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Estructura de la GHRH
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La GHRH pertenece a la familia de péptidos cerebrointestinales, dentro de la que se incluyen el glucagon, el péptido tipo glucagon 1 (GLP-1, glucagon-like peptide-1), el péptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal peptide), la secretina, el péptido inhibitorio gástrico (GIP, gastric inhibitory peptide), el péptido histidina-isoleucina (PHI) y el PACAP (pituitary adenylate ciclase activating peptide). Es una hormona que se distribuye ampliamente por el organismo, habiéndose descrito su presencia en numerosos tejidos, aunque la forma que regula la secreción hipofisaria de GH se sintetiza en el núcleo arcuato del hipotálamo. Su vida media en plasma es muy corta, alrededor de dos minutos, ya que con rapidez hidrolizan proteasas circulantes.
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A la GHRH la codifica un único gen, que se localiza en el cromosoma 20, y se sintetiza en forma de un precursor de 108 aminoácidos (incluido el péptido señal) que se procesa proteolíticamente, y da lugar a la molécula de GHRH madura, junto con un péptido C-terminal de 31 aminoácidos, cuya función se desconoce (figura 72-9). La GHRH que liberan las terminaciones nerviosas de la eminencia media alcanza, por medio del sistema portal, la adenohipófisis, donde se une a receptores específicos ubicados en la membrana de las células somatotropas. En la hipófisis, la GHRH induce la liberación de GH, aumenta la transcripción del gen de la hormona y estimula la proliferación de las somatotropas.
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Características del receptor de GHRH. Mecanismo de acción
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El receptor de GHRH es una proteína de 423 aminoácidos, y pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G. Como ocurre con el resto de receptores que utilizan proteínas Gs para transmitir su señal, el receptor de GHRH presenta siete dominios hidrofóbicos transmembrana, enlazados entre sí por seis asas, tres intracitoplasmáticas y tres extracelulares. El receptor de GHRH se expresa de forma predominante en la hipófisis, en concreto en la adenohipófisis. La unión de la GHRH a su receptor determina la liberación de la GH que se almacena en los gránulos secretorios, pero también un incremento de la transcripción de los genes regulados por CREB (cAMP response element binding protein), entre los que se encuentran el gen de GH (figura 72-10). La GHRH estimula también la proliferación de las somatotropas, probablemente a través de un mecanismo mediado por el incremento de los niveles de AMPc.
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Aunque al inicio estaba aislada del hipotálamo, la SS presenta una amplia distribución, habiéndose descrito en diversas áreas del sistema nervioso (central y periférico), así como en el tracto gastrointestinal, tiroides (células C) y riñón. De acuerdo con esta amplia distribución, la SS ejerce una gran variedad de funciones: inhibe la secreción de múltiples estirpes celulares tanto endocrinas como exocrinas, actúa como neurotransmisor/neuromodulador en el sistema nervioso central y periférico, y ejerce un efecto antiproliferativo sobre distintos grupos celulares, por lo que resulta un importante modulador de los procesos de proliferación y diferenciación.
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Al igual que ocurre con la GHRH, la SS se sintetiza en forma de precursor, la preprosomatostatina, un péptido de 116 aminoácidos (incluido el péptido señal de 24 aminoácidos), cuya porción biológicamente activa está contenida en el extremo C-terminal (figura 72-11). El procesamiento proteolítico de la prosomatostatina da lugar a las variantes SS-14 y SS-28, que son las que se consideran, en la actualidad, fundamentales desde el punto de vista fisiológico. La SS-14 es un tetradecapéptido que se genera tras el corte del precursor entre las posiciones 101 y 102. Ésta es la forma predominante de SS en todos los tejidos, excepto en las neuronas somatostatinérgicas de la región periventricular anterior del hipotálamo, en la que cantidades equimoleculares de SS-14 y SS-28 se sintetizan y liberan a la circulación portal. La SS-28 corresponde a la secuencia de la forma de 14 aminoácidos, con una extensión N-terminal de 14 aminoácidos.
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Características de los receptores de SS. Mecanismo de acción
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Las acciones biológicas de la SS se inician por la interacción de la hormona con receptores de membrana específicos, que se sitúan en los órganos diana. Hasta el momento se identificaron cinco tipos de receptores en seres humanos (SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 y SSTR5). Cada uno de ellos está codificado por un gen distinto, y todos los genes se localizan en cromosomas diferentes. El SSTR2 se considera como el prototipo de los receptores de SS, y es el subtipo que media la inhibición de la secreción de GH inducida por la hormona. Este receptor presenta la misma afinidad por la SS-14 que por la SS-28. La unión de la SS con su receptor induce la activación de la proteína G relacionada (figura 72-12), que en el caso del receptor SSTR2 es una proteína Gi. La activación de la proteína Gi va a producir una inhibición de la actividad de la adenilatociclasa, una reducción de la entrada de calcio a través de canales dependientes de voltaje, y la aparición de corrientes rectificadoras de potasio, lo que lleva a la hiperpolarización de la membrana somatotropa. El producto neto de estas acciones sería la inhibición de la transcripción de los genes dependientes de CREB, lo que contrarresta el efecto de la GHRH. Sin embargo, en el control de GH, la SS actúa básicamente al inhibir la liberación de la hormona, mientras que su efecto sobre la síntesis sería de menor importancia. La SS ejerce también efectos antiproliferativos sobre las somatotropas que parecen mediados, al menos en parte, por la activación de una tirosina-fosfatasa dependiente del receptor SSTR2.
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Aunque desde una perspectiva clásica se considera que un gran número de neurotransmisores intervienen en el control de la secreción de GH, sólo las catecolaminas y, en menor medida, la acetilcolina, parecen ser, en realidad, importantes desde un punto de vista fisiológico. Otros neurotransmisores implicados en el control de la secreción de GH, como la dopamina, la serotonina, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) o la histamina desempeñarían un papel secundario. En cualquier caso, la modulación por neurotransmisores de la liberación de GH no se verifica de forma directa sobre la hipófisis, sino en el hipotálamo, donde regulan la tasa de secreción de GHRH y/o SS.
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Son estos neurotransmisores (en concreto la neurotransmisión alfa-2-adrenérgica) los que desde un punto de vista funcional juegan el papel más importante en el control de la secreción de GH. La estimulación de los receptores alfa-2-adrenérgicos produce un incremento de la liberación de GH, específico y dosis-dependiente, que no se modifica tras el bloqueo de los receptores α1-adrenérgicos. Este efecto de las vías alfa-2-adrenérgicas depende de una inhibición de la liberación de SS, tanto en seres humanos como en animales de experimentación.
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En el caso del sistema beta-adrenérgico, su efecto dependería de su capacidad de contrarrestar el efecto del sistema alfa-2. Lo mismo ocurre con el sistema alfa-1-adrenérgico, aunque este sistema carece de importancia fisiológica en humanos. Como la estimulación de los receptores beta-adrenérgicos lleva a la liberación de SS hipotalámica, sería el balance entre la actividad de las vías alfa-2 y beta-adrenérgicas, el cual en realidad desempeñaría la función clave en la neurorregulación de la secreción de GH. La activación de uno u otro tipo de receptor la determinaría la tasa de noradrenalina (NA) que alcanzara el espacio sináptico. En tanto que a bajas concentraciones de NA respondería el receptor beta, a altas concentraciones lo haría el alfa-2, al igual que ocurre en la periferia (figura 72-13).
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Después de las catecolaminas, la acetilcolina se considera el neurotransmisor más importante implicado en el control de la secreción de GH. El incremento del tono colinérgico mediante la administración de agonistas muscarínicos, como piridostigmina o neostigmina, produce un aumento de la liberación de GH tanto en condiciones basales como tras la estimulación con GHRH, en todas las especies que fueron investigadas. De forma inversa, la administración de fármacos antagonistas de los receptores colinérgicos produce un bloqueo de la respuesta de GH a diversos estímulos, incluida la estimulación exógena con GHRH. Los efectos de la acetilcolina tienen lugar en el hipotálamo, al inhibir la liberación de SS, pero no parecen deberse a una acción directa del neurotransmisor sobre las neuronas somatostatinérgicas, sino a una modulación de la actividad de las neuronas NA, al igual que ocurre en la periferia. La acetilcolina participaría entonces en el control de GH inhibiendo la liberación de SS al inducir un incremento de actividad alfa-2-adrenérgica mediada por la activación de receptores muscarínicos en las neuronas NA.
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Al igual que ocurre con los neurotransmisores, hay un gran número de neuropéptidos hipotalámicos que participa en mayor o menor medida en la neurorregulación de la secreción de GH. En la mayor parte de los casos, su efecto se ejerce a través de la modulación de la liberación de GHRH y de SS, siendo su acción sobre las células somatotropas de escasa o nula importancia, por lo que no deben considerarse como hormonas hipofisotrópicas. La única posible excepción la constituyen, por el momento, dos grupos de péptidos: los PACAP y los GHRP (growth hormone-releasing peptides), entre los que destaca la ghrelina. La ghrelina es un péptido de 28 aminoácidos que se caracteriza por la existencia de una n-octanoilación (una modificación inusual, pero imprescindible para que la ghrelina sea biológicamente activa) de la serina 3. La ghrelina, cuyo nombre deriva de ghre raíz proto-indoeuropea de la palabra growth, se identificó en 1999 a partir de extractos de mucosa gástrica. Sin embargo, aunque la máxima expresión de ghrelina se da en el estómago, en concreto en células endocrinas de la mucosa gástrica, existe una importante expresión de ghrelina en otros tejidos, entre los que destacan el hipotálamo y otras áreas del sistema nervioso central, adrenales, tiroides, corazón, pulmón, riñón y músculo esquelético. La administración exógena de ghrelina se traduce en una potente liberación de GH, probablemente a través de un doble mecanismo: estimular la liberación de GHRH hipotalámico y actuar de forma directa sobre las somatotropas. Además, la ghrelina ejerce una marcada acciona orexigénica y estimula el catabolismo lipídico, por lo que se trataría de una hormona anabolizante, integrante de un eje gastrointestinalhipotálamo-hipofisario implicado en la respuesta a la ingesta calórico-nutricional a expensas de modular la secreción de GH y la conducta alimenticia. Mientras que el ayuno activa la liberación gástrica de ghrelina y, por tanto, la de GH, la ingesta inhibe la liberación del péptido y la hormona. Todas las acciones de la ghrelina son mediadas por la unión a un receptor específico (GHSR1a) que pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas Gs.
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La secreción de GH presenta un notable dimorfismo sexual, tanto en humanos como en animales de experimentación. La acción de los esteroides sexuales parece llevarse a cabo sobre los sistemas adrenérgicos de control de la liberación de SS hipotalámica, a expensas de modificar la síntesis (o el turnover) de las catecolaminas y, por tanto, la respuesta de las neuronas somatostatinérgicas a los receptores alfa-2-adrenérgicos. El papel clave, tanto durante la etapa de impregnación neonatal como tras la pubertad, correspondería en este sentido al estradiol, y más en concreto a su fracción libre. El dimorfismo sexual en la secreción estaría así determinado por los distintos niveles que entre ambos sexos existen entre el estradiol procedente de la síntesis ovárica y aromatización periférica y central de la testosterona, y aquél derivado de la aromatización del andrógeno testicular. Este dimorfismo secretor parece tener múltiples e importantes repercusiones funcionales, desde el crecimiento somático hasta la inducción enzimática y biosíntesis proteica en el hígado, o el metabolismo lipídico.
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Los efectos de los glucocorticoides sobre la síntesis y la secreción de GH son complejos. Por una parte, los glucocorticoides resultan imprescindibles para el mantenimiento de la secreción de la hormona, y la administración aguda de glucocorticoides estimula la secreción de GH. Sin embargo, el exceso de glucocorticoides disminuye la secreción de GH, lo que unido a la capacidad de los glucocorticoides de antagonizar algunas de las acciones de la GH, determina que la exposición crónica en niveles elevados de estos esteroides produzca una disminución del crecimiento somático.
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En niños con hipotiroidismo existe una marcada disminución de la velocidad de crecimiento, que se normaliza con la terapia hormonal sustitutiva. Aunque parte del déficit de crecimiento debe atribuirse a las alteraciones metabólicas que se derivan de la carencia de hormonas tiroideas, existe también una reducción de la secreción de GH tanto basal como en respuesta a diversos estímulos, incluida la administración de GHRH, junto con una disminución de los niveles circulantes de IGF-I, que se normalizan tras el tratamiento.
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La leptina es un péptido de 167 que se produce en el tejido adiposo y participa en el control de la ingesta gracias a sus efectos sobre los centros hipotalámicos de control del apetito. En ratas, la leptina puede ejercer un efecto estimulador sobre la secreción de GH en ciertas condiciones, quizá mediante una inhibición de la liberación de somatostatina hipotalámica. Sin embargo, no está claro si estos resultados pueden extrapolarse a la especie humana.
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Dado que la GH cumple importantes papeles metabólicos, es lógico entonces que su secreción se relacione con señales periféricas indicativas de cuál es el estado metabólico actual del organismo.
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El efecto de la glucosa sobre la secreción de GH se conoce desde hace bastantes años. En seres humanos, un incremento agudo de la glucemia origina una disminución de la secreción de GH, tanto basal como en respuesta a una serie de estímulos, mientras que la hipoglucemia estimula la liberación de la hormona. De hecho, la hipoglucemia insulínica es ya una prueba clásica en el diagnóstico del estado secretor de GH. La acción de la glucosa tiene lugar en el hipotálamo, donde modula la liberación de SS, quizá como consecuencia de cambios en la tasa de transmisión adrenérgica y, por tanto, de la actividad de los receptores alfa 2 y beta-adrenérgicos de las neuronas SS.
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Las comidas ricas en proteínas o la administración de aminoácidos básicos, como la arginina o la ornitina, estimulan la secreción de GH. También en este caso, el efecto parece mediado por una inhibición de la SS hipotalámica.
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El cambio agudo en los niveles circulantes de ácidos grasos libres (AGL) tiene los mismos efectos sobre la secreción de GH que las variaciones de la glucemia, aunque la regulación por AGL parece ser más potente, ya que la elevación de AGL inhibe los picos de GH que se relacionan con el sueño, lo que no ocurre con el aumento de la glucemia. La administración de AGL a sujetos normales reduce o bloquea la respuesta de GH a gran número de estímulos, como hipoglucemia, ejercicio, l-dopa, arginina, sueño o GHRH, mientras que la disminución aguda de los niveles circulantes de AGL normaliza la respuesta de GH a GHRH. Los AGL ejercen su acción sobre el hipotálamo, quizá si se estimula la liberación de SS.
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Circuitos de retroalimentación (feedback)
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Además de los factores ya mencionados, la secreción de GH está sujeta a mecanismos de autorregulación que se establecen al formar tres circuitos: un circuito ultracorto, dependiente de GHRH y de SS, capaz de regular su propia secreción y de modularse recíprocamente; un circuito corto, que se ejerce por la propia GH, y un circuito largo, dependiente de IGF-I (figura 72-14).
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La complejidad de los sistemas de autorregulación de la secreción de GH tiene uno de sus más claros exponentes en las interacciones funcionales que existen entre las neuronas productoras de GHRH y las neuronas somatostatinérgicas. En el núcleo arcuato existen conexiones sinápticas entre axones de neuronas somatostatinérgicas y dendritas y somas de neuronas GHRH. La GHRH estimula la liberación de SS hipotalámica, pero es también capaz de inhibir su propia secreción. Por su parte, la SS inhibe la liberación de GHRH tanto en el soma neuronal como su vertido en la circulación portal.
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La GH lleva a cabo una retroalimentación negativa de tipo corto sobre su propia secreción. Numerosos datos indican que la hormona estimula la síntesis y la liberación de SS hipotalámica, al tiempo que puede inhibir la liberación de GHRH, aunque este efecto quizá dependa de la estimulación de SS que induce la hormona (figura 72-14).
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El circuito largo de retroalimentación lo ejercen los IGF, principalmente el IGF-I, que es capaz de inhibir la secreción de GH al actuar tanto sobre el hipotálamo como sobre la hipófisis. Estos efectos parece que se deben a un aumento de la síntesis de SS y a una disminución de la síntesis de GHRH. En la hipófisis, el IGF-I inhibe la transcripción de los genes de GH y de POU1F1, tanto en condiciones basales como tras estimulación con GHRH (figura 72-14).
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Regulación autocrina/paracrina
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Aunque la importancia fisiológica de estos mecanismos de control del complejo sistema de regulación de la síntesis y secreción de GH ha de definirse todavía, numerosos péptidos que produce la adenohipófisis actúan de forma local al regular la síntesis y secreción de GH. Entre ellos se encuentran los dos principales neurorreguladores hipotalámicos de la hormona (GHRH y SS), junto con un gran número de hormonas y factores de crecimiento (galanina, EGF, IGF-I, TGF-beta, citoquinas) que, al menos en ciertas condiciones experimentales, son capaces de modular la síntesis o la liberación de GH. Además, muchos de estos sistemas de control local regulan también la proliferación y diferenciación de las somatotropas, habiéndose incluso propuesto que la producción local de GHRH podría relacionarse con la patogénesis de adenomas hipofisarios.