Capítulo 70: Integración neuroendocrina

El elevado grado de complejidad estructural y funcional que alcanzan los organismos pluricelulares hace necesaria la existencia de sistemas de control que coordinen las funciones de los distintos órganos y tejidos. Estos sistemas de control reciben el nombre de sistemas extrínsecos, en contraposición de los denominados sistemas intrínsecos, que son los que regulan de forma independiente la actividad de cada órgano. Los dos grandes sistemas extrínsecos de control de nuestro organismo son el sistema nervioso y el sistema endocrino. Ambos actúan de forma coordinada, ya que el sistema nervioso regula la actividad de múltiples órganos endocrinos y, a su vez, el endocrino modula la actividad del sistema nervioso. La disciplina que estudia las relaciones entre los sistemas nervioso y endocrino o, en específico, cómo el sistema nervioso regula la actividad del sistema endocrino es la neuroendocrinología.

El ejemplo más característico, aunque no el único, de la interacción existente entre ambos sistemas lo constituye la denominada unidad hipotálamo-hipófisis. Esta unidad está constituida por el hipotálamo, una estructura cerebral que forma parte del sistema límbico, y por la hipófisis, la que en el pasado era conocida como “glándula maestra” del sistema endocrino porque sus hormonas son las que se encargan de regular la actividad del resto de órganos endocrinos. Básicamente, el funcionamiento de la unidad depende de la liberación, por parte del hipotálamo, de una serie de factores u hormonas que, a través de un plexo vascular alcanzan la hipófisis, y estimulan o inhiben la secreción de hormonas hipofisarias (figura 70-1). Las hormonas hipotalámicas que regulan la función de la hipófisis reciben el nombre de hormonas hipofisiotrópicas, y el proceso mediante el cual dichas hormonas se liberan a la circulación recibe el nombre de neurosecreción. Sin embargo, el funcionamiento de la unidad es, en realidad, más complejo debido a la existencia de una serie de sistemas de retroalimentación y al hecho de que algunas neuronas hipotalámicas liberan sus hormonas bien directamente a la circulación general, y alcanzan por medio de ésta a sus órganos diana, o proyectan sus axones hacia otras áreas del SNC.

Anatomía y embriología de la hipófisis

La hipófisis es una pequeña glándula ovoide, cuyo peso medio en el adulto es de unos 600 mg. Se ubica en una depresión de la cara superior del esfenoides, que es la silla turca o fosa hipofisaria. El término hipófisis (del griego υπο, bajo, y φυειν. crecer, brotar) hace referencia a la relación anatómica que existe entre ésta y el hipotálamo, del cual parece estar suspendida por medio del tallo hipofisario. La hipófisis recibe también el nombre de glándula pituitaria (del latín glans pituita excipiens), debido a que en el pasado se creía que era el órgano encargado de recoger el líquido ventricular o pituita. En humanos, la hipófisis se divide en dos porciones: una glandular o adenohipófisis, y una porción neural o neurohipófisis (figura 70-2). La adenohipófisis o lóbulo anterior constituye alrededor de 80% del total de la glándula, y se divide, a su vez, en dos partes que se llaman pars distalis y pars tuberalis. La neurohipófisis está constituida por tres porciones: la pars nervosa o lóbulo posterior, el infundíbulo y la eminencia media que es el punto de unión entre hipotálamo e hipófisis. El conjunto del infundíbulo y la porción superior de la pars tuberalis constituye el tallo hipofisario, que forma parte de la unión anatómica entre la hipófisis y el hipotálamo. En algunas especies se puede distinguir una tercera porción dentro de la adenohipófisis, que se conoce como pars intermedia o lóbulo intermedio. Sin embargo, en humanos, la pars intermedia es una estructura rudimentaria que, al menos durante el periodo de vida posnatal, carece de importancia funcional.

En el embrión, la hipófisis se forma de dos esbozos, uno de los cuales originará la adenohipófisis, y otro la neurohipófisis. La adenohipófisis se desarrolla a partir de una evaginación ectodérmica del estomodeo, denominada bolsa de Rathke o bolsa adenohipofisaria, que es visible en embriones de cuatro semanas. Después, la bolsa crece hacia el infundíbulo, a la vez que las células que la conectan con la cavidad bucal involucionan hasta formar el canal estomodeo adenohipofisario, que finalmente desaparece. El esbozo que originará la neurohipófisis se origina de un engrosamiento del suelo del diencéfalo.

Anatomía y embriología del hipotálamo

El hipotálamo es uno de los componentes subcorticales del sistema límbico. Se encuentra en la porción más inferior del diencéfalo, justo por debajo del tálamo, formando el suelo y parte de las paredes laterales del tercer ventrículo. Es una de las estructuras cerebrales más conservada a lo largo de la evolución y, pese a su pequeño tamaño, ya que representa menos de 1% de la masa encefálica, resulta imprescindible para el mantenimiento de la homeostasis, de manera que su destrucción es incompatible con la vida. El hipotálamo es importante porque regula la mayoría de las funciones endocrinas y vegetativas del organismo, además de participar en el control de múltiples aspectos de la conducta emocional.

Las neuronas hipotalámicas se agrupan formando una serie de núcleos que se encuentran distribuidos en cuatro áreas que, en sentido anteroposterior son: 1) el área preóptica o hipotálamo anterior, 2) el área supraóptica, que está por encima del quiasma óptico, 3) el hipotálamo medio o infundíbulo tubárico y 4) la región mamilar o hipotálamo posterior, que es la región situada adyacente al mesencéfalo. De todas ellas, la región supraóptica y el hipotálamo medio son los que contienen la mayor parte de los núcleos implicados en el control de la secreción de hormonas adenohipofisarias. En el área supraóptica se localizan los núcleos supraóptico, supraquiasmático, hipotalámico anterior y paraventricular; mientras que en el hipotálamo medio se encuentran los núcleos dorsomedial, ventromedial y arqueado o arcuato (figura 70-3). En la superficie ventral del hipotálamo medio se encuentra el tuber cinereum en cuya zona central está la eminencia media que forma ya parte de la neurohipófisis. En la eminencia media se distinguen tres regiones que son la lámina ependimal, la zona interna y la zona externa. La lámina ependimal es la porción de la eminencia media que está en contacto con el suelo del tercer ventrículo. En la zona externa se concentra la mayor parte de las terminales nerviosas de las neuronas hipotalámicas que regulan la función adenohipofisaria, por lo que es en esta zona donde se liberan las hormonas hipofisiotrópicas. Debido a esto, la eminencia media presenta una rica red de capilares que conforman el denominado plexo portal primario (véase más adelante). Por último, la zona interna de la eminencia media está constituida por axones procedentes de neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular que se dirigen a la neurohipófisis.

Desde el punto de vista embriológico, el hipotálamo se origina en las placas alares, que forman las paredes laterales del diencéfalo fetal. La porción inferior de dichas placas conformará el hipotálamo, mientras que a partir de la porción superior se originará el tálamo.

Conexiones hipotálamo-hipófisis. El sistema portal hipotálamo-hipofisario

La adenohipófisis está conectada con el hipotálamo por medio de un complejo sistema vascular que se denomina sistema portal hipotálamo-hipofisario. En este sistema, el flujo de sangre es de hipotálamo a hipófisis, lo que permite que los factores liberados en la eminencia media lleguen, con facilidad, a las células adenohipofisarias. La vascularización del sistema procede de la arteria hipofisaria superior, rama de la arteria carótida interna, que da origen a una compleja red de capilares que se distribuyen por la eminencia media, formando el plexo primario (figura 70-4). La función de este plexo es proporcionar una amplia superficie de contacto entre los terminales nerviosos de la eminencia media para que puedan liberar las hormonas hipofisiotrópicas a la sangre. Los capilares de este plexo primario confluyen hasta formar los vasos portales largos que recorren el tallo hipofisario de modo descendente. Al llegar a la parte inferior del tallo hipofisario, los vasos largos se ramifican, originando una segunda red de capilares, el plexo secundario, que se distribuye por toda la adenohipófisis. El plexo secundario permite que los factores hipotalámicos alcancen fácilmente las células de la adenohipófisis, y sirve, también, para recoger las hormonas que producen éstas, y llevarlas, a través de las venas hipofisarias anteriores a la circulación general.

A diferencia de lo que ocurre con la adenohipófisis, no existe una conexión vascular directa entre la neurohipófisis y el hipotálamo. La neurohipófisis recibe su vascularización de las arterias hipofisarias inferiores que originan, también, un plexo capilar que se conoce como plexo infundibular. Las hormonas que se secretan en la neurohipófisis se liberan a este plexo, y pasan a las venas hipofisarias posteriores para su distribución a los tejidos. Además de proporcionar la vascularización de la neurohipófisis, las arterias hipofisarias inferiores son el origen de los vasos portales cortos que alcanzan la porción inferior de la adenohipófisis y contribuyen a formar el plexo secundario. De esta forma, se establece una conexión vascular entre adenohipófisis y neurohipófisis.

Desde el punto de vista funcional, las conexiones hipotálamo-neurohipófisis son fundamentalmente de tipo nervioso. De hecho, como se mencionó con anterioridad, la neurohipófisis está constituida por los axones de neuronas, cuyos somas se localizan en el hipotálamo, por lo que, aunque anatómicamente la neurohipófisis está separada de éste, desde el punto de vista funcional ha de considerarse como parte del hipotálamo. En el cuadro 70-1 se resumen las conexiones que existen entre los distintos componentes de la unidad hipotálamo-hipófisis.

Hormonas adenohipofisarias

La adenohipófisis secreta seis hormonas peptídicas con un papel fisiológico bien establecido, además de un gran número de factores que interviene en la regulación de la función adenohipofisaria de forma autocrina/paracrina. Cada una de las hormonas adenohipofisarias es producida de forma preferente en un determinado tipo celular, lo que permite distinguir cinco tipos principales de células en la adenohipófisis: tirotropas, corticotropas, somatotropas, lactotropas y gonadotropas. Sin embargo, esta correspondencia no siempre es exacta, siendo frecuentes los casos en los que una célula produce dos o más hormonas diferentes. Las principales hormonas adenohipofisarias se mencionan a continuación (cuadro 70-2).

Hormona estimulante de la tiroides u hormona tirotropa o tirotropina (TSH)

Es una hormona glucoproteica sintetizada en las células tirotropas. Está constituida por dos subunidades (α y β), cada una de las cuales está codificada por un gen diferente, lo que implica que están sometidas a mecanismos de regulación independientes. En condiciones normales, las cadenas α se sintetizan en exceso en relación con las cadenas β, por lo que la síntesis de estas últimas es el factor limitante en la producción de TSH. Ambas subunidades están glucosiladas y su acoplamiento se produce en el RER y en el aparato de Golgi. Las principales funciones de la TSH son estimular la síntesis y liberación de hormonas tiroideas y estimular el crecimiento de la tiroides.

Hormona foliculoestimulante (FSH)

Es una de las dos gonadotropinas que se producen en la adenohipófisis, en concreto en las células gonadotropas. Al igual que ocurría en el caso de la TSH, ésta es una hormona glucoproteica constituida por una subunidad α y una subunidad β. La subunidad de la FSH es idéntica a la de LH y de la TSH, y están todas ellas codificadas por el mismo gen. Por el contrario, las cadenas β de estas hormonas presentan un bajo grado de homología, las codifican diferentes genes, y son las que confieren especificidad biológica. Las acciones fisiológicas de la FSH son distintas en los géneros masculino y femenino. En mujeres, su principal efecto es estimular el crecimiento folicular y la síntesis de estrógenos. En varones estimula la formación de espermatozoides.

Hormona luteinizante

Es la otra gonadotropina hipofisaria, está formada por una cadena α (común) y una cadena β (específica). En mujeres, el principal efecto de la LH es estimular la ovulación y la formación del cuerpo lúteo, además de inducir la síntesis de estrógenos y progesterona por éste. En varones, la LH estimula la síntesis de testosterona por las células de Leydig. Las gonadotropinas hipofisarias se relacionan estructuralmente con otra hormona producida en la placenta: la gonadotropina coriónica (hCG). La hCG está formada también por una cadena α y una cadena β. La cadena α no es idéntica a la de LH y FSH, pero tiene un elevado grado de homología. La cadena β presenta un bajo grado de homología.

Hormona corticoestimulante u hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH)

La ACTH pertenece a una familia de péptidos hipofisarios que se caracterizan por derivar de un precursor común, la proopiomelanocortina (POMC). La POMC es una proteína de 239 aminoácidos que, una vez sintetizada, se somete a un procesamiento proteolítico (figura 70-5). La rotura de la molécula de POMC depende de la acción de una serie de enzimas convertidoras o convertasas, cuya expresión varía de un tipo celular a otro. Por este motivo, los productos derivados de la POMC en la adenohipófisis son diferentes a los que se originan en otros tejidos en los que se expresa el gen (cerebro, piel, hígado, riñón o placenta). Los principales productos de la POMC en las células adenohipofisarias son la ACTH y la beta-lipotropina (β-LPH), que a su vez dará lugar a alfa-lipotropina (α-LPH) y β-endorfina; junto con un glucopéptido N-terminal de 76 aminoácidos (N-POC 1-76) también denominado proγMSH, y un péptido de unión (JP, joining peptide). De todos estos péptidos, el único cuya importancia fisiológica está bien establecida es la ACTH. La ACTH actúa sobre la glándula suprarenal, al estimular la síntesis hormonal, fundamentalmente glucocorticoides, además de participar en el desarrollo de la corteza suprarrenal. La LPH no parece jugar un papel relevante en nuestra especie, pese a su capacidad de movilizar lípidos en otros vertebrados, mientras que la β-endorfina ejerce una acción analgésica que puede ser de cierta importancia en determinadas situaciones de estrés. El papel de los péptidos N-POC 1-76 y JP es desconocido, aunque en el caso del primero se ha propuesto que participaría en el control de la proliferación corticosuprarrenal.

Hormona de crecimiento (GH)

Recibe también el nombre de somatotropina u hormona somatotropa. Es una proteína de cadena única, que producen las células somatotropas, siendo la hormona adenohipofisaria más abundante. En condiciones normales, la hipófisis humana contiene entre 5 y 10 mg de GH, lo que supone 10% del peso de la glándula. Su principal acción es estimular el crecimiento corporal aunque, a diferencia del resto de hormonas adenohipofisarias, la GH carece de un órgano diana definido, siendo el crecimiento corporal, en gran medida, resultado de sus múltiples e importantes acciones sobre el metabolismo. La GH forma parte de una familia de hormonas en la que se incluyen la GH-V (GH-variante), la somatomamotropina coriónica (hCS) y la pseudosomatomamotropina coriónica (hCS-L). Todas ellas se expresan de forma casi exclusiva en la placenta y, aunque su función no se conoce con exactitud, se cree que podrían regular el crecimiento fetal.

Prolactina (PRL)

Es sintetizada por las células lactotropas. Es una proteína de cadena sencilla que se relaciona estructuralmente con la GH. El principal órgano diana de la PRL es la glándula mamaria, que estimula la producción de leche y el desarrollo de la glándula. Sin embargo, la PRL es una hormona pleiotrópica entre cuyas acciones se encuentran la estimulación del crecimiento, en especial, durante el periodo fetal, la regulación de la secreción de GnRH y la regulación de la respuesta inmune. Por último, la PRL regula la conducta reproductiva en algunas especies de aves y de mamíferos.

Hormonas neurohipofisarias

La hipófisis posterior está constituida por los axones no mielinizados de neuronas, cuyos somas se localizan en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. La mayor parte de estas neuronas presenta somas de gran tamaño, por lo que reciben el nombre de neuronas magnocelulares. Un segundo grupo de neuronas, que se localizan sólo en el núcleo paraventricular, presenta somas de menor tamaño, por lo que reciben el nombre de neuronas parvocelulares. Los axones de las neuronas magnocelulares constituyen el tracto hipotálamo-hipofisario que atraviesa la eminencia media, conforma el infundíbulo y termina en la pars nervosa donde se ubican sus botones terminales (figura 70-6). Junto con estos axones, a la neurohipófisis la constituyen pituicitos (células de soporte de origen glial) y abundantes capilares fenestrados que se encuentran en contacto con los botones terminales y permiten que las neurohormonas liberadas por estos últimos pasen con facilidad a la circulación. En el caso de las neuronas parvocelulares, sus axones forman también parte del haz hipotálamo-hipofisario, pero no alcanzan el lóbulo posterior, sino que terminan en la eminencia media. Como se considera más adelante, estas neuronas participan en la regulación de la secreción de ACTH.

La neurohipófisis produce y segrega dos hormonas: la hormona antidiurética (ADH) y la oxitocina (OT). La mayor parte de las neuronas del núcleo supraóptico sintetiza ADH, mientras que la mayoría de las neuronas del núcleo paraventricular sintetizan OT. La ADH y la OT son dos hormonas con una estructura muy similar porque proceden de un precursor ancestral común. La principal acción de la ADH es aumentar la reabsorción de agua en los túbulos renales. Además, la ADH regula la secreción de ACTH, produce vasoconstricción (a lo que debe su otro nombre: arginina-vasopresina, AVP) y actúa como neurotransmisor en diversas áreas cerebrales. Por su parte, la OT favorece la eyección de leche y estimula la contractilidad uterina.

Hormonas hipofisiotrópicas hipotalámicas

Las hormonas hipotalámicas responsables de la regulación de la síntesis y secreción de hormonas hipofisarias reciben el nombre de hormonas hipofisiotrópicas. Todas ellas son péptidos, a excepción de la dopamina (DA) que es una bioamina. Las siete principales hormonas hipofisiotrópicas son la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hormona liberadora de tirotropina (THR), la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), la somatostatina (SS), la hormona antidiurética (ADH) y la DA. Las principales características de estas hormonas se indican en el cuadro 70-3. Es importante destacar que ninguna de ellas es producida de forma exclusiva en el hipotálamo, pudiéndose encontrar en otras áreas del SNC, e incluso fuera de éste. Por este motivo, las acciones de las hormonas hipofisiotrópicas no se limitan a la regulación de la síntesis y liberación de hormonas adenohipofisarias.

Hormona liberadora de tirotropina (TRH)

La TRH fue la primera hormona hipotalámica caracterizada. Descubierta en el año 1977, de forma simultánea por los grupos de Roger Guillemin y de Andrew Schally, que recibieron el premio Nobel por este hecho. En humanos, el gen que codifica la TRH se localiza en el cromosoma 3, consta de tres exones y codifica una proteína de 242 aminoácidos (la prepro-TRH). Una vez sintetizada, la prepro-TRH va a sufrir una serie de modificaciones hasta dar lugar a la TRH madura, constituida sólo por tres aminoácidos (piroGlu-His-Pro-NH₂). Cada molécula de prepro-TRH contiene en su secuencia seis moléculas de TRH, junto con una serie de péptidos de conexión de función desconocida (figura 70-7).

Las neuronas hipotalámicas productoras de TRH se localizan en el núcleo paraventricular desde donde proyectan sus axones hacia la eminencia media. El principal efecto de la TRH es estimular la síntesis y liberación de TSH en la adenohipófisis, para lo cual la TRH incrementa la síntesis de cadenas α y de cadenas β-TSH. Además, la TRH estimula la glucosilación de ambas cadenas, necesaria para que la TSH adquiera su máxima actividad biológica. Todas estas acciones son ejercidas tras unirse a receptores específicos que se localizan en la membrana plasmática de las tirotropas. Hasta el momento se identificaron dos receptores de TRH en la hipófisis (TRHR-1 y TRHR-2), ambos acoplados a proteínas Gq. La TRH es también capaz de actuar sobre las células lactotropas, al estimular la secreción de PRL. Sin embargo, parece poco probable que este efecto tenga importancia en la regulación fisiológica de la secreción de esta hormona.

Además del hipotálamo, la TRH se produce en múltiples áreas del SNC, e incluso fuera de éste. Aunque la importancia de la TRH que se hace fuera del hipotálamo no está establecida, su amplia distribución sugiere que desempeña múltiples funciones como neurotransmisor/neuromodulador, además de participar en la regulación de la maduración del SNC.

Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)

La GnRH es la hormona hipotalámica que se encarga de regular la secreción de las dos gonadotropinas hipofisarias. Antiguamente, esta hormona se conocía como LH-RH, ya que se pensaba que su función era estimular sólo la síntesis y liberación de LH, y que debía de existir una “FSH-RH” que haría lo propio sobre la síntesis y liberación de FSH. Sin embargo, este posible factor estimulador de la liberación de FSH no se ha podido identificar, por lo que hoy en día se acepta que la GnRH es la responsable de la regulación de la secreción de ambas gonadotropinas. La GnRH es un decapéptido de cadena sencilla que se origina a partir de un precursor de 92 aminoácidos (la preproGnRH) (figura 70-8). Este precursor contiene en su secuencia un péptido de 56 aminoácidos denominado GAP (péptido relacionado con GnRH), que se libera junto con la GnRH madura. La función del GAP no se conoce, aunque se sospecha que puede regular la síntesis de hormonas adenohipofisarias. A la GnRH la codifica un gen (denominado GnRH-I) que, en humanos, se localiza en el cromosoma 8 y consta de cuatro exones.

Las neuronas productoras de GnRH se encuentran dispersas por todo el hipotálamo aunque son más abundantes en el núcleo arcuato y en el hipotálamo anterior. La mayor parte de estas neuronas proyecta sobre la eminencia media, donde liberan la GnRH que alcanza la hipófisis para estimular la síntesis y secreción de gonadotropinas. Sin embargo, algunas neuronas productoras de GnRH no proyectan sobre la eminencia media sino que extienden sus axones a otras regiones hipotalámicas, e incluso fuera del hipotálamo. Se cree que estas neuronas participan en la regulación de cambios conductuales que se relacionan con la conducta reproductiva.

Existe un segundo gen (conocido como GnRH-II) que codifica una proteína que difiere de la GnRH hipotalámica sólo en los tres primeros aminoácidos. Este gen se expresa principalmente en el tallo cerebral, y la GnRH que codifica actúa como neurotransmisor, y no participa en el control de la secreción de gonadotropinas. En humanos, el gen GnRH-II se localiza en el cromosoma 20.

La GnRH se une a receptores específicos pertenecientes a la familia de receptores acoplados a proteínas Gq, que se localizan en las células gonadotropas. En humanos existen dos receptores de GnRH, el GnRHR y el GnRHR2. Las principales acciones de la GnRH sobre la adenohipófisis son estimular la síntesis de cadenas α, la síntesis de cadenas β de LH y FSH y estimular la liberación de LH y FSH. Además, la GnRH es capaz de regular la síntesis de sus receptores lo que, como se considera más adelante, constituye un importante mecanismo de regulación de su actividad.

Para que la GnRH pueda llevar a cabo sus efectos es necesario que sea liberada de forma pulsátil. La liberación pulsátil de GnRH depende de la actividad intrínseca de las neuronas productoras de la hormona, y constituye lo que se conoce como generador hipotalámico de pulsos. Los cambios en la pulsatilidad (frecuencia y amplitud) del generador serán uno de los factores que determinen la relación LH/FSH liberada por la hipófisis. Cuando la GnRH estimula de forma continua la adenohipófisis, se obtiene inicialmente una potenciación de su efecto, seguida de una pérdida de acción debida a un proceso de desensibilización que se origina por la pérdida de receptores en las células diana (down regulation). Esta característica se ha aprovechado farmacológicamente para inhibir la secreción de gonadotropinas.

Uno de los factores que regulan esta respuesta, tanto de forma directa sobre las neuronas productoras de GnRH, como indirecta a través de sinapsis, es la kisspeptina (o kispeptinas), que estimula la liberación de GnRH. De hecho, éstas son consideradas como potentes factores estimuladores de la liberación de gonadotropinas. A las kisspeptinas, codificadas por el gen Kiss1, las producen neuronas que se localizan en el núcleo arcuato, y en menor medida en el área preóptica medial.

La mayoría de las neuronas productoras de GnRH es, a su vez, del receptor de kisspeptinas (KISS1R o GPR54). La ausencia de expresión del receptor o de la propia kisspeptina, tal y como se demostró en ratones modificados genéticamente, en los que de manera selectiva se eliminaron los genes de cualquiera de los dos, provoca el bloqueo del inicio de la pubertad en estos animales. Esto se debe a que existe una secreción anormal de GnRH, lo que produce un déficit en dicha secreción tanto de LH como de FSH en la hipófisis. Esto demuestra que las kisspeptinas desempeñan un papel clave en el control de la reproducción.

Hormona liberadora de corticotropina (CRH)

La CRH fue purificada y caracterizada en 1981 por el grupo de Willy Vale, a partir de hipotálamos ovinos. En humanos, la CRH madura es un péptido de 41 aminoácidos que se origina por procesamiento proteolítico de un precursor de 196 aminoácidos, codificado por un gen que contiene dos exones y se localiza en el cromosoma 8 (figura 70-9). Las neuronas productoras de CRH se encuentran distribuidas por múltiples áreas del SNC, pero son especialmente abundantes en el núcleo paraventricular del hipotálamo, desde donde se proyectan hasta la eminencia media.

En la hipófisis, la CRH estimula la transcripción del gen de la POMC y aumenta la liberación de péptidos que se derivan de ésta, entre los que se encuentra la ACTH, el único péptido derivado de la POMC, cuya importancia fisiológica fue bien establecida. Aproximadamente la mitad de las neuronas productoras de CRH sintetizan también ADH. Esta ADH se libera junto con la CRH en la eminencia media, potenciando su efecto.

La CRH ejerce sus acciones tras unirse a receptores específicos que se localizan en la superficie de las células corticotropas. Se identificaron hasta el momento dos receptores de CRH denominados CRH-R1 y CRH-R2. El CRH-R1 es la forma expresada mayoritariamente en la hipófisis y, por tanto, la que presenta una mayor importancia en el control de la síntesis y liberación de ACTH. Este receptor pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas Gs. El receptor CRH-R2 presenta tres isoformas (CRH-R2a, CRH-R2b, CRH-R2g) que se originan por un procesamiento alternativo de RNA, pero ninguna de ellas se detecta en la hipófisis.

Además de sus acciones sobre la hipófisis, la CRH actúa en múltiples áreas del SNC, al regular diversos aspectos de la reacción de respuesta al estrés. En este sentido la CRH sería, junto con las urocortinas, una familia de tres péptidos con un elevado grado de homología con la CRH, uno de los principales reguladores de dicha respuesta. Así, la CRH tiene un importante efecto anorexigénico, aumenta la ansiedad, la frecuencia cardíaca y la presión arterial y modula la actividad del sistema inmune.

Hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH)

El aislamiento y posterior caracterización de la GHRH se realizó en 1982, de forma simultánea e independiente por los grupos de Jean Rivier y Roger Guillemin, a partir de sendos tumores pancreáticos causantes de acromegalia. En humanos, a la GHRH la codifica un gen que se localiza en el cromosoma 20, y da origen a un precursor de 109 aminoácidos (figura 70-10). El procesamiento proteolítico de este precursor dará lugar a las dos principales formas moleculares de GHRH de 40 y 44 aminoácidos. Ambas variantes de GHRH pueden encontrarse en el hipotálamo humano y presentan la misma actividad biológica.

Las neuronas hipotalámicas productoras de GHRH se ubican en el núcleo arcuato, desde donde proyectan sus axones a la eminencia media. Las principales acciones de la GHRH hipotalámica son estimular la síntesis y la liberación de GH y la proliferación de las somatotropas. Todos estos efectos están mediados por la unión de la GHRH a sus receptores específicos, que se localizan en la membrana celular de las somatotropas. Los receptores de GHRH pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas Gs.

Se ha descrito la existencia de síntesis de GHRH en diversos tejidos extrahipotalámicos, aunque no se conocen otras acciones de esta hormona. Recientemente se ha propuesto que la GHRH podría estar implicada en la regulación del ritmo sueño-vigilia y en el control de la ingesta, pero la importancia fisiológica de estas acciones no se ha establecido.

Somatostatina (SS)

La SS, que también se conoce como SRIF (factor inhibidor de la liberación de somatotropina), fue aislada en 1973 por el grupo de Paul Brazeau, a partir de extractos de hipotálamo de oveja. Aunque el nombre hace referencia a su capacidad de inhibir la secreción de GH, la SS ejerce otras acciones, tanto sobre la hipófisis, como sobre otros tejidos. De hecho, la SS es un péptido ampliamente distribuido por el organismo, siendo sus principales localizaciones el SNC, el tracto gastrointestinal y el páncreas.

En humanos, el gen que codifica la somatostatina se localiza en el cromosoma 3, consta de dos exones y da origen a un precursor de 116 aminoácidos (figura 70-11). El procesamiento proteolítico de este precursor dará lugar a las dos formas maduras de la hormona, de 14 (SS-14) y 28 (SS-28) aminoácidos. Ambas formas moleculares tienen una actividad biológica similar, aunque su distribución es diferente. La SS-14 es más prolífica en el cerebro (incluido el hipotálamo), mientras que la SS-28 es más abundante en el tracto gastrointestinal y páncreas.

Las neuronas somatostatinérgicas implicadas en el control de la secreción de GH se localizan en los núcleos preóptico, periventricular y paraventricular, desde donde proyectan sus axones hasta la eminencia media. La principal acción de la SS sobre la hipófisis es inhibir la secreción de GH. Sin embargo, la SS no inhibe la transcripción del gen de la GH, ni la proliferación de las somatotropas, por lo que no antagoniza completamente los efectos de la GHRH. Además, la SS es también capaz de inhibir la secreción de TSH, aunque las concentraciones de SS necesarias para alcanzar este efecto son mucho mayores que las necesarias para inhibir la secreción de GH. Todos estos efectos se ejercen tras unirse a receptores específicos localizados en la membrana de las células diana. Se identificaron seis receptores de SS (SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4 y SSTR5). Todos ellos codificados por genes diferentes, excepto en el caso de los receptores SSTR-2a y SSTR-2b, que se originan por un procesamiento alternativo del RNA. Todos los receptores de SS están acoplados a proteínas G, aunque no todos al mismo tiempo. Todos los SSTR se expresan en la hipófisis, siendo los más importantes el SSTR2 y el SSTR5.

Dopamina (DA)

La DA es el principal factor hipotalámico responsable de la regulación de la secreción de PRL. A diferencia de lo que ocurre con el resto de las hormonas adenohipofisarias, la PRL se encuentra sometida a una inhibición tónica y, aunque existen diversos factores hipotalámicos capaces de estimular su liberación, todavía no ha podido demostrar que exista un PRF o factor liberador de PRL con importancia fisiológica. Las neuronas dopaminérgicas que se encargan de la regulación de la secreción de PRL se localizan en el núcleo arcuato del hipotálamo, desde donde proyectan sus axones a la eminencia media, y constituyen el denominado sistema tuberoinfundibular. Existen, además, neuronas dopaminérgicas localizadas en los núcleos arcuato y periventricular, cuyos axones recorren el tallo hipofisario y llegan hasta el lóbulo posterior. La DA liberada por estas neuronas alcanza el lóbulo anterior por medio de los vasos portales cortos. La DA es también capaz de inhibir la secreción de TSH, pero se trata de un efecto que carece de importancia fisiológica.

Los efectos de la DA dependen de la estimulación de receptores D2 que se localizan en la membrana de las lactotropas y que se encuentran acoplados a proteínas Gi. La DA inhibe tanto la transcripción del gen de la PRL como la liberación de PRL por las lactotropas.

Hormona antidiurética (ADH)

Como ya se señaló, los axones de las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular no alcanzan el lóbulo posterior de la hipófisis, sino que terminan en la eminencia media. Muchas de estas neuronas coexpresan CRH y ADH, y ambas hormonas se liberan junto con la circulación portal. La ADH estimula la liberación de ACTH, actuando sinérgicamente con la CRH. La ADH es un nonapéptido sintetizado a partir de un precursor que contiene en su secuencia otros dos péptidos (la neurofisina II y el denominado glucopéptido N-terminal) que son liberados junto con la ADH madura (figura 70-12). El gen de la ADH se localiza en el cromosoma 20 y consta de tres exones.

Han sido descritos tres receptores de ADH que se conocen como V1, V2 y V3. Los receptores V1 se localizan fundamentalmente en la pared vascular y median las acciones vasoconstrictoras de la ADH. Los receptores V2 están presentes en los túbulos renales y son los responsables de sus acciones antidiuréticas. Finalmente, los receptores V3 (denominados también V1b) son los responsables de las acciones de la ADH sobre la adenohipófisis. Todos ellos pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G. En el caso de los receptores V1 y V3 la proteína G relacionada es Gq, mientras que en el caso de los V2 es la Gs.

Excepto en el caso de la PRL, que está sujeta a una inhibición crónica, la síntesis y secreción de las hormonas adenohipofisarias depende de la liberación de sus respectivos factores tróficos hipotalámicos de forma que, en ausencia de estos factores, los niveles circulantes de hormonas adenohipofisarias descienden de forma drástica. Una vez que se liberan las hormonas adenohipofisarias actuarán sobre sus órganos diana, al estimular la producción de una serie de hormonas periféricas, y establecer, así, un eje neuroendocrino con tres niveles: hipotálamo-hipófisis-órgano diana. Estas hormonas periféricas producirán una serie de efectos biológicos, entre los que se encuentran actuar sobre el hipotálamo y la hipófisis, inhibiendo la secreción de factores hipotalámicos y de hormonas hipofisarias y, en consecuencia, su propia secreción. Además, algunas hormonas adenohipofisarias actúan sobre el hipotálamo, inhibiendo la liberación de sus factores estimuladores. Es decir, dentro de cada eje se va a establecer una serie de circuitos de retroalimentación (feedback) negativa, que desempeña un papel fundamental en su regulación (figura 70-13). Estos circuitos de retroalimentación pueden ser de cuatro tipos: ultracorto, corto, largo y ultralargo. Los circuitos ultralargo y largo dependen de la acción de las hormonas periféricas sobre el hipotálamo y la hipófisis, respectivamente. El circuito corto es el ejercido por las hormonas hipofisarias sobre el hipotálamo, mientras que el circuito ultracorto depende de la capacidad de cada una de las hormonas del eje de inhibir su propia secreción. De todos modos, es importante tener en cuenta que se trata de un esquema general de regulación, que presenta variaciones de unos ejes a otros, las cuales se analizarán en el siguiente apartado.

Regulación de la secreción de hormonas adenohipofisarias

Regulación de la secreción de TSH

El principal factor estimulador de la síntesis y secreción de TSH es la TRH hipotalámica, mientras que las señales inhibitorias dependen de la retroalimentación negativa ejercida por las hormonas tiroideas (figura 70-14). Las hormonas tiroideas inhiben la secreción de TSH al actuar directamente sobre la hipófisis y, en menor medida, de forma indirecta, a través de la inhibición de la secreción de TRH. Por este motivo, cuando existe una alteración en la tiroides que ocasiona una disminución de los niveles de hormonas tiroideas, se produce un incremento de la secreción de TSH y de TRH. La secreción de TSH es también inhibida por la SS y la DA hipotalámicas, aunque sus efectos son discretos y su importancia fisiológica es incierta. Ambos factores actúan de forma directa sobre las tirotropas inhibiendo la secreción y, en el caso de la DA, probablemente también la síntesis de TSH.

Regulación de la secreción de gonadotropinas

La GnRH es la hormona hipofisiotrópica responsable de la estimulación de la síntesis y secreción de LH y de FSH. Sin embargo, para que este efecto se produzca es necesario que la GnRH se libere a la circulación portal de forma pulsátil, ya que la presencia de forma continua de niveles elevados de GnRH termina por producir una disminución de los niveles de gonadotropinas. La liberación pulsátil de GnRH parece depender de la capacidad de las neuronas productoras de dicho factor de descargar sincronizadamente, constituyendo lo que se conoce como generador hipotalámico de pulsos. Además, el patrón de secreción pulsátil es también uno de los factores responsables de la regulación diferencial de la FSH y la LH, y resulta fundamental a la hora de regular la glucosilación y, en consecuencia, la actividad biológica de las gonadotropinas.

La inhibición de la secreción de gonadotropinas depende de la existencia de un sistema de retrocontrol negativo ejercido por hormonas gonadales, tanto de carácter esteroideo como proteico (figura 70-15). Dentro de las primeras se encuentran la testosterona en el varón y el estradiol y la progesterona en la mujer. Las dos primeras son capaces de inhibir la secreción de GnRH al actuar de modo directo sobre la hipófisis, y a través de la inhibición de la liberación de GnRH hipotalámica. En el caso de la progesterona, sus acciones se ejercen sólo sobre el hipotálamo. Es importante tener en cuenta que las neuronas productoras de GnRH carecen de receptores de hormonas esteroideas. Por tanto, el efecto inhibitorio de éstas sobre la secreción de GnRH debe ejercerse por medio de la estimulación de otros sistemas neuronales que serán los responsables de la inhibición de las neuronas productoras de GnRH. Aunque estos sistemas no se conocen todavía con exactitud, existen datos que indican la implicación de neuronas productoras de noradrenalina, serotonina, GABA, β-endorfina y NPY.

Las hormonas proteicas gonadales que participan en los circuitos de regulación de la secreción de gonadotropinas son las inhibinas. Las inhibinas pertenecen a la superfamilia del TGF-β y se forman por la unión, mediante puentes disulfuro, de una subunidad α, glucosilada, y una subunidad β no glucosilada (figura 70-16). Esta subunidad β puede ser de dos tipos (βA o βB), dando lugar a las inhibinas A y B. Las inhibinas actúan sólo sobre la hipófisis, inhibiendo la secreción de FSH, tanto en varones como en mujeres, pero no modifican la secreción de LH, al proporcionar un mecanismo adicional para la regulación diferencial de ambas gonadotropinas.

La unión de dos cadenas β da lugar a la formación de activinas, que reciben este nombre por su capacidad de estimular la secreción de FSH. Sin embargo, aunque las gónadas producen activinas que pueden detectarse en la circulación, la mayor parte de las activinas circulantes están unidas a proteínas transportadoras que las inactivan. Por tanto, en condiciones fisiológicas las activinas gonadales no intervienen en la regulación de la secreción de gonadotropinas. Los efectos de la activina sobre la secreción de la FSH dependen de la acción paracrina de la activina producida en la hipófisis.

Regulación de la secreción de ACTH

El principal estímulo para la secreción de ACTH es la CRH producida por las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular, y liberada en la eminencia media (figura 70-17). La ADH, coliberada con la CRH, desempeña también un importante papel, al aumentar la respuesta a esta última. Las señales inhibitorias para la secreción de ACTH dependen de los glucocorticoides, principalmente el cortisol, producidos en la corteza suprarrenal. Los glucocorticoides actúan tanto sobre la hipófisis como sobre el hipotálamo. En el primer caso, inhiben la transcripción del gen de la POMC y la liberación de ACTH. Sobre el hipotálamo, los glucocorticoides actúan inhibiendo la síntesis y la liberación de CRH y de ADH.

La secreción de ACTH se caracteriza por presentar un marcado ritmo circadiano, alcanzando los niveles máximos de secreción en humanos a primeras horas de la mañana. Este ritmo circadiano está influenciado por el patrón luz-oscuridad y parece depender de diferencias en la sensibilidad de la CRH a la acción inhibitoria de los glucocorticoides. A primeras horas de la mañana la sensibilidad de la CRH a los glucocorticoides es mínima, por lo que los niveles de secreción de CRH aumentan, lo que ocasiona una respuesta de ACTH y cortisol. A lo largo del día, la sensibilidad de la CRH a los glucocorticoides va en aumento, con lo que la secreción de CRH disminuye progresivamente hasta alcanzar su mínimo. La secreción de ACTH se estimula también de forma importante en respuesta al estrés, tanto físico como psíquico, a través de un aumento de la secreción de CRH.

Regulación de la secreción de GH

A diferencia de lo que ocurre con el resto de hormonas adenohipofisarias, la GH está regulada por una neurohormona hipotalámica de carácter estimulador (la GHRH) y otra de carácter inhibidor (la SS; figura 70-18). La GHRH estimula la síntesis y la liberación de GH, mientras que la SS inhibe su liberación, pero no ejerce ningún efecto sobre la síntesis. Existe, además, un sistema de feedback ejercido por la propia GH y por el IGF-1. La GH inhibe su propia secreción actuando sobre el hipotálamo, concretamente al estimular la liberación de SS. En el caso del IGF-1, su efecto es doble: actúa sobre la hipófisis, inhibiendo directamente la secreción que se produce en múltiples tejidos, tan sólo es el IGF-1 hepático el que desempeña un papel importante en la regulación de la secreción de GH. Lo anterior se comprobó en ratones knock out (noqueados), en los que tras eliminar de forma selectiva la expresión del gen del IGF-1 en hepatocitos se produce un importante aumento de los niveles circulantes de GH.

La secreción de GH está también influenciada por múltiples neurotransmisores, neuropéptidos, hormonas periféricas y señales metabólicas, aunque la mayor parte de ellos actúa de forma indirecta, modulando la liberación de GHRH y/o de SS. Entre los péptidos implicados en el control de la secreción de GH destaca la ghrelina, un péptido de 28 aminoácidos al que liberan células oxínticas de la mucosa gástrica. La ghrelina es capaz de estimular la síntesis y la secreción de GH actuando directamente sobre la hipófisis, a través de receptores específicos acoplados a Gs, que se localizan en la membrana de las somatotropas. Además, la ghrelina puede actuar sobre el hipotálamo, estimulando la liberación de GHRH. Sin embargo, todavía no está totalmente aclarada la importancia de esta hormona en la regulación fisiológica de la secreción de GH y, de hecho, los ratones knock out de ghrelina no presentan ninguna alteración del crecimiento ni ninguna diferencia en su fenotipo en relación con los ratones normales. Dentro de los neurotransmisores, los más importantes son la noradrenalina, la acetilcolina, la dopamina y el óxido nítrico. En el caso de las hormonas periféricas, aparte del IGF-1 hepático, los glucocorticoides, las hormonas tiroideas, la leptina y los esteroides sexuales son las que ejercen un papel más importante. Estos últimos parecen ser los responsables de la existencia de un patrón dimórfico de secreción de GH.

Por último, dentro de las señales metabólicas implicadas en el control de la secreción de GH, las más importantes son la glucosa, los ácidos grasos libres (FFA) y algunos aminoácidos circulantes (cuadro 70-4).

Regulación de la secreción de PRL

La PRL es la única hormona hipofisaria que está sujeta a un control inhibitorio tónico, de forma que si se desconecta la hipófisis del hipotálamo se produce un marcado aumento de sus niveles circulantes. El principal estímulo para la secreción de PRL es la succión del pezón, que desencadena un rápido reflejo nervioso que produce una disminución de la liberación de DA por las neuronas del sistema tuberoinfundibular. Al disminuir la secreción de DA desaparece el freno que ésta ejerce sobre las lactotropas que incrementan la liberación de PRL (figura 70-19). Sin embargo, este reflejo tan sólo es operativo en mujeres lactantes. Cuando se pone en marcha en mujeres no lactantes o en varones, el incremento de los niveles de PRL es muy reducido o no se produce, lo que sugiere que deben existir otros elementos de control del eje.

Existen múltiples factores capaces de incrementar la liberación de PRL al actuar en forma directa sobre las lactotropas, entre los que se encuentran la TRH, el péptido inhibitorio vasoactivo (VIP) y la OT. Sin embargo, su importancia fisiológica es discutible, por lo que no es posible hablar, al menos por el momento, de la existencia de un factor liberador de PRL (PRF). Las únicas hormonas capaces de estimular la secreción de PRL y que presentan importancia fisiológica son los estrógenos, que incrementan la secreción de PRL durante el embarazo debido a que aumentan el número y el tamaño de las lactotropas.

Por último, la propia PRL participa en la regulación de su secreción, al ejercer un doble efecto inhibitorio: la PRL actúa sobre la hipófisis inhibiendo su propia secreción y sobre el hipotálamo, estimulando la liberación de DA.