Capítulo 71: Neurohipófisis

La neurohipófisis o lóbulo posterior de la hipófisis es el lugar de almacenamiento y secreción de dos hormonas: la vasopresina (AVP), que se conoce también como hormona antidiurética (ADH), y la oxitocina, que se sintetizan en neuronas hipotalámicas. El lóbulo posterior de la hipófisis es una prolongación anatómica del hipotálamo, con el que forma una unidad. La neurohipófisis está formada por terminales axónicos de neuronas hipotalámicas, cuyos cuerpos neuronales o somas se sitúan en los núcleos supraóptico y paraventricular, desde donde los axones atraviesan el tallo hipofisario y llegan al lóbulo posterior (figura 71-1). La neurohipófisis es un ejemplo de neurosecreción, es decir, de síntesis y secreción de hormonas por células nerviosas.

Estructura

Aunque las principales acciones fisiológicas de la vasopresina y de la oxitocina son muy diferentes, ambas hormonas tienen una estructura similar. Son nonapéptidos con un puente disulfuro entre los aminoácidos cisteína de las posiciones 1 y 6 y difieren sólo en los aminoácidos de las posiciones 3 y 8 (figura 71-2). Parece que evolutivamente proceden de una molécula común, la vasotocina, que se encuentra en algunos anfibios y peces.

Síntesis

Ambas hormonas se sintetizan en los somas de las neuronas magnocelulares, que se denominan así debido a su tamaño y a su núcleo grande, de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. Aunque ambos núcleos hipotalámicos pueden sintetizar las dos hormonas, en una neurona magnocelular se sintetizará, o bien vasopresina o bien oxitocina.

Cada hormona se sintetiza como parte de un precursor o prohormona que se empaqueta en vesículas neurosecretoras donde se procesan. Durante el proceso de maduración, el precursor sufre distintas modificaciones enzimáticas que conducen a dos productos finales, la hormona y una proteína que se conoce como neurofisina. Al tiempo que se procesa el precursor, la vesícula se desplaza a lo largo del axón, que atraviesa la eminencia media hasta llegar a la neurohipófisis, donde se almacena.

Hay dos tipos de neurofisinas, la I y la II. La neurofisina I se relaciona con la oxitocina y se llama estrógeno-dependiente, mientras que la neurofisina II se vincula con la vasopresina y se denomina nicotín-dependiente.

Secreción

En la neurohipófisis las vesículas se acumulan en los terminales axónicos. Una parte cerca de los capilares y el resto se localiza en dilataciones axonales que se denominan cuerpos de Herring, alejadas de los capilares. El transporte axonal de las vesículas desde los núcleos hipotalámicos hasta la neurohipófisis dura alrededor de dos horas. La función que tienen las neurofisinas es favorecer el transporte axonal de las hormonas.

Los estímulos, fundamentalmente nerviosos, que desencadenan la secreción de vasopresina o de oxitocina desde la neurohipófisis no actúan a ese nivel, sino que actúan sobre el potencial de membrana de los somas de las neuronas magnocelulares, donde se sintetizan las hormonas. El estímulo genera un potencial de acción que se transmite por el axón y llega al terminal axónico en la neurohipófisis. Allí, tras despolarizar su membrana y aumentar el calcio intracelular, se libera por exocitosis la hormona y la neurofisina a la circulación. Las hormonas circulan en la sangre principalmente en forma libre, y parte de la vasopresina circula unida a las plaquetas. Su vida media es corta, entre 5 y 10 minutos, y se metabolizan en el hígado y en sus principales órganos diana (el riñón para la vasopresina, y la mama y el útero para la oxitocina).

El proceso de neurosecreción o acoplamiento despolarización-secreción comprende dos secuencias de procesos: 1) la generación del potencial de acción y su propagación al terminal axónico y 2) biosíntesis del precursor y transporte axonal de la vesícula hasta la neurohipófisis (figura 71-3).

Los axones de las neuronas magnocelulares no sólo llegan a la hipófisis posterior, sino que también terminan en otras zonas del cerebro, en especial en regiones límbicas, donde la oxitocina y la vasopresina actúan como neuromoduladores. Algunos axones terminan en la eminencia media, de forma que la oxitocina y la vasopresina a través del sistema porta-hipofisario llegan a la hipófisis anterior, donde intervienen como otros factores reguladores hipotalámicos.

Las acciones más importantes de la vasopresina son las que realiza sobre el riñón y el sistema cardiovascular, a través de dos tipos de receptores, los V1 y los V2. Los receptores V1 median las acciones extrarrenales de la ADH y se acoplan a la fosfolipasa C, con aumento de la tasa de recambio del inositol trifosfato y del calcio intracelular. Los receptores V2 median las acciones renales de la ADH y están acoplados a proteínas G, con activación de la adenil ciclasa y aumento del AMPc.

Acciones renales

La acción más estudiada de la vasopresina es su acción antidiurética que realiza en el riñón, al estimular la reabsorción de agua, lo que resulta en un aumento en la osmolaridad de la orina. Esta acción la ejerce la ADH en la parte final del túbulo distal y en los túbulos colectores, aumentando su permeabilidad al agua. Cuando la ADH se une a los receptores V2 que se sitúan en las membranas basolaterales del epitelio tubular, las acuaporinas, que son proteínas intracelulares, se fusionan con la membrana luminal de la célula epitelial y forman canales para el agua, con lo que aumentan su permeabilidad. En presencia de ADH, el agua pasa al intersticio medular a favor de gradiente, ya que su osmolaridad es mayor que la del líquido tubular. En ausencia de ADH, en cambio, se produce muy poca reabsorción de agua, ya que pesar de existir el gradiente osmótico adecuado, las paredes de los túbulos son prácticamente impermeables al agua. En procesos patológicos, en los que la secreción de ADH es insuficiente, trastorno que se denomina diabetes insípida se produce un aumento del flujo urinario (diuresis acuosa), polidipsia (aumento de la sensación de sed) e incapacidad para formar orina concentrada. Por el contrario, la hipersecreción de ADH, que se conoce como síndrome de secreción inadecuada de ADH, se caracteriza por disminución de la diuresis e incapacidad para formar orina diluida.

La ADH también contribuye a crear el gradiente osmótico córtico-medular en el intersticio renal porque aumenta la permeabilidad a la urea en el túbulo colector de la médula interna y estimula el transporte activo de sodio desde el segmento ascendente grueso del asa de Henle (mecanismo de concentración por contracorriente).

La ADH disminuye el flujo sanguíneo medular porque constriñe los vasos rectos. Este efecto tiene importancia en el mantenimiento de la hiperosmolaridad del intersticio medular. También reduce la velocidad de filtración glomerular al contraer las células mesangiales, lo que disminuye el coeficiente de filtración (figura 71-4).

Acciones cardiovasculares

La ADH recibe asimismo el nombre de vasopresina porque es un vasoconstrictor potente en concentraciones elevadas, lo que ocurre después de una hemorragia grave. La ADH actúa a través de receptores V1 sobre el músculo liso de las arteriolas, y produce un aumento de la resistencia periférica total y de la presión arterial (figura 71-5). No todos los lechos vasculares responden igual a la acción de la ADH, los más sensibles son el muscular, el mesentérico y el coronario, por lo que la ADH participa en la redistribución del flujo sanguíneo en situaciones de hipovolemia. Aunque la ADH también produce vasodilatación en distintos lechos al actuar sobre receptores V2, por lo general predominan los efectos vasoconstrictores.

Otras acciones

La ADH estimula la secreción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) actuando en la adenohipófisis.

En el hígado induce la glucogenólisis y la liberación de glucosa a la circulación. La hipoglucemia es un estímulo para la secreción de ADH.

La ADH, al actuar en el sistema nervioso central, estimula la memoria, en especial la de reconocimiento social. Regula la conducta social, sobre todo en machos, la agresividad y el apareamiento, e interviene en la erección y eyaculación. Regula la temperatura corporal, al tener una acción antipirética. Recientemente se ha implicado en trastornos afectivos, como la ansiedad, la depresión y el autismo.

Las concentraciones de ADH varían a lo largo de la gestación, y de una forma dosis-dependiente, provoca relajación del útero.

Intervienen dos tipos de factores: osmóticos y no-osmóticos. Ambos mecanismos de regulación hacen que la ADH juegue un papel importante en el control de la osmolaridad y del volumen del líquido extracelular.

Factores osmóticos

La osmolaridad del líquido extracelular controla la síntesis y secreción de ADH. Si la osmolaridad aumenta, por ejemplo en una situación de deshidratación, se estimula la síntesis y secreción de ADH, que al incrementar la reabsorción renal de agua logra normalizar la osmolaridad. Por el contrario, la disminución de la osmolaridad del líquido extracelular por debajo del umbral osmótico (285 mosm/kg H₂O), debido, por ejemplo, a la ingestión de una sobrecarga acuosa, inhibe la síntesis y secreción de ADH, por lo que al dejar de reabsorberse agua, normaliza la osmolaridad (figura 71-5). Un cambio en la osmolaridad plasmática de sólo 1% modifica la secreción de ADH.

Los cambios en la osmolaridad son detectados por neuronas osmorreceptoras, que se encogen (pierden agua) o se hinchan (ganan agua), en respuesta al gradiente osmolar que crea el aumento o disminución de la osmolaridad del líquido que las rodea. Cualquier soluto que no atraviese con facilidad las membranas celulares, como el sodio, crea el gradiente osmótico y estimula la secreción de ADH, mientras que los solutos que entran libremente en las células, como la urea, no la inducen. Aunque parece que las propias neuronas magnocelulares pueden actuar como osmorreceptores, las más importantes se localizan en dos zonas muy vascularizadas del sistema nervioso central, y excluidas de la barrera hematoencefálica, el órgano vascular de la lámina terminalis y el órgano subfornical. Otros osmorreceptores periféricos que se ubican en el hígado, boca y estómago detectan el impacto osmótico de la comida y la bebida, y participan en la secreción de ADH.

Los cambios en la osmolaridad también modifican la sensación de sed. Cuando la osmolaridad aumenta 2% (umbral algo superior que para la secreción de ADH), se estimula el centro de la sed, constituido por un grupo de neuronas del hipotálamo anterior, lo que lleva a beber agua. Por tanto, la secreción de ADH precede al mecanismo de la sed en el mantenimiento del equilibrio hídrico y de la tonicidad. La sensación de sed se sacia bebiendo, antes de absorberse en el tubo digestivo la cantidad suficiente de agua como para corregir la osmolaridad plasmática. Los receptores orofaríngeos y gastrointestinales median esta respuesta. Sin embargo, la sed sólo se sacia en su totalidad cuando se corrige la osmolaridad plasmática.

Factores no osmóticos

Son factores hemodinámicos que implican cambios en el volumen del líquido extracelular. Una disminución de la volemia estimula la secreción de ADH, mientras que un aumento del volumen plasmático inhibe la secreción de ADH. La secreción de ADH también se regula por cambios en la presión arterial, una reducción de la presión arterial induce la secreción de ADH, y un incremento de la misma la inhibe.

Los receptores de volumen se localizan en zonas de baja presión, la aurícula izquierda y los vasos pulmonares. Los receptores que captan las variaciones de la presión arterial se localizan en zonas de alta presión del sistema circulatorio, el seno carotídeo y el cayado aórtico. Las señales que captan ambos tipos de barorreceptores viajan a través de nervios vago y glosofaríngeo hasta los centros de control cardiovascular del tronco encefálico. En respuesta a esta información, se modifica la actividad del sistema nervioso autónomo y la secreción de ADH (figura 71-5). La sensibilidad de los barorreceptores es menor que la de los osmorreceptores, ya que la volemia tiene que descender entre 5 y 10% para que se estimule la secreción de ADH. La relación entre la disminución de volumen y la secreción de ADH sigue una función exponencial, a diferencia de la relación entre los niveles circulantes de ADH y la osmolaridad plasmática, que es lineal (figura 71-6).

La sensación de sed también se estimula ante la reducción de la volemia o de la presión arterial, y al igual que ocurría con los cambios en la osmolaridad, se necesita una modificación mayor de volumen para inducir el mecanismo de la sed (10-15%) que para estimular la secreción de ADH (5-10%).

Otros estímulos

La angiotensina II, cuyas concentraciones circulantes aumentan cuando se reduce la volemia y la presión arterial, estimula la secreción de ADH y el mecanismo de la sed. Otros factores que estimulan la secreción de ADH son: las náuseas y los vómitos, el estrés, la nicotina, la hipertermia, la administración central de agentes colinérgicos, citoquinas como la IL-1 y la noradrenalina al actuar sobre receptores α₁.

Hay otros factores que inhiben la secreción de ADH, por ejemplo, el péptido auricular natriurético, el alcohol, fármacos antihipertensivos, como la clonidina y la hipotermia.

Las acciones de la oxitocina se relacionan con la función reproductora, y las realiza fundamentalmente en la glándula mamaria y el útero. Ambas acciones están mediadas por un único tipo de receptor, que se parece a los V1 de la ADH, de modo que tras la unión de la oxitocina a su receptor aumenta la concentración intracelular de calcio.

Acciones sobre la glándula mamaria

La oxitocina desempeña una importante función en la lactancia. Provoca la eyección de la leche a través del pezón, al contraer las células mioepiteliales de los alvéolos mamarios y de los conductos galactóforos. El número de receptores de oxitocina en las células mioepiteliales aumenta después del parto y disminuye hasta casi desaparecer después del destete.

La adrenalina puede inhibir la acción de la oxitocina sobre la glándula mamaria, al ser un vasoconstrictor y al antagonizar con la oxitocina a nivel de sus receptores.

Acciones sobre el útero

En el parto, la oxitocina estimula la contracción del miometrio uterino. El útero se vuelve muy sensible a la acción de la oxitocina en el momento del parto, al aumentar el número de receptores para la hormona, lo que ocurre tanto en el miometrio como en la decidua. Mientras que la unión de la oxitocina a los receptores del miometrio provoca directamente su contracción, en la decidua la oxitocina estimula la producción de prostaglandina F2α, que también participa en la contracción. El incremento en el número de receptores para la oxitocina antes del parto se debe al aumento de la relación estrógenos/progesterona, lo que ocurre debido a que los niveles circulantes de progesterona descienden, ya que esta hormona disminuye el número de receptores, mientras que los estrógenos lo aumentan.

El papel de la oxitocina materna en el parto no está aclarado en su totalidad. Juega un papel en la fase de expulsión, al incrementar la frecuencia y la intensidad de las contracciones. Sin embargo, su rol en el comienzo del parto está menos claro, ya que parece ser más dependiente de factores locales procedentes del feto y la placenta, entre los que se encuentra la oxitocina fetal.

Otras acciones

Durante el embarazo las respuestas del eje hipotálamohipófiso-adrenal y del sistema nervioso simpático a estímulos estresantes, tanto emocionales como físicos, están atenuadas, en este efecto está implicada la oxitocina que también reduce la ansiedad.

La oxitocina influye en diversas conductas, además de la materna. Regula la conducta sexual en ambos sexos y la conducta alimentaria (es anoréxica). Está implicada en la memoria social, antinocicepción, termorregulación y en desórdenes afectivos, como la depresión, la esquizofrenia y el autismo.

La oxitocina parece regular la secreción de prolactina al final de la gestación. Se han descrito receptores para oxitocina en el ovario, y aunque sus funciones no se conocen bien, podría jugar un papel en el control de la función lútea.

Hay receptores para la oxitocina en el riñón, el corazón y los vasos sanguíneos. La oxitocina incrementa la excreción renal de sodio y potasio. Disminuye la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Pero se han descrito efectos tanto vasodilatadores como vasoconstrictores, dependiendo del tipo de vasculatura. Por ejemplo, la oxitocina contrae las arterias y venas umbilicales. Todavía se desconoce la importancia de la oxitocina en el control cardiovascular en el hombre.

La regulación de la secreción de oxitocina se realiza mediante reflejos neuroendocrinos, que se originan en sus dos principales órganos diana: la glándula mamaria y el útero.

Glándula mamaria

La glándula mamaria tiene receptores en el pezón que son sensibles a la presión y a la succión, pero también simplemente al contacto. Cuando se estimulan estos mecanorreceptores, la información nerviosa se dirige a la médula espinal, asciende por el haz espinotalámico y llega a centros de relevo a nivel del tronco cerebral y del cerebro medio, para estimular, finalmente, a las neuronas magnocelulares hipotalámicas, lo que da lugar al aumento de la síntesis y secreción de oxitocina.

La eyección de leche no es continua, es intermitente debido a la secreción pulsátil de oxitocina, aun cuando las terminaciones nerviosas del pezón se estimulen de forma continua. La cantidad de oxitocina que se libera es proporcional al estímulo del pezón, de manera que si aumenta el número de crías lactantes, incrementa la secreción de la hormona. La secreción refleja de oxitocina también puede desencadenarse en la madre antes del amamantamiento, cuando juega o prepara a su hijo para el mismo. Asimismo, en los varones aumenta la secreción de oxitocina cuando cuidan a los bebés (figura 71-7).

Útero

Durante el parto y en la fase de expulsión, tras estimularse los mecanorreceptores del cuello uterino por la dilatación que provoca la presencia del feto, la información nerviosa asciende por la médula espinal y llega al hipotálamo, estimulando la síntesis y secreción de oxitocina (figura 71-7).

El estímulo mecánico de la pared vaginal durante el coito activa mecanorreceptores que inducen, de forma refleja, la secreción de oxitocina. Al estimular las contracciones de la musculatura lisa uterina facilitaría el transporte del esperma.

Otros estímulos

Aunque en menor medida que la vasopresina, la secreción de oxitocina aumenta en respuesta a la hiperosmolaridad del líquido extracelular y a la hipovolemia.

En el hombre, la activación de mecanorreceptores de las vesículas seminales, de la próstata y de los genitales externos desencadena la secreción de oxitocina.

Hay diferentes neurotransmisores y hormonas que regulan la secreción de oxitocina. La estimulan la noradrenalina, a través de receptores α₁-adrenérgicos, la dopamina, el glutamato, los estrógenos, la α-MSH y la propia oxitocina. La progesterona y los opioides la inhiben.