potentials) o potenciales de unión inhibidores (IJP, inhibitory junction potentials) que causan respectivamente la contracción y relajación celular (figura 62-12). Los principales neurotransmisores excitadores que provocan EJP son la ACh y la sustancia P, mientras que el NO y el péptido inhibidor gástrico (VIP) causan IJP y relajación muscular. En el acoplamiento farmacomecánico, la mayor parte de los neurotransmisores modulan la liberación intracelular y la entrada del ion Ca²⁺ para poner en marcha la contracción y regulación celular, aunque también se producen contracciones y relajaciones independientemente de cambios en la [Ca²⁺]_i como consecuencia de cambios en la actividad de la cinasa y la fosfatasa de la cadena ligera de miosina.

Circuitos motores en intestinos delgado y grueso

La actividad motora del tracto gastrointestinal es esencial para la vida, de hecho, la ausencia de actividad motora es una condición determinante para el trasplante del tubo digestivo. Los patrones motores de mezcla y propulsión requieren diferentes mecanismos que actúan solapadamente: mecanismos miogénicos intrínsecos al músculo digestivo, ondas despolarizantes lentas inducidas por las ICC, el reflejo peristáltico y mecanismos generadores del ritmo. Estos mecanismos, redundantes en muchos casos, permiten un mayor nivel de complejidad y además confieren la posibilidad de protección en caso de fallar alguno de ellos.

El SNE es fundamental para los patrones motores de propulsión y mezcla, porque en él se asientan los componentes del denominado “reflejo peristáltico”, reflejo polisináptico que genera una respuesta estereotipada al estirarse la pared intestinal o ante la presencia de determinados estímulos químicos en la mucosa. En este reflejo, los mecanismos básicos activados son la contracción del músculo circular y longitudinal en sentido oral al estímulo y la relajación de músculo circular y contracción del longitudinal en sentido aboral, lo que supone el avance del contenido desde el segmento que se contrae hacia el que se encuentra en fase receptiva (figura 62-13). El circuito neuronal que sustenta este reflejo está compuesto por el circuito reverberante de neuronas AH ya descrito, que activa a interneuronas mientéricas ascendentes que, a su vez, inhiben a las motoneuronas inhibidoras que inervan la capa muscular circular y excitan a las motoneuronas excitadoras de esa capa. Además, se activan interneuronas que excitan las motoneuronas excitadoras que llegan al músculo longitudinal. Ambos mecanismos aseguran la contracción circunferencial del tubo que propulsa el contenido en sentido aboral, hecho favorecido por las interneuronas descendentes que inhiben las motoneuronas excitadoras del circular, activan las motoneuronas inhibidoras de ese músculo y activan las motoneuronas excitadoras del músculo longitudinal de ese segmento, lo que aumenta la luz de ese segmento. Estos circuitos del plexo mientérico se repiten a lo largo del intestino delgado y grueso, y las sinapsis excitadoras entre ellos permiten la propulsión del contenido intestinal hasta el esfínter anal. Este circuito básico explica también el patrón motor de segmentación, en el que la contracción de un segmento intestinal (propulsor) y la relajación del contiguo (receptor) se invierte en el ciclo siguiente (figura 62-14), de modo que no se produce la propulsión sino la mezcla del contenido intestinal con las secreciones digestivas que también se estimulan de forma refleja. Asimismo, este circuito básico subyace en los CMM que se producen en los periodos interdigestivos. Estos circuitos suponen el nivel jerárquico más bajo en el control de los patrones motores y proporcionan la base para que se produzca el patrón estereotipado de relajación anal y contracción oral, aunque se produce un ajuste de los componentes del patrón para que se adapte éste a las mayores o menores cargas digestivas y a la complejidad del intestino actuando como un todo.

Una parte fundamental en los reflejos y respuestas estereotipadas es la rama aferente que pone en marcha el circuito reflejo. Varios componentes nerviosos se han propuesto como elementos aferentes, entre ellos la neuronas de tipo AH que se estimularían con la distensión de la pared intestinal, deformación de la mucosa o agentes paracrinos liberados con la presencia de alimento en la luz intestinal. Además, las interneuronas S pueden actuar como mecanosensores de la deformación y está bien establecido el papel de las neuronas aferentes extrínsecas, con sus somas en los ganglios de las raíces dorsales o núcleos vagales, y sus terminales especializadas en la captación y transducción de estímulos. Se ha postulado que en el SNE existen circuitos generadores del ritmo o generador de patrones centrales que funcionan como osciladores endógenos para el inicio y ajuste de la activación periódica del circuito peristáltico. Los componentes de este generador de patrones centrales serían un subtipo de neuronas S.

Circuitos neurales de control secretor y vasomotor

Las IPAN actúan como elementos activadores de reflejos secretores y vasodilatadores de la mucosa intestinal. Los estímulos son mecánicos, como distensión de la pared o deformación de la mucosa, o químicos como componentes del quimo o enterotoxinas. Además, la absorción de nutrientes como la glucosa estimula la secreción. La respuesta incluye secreción de Cl⁻, que arrastra Na⁺ y agua, y de HCO₃⁻, los cuales dependen del pH luminal. Junto con la respuesta neural hay secreción de HCO₃^– independiente del sistema nervioso, mediada por prostaglandinas.

Los reflejos iniciados por las IPAN son tanto secretores como vasomotores, y pueden participar tanto el plexo mientérico como el submucoso. En la especie humana, las motoneuronas que participan en estos reflejos utilizan simultáneamente ACh y VIP como neurotransmisores (en otras especies son neuronas diferentes), e inervan la mucosa y las arteriolas. Esta abundante inervación colateral vasodilatadora asegura que los reflejos locales secretores se acompañen de aumento de riego para suministrar nutrientes y electrólitos a la mucosa (figura 62-15).

Junto a este arco reflejo local existe otro mononeural en el que los potenciales de acción sensoriales de las IPAN avanzan por colaterales dendríticas hasta alcanzar y excitar, liberando ACh y taquikininas, otros puntos de la mucosa. En conjunto, los circuitos reflejos deben computar el nivel de riego y de absorción necesarios para lograr los electrólitos necesarios para la tasa de secreción intestinal, y de acuerdo con ello ajustar el nivel de actividad de las neuronas secretoras y vasodilatadoras.

La principal diferencia de los reflejos secretomotores y vasomotores con los de motilidad es que tienen lugar a nivel submucoso y a nivel local, ya que la zona implicada es más limitada que en los de propulsión. Sin embargo, los reflejos de motilidad, secreción y vasoconstricción/relajación no son independientes, porque en el intestino hay un cierto grado de coordinación o sincronización entre estos reflejos para mantener el buen funcionamiento de los órganos.

Circuitos neuronales en el resto de órganos del tracto gastrointestinal

En el esófago, a pesar de tener prominentes circuitos neuronales como el intestino, el control de su motilidad está mediado principalmente por motoneuronas vagales que pertenecen a la inervación extrínseca, la inervación intrínseca desempeña una función motora menos importante. El estómago tiene principalmente dos funciones motoras, el ajuste de su volumen al contenido y su propulsión hacia el intestino delgado. En el proceso de ajuste de volumen intervienen el reflejo de relajación receptiva y el reflejo de acomodación, ambos procesos controlados por el nervio vago y en menor medida por la inervación intrínseca. En el caso de los movimientos de propulsión del estómago su origen reside en el músculo liso y en las ICC, pero la intensidad de estos movimientos se modula por circuitos neuronales

El aparato digestivo es inervado por el nervio vago y los nervios pélvicos y esplácnicos, conteniendo en ambos casos fibras nerviosas eferentes y aferentes. Las fibras aferentes que discurren por el nervio vago tienen sus cuerpos neuronales en los ganglios vagales parasimpáticos, mientras que las fibras aferentes de los nervios esplácnicos tienen sus cuerpos neuronales en los ganglios de la raíz dorsal (figura 62-16). Las fibras nerviosas eferentes del nervio vago y de los nervios pélvicos son la vía parasimpática más importante en el control gastrointestinal, mientras que las fibras eferentes de los nervios esplácnicos constituyen el principal componente simpático.

Nervio vago y nervios pélvicos

El nervio vago ejerce gran variedad de efectos en el tracto gastrointestinal, sobre todo en los segmentos superiores; participa en la regulación de la motilidad del esófago y del estómago, la secreción de ácido gástrico y gastrina, y la secreción pancreática, entre otros. Sus fibras eferentes son colinérgicas, y a excepción del músculo estriado del esófago, hacen sinapsis directamente con neuronas del SNE a través de receptores nicotínicos. En el caso de la vesícula biliar, la contracción en respuesta a la hormona CCK se debe a liberación de ACh desde terminaciones vagales mediante receptores presinápticos para esta hormona.

Los nervios pélvicos controlan la motilidad, secreciones y flujo sanguíneo en el colon distal y el recto, e inician el reflejo de defecación, actuando sobre receptores colinérgicos en las neuronas intrínsecas.

Nervios esplácnicos

Los nervios esplácnicos contienen fibras eferentes simpáticas procedentes de la cadena simpática y los ganglios prevertebrales. Las neuronas preganglionares están en la sustancia gris de los segmentos T1 a L3 de la médula espinal, y las neuronas posganglionares en los ganglios prevertebrales (celiaco y mesentéricos). Las terminaciones de éstas hacen sinapsis principalmente con circuitos intrínsecos, pero también con vasos, mucosa y zonas especializadas de la musculatura lisa. Su función es controlar el flujo sanguíneo y las secreciones digestivas, inhibiéndolas en situaciones de estrés o ejercicio físico, además de inhibir la motilidad del tracto gastrointestinal actuando sobre los circuitos motores. En el caso de los esfínteres, estas terminaciones actúan directamente sobre el músculo, manteniéndolo cerrado.

Terminaciones aferentes extrínsecas.

Colaborando con el sistema efector simpático y parasimpático en el establecimiento de patrones, existen terminaciones nerviosas sensoriales distribuidas a lo largo del tracto digestivo (figura 62-9). Parte de estas terminaciones aferentes conforman el vago y se localizan en la pared intestinal como mecanorreceptores distribuidos en paralelo a las fibras musculares, muy numerosas en el estómago y como terminaciones laminares intraganglionares interconectadas que cubren las neuronas mientéricas. También hay terminaciones aferentes vagales en la mucosa (en el esófago incluso penetran en el epitelio), morfológicamente muy parecidas a las neuronas intrínsecas. Los nervios esplácnicos también contienen fibras sensitivas procedentes de terminaciones localizadas en tres puntos: 1) los ganglios mientéricos del esófago, estómago e intestino delgado, 2) las arteriolas de la pared intestinal y 3) la lámina propia de la mucosa gastrointestinal.

Además, existen terminaciones aferentes espinales (procedentes de neuronas cuyos somas se encuentran en la raíz dorsal) localizados en la capa muscular y la serosa.

Las aferentes situadas en las capas musculares responden con potenciales de acción cuando el músculo se contrae y cambia su tensión. Las aferentes espinales pueden contener receptores de alto o bajo umbral, o bien nociceptores silentes que sólo se activan cuando el tejido está inflamado o dañado.

Las neuronas sensitivas extrínsecas de la mucosa responden principalmente a la deformación de ésta, pero también a estímulos térmicos, químicos e incluso cambios en la osmolaridad de la luz intestinal. Una particularidad de las terminaciones sensitivas vagales de la mucosa es que son activadas por productos liberados por las células enterocromafines, como las hormonas CCK y serotonina. Los receptores de la serosa se activan por estímulos mecánicos de alto umbral, como el movimiento del bolo, distensión, meteorismos; también son sensibles a la isquemia.

La función de estas fibras aferentes extrínsecas es informar al SNC del estado del tracto gastrointestinal (distensión, presencia de nutrientes, toxinas, inflamación y daño tisular), llegan a ser conscientes y producir sensaciones de hambre, saciedad, malestar, dolor y náuseas; pueden intervenir en el control de funciones digestivas como la relajación gástrica y la secreción ácida en respuesta a comidas (controlado a través del nervio vago), la defecación (nervio pélvico) y el transporte de agua y electrólitos (vías motoras simpáticas).