Capítulo 66: Fisiología hepática

El hígado, además de tener funciones digestivas y excretoras que se relacionan con la formación de bilis, es un órgano fundamental en los procesos metabólicos debido tanto a su posición estratégica como a sus funciones metabólicas. Además de regular la homeostasis calórica y el metabolismo proteico, el hígado desempeña una función importante en el metabolismo de hormonas, vitaminas y xenobióticos, en el almacenamiento de metales y vitaminas y en la respuesta inmunitaria.

El hígado es el principal órgano en la regulación del metabolismo energético. Se sitúa entre la vena porta y la cava inferior, recibe tanto la mayor parte de los sustratos energéticos absorbidos por el intestino como una elevada concentración de las dos principales hormonas reguladoras del metabolismo a corto plazo, la insulina y el glucagon que produce el páncreas endocrino. Bajo la influencia de estas hormonas y en colaboración con otras, como glucocorticoides, GH y catecolaminas, adapta su actividad a las necesidades energéticas del organismo, de modo que puede tanto ceder energía en forma de glucosa y otros sustratos (ácidos grasos, lipoproteínas, cuerpos cetónicos) como acumularla en forma de glucógeno y lípidos, todo ello en función del estado metabólico del organismo. La figura 66-1 representa las principales rutas metabólicas del metabolismo energético y su interrelación.

Fase absortiva

En esta fase el hígado orienta el metabolismo hacia el anabolismo, de modo que los nutrientes absorbidos se acumulan de manera básica en forma de glucógeno y lípidos. Para ello el hígado actúa de dos modos. En primer lugar los hepatocitos absorben con gran velocidad la glucosa y los ácidos grasos de la vena porta, con independencia de la insulina. Esto se debe a que expresa el transportador de glucosa GLT2, insensible a la insulina y bidireccional, lo que le permite controlar la glucemia ajustando la concentración citosólica de glucosa en los hepatocitos mediante control metabólico. Los ácidos grasos penetran en el hepatocito por difusión o por proteínas transportadoras no dependientes de insulina. En segundo lugar, el aumento del ratio insulina/glucagon que ocurre durante la digestión actúa sobre los hepatocitos al dirigir la glucosa absorbida hacia la glucogenogénesis, e incrementar la glucólisis para poder sintetizar ácidos grasos a partir de la acetil-coenzima A (acetil-CoA) resultante. Esto último es en especial activo cuando el hígado alcanza su nivel máximo de contenido en glucógeno (alrededor de 100 g). Así, el hígado se comporta como un neutralizador de la hiperglucemia resultante de la absorción. En esta fase también se incorporan al hepatocito los ácidos grasos que se absorbieron (libres o ligados a albúmina) y los restos de quilomicrones procedentes del intestino y que parcialmente digirió el endotelio vascular (véase más adelante).

Fase postabsortiva

Una vez que finalizó la absorción de nutrientes, el organismo utiliza la glucosa y los ácidos grasos circulantes y las reservas intracelulares de glucógeno y lípidos como fuente de energía. Al reducirse la glucemia el cociente insulina/glucagon disminuye, y el hígado comienza a dirigir su metabolismo hacia el catabolismo. Normalmente la glucogenólisis es suficiente para aportar glucosa en las primeras 2-6 horas de ayuno. Si se incrementa el tiempo de ayuno o en casos de ejercicio prolongado la glucogenólisis continúa, pero comienza a aumentar la importancia de la gluconeogénesis hepática, que libera glucosa hacia el plasma al disponer de glucosa 6-fosfatasa (G6Pasa, al contrario que el músculo que, carente de esta enzima, usa todo el glucógeno para consumo interno y sólo cede a circulación lactato). Tras varias horas de ejercicio 50% del total de la glucosa se origina en la gluconeogénesis hepática, y sube a 90% con el ayuno continuado (unas 40 horas). En este efecto cooperan las catecolaminas y los glucocorticoides cuando los niveles de ayuno o ejercicio físico los liberen en cantidad significativa.

Si esta situación se prolonga, los adipocitos liberan a la circulación ácidos grasos que el hígado usa para producir una cantidad creciente de cuerpos cetónicos (acetoacetato, acetona y β-hidroxibutirato). Esta síntesis se debe a que cuando la acción de la insulina y la glucólisis se reducen, disminuye la síntesis de malonil-CoA mitocondrial, un inhibidor de la captación mitocondrial de ácidos grasos por el sistema de la carnitina transferasa (figura 66-2). Como además en esta situación se dispone de más ácidos grasos, aparece un exceso de Ac-CoA mitocondrial, que genera acetoacetato gracias a la deacetilasa hepática, pero sobre todo por la formación intermedia de HMG-CoA. A diferencia de otros tejidos, el hígado no puede usar los cuerpos cetónicos para obtener energía, por lo que todos se ceden a circulación como sustrato energético para otros tejidos, como el corazón, para el que son sustratos favoritos, o el cerebro en caso de hipoglucemia. Una parte del acetoacetato se forma por decarboxilación espontánea acetona, cuyo olor se puede detectar en aliento y orina si se acumula. El aumento excesivo de cuerpos cetónicos en diabetes y otras situaciones puede producir acidosis.

Control del metabolismo energético hepático

A fin de lograr la regulación descrita, los hepatocitos necesitan coordinar las enzimas responsables de la glucólisis/gluconeogénesis y de la glucogenogénesis/glucogenólisis, para evitar un reciclado metabólico inútil desde el punto de vista energético. Los principales puntos a controlar son (figura 66-3) la fosforilación/defosforilación de la glucosa, que permite su glucólisis/liberación a plasma, la formación de piruvato/fosfoenol piruvato, que da paso a la formación de Ac-CoA o al inicio de la gluconeogénesis a partir de lactato y aminoácidos, y la síntesis/hidrólisis del glucógeno. En cuanto a los lípidos, los puntos clave en los hepatocitos son la Ac-CoA carboxilasa (ACC) y la sintasa de ácidos grasos (FAS), necesarias para sintetizar ácidos grasos de novo a partir de Ac-CoA.

En presencia de insulina e hiperglucemia la enzima glucocinasa (GK) se transloca de núcleo a citosol, y dirige la glucosa a la glucólisis y glucogenogénesis, al disociarse de una proteína reguladora de la GK sensible a glucosa (o a metabolitos de la glucólisis como la fructosa 1-P). Al mismo tiempo, la insulina inhibe la G6Pasa. En la fase postabsortiva estos procesos se invierten para liberar a circulación glucosa no fosforilada procedente de la glucogenolisis y la gluconeogénesis.

La hiperglucemia redistribuye la glucógeno sintasa (GS) hacia los gránulos de glucógeno de la periferia de los hepatocitos, junto con fosfatasa PP-1, que estimula la GS, pero inhibe la glucógeno fosforilasa (GPasa). Esto permite el avance de la glucogenogénesis hasta que la aparición de hipoglucemia y hormonas activadoras de la glucogenólisis (glucagon, catecolaminas) activen la GPasa, que por un lado inhibe a la GS y por otro libera glucosa, lo que disocia los componentes del gránulo (figura 66-4). Esto evita que la GS continúe añadiendo glucosa al gránulo (resultaría en un ciclo energéticamente fútil) e impide que la glucogenólisis se continúe hasta agotar las cadenas de glucógeno del gránulo.

La insulina también acelera la formación de piruvato, origen de Ac-CoA, y activa la enzima piruvato kinasa hepática (LPK), tanto de manera directa (defosforilación) como indirecta, al sintetizar fructosa 1,6 bifosfato. Este metabolito de la glucosa lo forma la enzima 1-fosfofructokinasa (1FFK), que activa a su vez la fructosa 2,6 bifosfato, sintetizada por la enzima bifuncional 2-fosfofructokinasa/fructosa bifosfatasa, cuya defosforilación por la insulina le confiere actividad kinasa, aumentando la actividad de la 1-fosfofructokinasa y la síntesis de piruvato (figura 66-3). Por el contrario, el glucagon fosforila la enzima y la convierte en fosfatasa (lo que disminuye la concentración de fructosa 2,6 bifosfato y, por tanto, reduce la formación de fructosa 1,6 bifosfato y piruvato). Además, el glucagon aumenta la actividad fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK), necesaria para iniciar la gluconeogénesis a partir del piruvato.

En la fase absortiva la disponibilidad de Ac-CoA permite la síntesis de ácidos grasos por aumento de actividad de ACC y FAS, además de otras auxiliares como la ATP citrato liasa (para el paso de Ac-CoA mitocondrial al citosol, donde se sintetizan los ácidos grasos), la palmitoil-CoA desaturasa o la glucosa 6P deshidrogenasa (limitante de la vía de las pentosas fosfato, que forma NADPH necesario para la lipogénesis). En esta fase además se dispone de más glicerol para acumular los ácidos grasos como triglicéridos. Todo esto resulta en un incremento hepático de síntesis de lípidos que, sin embargo, no se exportan a circulación, ya que dispone de los quilomicrones que se forman en el intestino durante la absorción de grasas. En la fase postabsortiva el glucagon inhibirá la ACC y estimularía la eliminación de malonil-CoA, de modo que se interrumpe la síntesis de ácidos grasos y se facilita el paso de estos últimos a la mitocondria para su oxidación.

Efectos de hormonas sobre el metabolismo energético del hígado

Los cambios metabólicos que se acaban de describir se deben a la acción de hormonas, tanto insulina como hormonas catabólicas (glucagon, catecolaminas) y de nutrientes energéticamente relevantes, como glucosa y ácidos grasos. Estas acciones incluyen tanto modificaciones rápidas de la actividad de las enzimas como modificaciones en su nivel de expresión, tanto transcripcionales como postranscripcionales (degradación en proteosomas, estabilidad del ARNm).

El efecto de la insulina en los hepatocitos está mediado por las proteínas IRS (del inglés, insulin receptor substrate), que al ser fosforiladas por el receptor de insulina activan la enzima PI3 cinasa (PI3K) por acoplamiento, que a su vez estimula las enzimas PDK1 y AKt (o PKB), junto con otras vías intracelulares como la de las MAP cinasas. Mediante reacciones de fosforilación/defosforilación estas enzimas conducen a la activación de la GS y la LPK, y a la inhibición de la G6Pasa, lo que con la translocación rápida de la GK (véase antes) activa la glucólisis y la glucogenogénesis. Además, la insulina aumenta la actividad cinasa de la enzima bifuncional 2-fosfofructokinasa/fructosa bifosfatasa, que como antes se vio incrementa la estimulación de la LPK. En cuanto a la glucosa, su principal acción, a corto plazo, en los hepatocitos consiste en activar la GK para iniciar la glucólisis.

La glucosa y los lípidos controlan el metabolismo hepático, sobre todo por sus acciones sobre la expresión genética. Los principales factores de transcripción implicados en la fase absortiva son la proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos (ChREBP), descubierta al buscar elementos de respuesta a la glucosa en genes enzimáticos, y el regulador del elemento de respuesta a esteroles 1c (SREBP1c). El ChREBP pasa al núcleo y se une al ADN por la glucosa de manera directa y por defosforilación mediada por la fosfatasa PP2Aδ, que es activada por el metabolito de la glucosa, xilulosa-5-fosfato (vía pentosas fosfato). El ChREBP se desactiva durante la fase postabsortiva por fosforilación en respuesta a las hormonas catabólicas (catecolaminas, glucagon), vía cAMP y AMP (metabolito que aumenta al reducirse la energía disponible por las células). La vía PI3K de la insulina activa el SREBP1c. La glucosa y la G6-P (que se incrementa con la insulina) activan, además, al receptor X hepático (LXR), factor de transcripción que coopera con la respuesta anabólica al aumentar la expresión de ChREBP. En conjunto, los factores ChREBP/SREBP1c inducen la expresión de las enzimas lipogénicas (ACC, FAS, G6P deshidrogenasa y ATP citrato liasa) y de las glucolíticas (LPK y GK, además de aumentar el contenido de 1-fosfofructokinasa). Al mismo tiempo, ChREBP/SREBP1c reprimen la expresión de las enzimas gluconeogénicas PEPCK y G6Pasa. El resultado neto es el anabolismo de lípidos y glucógeno. Asimismo, en esta fase la insulina, vía AKt, fosforila y reprime los factores de transcripción FoxO1 y FoxA2, que inducen la expresión de enzimas catabólicas.

Durante la fase postabsortiva, ayuno o ejercicio, los principales factores de transcripción activos pasan a ser CREB, FoxO1 y PGC1alfa, los cuales inducen enzimas gluconeogénicas (PEPCK y G6Pasa) y el FoxA2, que estimula enzimas responsables de β-oxidación de ácidos grasos y de cetogénesis. Las hormonas catabólicas a través de cAMP activan el CREB (elemento de respuesta al cAMP), que coopera con los otros factores, ahora desreprimidos (la concentración de insulina disminuyó), e inducen la gluconeogénesis. En esta fase metabólica los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) activan el factor PGC1α e inhiben los factores de transcripción SREBP1c y ChREBP cooperando en la gluconeogénesis y la oxidación de los ácidos grasos, en vez de la lipogénesis y la glucólisis.

Como la sangre fluye en el parénquima hepático desde los vasos portales y capilares perilobulillares hacia la vena centrolobulillar, existe un gradiente decreciente de oxígeno, metabolitos y hormonas, que se relaciona con dos zonas funcionales. Los hepatocitos periportales se especializan en el metabolismo oxidativo (más mitocondrias), la síntesis y liberación al plasma de glucosa (mayor contenido de enzimas gluconeogénicas y mayor uso de aminoácidos), además de sintetizar glucógeno a partir de lactato plasmático. También sintetizan más colesterol y urea (reciben mayor concentración de acetato y NH₃, entre otros intermediarios metabólicos). Los perivenosos, por el contrario, forman más ácidos grasos y glucógeno a partir de glucosa (contienen más enzimas glucolíticas), y generan más cuerpos cetónicos. Las diferencias también se extienden a las funciones de destoxificación: los periportales son más activos como antioxidantes y en la eliminación del amoniaco, y los perivenosos en el catabolismo de xenobióticos y hormonas (alto contenido en citocromos y enzimas conjugantes).

Aunque durante la digestión los lípidos absorbidos son captados por los tejidos a partir de los quilomicrones, el hígado obtiene los restos de éstos más los ácidos grasos no esterificados de la circulación portal. En esa fase la insulina deposita estos lípidos en los hepatocitos como triglicéridos, y se evita la síntesis de la apoproteína B₁₀₀, la apoproteína específica de las lipoproteínas hepáticas. En cambio, durante la fase postabsortiva el hígado sintetiza lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), compuestas por la apoproteína B₁₀₀ y lípidos polares y apolares, que se transfieren así a otros tejidos para la obtención de energía y colesterol. Las VLDL se transforman así en lipoproteínas de baja (LDL) y alta densidades (HDL) que se forman en la circulación al retirar los tejidos triglicéridos y colesterol, que captan los receptores de membrana de los hepatocitos para su reciclaje o para la excreción de colesterol (la HDL se cree que es una forma de transportar en la sangre el colesterol a excretar).

El hígado tiene una especial relevancia en la síntesis proteica, ya que además de producir sus proteínas constituyentes, en él se sintetizan proteínas con funciones esenciales como albúmina, globulinas, hormonas proteicas, proteínas transportadoras de hormonas esteroideas y metales, factores de coagulación y mediadores inflamatorios.

El metabolismo de las proteínas es dependiente del metabolismo de los aminoácidos (AA) que contienen. Las fuentes de AA en el cuerpo son la digestión de proteínas de la dieta, el catabolismo de proteínas endógenas y la síntesis de novo que se produce en el hígado. El hígado tiene la capacidad de oxidar, con fines energéticos, todos los AA a excepción de los de cadena ramificada (leu, iso-leu y val). Los mecanismos hepáticos fundamentales en la oxidación de los AA son los procesos de transaminación y desaminación oxidativa. En la transaminación se transfiere un grupo NH2 de un AA a un cetoácido (KA), dando lugar al KA del aminoácido donador que puede utilizarse después en la obtención de energía. En el hígado tienen especial relevancia dos transaminasas que usan el α-cetoglutarato como KA aceptor: la aspartato transferasa (AST) o glutámico-oxalacética (GOT) donde el AA donador es el aspartato y los productos el glutamato y el oxalacetato y la alanina transferasa (ALT) o glutámico-pirúvica (GPT), en la que el AA donador es la alanina y los productos glutamato y piruvato (figura 66-5). El piruvato y el oxalacetato que se producen se pueden utilizar en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos para generar glucosa o energía, y el glutamato sufre la desaminación oxidativa en la mitocondria por la glutamato deshidrogenasa (GDH) generándose NH₄⁺ y α-cetoglutarato, que podrá emplearse en las reacciones de transaminación. Como consecuencia de estas reacciones se produce en el hígado un exceso de amoniaco con efectos tóxicos. En los hepatocitos existe un sistema enzimático compuesto por seis enzimas (tres mitocondriales y tres citosólicas), que constituyen el ciclo de la urea y convierten el amonio, junto con bicarbonato, en urea hidrosoluble y eliminable por vía urinaria, con la participación de los AA ornitina, citrulina, aspartato, arginina y glutamato.

Eliminación de xenobióticos

Los seres humanos, al igual que la mayoría de los organismos vivos, están expuestos a una gran variedad de sustancias químicas del medio ambiente o xenobióticos que penetran por vía digestiva, respiratoria o a través de la piel. Gran parte de estas sustancias tienen naturaleza lipofílica y pueden acumularse hasta niveles tóxicos en las células. Para eliminar estos compuestos existen sistemas enzimáticos que los transforman en metabolitos más hidrófilos que pueden subsecuentemente excretarse y eliminarse (biotransformación).

Las reacciones de biotransformación se clasifican en reacciones de fases I, II y III y se producen, en su mayoría, en el hígado, por lo que este órgano es de especial importancia en la eliminación de fármacos y drogas. También sufren biotransformación compuestos endógenos como colesterol, hormonas esteroideas, sales biliares, etcétera (véanse próximos epígrafes). En las reacciones de la fase I el compuesto puede oxidarse, reducirse o hidrolizarse, aunque en la mayoría de estas reacciones el compuesto se oxida (por lo general se hidroxila) por miembros de la familia de los citocromo P450 (mono-oxigenasas que contienen grupos hemo, CYP) (figura 66-6). En humanos, cinco familias de genes CYP participan en estas reacciones (CYP1, CYP2, CYP3, CYP4 y CYP7), siendo el subtipo CYP3A el que metaboliza el 50-60% de los xenobióticos. Las reacciones de fase II se realizan sobre el xenobiótico oxidado y consisten de la combinación con compuestos endógenos muy hidrosolubles (agentes conjugantes), lo que resulta en sustancias con un carácter hidrofílico más acusado y fácilmente excretables. El ácido glucurónico es el principal compuesto conjugante, aunque también se utilizan sulfato, metilo, acetato, aminoácidos y glutatión. Esto incrementa el peso molecular y polaridad de los xenobióticos, razón por la que los conjugados de fase II necesitan transportadores para pasar a la bilis o a los sinusoides hepáticos para luego eliminarse por vía urinaria. Los sistemas transportadores que actúan en esta fase III incluyen la glucoproteína P (P-glycoprotein, P-gp) y las proteínas que se relacionan con multirresistencia a drogas (multidrug resistance-associated proteins, MRP) las cuales son transportadores ABC (se conocen así porque presentan un sitio de unión para el ATP de tipo casete, ATP binding cassette), los cuales se encuentran en la membrana canalicular y el transportador independiente del ATP y sodio, polipéptido 2 transportador de aniones orgánicos (organic anion transport polypeptide 2, OATP2) (figura 66-6) que se localiza en la membrana del sinusoide hepático.

En la mayor parte de los casos, tras sufrir las reacciones de fases I y II se producen compuestos no tóxicos o inactivos. Sin embargo, en algunas ocasiones el metabolito que se genera puede tener mayor toxicidad (precursores de radicales mutagénicos y carcinogénicos) o la misma actividad farmacológica. En otros casos, la administración de un fármaco o droga que compite con el sistema CYP puede aumentar o inhibir el metabolismo de otro xenobiótico, y da lugar a reacciones cruzadas entre fármacos o drogas.

Un hecho destacable en las reacciones en fases I, II y III es la capacidad de ser inducidas por la exposición al xenobiótico o compuesto endógeno, aumentando la expresión de las enzimas que median dichas reacciones que vuelven a niveles normales tras la eliminación de estos agentes. Este fenómeno se produce en un grado elevado en el caso de los compuestos que se señalan en el cuadro 66-1, por lo que su administración puede modificar la capacidad de metabolización de otros xenobióticos. La presencia del xenobiótico la captan sensores, que en el caso de las reacciones en fase I, son, en su mayoría, los receptores nucleares huérfanos PXR (receptor X pregnano) y CAR (receptor constitutivo de androstano), factores de transcripción que se caracterizan por unir un amplio rango de ligandos tras lo que incrementan la expresión de CYP3A y CYP2B, respectivamente. Cabe destacar que también los genes que codifican las enzimas que intervienen en la fase II y los transportadores de la fase III son inducidos por la presencia de xenobióticos.

Metabolismo hepático del etanol

El hígado es el principal órgano donde se metaboliza el alcohol que se ingiere (90-98%). El metabolismo del alcohol comprende su oxidación a acetaldehído (compuesto altamente tóxico para las células hepáticas) y su posterior transformación en acetato, inocuo para los hepatocitos. La principal vía de oxidación es la que media la enzima citosólica alcohol deshidrogenada (ADH) acoplada a la reducción del NAD⁺ a NADH, la cual altera el estado redox del hepatocito. La formación de acetaldehído también está catalizada por el sistema microsomal oxidativo del etanol (MEOS, microsomal etanol oxidizing system) del retículo sarcoplásmico liso del hepatocito, siendo el CYP2E1 su principal componente (figura 66-7). La importancia de esta vía no radica en la cantidad de etanol que se metaboliza, sino en la capacidad de inducción que muestra el sistema ante la ingesta continuada y elevada de alcohol (6-10 veces más CYP2E1 que en individuos no-alcohólicos), lo que contribuye a la tolerancia metabólica al etanol que presentan los alcohólicos. Esta inducción se mantiene 5-7 días tras dejar de consumir alcohol. Cabe destacar que el CYP2E1, además de metabolizar etanol, metaboliza otras drogas o xenobióticos, por lo que su inducción en el alcoholismo puede tener consecuencias negativas alterando el metabolismo de esas drogas. En algunos casos esta enzima metaboliza algunos xenobióticos a productos altamente tóxicos. Éstos incluyen ciertos solventes industriales, como bromobenceno y cloruro de vinilideno, anestésicos como enflurano y halotano, medicamentos como isoniazida y fenilbutazona, drogas ilícitas como cocaína, y fármacos como el paracetamol o acetaminofeno, por lo que estos compuestos, que se consideran “seguros” en sujetos normales, son hepatotóxicos en el caso de bebedores. El alcohol puede también metabolizarse en los microsomas hepáticos por vía no enzimática a radicales 1-hidroxietilo por incorporación del radical hidroxilo procedente de la degradación del H₂O₂ que media el hierro (figura 66-7). Este radical es reactivo y colabora, junto con el acetaldehído y otras especies reactivas de oxígeno que produce el CYP2E1, al daño hepático inducido por estrés oxidativo que se relaciona con alcoholismo. Una causa más del incremento en el estrés oxidativo es el cúmulo de hierro que se produce en los hepatocitos de personas alcohólicas como consecuencia del incremento en la tasa de absorción de este ion.

La transformación del acetaldehído a acetato está catalizada por la enzima acetaldehído deshidrogenasa, siendo la isoforma II, presente en mitocondria, la que mayor participación tiene en este proceso (figura 66-7). La reducción de la expresión de esta enzima en el alcoholismo crónico agrava los efectos tóxicos del acetaldehído. Mutaciones en dicha enzima son las responsables de la intolerancia al alcohol que presentan los pueblos mongoles.

El incremento en el estrés oxidativo al que está sometido el hepatocito por efectos del etanol afecta a los principales componentes celulares: proteínas, lípidos y ADN. La progresión del daño en el hígado alcohólico se caracteriza por el cúmulo de grasas en el hígado (esteatosis o hígado graso), seguida por inflamación, necrosis y apoptosis tras lo que se produce fibrosis y, en algunos individuos, cirrosis.

En el balance del colesterol participa una serie de vías reguladoras que controlan la ganancia de colesterol a partir de fuentes endógenas y exógenas y la eliminación de colesterol como ácidos biliares. Aunque en la práctica la totalidad de células tiene la maquinaria enzimática para sintetizar colesterol a partir de acetil-coenzima A, el hígado sintetiza 50% de colesterol que se produce por todo el organismo. Cuando existen niveles bajos de colesterol, factores de transcripción unidos a membranas del RE y sensibles a esteroles (SREBP-2) se translocan al aparato de Golgi y tras sufrir proteólisis pasan al núcleo para activar la transcripción de enzimas clave en la síntesis de colesterol (como la HMG-CoA reductasa) (figura 66-8). La eliminación de colesterol se produce en su mayoría mediante su transformación a ácidos biliares (cólico o quenodeoxicólico) por la vía neutra o clásica y la vía acídica o alternativa. En la vía clásica, el paso limitante se cataliza por la enzima colesterol 7α-hidrolasa (CYP7A1), mientras que en la alternativa las enzimas limitantes son la esterol 27 hidroxilasa mitocondrial (CYP27) y la oxisterol 7α-hidrolasa (CYP7B1). El exceso de colesterol induce la producción de los metabolitos oxisteroles, que son los ligandos del factor de transcripción huérfano LXR (liver X receptor). Este factor estimula la transcripción de la enzima CYP7A1, con lo que aumenta la eliminación del exceso de colesterol como ácidos biliares. Además, el LXR regula la esterificación y almacenaje de colesterol, y de manera indirecta activa la síntesis de ácidos grasos (mediado por el factor SREBP-1c), los cuales además facilitan el transporte del exceso de colesterol libre que se relaciona con lipoproteínas. Por último, el LXR promueve la transcripción de transportadores ABC que permiten la salida de colesterol del hepatocito a bilis (ABCG5) y su incorporación a lipoproteínas tipo HDL (ABCA1).

El metabolismo del colesterol está también modulado por el factor de transcripción FXR (Farnesoid X Receptor) cuyo ligando son los ácidos biliares, que regulan la síntesis de los mismos y, por tanto, el metabolismo del colesterol. Cuando aumentan los ácidos biliares el FXR inhibe la transcripción de CYP7A1, y también la vía neutra o clásica, con lo que se reduce la eliminación de colesterol y aumenta sus niveles hepáticos.

Metabolismo de las hormonas tiroideas

En el hígado, la desyodasa tipo 1 (D1) lleva a cabo la desyodación (en posición 5ʹ) de tetrayodotironina o T₄, convirtiéndola en triyodotironina o T₃, forma fisiológicamente activa de la hormona. También existe otra desyodasa, D₃, que cataliza la desyodación en posición 5ʹ tanto en la T₄ como la T₃, con lo que se generan metabolitos inactivos que pueden continuar desyodándose, constituyendo una vía de inactivación metabólica. Además, la T₄ y, en menor medida, la T₃ se metabolizan en hígado por glucuronoconjugación.

Metabolismo de las hormonas esteroideas

Las hormonas esteroideas se eliminan del cuerpo mediante biotransformaciones, similares a las que sufren los xenobióticos, generándose metabolitos inactivos que se excretan por orina o heces. Prácticamente 80% del estradiol pasa a 2-hidroxiestradiol (catalizado por CYP1A2 y CYP3A) y el 20% restante a 4-hidroxiestradiol (catalizado por la CYP1B1). Estas enzimas son inducidas por hidrocarburos aromáticos policíclicos y por 2,3,7,8-tetraclorodibenceno-p-dioxina (TCDD), cambiando el metabolismo de los estrógenos en presencia de estos agentes. Alternativamente, la biotransformación de los estrógenos puede generar metabolitos con propiedades hormonales anómalas, toxicidad genómica y propiedades terapéuticas al generar antagonistas del receptor de estrógenos o ser antiangiogénicos. La progesterona se metaboliza en hígado a pregnanediol, que subsecuentemente se excreta por orina como conjugado glucurónido.

Los andrógenos sexuales se metabolizan en hígado a androsterona y etiocolanolona (17-cetoesteroides), que junto con algo de testosterona se conjugan en posición 3 para formar sulfatos y glucurónidos, y se eliminan a través de la orina. También se produce en hígado la aromatización de algunos andrógenos, formando estrógenos (estradiol y estrona).

La modificación estructural más común en el metabolismo de esteroides adrenales es la reducción del doble enlace del anillo A (que se lleva a cabo por la 5α/5β reductasa) y la conjugación del grupo hidroxilo formado en el carbono 3 con ácido glucurónico (en el caso del cortisol esto daría lugar al glucurónido de tetrahidrocortisol). El cortisol puede también metabolizarse al compuesto inactivo cortisona (por la 11β-hidroxiesteroide DH) o bien sufrir lisis del C20 y C21 y oxidación en el C17, con lo que se da lugar a 17-cetoesteroides que se eliminan por orina. Los andrógenos adrenales son 17-cetoesteroides que se conjugan con ácido sulfúrico o glucurónico, y constituyen la mayor parte de los 17-cetoesteroides de la orina. Además de estos procesos metabólicos, en el hígado se produce la síntesis de proteínas transportadoras de las hormonas esteroideas en plasma (cuadro 66-1).

Acumulación de hierro en el hígado

El hígado realiza tres importantes funciones en la homeostasis del hierro: es el principal almacén de hierro, regula su tráfico en el cuerpo a través de la producción del péptido hepcidina y sintetiza las principales proteínas del metabolismo del hierro como transferrina (TF) y ceruloplasmina. La mayor parte del hierro que penetra en los hepatocitos llega, por la circulación portal, unido a TF y tras fusionarse ésta a receptores específicos en la membrana del hepatocito (TfRI y TfRII) el complejo es internalizado, y al acidificarse se producen cambios conformacionales que acaban con la liberación del hierro al citosol (figura 66-9). Los hepatocitos acumulan hierro en forma de ferritina ligera o hepato-ferritina, que permite que el ion pueda movilizarse cuando otros tejidos lo necesitan. La proteína ferroportina es la que permite la salida de hierro del hepatocito a plasma, tras lo que tiene que ser oxidado por la ceruloplasmina para unirse a la TF. En caso de sobrecarga el hierro se almacena como hemosiderina (figura 66-9). En ocasiones la sobrecarga de hierro produce hepatotoxicidad y la inflamación hepática relacionada induce fibrosis y cirrosis.

Otra fuente de hierro importante la constituye el grupo hemo de la hemoglobina (Hb) que se produce tras la rotura, por lo general en el bazo, de los eritrocitos senescentes. La Hb que se libera se une con rapidez a la proteína plasmática haptoglobina (Hp) y el complejo es internalizado en los macrófagos tisulares gracias a su unión a un receptor scavenger de Hb (CD136). Este mismo receptor media la endocitosis en las células de Kupffer hepáticas, pero no la captación del complejo Hb-Hp o Hb libre por los hepatocitos del parénquima hepático. La internalización es seguida de la degradación lisosomal de la molécula de Hb y la oxidación del grupo hemo por la enzima hemo-oxigenasa I (HO-1), que genera hierro, CO y biliverdina que después se reduce a bilirrubina. El ion hierro pasa a formar parte del pool almacenado en hígado (figura 66-9).

Además de almacenaje, en el hígado se produce la síntesis de hepcidina, hormona que regula el balance de hierro en el organismo. La hormona aumenta cuando existe una sobrecarga de hierro, e induce la degradación lisosomal de ferroportina, con lo que se conduce a una disminución de la sobrecarga y sus efectos tóxicos.

Depósitos de vitaminas

El hígado constituye el mayor depósito de vitamina A (retinol, ROH) en el organismo, que llega al hígado en forma de ésteres de retinilo (RE, en los que el ROH se esterifica con un ácido graso de cadena larga) que se relacionan con lipoproteínas incluidas en los quilomicrones. A los RE los captan los hepatocitos tras unirse al receptor de apolipoproteína A y se transforman en ROH por hidrólisis. El ROH puede seguir varias rutas metabólicas: reesterificarse para almacenarse en las células estrelladas y en los propios hepatocitos o metabolizarse a retinal y con posterioridad a ácido retinoico (RA), su principal metabolito, con capacidad de modificar la transcripción genética de múltiples proteínas. Además, en el hepatocito se sintetiza la proteína transportadora de retinol (RBP) necesaria para la salida del ROH a plasma. El metabolismo del retinol en hígado lo regulan los niveles de ROH en la dieta por la influencia que el RA ejerce sobre la enzima lecitín-retinol acetil-transferasa (LRAT) que esterifica el retinol para almacenarlo. Cuando los niveles de ROH en la dieta son adecuados aumentan tanto los niveles de RA como la expresión de LRAT y el ROH se almacena. Por el contrario, cuando hay deficiencia de ROH la cantidad de enzima se reduce porque hay poco RA, el RE se transforma en ROH que, gracias al aumento en la síntesis de RBP, sale con rapidez del hígado para su distribución a los tejidos periféricos.

En el hígado se produce la hidroxilación que transforma la vitamina D₃ o colecalciferol en 25-hidroxi-colecalciferol y se sintetiza también la proteína transportadora de vitamina D.

La vitamina E activa o α-tocoferol no puede almacenarse, por lo que los procesos de excreción y metabolismo adquieren gran importancia en su homeostasis. El hígado constituye el máximo responsable del metabolismo y excreción de la vitamina E a través de: la síntesis de la proteína que transfiere el tocoferol al plasma (α-TTP), la excreción del exceso de vitamina a bilis, y su metabolismo. La α-TTP se une a la vitamina E en endosomas formados tras la endocitosis mediada por receptores de lipoproteínas portadoras de tocoferoles. El complejo α-TTP-vitamina E se incorpora a lipoproteínas sintetizadas en el hígado (VLDL). La vitamina E que permanece en el hígado se metaboliza mediante ω-oxidación por el CYP4F2, β-oxidación y tras sulfatación o glucuronización se excreta por la bilis.

La vitamina K comprende compuestos de origen vegetal, filoquinonas y otros de origen bacteriano, menaquinonas. El depósito de vitamina K en el hígado es pequeño y mayoritario para las menaquinonas (90%), siendo muy lábil y pequeño el depósito de filoquinonas. El hígado juega un papel exclusivo en las transformaciones metabólicas que conducen a la eliminación de la vitamina K por bilis u orina, siendo especialmente activo el metabolismo hepático de la filoquinona, lo que puede explicar el tamaño reducido del depósito de esta forma de vitamina K.

Debido a la vascularización procedente del intestino y el gran número de células inmunes que contiene, el hígado actúa como primera línea defensiva frente a agentes patógenos, tóxicos y carcinogénicos procedentes del aparato digestivo. En el hígado actúan como células presentadoras de antígenos (Ag) células de Kupffer, células endoteliales sinusoidales, células dendríticas, células estrelladas y los propios hepatocitos.

Las células de Kupffer son macrófagos que se localizan en el espacio periportal de los sinusoides, donde fagocitan restos celulares, microorganismos y macromoléculas (como inmunocomplejos y endotoxinas bacterianas) procedentes del intestino. Tras su activación pueden migrar por los sinusoides, y llegan incluso a obstruirlos de manera temporal y favorecer así su contacto con los linfocitos. Además pueden atravesar el endotelio fenestrado sinusoidal y pasar al espacio de Disse para fagocitar hepatocitos apoptóticos. Cuando se activan liberan el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e interleuquinas (IL-10, 12, 18, 6, 1β). Cuando agentes patógenos invaden el hígado liberan IL-12 e IL-18 que regulan la diferenciación de células naturales asesinas (NK) hepáticas o IL-1β, IL-6 y leucotrienos que promueven la infiltración de neutrófilos y activan a linfocitos T CD4+ y CD8+.

Las células dendríticas, que se sitúan en la zona portal, se presentan como células inmaduras capaces de presentar Ag, pero al no expresar moléculas coestimuladoras no activan linfocitos T. Ante la proliferación de agentes infecciosos estas células migran a los ganglios linfáticos extrahepáticos, maduran y activan a linfocitos T.

Las células estrelladas, las cuales se localizan en el espacio de Disse, se activan por lipopolisacáridos bacterianos, y amplifican las respuestas inflamatorias por quimiotaxis (en especial en el alcoholismo). También se transforman en miofibroblastos durante la respuesta fibrótica que aparece en los procesos inflamatorios hepáticos.

Los linfocitos hepáticos tipo NKT reconocen antígenos lipídicos de las paredes bacterianas que se expresan en hepatocitos, linfocitos B, células de Kupffer, y células dendríticas. Tras su activación migran por el hígado, producen lisis celular y liberan con gran rapidez IFN-γ e IL-4, citoquinas que activan respuestas inmunes de perfil proinflamatorio o antiinflamatorio según el agente patógeno y el curso de la infección.

Las células NK, muy abundantes y con gran actividad citolítica contra células tumorales e infectadas por virus, presentan receptores activadores e inhibidores cuya activación conduce a la liberación de citoquinas proinflamatorias (tipo th1) y antiinflamatorias (th2), respectivamente. Por lo general los receptores inhibidores reconocen proteínas del complejo de histocompatibilidad mayor de tipo I (MHCI) en la superficie de células propias y liberan citoquinas antiinflamatorias, pero en caso de presentar MHCI diferentes (células infectadas por virus y cancerígenas) las NK se activan, lisan estas células y producen IFN-γ.

Tolerancia antigénica

El hígado es un órgano con baja incidencia de rechazos a trasplantes e injertos y con una alta incidencia de infecciones virales persistentes que pueden llevar a daños hepáticos graves. En estos casos el hígado es capaz de atenuar la respuesta inmune (tolerancia) para mitigar el daño hepático (figura 66-10). Ante niveles de lipopolisacáridos bacterianos bajos o fisiológicos las células de Kupffer liberan TNF-α e IL-10 que reducen la presentación de Ag por parte del endotelio sinusoidal y células dendríticas, además de inactivar a los linfocitos T. Las células dendríticas favorecen la tolerancia al inhibir a través de receptores CTLA-4 y PD1 la proliferación de linfocitos infiltrados y su producción de citoquinas. Las células endoteliales sinusoidales activan la producción de IL-10 por los linfocitos T₄, reduce la migración de células dendríticas a los nódulos linfáticos e inhibe la liberación de citoquinas inflamatorias por los linfocitos T CD4+. Cuando las células sinusoidales presentan los Ag a los linfocitos T CD8+ inhiben la respuesta inmune de estos linfocitos e incluso provocan que entren en apoptosis.

Respuesta inmune hepática ante agentes patógenos

En infecciones agudas por el virus de la hepatitis B hay un gran número de linfocitos T CD8+ s en el hígado, independientes de su especificidad antigénica, sin embargo, sólo proliferarán los clones de linfocitos CD8+ específicos para el virus produciendo IFN-γ, con lo que se consigue reducir la replicación inicial del virus. Tras esta fase temprana se reduce la proliferación y producción de IFN-γ y los linfocitos inician su actividad citolítica, liberan perforinas y granzimas y activan la apoptosis de los hepatocitos infectados, con lo cual se provoca daño hepático característico de este proceso vírico. Las infecciones crónicas del virus de la hepatitis B se relacionan con una alta incidencia de hepatocarcinoma celular. En los pacientes en los que la respuesta inmune no es intensa para eliminar el agente vírico se desarrolla una respuesta antiinflamatoria crónica mediada por citoquinas (IL-6, IL-1α) que intenta reducir al virus y modular la regeneración hepática, y que puede llegar a ser procarcinogénica.

En la hepatitis C el número de linfocitos T CD4+, CD8+ y de NK intrahepáticos es muy alto. Los linfocitos CD8+ son importantes en la supresión de la replicación inicial vírica y los linfocitos CD4+ liberan citoquinas th1 responsables del daño hepático en hepatitis C crónica.

El hígado fetal es un órgano en diferenciación que ya a las 12 semanas de gestación sintetiza proteínas plasmáticas como la α-fetoproteína. La síntesis de albúmina se inicia a las 16 semanas de gestación, y en el nacimiento alcanza niveles parecidos al adulto.

Al nacer el hígado es un órgano funcional y los hepatocitos están polarizados, presentan una superficie sinusoidal y canalicular igual que en los adultos. Cuando se interrumpe el flujo sanguíneo umbilical en el parto, se induce la actividad de enzimas que en la vida fetal eran muy bajas, sobre todo enzimas del grupo del CYP, enzimas peroxisómicas, y la γ-glutamiltransferasa.

Aunque tras la primera ingesta de alimento se produce un pico agudo de liberación de insulina que activa la formación de glucógeno y triglicéridos hepáticos, la capacidad de formación de glucógeno en los primeros meses de vida es escasa, lo que hace que sufran con facilidad hipoglucemias y explica, en parte, la necesidad de alimentación frecuente. Además, existe una adaptación fisiológica de las células del sistema nervioso central que utilizan cuerpos cetónicos si la glucemia baja.

La expresión genética de enzimas hepáticas es diferente entre varones y féminas, existen evidencias claras en la expresión de enzimas CYP que metabolizan xenobióticos y compuestos endógenos. Así, en hombres los niveles de CYP1A2 son más altos que en mujeres, lo que hace que el metabolismo de la cafeína en los varones sea más rápida. La enzima CYP3A4, responsable principal del metabolismo de xenobióticos (eritromicina, ciclosporinas, verapamilo, diazepam) y compuestos endógenos (cortisol) también presenta diferencias entre sexos que la hacen más activa en las mujeres.

La hormona del crecimiento (GH) se libera en la adenohipófisis con diferente patrón en varones y féminas: a modo de picos agudos en el varón (con caídas drásticas entre pulso y pulso) y con pulsos apenas detectables en mujeres. Este patrón parece ser el responsable de los cambios en la expresión de CYP ligados al sexo. La expresión de CYP se encuentra regulada por el factor de transcripción STAT5b que se fosforila en residuos de tirosina y se transloca al núcleo en respuesta a la GH. Esta fosforilación es alta en los pulsos de liberación de GH en varones, mientras en mujeres los niveles de STAT5b fosforilada son bajos, aunque se mantienen bastante constantes. Esta activación diferencial de STAT5b parece ser la responsable de la expresión diferencial de estas enzimas metabólicas y, por tanto, del dimorfismo sexual en la función hepática.