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El hígado es el principal órgano en la regulación del metabolismo energético. Se sitúa entre la vena porta y la cava inferior, recibe tanto la mayor parte de los sustratos energéticos absorbidos por el intestino como una elevada concentración de las dos principales hormonas reguladoras del metabolismo a corto plazo, la insulina y el glucagon que produce el páncreas endocrino. Bajo la influencia de estas hormonas y en colaboración con otras, como glucocorticoides, GH y catecolaminas, adapta su actividad a las necesidades energéticas del organismo, de modo que puede tanto ceder energía en forma de glucosa y otros sustratos (ácidos grasos, lipoproteínas, cuerpos cetónicos) como acumularla en forma de glucógeno y lípidos, todo ello en función del estado metabólico del organismo. La figura 66-1 representa las principales rutas metabólicas del metabolismo energético y su interrelación.
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En esta fase el hígado orienta el metabolismo hacia el anabolismo, de modo que los nutrientes absorbidos se acumulan de manera básica en forma de glucógeno y lípidos. Para ello el hígado actúa de dos modos. En primer lugar los hepatocitos absorben con gran velocidad la glucosa y los ácidos grasos de la vena porta, con independencia de la insulina. Esto se debe a que expresa el transportador de glucosa GLT2, insensible a la insulina y bidireccional, lo que le permite controlar la glucemia ajustando la concentración citosólica de glucosa en los hepatocitos mediante control metabólico. Los ácidos grasos penetran en el hepatocito por difusión o por proteínas transportadoras no dependientes de insulina. En segundo lugar, el aumento del ratio insulina/glucagon que ocurre durante la digestión actúa sobre los hepatocitos al dirigir la glucosa absorbida hacia la glucogenogénesis, e incrementar la glucólisis para poder sintetizar ácidos grasos a partir de la acetil-coenzima A (acetil-CoA) resultante. Esto último es en especial activo cuando el hígado alcanza su nivel máximo de contenido en glucógeno (alrededor de 100 g). Así, el hígado se comporta como un neutralizador de la hiperglucemia resultante de la absorción. En esta fase también se incorporan al hepatocito los ácidos grasos que se absorbieron (libres o ligados a albúmina) y los restos de quilomicrones procedentes del intestino y que parcialmente digirió el endotelio vascular (véase más adelante).
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Una vez que finalizó la absorción de nutrientes, el organismo utiliza la glucosa y los ácidos grasos circulantes y las reservas intracelulares de glucógeno y lípidos como fuente de energía. Al reducirse la glucemia el cociente insulina/glucagon disminuye, y el hígado comienza a dirigir su metabolismo hacia el catabolismo. Normalmente la glucogenólisis es suficiente para aportar glucosa en las primeras 2-6 horas de ayuno. Si se incrementa el tiempo de ayuno o en casos de ejercicio prolongado la glucogenólisis continúa, pero comienza a aumentar la importancia de la gluconeogénesis hepática, que libera glucosa hacia el plasma al disponer de glucosa 6-fosfatasa (G6Pasa, al contrario que el músculo que, carente de esta enzima, usa todo el glucógeno para consumo interno y sólo cede a circulación lactato). Tras varias horas de ejercicio 50% del total de la glucosa se origina en la gluconeogénesis hepática, y sube a 90% con el ayuno continuado (unas 40 horas). En este efecto cooperan las catecolaminas y los glucocorticoides cuando los niveles de ayuno o ejercicio físico los liberen en cantidad significativa.
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Si esta situación se prolonga, los adipocitos liberan a la circulación ácidos grasos que el hígado usa para producir una cantidad creciente de cuerpos cetónicos (acetoacetato, acetona y β-hidroxibutirato). Esta síntesis se debe a que cuando la acción de la insulina y la glucólisis se reducen, disminuye la síntesis de malonil-CoA mitocondrial, un inhibidor de la captación mitocondrial de ácidos grasos por el sistema de la carnitina transferasa (figura 66-2). Como además en esta situación se dispone de más ácidos grasos, aparece un exceso de Ac-CoA mitocondrial, que genera acetoacetato gracias a la deacetilasa hepática, pero sobre todo por la formación intermedia de HMG-CoA. A diferencia de otros tejidos, el hígado no puede usar los cuerpos cetónicos para obtener energía, por lo que todos se ceden a circulación como sustrato energético para otros tejidos, como el corazón, para el que son sustratos favoritos, o el cerebro en caso de hipoglucemia. Una parte del acetoacetato se forma por decarboxilación espontánea acetona, cuyo olor se puede detectar en aliento y orina si se acumula. El aumento excesivo de cuerpos cetónicos en diabetes y otras situaciones puede producir acidosis.
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Control del metabolismo energético hepático
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A fin de lograr la regulación descrita, los hepatocitos necesitan coordinar las enzimas responsables de la glucólisis/gluconeogénesis y de la glucogenogénesis/glucogenólisis, para evitar un reciclado metabólico inútil desde el punto de vista energético. Los principales puntos a controlar son (figura 66-3) la fosforilación/defosforilación de la glucosa, que permite su glucólisis/liberación a plasma, la formación de piruvato/fosfoenol piruvato, que da paso a la formación de Ac-CoA o al inicio de la gluconeogénesis a partir de lactato y aminoácidos, y la síntesis/hidrólisis del glucógeno. En cuanto a los lípidos, los puntos clave en los hepatocitos son la Ac-CoA carboxilasa (ACC) y la sintasa de ácidos grasos (FAS), necesarias para sintetizar ácidos grasos de novo a partir de Ac-CoA.
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En presencia de insulina e hiperglucemia la enzima glucocinasa (GK) se transloca de núcleo a citosol, y dirige la glucosa a la glucólisis y glucogenogénesis, al disociarse de una proteína reguladora de la GK sensible a glucosa (o a metabolitos de la glucólisis como la fructosa 1-P). Al mismo tiempo, la insulina inhibe la G6Pasa. En la fase postabsortiva estos procesos se invierten para liberar a circulación glucosa no fosforilada procedente de la glucogenolisis y la gluconeogénesis.
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La hiperglucemia redistribuye la glucógeno sintasa (GS) hacia los gránulos de glucógeno de la periferia de los hepatocitos, junto con fosfatasa PP-1, que estimula la GS, pero inhibe la glucógeno fosforilasa (GPasa). Esto permite el avance de la glucogenogénesis hasta que la aparición de hipoglucemia y hormonas activadoras de la glucogenólisis (glucagon, catecolaminas) activen la GPasa, que por un lado inhibe a la GS y por otro libera glucosa, lo que disocia los componentes del gránulo (figura 66-4). Esto evita que la GS continúe añadiendo glucosa al gránulo (resultaría en un ciclo energéticamente fútil) e impide que la glucogenólisis se continúe hasta agotar las cadenas de glucógeno del gránulo.
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La insulina también acelera la formación de piruvato, origen de Ac-CoA, y activa la enzima piruvato kinasa hepática (LPK), tanto de manera directa (defosforilación) como indirecta, al sintetizar fructosa 1,6 bifosfato. Este metabolito de la glucosa lo forma la enzima 1-fosfofructokinasa (1FFK), que activa a su vez la fructosa 2,6 bifosfato, sintetizada por la enzima bifuncional 2-fosfofructokinasa/fructosa bifosfatasa, cuya defosforilación por la insulina le confiere actividad kinasa, aumentando la actividad de la 1-fosfofructokinasa y la síntesis de piruvato (figura 66-3). Por el contrario, el glucagon fosforila la enzima y la convierte en fosfatasa (lo que disminuye la concentración de fructosa 2,6 bifosfato y, por tanto, reduce la formación de fructosa 1,6 bifosfato y piruvato). Además, el glucagon aumenta la actividad fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK), necesaria para iniciar la gluconeogénesis a partir del piruvato.
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En la fase absortiva la disponibilidad de Ac-CoA permite la síntesis de ácidos grasos por aumento de actividad de ACC y FAS, además de otras auxiliares como la ATP citrato liasa (para el paso de Ac-CoA mitocondrial al citosol, donde se sintetizan los ácidos grasos), la palmitoil-CoA desaturasa o la glucosa 6P deshidrogenasa (limitante de la vía de las pentosas fosfato, que forma NADPH necesario para la lipogénesis). En esta fase además se dispone de más glicerol para acumular los ácidos grasos como triglicéridos. Todo esto resulta en un incremento hepático de síntesis de lípidos que, sin embargo, no se exportan a circulación, ya que dispone de los quilomicrones que se forman en el intestino durante la absorción de grasas. En la fase postabsortiva el glucagon inhibirá la ACC y estimularía la eliminación de malonil-CoA, de modo que se interrumpe la síntesis de ácidos grasos y se facilita el paso de estos últimos a la mitocondria para su oxidación.
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Efectos de hormonas sobre el metabolismo energético del hígado
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Los cambios metabólicos que se acaban de describir se deben a la acción de hormonas, tanto insulina como hormonas catabólicas (glucagon, catecolaminas) y de nutrientes energéticamente relevantes, como glucosa y ácidos grasos. Estas acciones incluyen tanto modificaciones rápidas de la actividad de las enzimas como modificaciones en su nivel de expresión, tanto transcripcionales como postranscripcionales (degradación en proteosomas, estabilidad del ARNm).
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El efecto de la insulina en los hepatocitos está mediado por las proteínas IRS (del inglés, insulin receptor substrate), que al ser fosforiladas por el receptor de insulina activan la enzima PI3 cinasa (PI3K) por acoplamiento, que a su vez estimula las enzimas PDK1 y AKt (o PKB), junto con otras vías intracelulares como la de las MAP cinasas. Mediante reacciones de fosforilación/defosforilación estas enzimas conducen a la activación de la GS y la LPK, y a la inhibición de la G6Pasa, lo que con la translocación rápida de la GK (véase antes) activa la glucólisis y la glucogenogénesis. Además, la insulina aumenta la actividad cinasa de la enzima bifuncional 2-fosfofructokinasa/fructosa bifosfatasa, que como antes se vio incrementa la estimulación de la LPK. En cuanto a la glucosa, su principal acción, a corto plazo, en los hepatocitos consiste en activar la GK para iniciar la glucólisis.
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La glucosa y los lípidos controlan el metabolismo hepático, sobre todo por sus acciones sobre la expresión genética. Los principales factores de transcripción implicados en la fase absortiva son la proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos (ChREBP), descubierta al buscar elementos de respuesta a la glucosa en genes enzimáticos, y el regulador del elemento de respuesta a esteroles 1c (SREBP1c). El ChREBP pasa al núcleo y se une al ADN por la glucosa de manera directa y por defosforilación mediada por la fosfatasa PP2Aδ, que es activada por el metabolito de la glucosa, xilulosa-5-fosfato (vía pentosas fosfato). El ChREBP se desactiva durante la fase postabsortiva por fosforilación en respuesta a las hormonas catabólicas (catecolaminas, glucagon), vía cAMP y AMP (metabolito que aumenta al reducirse la energía disponible por las células). La vía PI3K de la insulina activa el SREBP1c. La glucosa y la G6-P (que se incrementa con la insulina) activan, además, al receptor X hepático (LXR), factor de transcripción que coopera con la respuesta anabólica al aumentar la expresión de ChREBP. En conjunto, los factores ChREBP/SREBP1c inducen la expresión de las enzimas lipogénicas (ACC, FAS, G6P deshidrogenasa y ATP citrato liasa) y de las glucolíticas (LPK y GK, además de aumentar el contenido de 1-fosfofructokinasa). Al mismo tiempo, ChREBP/SREBP1c reprimen la expresión de las enzimas gluconeogénicas PEPCK y G6Pasa. El resultado neto es el anabolismo de lípidos y glucógeno. Asimismo, en esta fase la insulina, vía AKt, fosforila y reprime los factores de transcripción FoxO1 y FoxA2, que inducen la expresión de enzimas catabólicas.
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Durante la fase postabsortiva, ayuno o ejercicio, los principales factores de transcripción activos pasan a ser CREB, FoxO1 y PGC1alfa, los cuales inducen enzimas gluconeogénicas (PEPCK y G6Pasa) y el FoxA2, que estimula enzimas responsables de β-oxidación de ácidos grasos y de cetogénesis. Las hormonas catabólicas a través de cAMP activan el CREB (elemento de respuesta al cAMP), que coopera con los otros factores, ahora desreprimidos (la concentración de insulina disminuyó), e inducen la gluconeogénesis. En esta fase metabólica los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) activan el factor PGC1α e inhiben los factores de transcripción SREBP1c y ChREBP cooperando en la gluconeogénesis y la oxidación de los ácidos grasos, en vez de la lipogénesis y la glucólisis.