Capítulo 72: Hormona de crecimiento

La hormona de crecimiento (GH, growth hormone) es la hormona adenohipofisaria más abundante. En condiciones normales, la hipófisis humana contiene entre 5 y 10 mg de GH, lo que supone 10% del peso de la glándula. En la hipófisis, la GH es sintetizada por las somatotropas, células acidófilas que se localizan en las zonas laterales de la glándula. La GH hipofisaria es, en realidad, un conjunto de hormonas en la que la forma mayoritaria (alrededor de 75% de la hormona en condiciones normales) es una proteína de 191 aminoácidos y 22 kDa, que se denomina GH22K. Alrededor de 10% de la GH hipofisaria está constituida por una variante que se origina por un procesamiento alternativo del mRNA en el que se eliminan los 45 primeros nucleótidos del exón 3, dando lugar a una proteína de 176 aminoácidos y 20 kDa, que se conoce como GH20K. Otras variantes de GH hipofisaria se producen por procesamientos alternativos diferentes al descrito y por modificaciones postraducción (deamidación, glucosidación, dimerización, oligomerización, etc.). El significado fisiológico de las distintas variantes de GH se desconoce.

A la síntesis y a la secreción de la GH hipofisaria las controla el hipotálamo mediante dos neurohormonas: una de carácter estimulador, la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH, growth hormone-releasing hormone), y otra de carácter inhibidor, la somatostatina (SS o SRIF, somatotropin release-inhibiting factor) (figura 72-1). La liberación de estas neurohormonas a la circulación portal hipotálamo-hipofisaria ocurre de forma rítmica y alternante, lo que lleva a que la secreción de GH se produzca en forma de picos de secreción, que se originan por un aumento de la liberación de GHRH y una disminución de la liberación de SS. Otros factores, entre los que se encuentran hormonas, neurotransmisores, factores metabólicos y otros neuropéptidos, participan en el control de la secreción de GH. Aunque algunos de ellos pueden actuar de forma directa sobre la hipófisis, la mayor parte actúa sobre el hipotálamo, regulando la liberación de GHRH o SS.

A diferencia del resto de hormonas adenohipofisarias, la GH no tiene un órgano diana, sino que ejerce sus acciones sobre todo el organismo. Por sus acciones sobre el sistema esquelético, la GH resulta clave para el mantenimiento de un crecimiento corporal armónico y para la consecución de una talla adulta normal. Estos efectos se obtienen tanto por una acción directa de la GH sobre dichos tejidos como a través del incremento de la síntesis de IGF-I (insulin-like growth factor-1), fundamentalmente en el hígado y el hueso. Sin embargo, el efecto biológico más importante de la GH se produce sobre el metabolismo, por medio de sus acciones anabolizantes, lipolítica e hiperglucemiante, que se realizan de una forma perfectamente integrada para conseguir como efecto final el crecimiento, o atender a las regulaciones metabólicas y nutricionales del organismo una vez que se finalizó aquél. Por último, la GH ejerce también importantes efectos sobre el sistema inmunitario y la hematopoyesis, el sistema cardiovascular, el equilibrio hidrosalino, las gónadas, la glándula mamaria y el sistema nervioso.

Estructura del gen hGH-N

La GH hipofisaria pertenece a una familia de hormonas que se relacionan desde el punto de vista estructural con las que codifica una agrupación (cluster) de cinco genes, que se localiza en el brazo corto del cromosoma 17 (17q22-q24). Los genes que constituyen este cluster son el gen hGH-N (human growth hormone-normal) o gen hGH-1, el gen hCS-L (human chorionic somatomammotropin-like) o gen hPL-1, el gen hCS-A (human chorionic somatomammotropin-A) o gen hPL-4, el gen hGH-V (human growth hormone-variant) o gen hGH-2 y el gen hCS-B (human chorionic somatomammotropin-B) o gen hPL-3. (figura 72-2). Todos ellos proceden de un gen ancestral común que, en primates, divergió por medio de duplicaciones hace alrededor de 350 millones de años, y dio origen también al gen de la prolactina. Entre los miembros del cluster hay una gran homología en su secuencia de nucleótidos (superior a 90%), y una serie de características comunes, como son una organización similar, con cinco regiones codificantes, o exones, que se separan entre sí por cuatro regiones no codificantes, o intrones (figura 72-2), y el hecho de que en todos ellos se produce una serie de procesamientos alternativos del ARN, de forma que cada gen codifica varios péptidos. El gen hGH-N es el que codifica la GH hipofisaria, aunque se expresa también en otros tejidos, entre los que destacan la sangre y el sistema nervioso central, y es el único miembro del cluster que se expresa en el periodo posnatal. El resto de miembros del cluster se expresa en las células del sincitiotrofoblasto. El gen hGH-V codifica la GH variante o GH placentaria, los genes hCS-A y hCS-B codifican la misma proteína, la somatomamotropina coriónica y el gen hCS-L codifican la pseudosomatomamotropina coriónica.

Regulación de la expresión del gen hGH-N

El más importante de los factores de transcripción implicado en el control de la expresión del gen hGH-N es POU1F1 (POU domain class 1 transcription factor 1), también denominado Pit-1 (pituitary-1), o GHF-1 (growth hormone factor-1). POU1F1 no sólo estimula la transcripción del gen de hGH-N, sino que también regula la transcripción de los genes de prolactina, de la cadena beta de la hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroid-stimulating hormone) del receptor de GHRH y de su propio gen. Además, POU1F1 resulta esencial para el desarrollo, diferenciación y supervivencia de las células somatotropas, lactotropas y de algunas poblaciones de tirotropas. La transcripción del gen hGH-N también la estimulan el GHRH, ghrelina, glucocorticoides y hormonas tiroideas, mientras que GF-I y SS ejercen un efecto inhibidor.

Estructura química de la GH

La variante de 22 kDa consta de 191 aminoácidos, dispuestos en una única cadena, con dos puentes disulfuro intracatenarios que unen las cisteínas, las cuales ocupan las posiciones 53 y 182 con las que se localizan en las posiciones 165 y 189, respectivamente (figura 72-3). Estos puentes disulfuro resultan fundamentales para el mantenimiento de la conformación activa de la hormona. Desde un punto de vista estructural, la GH, junto con la PRL y un gran número de citoquinas, se encuentra incluida dentro de las hormonas HBP (helix bundle peptide). En la molécula destaca la presencia de cuatro hélices alfa dispuestas de forma que las dos primeras son paralelas entre sí, pero antiparalelas a las otras dos. Esta especial disposición es básica a la hora de determinar la unión de la GH a su receptor. Puesto que la unión de la GH a su receptor se produce en relación 1:2 (una molécula de GH y dos moléculas de receptor), en cada molécula de la hormona existen dos epítopos de reconocimiento del receptor que se localizan en extremos opuestos del núcleo de hélices alfa, y se conocen como sitio I y sitio II.

Secreción de GH

Una importante característica de la secreción de GH es que se produce de forma episódica, es decir, con fases de brusca liberación, que se separan entre sí por periodos en los que no existe secreción (figura 72-1). Este patrón de secreción es consecuencia del vertido rítmico y alternante, con un desfase de 180º, de GHRH y SS a la circulación portal, de forma que cada pico de secreción de GH se corresponde con un aumento de la secreción de GHRH y con una disminución de la secreción de SS (figura 72-1). Por el contrario, durante los periodos en los que no hay secreción de GH, la liberación de SS se encuentra incrementada y la de GHRH reducida. Este tipo de secreción resulta fundamental para la acción de la hormona, ya que se cree que impide la aparición de fenómenos de desensibilización en las células diana. Aunque el patrón secretor de GH presenta una gran variabilidad, en condiciones normales la mayor liberación de GH se produce durante el sueño, principalmente relacionada con la primera fase de ondas lentas, con picos de menor amplitud que se vinculan con posteriores fases de ondas lentas (figura 72-4). La secreción de GH presenta también un marcado dimorfismo sexual con pulsos de mayor amplitud y niveles entre pulsos más bajos en varones, mientras que en mujeres los pulsos son de menor tamaño y los niveles interpulso más elevados (figura 72-5). Por último, el patrón de secreción varía también de forma importante en función de la edad, con la aparición de pulsos de mayor tamaño en torno a la pubertad, para comenzar a disminuir progresivamente a partir de esta fase de la vida. En individuos ancianos la secreción de GH está muy disminuida, de forma que se considera uno de los factores responsables de los cambios somáticos que se producen en el envejecimiento (figura 72-5).

En el plasma la GH se encuentra unida a proteínas transportadoras (GHBP, growth hormone binding proteins), que pueden ser de dos tipos: de alta y baja afinidades. La proteína transportadora de alta afinidad (GHBP-1) es una glucoproteína de cadena sencilla con un peso molecular de alrededor de 60 kDa, la cual presenta una baja capacidad de transporte y se une de forma preferente a la variante de 22 kDa. En humanos, esta proteína se genera por la proteólisis del dominio extracelular del receptor de GH, mientras que en otras especies se origina como consecuencia de un procesamiento alternativo del ARNm de dicho receptor. El segundo tipo de proteína transportadora (GHBP-2), de baja afinidad, pero de alta capacidad de transporte, liga de forma preferente la variante de 20 kDa y, a diferencia de lo que ocurre con la proteína transportadora de alta afinidad, no guarda ninguna relación con el receptor de GH. La eliminación de la GH circulante se produce en el riñón, aunque sólo de las moléculas que circulan en forma libre (figura 72-6).

El GHR pertenece a la superfamilia de los receptores hematopoyéticos, implicados en procesos de crecimiento y diferenciación celular. Este tipo de receptores presenta una gran homología en su dominio extracelular, y todos ellos presentan una serie de residuos de cisteína muy conservados y un motivo WSXWS. El dominio intracelular está menos conservado, aunque muestra dos regiones (que se denominan box 1 y box 2), y son esenciales para el anclaje de las Janus quinasas (cinasas), unas tirosina-quinasas que resultan clave en el proceso de transmisión de la señal del GHR (figura 72-7).

En humanos, el gen que codifica el GHR se encuentra en el cromosoma 5 y lo constituyen 10 exones, aunque sólo una pequeña parte del exón 2 y los exones 3-10 codifican secuencias presentes en la proteína madura (figura 72-7). El GHR maduro es una proteína transmembrana de 620 aminoácidos en la que se pueden distinguir un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático, de 350 aminoácidos (figura 72-7). Hay una variante del receptor de GH con 22 aminoácidos menos en su secuencia, que se origina por un procesamiento alternativo del ARN, el cual resulta de la pérdida de los aminoácidos codificados por el exón 3. Esta variante del GHR, que se denomina 3d-GHR es exclusiva de primates, y pese a que la pérdida de aminoácidos afecta al dominio extracelular del receptor, no existen diferencias de afinidad por la GH. Alrededor de 10% de individuos es homocigoto para esta mutación en la especie humana. El significado funcional de esta variante no se ha establecido todavía.

Durante el desarrollo fetal, se detecta expresión del GHR en el hígado a las 14-16 semanas, y en el cartílago de crecimiento entre las 15-20 semanas. Esta tardía expresión es acorde con la escasa o nula función que la GH desempeña sobre el crecimiento en esta etapa. También existe una baja concentración de receptores hepáticos tras el parto, situación que se mantiene durante el primer año de vida, periodo a partir del cual aquélla aumenta poco a poco hasta la pubertad.

Interacción GH-GHR

A diferencia de lo que ocurre con la unión GH-GHBP-1, la unión de la hormona a su receptor se produce con una estequiometría 1:2. Es decir, una molécula de la hormona debe unirse a dos moléculas del receptor para dar origen a un complejo activo, lo que está en consonancia con la existencia en la molécula de la GH de dos sitios activos de unión. La dimerización ocurre secuencialmente, de modo que una molécula de receptor se une al sitio I de la GH y, a continuación, un segundo receptor se une al sitio II de la misma molécula de GH. Tras la unión de la GH al receptor, la transducción de la señal comienza por la activación de JAK2 (Janus kinasa 2), una tirosina quinasa que se relaciona con el dominio intracelular del GHR. El cambio conformacional que se produce tras la formación del complejo GH-GHR determina la fosforilación de múltiples residuos de tirosina localizados tanto en JAK2 como en el dominio intracelular del GHR. Estos residuos de tirosina fosforilados servirán como punto de anclaje para una serie de segundos mensajeros entre los que destacan las STAT (signal transducers and activators of transcription). Las STAT son una familia de factores de transcripción constituida por siete miembros, tres de los cuales (STAT3, STAT5a y STAT5b) son clave en el mecanismo de señalización de la GH. En ausencia de estimulación, las STAT se encuentran en el citoplasma y son, por tanto, transcripcionalmente inactivas. Sin embargo, una vez fosforiladas por JAK2, las STAT dimerizan y se traslocan al núcleo, donde se unen a elementos de respuesta específicos, y regulan de este modo la transcripción de genes diana (figura 72-8). Además de esta vía de señalización, la formación del complejo GH-GHR es capaz de activar otros sistemas de segundos mensajeros entre los que se encuentra la vía de PI-3K (phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt o la de Ras-ERK (extracellular signal-regulated kinase).

GHRH y somatostatina

Estructura de la GHRH

La GHRH pertenece a la familia de péptidos cerebrointestinales, dentro de la que se incluyen el glucagon, el péptido tipo glucagon 1 (GLP-1, glucagon-like peptide-1), el péptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal peptide), la secretina, el péptido inhibitorio gástrico (GIP, gastric inhibitory peptide), el péptido histidina-isoleucina (PHI) y el PACAP (pituitary adenylate ciclase activating peptide). Es una hormona que se distribuye ampliamente por el organismo, habiéndose descrito su presencia en numerosos tejidos, aunque la forma que regula la secreción hipofisaria de GH se sintetiza en el núcleo arcuato del hipotálamo. Su vida media en plasma es muy corta, alrededor de dos minutos, ya que con rapidez hidrolizan proteasas circulantes.

A la GHRH la codifica un único gen, que se localiza en el cromosoma 20, y se sintetiza en forma de un precursor de 108 aminoácidos (incluido el péptido señal) que se procesa proteolíticamente, y da lugar a la molécula de GHRH madura, junto con un péptido C-terminal de 31 aminoácidos, cuya función se desconoce (figura 72-9). La GHRH que liberan las terminaciones nerviosas de la eminencia media alcanza, por medio del sistema portal, la adenohipófisis, donde se une a receptores específicos ubicados en la membrana de las células somatotropas. En la hipófisis, la GHRH induce la liberación de GH, aumenta la transcripción del gen de la hormona y estimula la proliferación de las somatotropas.

Características del receptor de GHRH. Mecanismo de acción

El receptor de GHRH es una proteína de 423 aminoácidos, y pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G. Como ocurre con el resto de receptores que utilizan proteínas G_s para transmitir su señal, el receptor de GHRH presenta siete dominios hidrofóbicos transmembrana, enlazados entre sí por seis asas, tres intracitoplasmáticas y tres extracelulares. El receptor de GHRH se expresa de forma predominante en la hipófisis, en concreto en la adenohipófisis. La unión de la GHRH a su receptor determina la liberación de la GH que se almacena en los gránulos secretorios, pero también un incremento de la transcripción de los genes regulados por CREB (cAMP response element binding protein), entre los que se encuentran el gen de GH (figura 72-10). La GHRH estimula también la proliferación de las somatotropas, probablemente a través de un mecanismo mediado por el incremento de los niveles de AMPc.

Estructura de la somatostatina

Aunque al inicio estaba aislada del hipotálamo, la SS presenta una amplia distribución, habiéndose descrito en diversas áreas del sistema nervioso (central y periférico), así como en el tracto gastrointestinal, tiroides (células C) y riñón. De acuerdo con esta amplia distribución, la SS ejerce una gran variedad de funciones: inhibe la secreción de múltiples estirpes celulares tanto endocrinas como exocrinas, actúa como neurotransmisor/neuromodulador en el sistema nervioso central y periférico, y ejerce un efecto antiproliferativo sobre distintos grupos celulares, por lo que resulta un importante modulador de los procesos de proliferación y diferenciación.

Al igual que ocurre con la GHRH, la SS se sintetiza en forma de precursor, la preprosomatostatina, un péptido de 116 aminoácidos (incluido el péptido señal de 24 aminoácidos), cuya porción biológicamente activa está contenida en el extremo C-terminal (figura 72-11). El procesamiento proteolítico de la prosomatostatina da lugar a las variantes SS-14 y SS-28, que son las que se consideran, en la actualidad, fundamentales desde el punto de vista fisiológico. La SS-14 es un tetradecapéptido que se genera tras el corte del precursor entre las posiciones 101 y 102. Ésta es la forma predominante de SS en todos los tejidos, excepto en las neuronas somatostatinérgicas de la región periventricular anterior del hipotálamo, en la que cantidades equimoleculares de SS-14 y SS-28 se sintetizan y liberan a la circulación portal. La SS-28 corresponde a la secuencia de la forma de 14 aminoácidos, con una extensión N-terminal de 14 aminoácidos.

Características de los receptores de SS. Mecanismo de acción

Las acciones biológicas de la SS se inician por la interacción de la hormona con receptores de membrana específicos, que se sitúan en los órganos diana. Hasta el momento se identificaron cinco tipos de receptores en seres humanos (SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 y SSTR5). Cada uno de ellos está codificado por un gen distinto, y todos los genes se localizan en cromosomas diferentes. El SSTR2 se considera como el prototipo de los receptores de SS, y es el subtipo que media la inhibición de la secreción de GH inducida por la hormona. Este receptor presenta la misma afinidad por la SS-14 que por la SS-28. La unión de la SS con su receptor induce la activación de la proteína G relacionada (figura 72-12), que en el caso del receptor SSTR2 es una proteína G_i. La activación de la proteína G_i va a producir una inhibición de la actividad de la adenilatociclasa, una reducción de la entrada de calcio a través de canales dependientes de voltaje, y la aparición de corrientes rectificadoras de potasio, lo que lleva a la hiperpolarización de la membrana somatotropa. El producto neto de estas acciones sería la inhibición de la transcripción de los genes dependientes de CREB, lo que contrarresta el efecto de la GHRH. Sin embargo, en el control de GH, la SS actúa básicamente al inhibir la liberación de la hormona, mientras que su efecto sobre la síntesis sería de menor importancia. La SS ejerce también efectos antiproliferativos sobre las somatotropas que parecen mediados, al menos en parte, por la activación de una tirosina-fosfatasa dependiente del receptor SSTR2.

Neurotransmisores

Aunque desde una perspectiva clásica se considera que un gran número de neurotransmisores intervienen en el control de la secreción de GH, sólo las catecolaminas y, en menor medida, la acetilcolina, parecen ser, en realidad, importantes desde un punto de vista fisiológico. Otros neurotransmisores implicados en el control de la secreción de GH, como la dopamina, la serotonina, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) o la histamina desempeñarían un papel secundario. En cualquier caso, la modulación por neurotransmisores de la liberación de GH no se verifica de forma directa sobre la hipófisis, sino en el hipotálamo, donde regulan la tasa de secreción de GHRH y/o SS.

Catecolaminas

Son estos neurotransmisores (en concreto la neurotransmisión alfa-2-adrenérgica) los que desde un punto de vista funcional juegan el papel más importante en el control de la secreción de GH. La estimulación de los receptores alfa-2-adrenérgicos produce un incremento de la liberación de GH, específico y dosis-dependiente, que no se modifica tras el bloqueo de los receptores α₁-adrenérgicos. Este efecto de las vías alfa-2-adrenérgicas depende de una inhibición de la liberación de SS, tanto en seres humanos como en animales de experimentación.

En el caso del sistema beta-adrenérgico, su efecto dependería de su capacidad de contrarrestar el efecto del sistema alfa-2. Lo mismo ocurre con el sistema alfa-1-adrenérgico, aunque este sistema carece de importancia fisiológica en humanos. Como la estimulación de los receptores beta-adrenérgicos lleva a la liberación de SS hipotalámica, sería el balance entre la actividad de las vías alfa-2 y beta-adrenérgicas, el cual en realidad desempeñaría la función clave en la neurorregulación de la secreción de GH. La activación de uno u otro tipo de receptor la determinaría la tasa de noradrenalina (NA) que alcanzara el espacio sináptico. En tanto que a bajas concentraciones de NA respondería el receptor beta, a altas concentraciones lo haría el alfa-2, al igual que ocurre en la periferia (figura 72-13).

Acetilcolina

Después de las catecolaminas, la acetilcolina se considera el neurotransmisor más importante implicado en el control de la secreción de GH. El incremento del tono colinérgico mediante la administración de agonistas muscarínicos, como piridostigmina o neostigmina, produce un aumento de la liberación de GH tanto en condiciones basales como tras la estimulación con GHRH, en todas las especies que fueron investigadas. De forma inversa, la administración de fármacos antagonistas de los receptores colinérgicos produce un bloqueo de la respuesta de GH a diversos estímulos, incluida la estimulación exógena con GHRH. Los efectos de la acetilcolina tienen lugar en el hipotálamo, al inhibir la liberación de SS, pero no parecen deberse a una acción directa del neurotransmisor sobre las neuronas somatostatinérgicas, sino a una modulación de la actividad de las neuronas NA, al igual que ocurre en la periferia. La acetilcolina participaría entonces en el control de GH inhibiendo la liberación de SS al inducir un incremento de actividad alfa-2-adrenérgica mediada por la activación de receptores muscarínicos en las neuronas NA.

Otros neuropéptidos

Al igual que ocurre con los neurotransmisores, hay un gran número de neuropéptidos hipotalámicos que participa en mayor o menor medida en la neurorregulación de la secreción de GH. En la mayor parte de los casos, su efecto se ejerce a través de la modulación de la liberación de GHRH y de SS, siendo su acción sobre las células somatotropas de escasa o nula importancia, por lo que no deben considerarse como hormonas hipofisotrópicas. La única posible excepción la constituyen, por el momento, dos grupos de péptidos: los PACAP y los GHRP (growth hormone-releasing peptides), entre los que destaca la ghrelina. La ghrelina es un péptido de 28 aminoácidos que se caracteriza por la existencia de una n-octanoilación (una modificación inusual, pero imprescindible para que la ghrelina sea biológicamente activa) de la serina 3. La ghrelina, cuyo nombre deriva de ghre raíz proto-indoeuropea de la palabra growth, se identificó en 1999 a partir de extractos de mucosa gástrica. Sin embargo, aunque la máxima expresión de ghrelina se da en el estómago, en concreto en células endocrinas de la mucosa gástrica, existe una importante expresión de ghrelina en otros tejidos, entre los que destacan el hipotálamo y otras áreas del sistema nervioso central, adrenales, tiroides, corazón, pulmón, riñón y músculo esquelético. La administración exógena de ghrelina se traduce en una potente liberación de GH, probablemente a través de un doble mecanismo: estimular la liberación de GHRH hipotalámico y actuar de forma directa sobre las somatotropas. Además, la ghrelina ejerce una marcada acciona orexigénica y estimula el catabolismo lipídico, por lo que se trataría de una hormona anabolizante, integrante de un eje gastrointestinalhipotálamo-hipofisario implicado en la respuesta a la ingesta calórico-nutricional a expensas de modular la secreción de GH y la conducta alimenticia. Mientras que el ayuno activa la liberación gástrica de ghrelina y, por tanto, la de GH, la ingesta inhibe la liberación del péptido y la hormona. Todas las acciones de la ghrelina son mediadas por la unión a un receptor específico (GHSR1a) que pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G_s.

Hormonas

Esteroides sexuales

La secreción de GH presenta un notable dimorfismo sexual, tanto en humanos como en animales de experimentación. La acción de los esteroides sexuales parece llevarse a cabo sobre los sistemas adrenérgicos de control de la liberación de SS hipotalámica, a expensas de modificar la síntesis (o el turnover) de las catecolaminas y, por tanto, la respuesta de las neuronas somatostatinérgicas a los receptores alfa-2-adrenérgicos. El papel clave, tanto durante la etapa de impregnación neonatal como tras la pubertad, correspondería en este sentido al estradiol, y más en concreto a su fracción libre. El dimorfismo sexual en la secreción estaría así determinado por los distintos niveles que entre ambos sexos existen entre el estradiol procedente de la síntesis ovárica y aromatización periférica y central de la testosterona, y aquél derivado de la aromatización del andrógeno testicular. Este dimorfismo secretor parece tener múltiples e importantes repercusiones funcionales, desde el crecimiento somático hasta la inducción enzimática y biosíntesis proteica en el hígado, o el metabolismo lipídico.

Glucocorticoides

Los efectos de los glucocorticoides sobre la síntesis y la secreción de GH son complejos. Por una parte, los glucocorticoides resultan imprescindibles para el mantenimiento de la secreción de la hormona, y la administración aguda de glucocorticoides estimula la secreción de GH. Sin embargo, el exceso de glucocorticoides disminuye la secreción de GH, lo que unido a la capacidad de los glucocorticoides de antagonizar algunas de las acciones de la GH, determina que la exposición crónica en niveles elevados de estos esteroides produzca una disminución del crecimiento somático.

Hormonas tiroideas

En niños con hipotiroidismo existe una marcada disminución de la velocidad de crecimiento, que se normaliza con la terapia hormonal sustitutiva. Aunque parte del déficit de crecimiento debe atribuirse a las alteraciones metabólicas que se derivan de la carencia de hormonas tiroideas, existe también una reducción de la secreción de GH tanto basal como en respuesta a diversos estímulos, incluida la administración de GHRH, junto con una disminución de los niveles circulantes de IGF-I, que se normalizan tras el tratamiento.

Leptina

La leptina es un péptido de 167 que se produce en el tejido adiposo y participa en el control de la ingesta gracias a sus efectos sobre los centros hipotalámicos de control del apetito. En ratas, la leptina puede ejercer un efecto estimulador sobre la secreción de GH en ciertas condiciones, quizá mediante una inhibición de la liberación de somatostatina hipotalámica. Sin embargo, no está claro si estos resultados pueden extrapolarse a la especie humana.

Señales metabólicas

Dado que la GH cumple importantes papeles metabólicos, es lógico entonces que su secreción se relacione con señales periféricas indicativas de cuál es el estado metabólico actual del organismo.

Glucosa

El efecto de la glucosa sobre la secreción de GH se conoce desde hace bastantes años. En seres humanos, un incremento agudo de la glucemia origina una disminución de la secreción de GH, tanto basal como en respuesta a una serie de estímulos, mientras que la hipoglucemia estimula la liberación de la hormona. De hecho, la hipoglucemia insulínica es ya una prueba clásica en el diagnóstico del estado secretor de GH. La acción de la glucosa tiene lugar en el hipotálamo, donde modula la liberación de SS, quizá como consecuencia de cambios en la tasa de transmisión adrenérgica y, por tanto, de la actividad de los receptores alfa 2 y beta-adrenérgicos de las neuronas SS.

Aminoácidos

Las comidas ricas en proteínas o la administración de aminoácidos básicos, como la arginina o la ornitina, estimulan la secreción de GH. También en este caso, el efecto parece mediado por una inhibición de la SS hipotalámica.

Ácidos grasos libres

El cambio agudo en los niveles circulantes de ácidos grasos libres (AGL) tiene los mismos efectos sobre la secreción de GH que las variaciones de la glucemia, aunque la regulación por AGL parece ser más potente, ya que la elevación de AGL inhibe los picos de GH que se relacionan con el sueño, lo que no ocurre con el aumento de la glucemia. La administración de AGL a sujetos normales reduce o bloquea la respuesta de GH a gran número de estímulos, como hipoglucemia, ejercicio, l-dopa, arginina, sueño o GHRH, mientras que la disminución aguda de los niveles circulantes de AGL normaliza la respuesta de GH a GHRH. Los AGL ejercen su acción sobre el hipotálamo, quizá si se estimula la liberación de SS.

Circuitos de retroalimentación (feedback)

Además de los factores ya mencionados, la secreción de GH está sujeta a mecanismos de autorregulación que se establecen al formar tres circuitos: un circuito ultracorto, dependiente de GHRH y de SS, capaz de regular su propia secreción y de modularse recíprocamente; un circuito corto, que se ejerce por la propia GH, y un circuito largo, dependiente de IGF-I (figura 72-14).

GHRH y somatostatina

La complejidad de los sistemas de autorregulación de la secreción de GH tiene uno de sus más claros exponentes en las interacciones funcionales que existen entre las neuronas productoras de GHRH y las neuronas somatostatinérgicas. En el núcleo arcuato existen conexiones sinápticas entre axones de neuronas somatostatinérgicas y dendritas y somas de neuronas GHRH. La GHRH estimula la liberación de SS hipotalámica, pero es también capaz de inhibir su propia secreción. Por su parte, la SS inhibe la liberación de GHRH tanto en el soma neuronal como su vertido en la circulación portal.

GH

La GH lleva a cabo una retroalimentación negativa de tipo corto sobre su propia secreción. Numerosos datos indican que la hormona estimula la síntesis y la liberación de SS hipotalámica, al tiempo que puede inhibir la liberación de GHRH, aunque este efecto quizá dependa de la estimulación de SS que induce la hormona (figura 72-14).

IGF-I

El circuito largo de retroalimentación lo ejercen los IGF, principalmente el IGF-I, que es capaz de inhibir la secreción de GH al actuar tanto sobre el hipotálamo como sobre la hipófisis. Estos efectos parece que se deben a un aumento de la síntesis de SS y a una disminución de la síntesis de GHRH. En la hipófisis, el IGF-I inhibe la transcripción de los genes de GH y de POU1F1, tanto en condiciones basales como tras estimulación con GHRH (figura 72-14).

Regulación autocrina/paracrina

Aunque la importancia fisiológica de estos mecanismos de control del complejo sistema de regulación de la síntesis y secreción de GH ha de definirse todavía, numerosos péptidos que produce la adenohipófisis actúan de forma local al regular la síntesis y secreción de GH. Entre ellos se encuentran los dos principales neurorreguladores hipotalámicos de la hormona (GHRH y SS), junto con un gran número de hormonas y factores de crecimiento (galanina, EGF, IGF-I, TGF-beta, citoquinas) que, al menos en ciertas condiciones experimentales, son capaces de modular la síntesis o la liberación de GH. Además, muchos de estos sistemas de control local regulan también la proliferación y diferenciación de las somatotropas, habiéndose incluso propuesto que la producción local de GHRH podría relacionarse con la patogénesis de adenomas hipofisarios.

Las células productoras de GH pueden identificarse con facilidad a partir de la octava semana de vida fetal, y se puede detectar la presencia de GH en plasma fetal a partir de este momento. Los niveles circulantes de GH alcanzan su máxima concentración en torno a las semanas 20-24 (figura 72-15), periodo a partir del cual comienzan ya a descender, aunque durante toda la etapa fetal siguen siendo más elevados que en el adulto.

En paralelo con el desarrollo de las células somatotropas, se produce la maduración del eje hipotálamo-hipofisario. A partir de la novena semana, las células somatotropas liberan GH en respuesta a GHRH, siendo esta respuesta más eficaz a medida que progresa el embarazo. De forma similar, la SS es capaz de inhibir la secreción de GH in vitro, tanto en condiciones basales como tras la estimulación con GHRH. Aunque estos datos sugieren que el hipotálamo es capaz de regular la actividad de las células somatotropas durante la gestación, la funcionalidad del eje no se establece hasta varios meses después del nacimiento.

Tras el nacimiento, los niveles de GH permanecen elevados hasta alrededor del tercer mes de vida (figura 72-15). A partir de este momento ocurre una disminución progresiva de la secreción de la hormona, que pasa ya a mantenerse en niveles bajos hasta el comienzo de la pubertad, etapa en la que se produce un marcado incremento secretor, que se identifica por un aumento en la amplitud de los picos secretorios. Hasta el periodo entre los 20 y 30 años de edad son pocas las variaciones en la tasa de secreción de la hormona, pero a partir de este lapso se comienza a observar una lenta y progresiva disminución de los niveles plasmáticos de GH en la mayoría de los individuos, que se caracteriza por una reducción de la concentración integrada de la hormona, así como de la amplitud de los picos (los picos nocturnos, que se relacionan con el sueño de ondas lentas), mientras que no se modifica la frecuencia de aparición de episodios secretores. La respuesta de GH a la estimulación con GHRH suele también disminuirse a partir de esta edad.

La persistencia de secreción de GH (aunque reducida) una vez que finalizó el periodo de crecimiento constituye una clara prueba de la importancia de sus acciones metabólicas y, de hecho, varias de las alteraciones que aparecen en la vejez, como la disminución de la masa y la fuerza muscular, el aumento del tejido adiposo, la reducción del espesor de la piel y déficit dentales y óseos, se relacionan con la progresiva disminución de los niveles de la hormona (figura 72-15). Probablemente la elevada tasa de secreción que se observa en periodos en los que, como la etapa fetal y neonatal temprana, la GH no parece tener función alguna sobre el crecimiento, esté también relacionada con el importante papel metabólico que la hormona desempeña.

La GH ejerce importantes acciones sobre los tejidos en crecimiento, de forma que resulta imprescindible para que se produzca un desarrollo corporal armónico y se alcance una talla final normal. Sin embargo, la GH es más que una hormona de crecimiento como demuestra el hecho de que siga existiendo síntesis de GH una vez que el periodo de desarrollo somático concluyó. Así, la GH desempeña importantes efectos sobre el metabolismo y, de hecho, una parte de los efectos de la GH sobre el crecimiento es, en realidad, consecuencia de las acciones anabólicas de la hormona. Por último, la GH regula de forma tejido-específica la expresión de genes implicados en procesos de crecimiento y diferenciación, en la mayor parte de los casos de mecanismos autocrinos y/o paracrinos.

GH y crecimiento

La GH es capaz de activar el crecimiento longitudinal del organismo tanto a través de un mecanismo directo, como mediante la estimulación de la síntesis del IGF-I sistémico (sintetizado en el hígado) o local. El crecimiento somático se determina, en gran medida, por el desarrollo longitudinal del hueso que depende, a su vez, del cartílago de crecimiento. Según el modelo que más se acepta en la actualidad, la GH actuaría de manera directa sobre el cartílago de crecimiento al estimular la diferenciación de células precursoras de condrocitos a células capaces de sintetizar IGF-I que, actuando de forma autocrina/paracrina, activaría la proliferación celular. De acuerdo con esto, el IGF-I local sería más importante que el IGF-I circulante a la hora de estimular el crecimiento longitudinal del hueso. Este hecho podría explicar por qué en ratas hipofisectomizadas se produce un crecimiento significativo en respuesta a pequeñas dosis de GH sin que se detecte un incremento concomitante de los niveles plasmáticos de IGF-I, o por qué en algunos niños con déficit de GH tratados con la hormona no existe una buena correlación entre los niveles plasmáticos de IGF-I y la respuesta al tratamiento. En cualquier caso, la importancia del IGF-I local no excluye el que el IGF-I sistémico pueda participar en el crecimiento de este tejido, ni que parte de las acciones de la GH sobre el crecimiento óseo no dependan de IGF-I, sino que sean consecuencia de sus importantes acciones en el metabolismo intermediario. Este proceso de crecimiento longitudinal del hueso continúa hasta la pubertad, en la que el incremento de esteroides sexuales lleva en ambos sexos a la interrupción, ya que el estradiol (en el varón, que se genera por la aromatización de la testosterona) bloquea la proliferación del cartílago, con lo que el hueso deja de crecer en longitud. La GH activa también el crecimiento en espesor del hueso por su capacidad de estimular la actividad de los osteoblastos. Este efecto es independiente del IGF-I.

GH y metabolismo

Metabolismo proteico

La GH provoca una rápida activación de todos los procesos implicados en la neosíntesis proteica al aumentar la captación celular de aminoácidos, la síntesis de ARNm y la actividad enzimática, sobre todo en el hígado. Esta marcada acción anabolizante se hace patente tras la administración de la hormona a niños con déficit de GH o a animales hipofisectomizados, en los que se observa que el balance nitrogenado, que al inicio era negativo, pasa a ser positivo, con una disminución de los niveles plasmáticos de aminoácidos y urea. Así, la hormona promueve un mayor aporte de aminoácidos a los tejidos, favorece los procesos de neosíntesis proteica, y reduce el catabolismo proteico. En forma paralela se produce una retención de potasio, fósforo, magnesio, cloro, calcio, sodio y cloruro. Los efectos anabolizantes de la GH se producen en muy diversos tejidos, pero es en el hígado donde alcanzan su mayor expresión.

Metabolismo hidrocarbonado

Si se administra de forma aguda la GH produce un efecto similar al de la insulina (insulin-like), con un rápido descenso de los niveles de glucosa que se mantiene alrededor de una hora. Sin embargo, la acción prolongada de la GH sobre los tejidos ocasiona un efecto anti-insulínico, con una disminución de la captación y la utilización de glucosa, unido a un incremento de la lipólisis. En situaciones en las que existen niveles elevados de GH que se mantengan de forma crónica, como ocurre en la acromegalia, la hiperglucemia que se produce puede llegar a inducir la aparición de diabetes (diabetes metahipofisaria) por agotamiento secretor de las células beta de los islotes de Langerhans.

Metabolismo lipídico

La GH ejerce un efecto lipolítico, de modo que pocas horas después de su administración se produce un aumento de los niveles de ácidos grasos libres en plasma. Además, desempeña algún papel en la regulación de los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos, ya que se observó que, en pacientes GH deficientes, existe un incremento de los niveles de colesterol, que se normalizan una vez que se instaura el tratamiento con hormona exógena. Al favorecer la hidrólisis de los triglicéridos de reserva y la posterior oxidación de los ácidos grasos que los formaban, se facilita que la GH pueda llevar a cabo su acción anabolizante. La traducción metabólica de esta acción sería la disminución del cociente respiratorio, expresión del mayor catabolismo lipídico, que se observa tras la administración de GH a sujetos con deficiencia de esta hormona.

Otras acciones de la GH

Además de sus efectos sobre el crecimiento y el metabolismo intermediario, la GH desempeña una función clave en la regulación de la proliferación, diferenciación y supervivencia de múltiples tipos celulares. Muchas de estas acciones se ejercen de forma autocrina/paracrina, lo que sugiere la existencia de una demanda local de la hormona, de forma independiente o en conjunción con la GH hipofisaria. Esta GH local presentaría un efecto aditivo con la GH procedente de la hipófisis o la que se administró por vía exógena. Dentro de estas acciones de la GH destacan las que se ejercen en el sistema hematopoyético, en el que la hormona es un importante factor mitogénico y antiapoptótico o sobre el miocardio, donde existen elevados niveles de expresión del GHR; la GH estimula la proliferación y la supervivencia miocárdica, además de incrementar la capacidad contráctil del músculo cardíaco. También es importante la GH en el sistema vascular, ya que los receptores de GH presentes en el endotelio vascular podrían estar implicados en restaurar la pared vascular que se dañó en procesos ateroescleróticos. Por último, más importante aún es la función que desempeña la GH producida en el sistema nervioso central (SNC) donde, además de regular la proliferación y diferenciación de precursores neurales, podría representar un importante sistema de respuesta al daño cerebral. La activación inmediata de ese sistema, tras traumatismo o hipoxia, permitiría, por una parte, poner en marcha la respuesta antiapoptótica, con la consiguiente disminución del daño por muerte neuronal, para en una segunda fase activar la proliferación de precursores que sustituyan a las neuronas perdidas.

Se trata de pequeños péptidos que reciben ese nombre por su similitud estructural con la insulina. Los IGF actúan en el organismo como importantes reguladores del crecimiento, y ejercen sus funciones mediante mecanismos endocrinos, paracrinos y autocrinos. Los IGF fueron identificados en 1957 gracias a su capacidad de estimular la incorporación de ³⁵S al cartílago, recibiendo, por este motivo, el nombre de factor de sulfatación. De forma independiente, en 1963 se detectó la existencia de un factor plasmático capaz de ejercer acciones tipo insulina en el músculo y el tejido adiposo en presencia de anticuerpos frente a esta hormona. Después se comprobó que esa actividad tipo insulina no suprimible (NSILA, non suppressible insulin-like activity) era debida a la presencia en el suero de dos factores solubles que se denominaron NSILA I y II. En el año 1972 el término NSILA se reemplazó por el de somatomedina (SM) al demostrarse que al tratar cultivos de condrocitos con plasma de rata no sólo se incrementaba la captación de ³⁵S, sino también la incorporación de timidina al DNA, de uridina al RNA y de hidroxiprolina al colágeno. Resulta interesante que ninguno de estos efectos fue observado cuando se utilizó plasma de ratas hipofisectomizadas, ni tras la adición de GH al medio; pero sí se restauraba cuando el plasma procedía de un animal hipofisectomizado que se había tratado con la hormona. Todo ello sugería la existencia de algún factor mediador de la acción de la GH sobre el crecimiento o somatomedina en el plasma. Más tarde se comprobó la existencia de dos péptidos con dichas características, uno de carácter ácido (SM-C) y otro neutro (SM-A).

En 1978 las dos SM fueron aisladas a partir de plasma humano y, al comprobarse su gran homología estructural con la insulina, se les dio el nombre de factores de crecimiento similares a insulina (insulin-like growth factors) I y II. El IGF-I es un péptido de 70 aminoácidos y carácter básico que se corresponde con la SM-C, mientras que el IGF-II es un péptido de 67 aminoácidos y ligeramente ácido, que se corresponde con la SM-A. Ambos tienen un peso molecular de alrededor de 7.5 kDa y presentan una homología de 70% entre sí, y de 50% con la insulina.

Síntesis y secreción

Como ocurre con otros factores de crecimiento, ambos IGF tienen una expresión ubicua y ejercen sus acciones sobre un gran número de órganos y tejidos. Los niveles plasmáticos de IGF son reflejos de la síntesis hepática del IGF-I y experimentan una importante fluctuación a lo largo de las diferentes etapas de la vida (figura 72-16). Durante el primer año de vida, los niveles circulantes de IGF-I son indetectables, aunque aumentan poco a poco a partir de esta etapa y a lo largo de la infancia, hasta la adrenarquia. En el periodo prepuberal inmediato, los niveles de IGF-I en plasma pasan a estar perfectamente correlacionados con las fases del desarrollo puberal de Tanner, secreción de esteroides sexuales y velocidad de crecimiento. Una vez puesta en marcha la pubertad, la concentración plasmática del IGF-I alcanza el máximo nivel que se va a observar ya en un organismo normal y, desde este momento comienza un lento declinar dependiente de la edad, más marcado a partir de la séptima década de la vida, y en varones que en mujeres. Estos cambios en los niveles plasmáticos de IGF-I son reflejo de los cambios paralelos en la secreción de GH que es el principal regulador de su síntesis.

Regulación de la expresión de los genes del IGF

El gen que codifica el IGF-I se localiza en el brazo largo del cromosoma 12 y contiene seis exones, aunque la secuencia correspondiente a la molécula madura está codificada en los exones 3 y 4. El gen presenta dos lugares alternativos de inicio de la transcripción (que se localizan en los exones 1 y 2) así como secuencias que originan procesamientos alternativos del ARm, por lo que existe una gran variedad de mensajeros de IGF-I. Los transcriptos que se originan a partir del exón 1 son ubicuos, mientras que los que se originan a partir del exón 2 se encuentran sólo en el hígado. El gen que codifica el IGF-II se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 (muy próximo al gen de la insulina) y contiene nueve exones, de los cuales el exón 7 y una pequeña parte del 8 codifican la proteína madura. También en este caso existe una gran variedad de ARN, lo que permite la expresión de diferentes variantes moleculares dependiendo del tipo del tejido o del periodo de desarrollo.

El principal regulador de la expresión del gen del IGF-I es la GH, en especial a través de STAT5b. La GH estimula la transcripción de las dos principales variantes del IGF-I. Los estrógenos son también capaces de estimular su transcripción, siendo responsables de parte del incremento de los niveles de IGF-I que se produce en la pubertad. La regulación de la expresión del gen de IGF-II es menos conocida. La expresión de IGF-II se eleva durante la etapa fetal, y declina a lo largo del desarrollo posnatal, excepto en el cerebro, donde se mantiene elevada durante toda la vida. En relación con la GH, aunque no desempeña una función tan clara como en el caso del IGF-I, el exceso crónico de esta hormona lleva a incremento del ARNm del IGF-II en algunos tejidos, lo que indica la existencia de una regulación tejido-específica.

Receptores del IGF

Existen, al menos, dos tipos de receptores del IGF: el tipo 1 (IGF-R1) y el tipo 2 (IGF-R2) (figura 72-17). El receptor tipo 1 presenta afinidad con IGF-I, IGF-II y, en menor medida con la insulina. El receptor tipo 2 sólo presenta afinidad con IGF-II. Desde un punto de vista funcional, el receptor tipo 1 pertenece a la familia de receptores con actividad tirosina-quinasa (RTK, receptor tyrosin-kinases); está constituido por cuatro cadenas peptídicas (dos cadenas alfa y dos cadenas beta), y presenta una elevada homología con el receptor de insulina. Las cadenas beta son proteínas transmembrana y contienen el dominio tirosina-quinasa en su región intracelular. Las cadenas alfa son enteramente extracelulares y contienen la secuencia de unión al IGF. Ambos tipos de cadenas se encuentran unidos entre sí por puentes disulfuro. La unión de IGF-I a su receptor provoca, en primer lugar, la autofosforilación de residuos de tirosina de las cadenas beta. Una vez autofosforilado, el receptor induce la fosforilación de un sustrato de 185 kDa que se denomina IRS-1 (insulin receptor substrate-1). Los residuos de fosfotirosina de IRS-1 actúan como puntos de anclaje para una serie de proteínas con dominios shc, entre las que se encuentra PI-3K. La activación de PI-3K induce la fosforilación de fosfatidil inositol bifosfato (PIP₂), transformándolo en fosfatidil inositol trifosfato (PIP₃) que, a su vez, será el responsable de la activación de la vía de PDK (phosphoinositide dependent kinase)/Akt (figura 72-18). La fosforilación del dominio intracelular del receptor tipo 1 también permite el reclutamiento de Grb2 y, en consecuencia, la activación de Ras. El receptor tipo 1 es el responsable de mediar la mayor parte de las acciones mitogénicas de los IGF.

A diferencia de lo que ocurre con el receptor tipo 1, el receptor tipo 2 no presenta homología con el receptor de insulina y apenas tiene afinidad con IGF-I o por insulina. Es una proteína monomérica con un corto dominio intracelular que carece de mecanismos de transmisión de la señal. El receptor tipo 2 es idéntico al receptor de manosa-6-fosfato independiente de cationes (CIM6P, cation-independent mannose-6-phosphate), una proteína intracelular implicada en el control del tráfico lisosomal, aunque el significado funcional de esta semejanza se desconoce. Los ratones knock out para este receptor presentan un marcado aumento del crecimiento, por lo que este receptor podría desempeñar un papel inhibitorio.

Acciones biológicas del IGF-I

Como ocurre con un gran número de factores de crecimiento, tanto el IGF-I como el IGF-II ejercen sus efectos sobre todos los órganos y tejidos del organismo. El IGF-I es el principal mediador de la mayor parte de los efectos de la GH sobre el crecimiento, y la presencia de IGF-I es imprescindible para que se produzca un adecuado crecimiento somático. Además, y a diferencia de lo que ocurre con la GH, el IGF-I ejerce también un importante papel en la regulación del crecimiento fetal. El IGF-I tiene, asimismo, un efecto hipoglucemiante que se produce a expensas de estimular la captación celular de glucosa periférica y, en menor medida, restringir su síntesis hepática; y estimular la síntesis proteica. Todas estas acciones están mediadas por el receptor tipo 1.

A diferencia del IGF-I, el IGF-II parece no desempeñar ningún papel en la regulación del crecimiento durante el periodo posnatal, aunque sí es importante en la regulación del crecimiento fetal. Estas acciones son mediadas principalmente (pero no en exclusiva) por el receptor tipo 1.

Proteínas transportadoras de IGF

Hasta el momento se identificaron seis proteínas transportadoras de IGF (IGFBP, IGF-binding proteins) que, a diferencia de lo que ocurre con la GH, no guardan ninguna relación estructural con ninguno de los receptores del IGF. Están codificadas por genes diferentes y guardan un elevado grado de homología entre sí (50-80%). Todas ellas presentan 18 residuos cisteína (16 en el caso de IGFBP-6) que se concentran en dos regiones localizadas en los extremos N- y C-terminal de las moléculas, que quizá, sobre todo las de la región N-terminal, representan los dominios de unión a IGF. Las IGFBP transportan los IGF en plasma, pero son, además, vitales en la regulación de su actividad biológica, al competir con el receptor y, de esta forma, regular el acceso de los IGF a éstos. Las IGFBP, al igual que ocurre con las GHBP, no son meras proteínas de transporte, sino más bien moduladores de la acción de los IGF, que incluso pueden desempeñar funciones propios, en su mayor parte todavía desconocidas, independientes de los péptidos con los que se relacionan.

IGFBP-1

La IGFBP-1 fue la primera proteína transportadora de IGF que se identificó. Es una proteína de 234 aminoácidos codificada por un gen que se localiza en el brazo corto del cromosoma 7. En humanos muestra una afinidad similar por ambos IGF, aunque en la rata se une, de preferencia con IGF-II. La IGFBP-1 se sintetiza en el hígado, ya desde la etapa fetal, y en la placenta. La expresión del gen IGFBP-1 la regula el factor hepático B1 (LF-B1). Otro importante regulador es la insulina y, de hecho, los niveles de ARNm de IGFBP-1 están elevados en los pacientes diabéticos, y disminuidos en los pacientes con insulinomas. La IGFBP-1 aparece en altos niveles en el suero fetal humano y parece desempeñar un importante papel en la regulación del crecimiento fetal.

IGFBP-2

Es una proteína de 289 aminoácidos, codificada por un gen que se localiza en el brazo largo del cromosoma 2. Liga de preferencia el IGF-II, excepto en la rata, en la que muestra igual afinidad por ambos IGF. Al igual que ocurría con la IGFBP-1, se expresa de forma importante durante el desarrollo fetal. El ayuno, o la pérdida de la función hipofisaria, lleva a un incremento de la concentración hepática de IGFBP-2, que se normaliza con la realimentación o con la terapia sustitutiva, respectivamente. La IGFBP-2 es también muy abundante en el líquido cefalorraquídeo.

IGFBP-3

La IGFBP-3 es la más importante de todas las IGFBP, transporta en torno a 75% de la IGF-I circulante. Es una proteína de 264 que codifica un gen que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 7, próximo al gen de la IGFBP-1. La IGFBP-3 se sintetiza en el hígado, sobre todo en las células endoteliales de los sinusoides hepáticos y en las células de Kupfer. En humanos, los niveles de IGFBP-3 son bajos tras el nacimiento, se multiplican por tres desde la infancia hasta el final de la pubertad y después declinan gradualmente. Su concentración en suero humano adulto normal es dos veces mayor que la de las IGFBP-1 y -2, aunque esta proporción puede modificarse en función de la tasa secretora de GH, ya que la IGFBP-3 está bajo control de esta hormona, tanto de forma directa como a través del IGF-I. Por ello, en pacientes acromegálicos, los niveles de IGFBP-3 se incrementan más de dos veces respecto de la población normal, mientras en los sujetos con deficiencia de GH son entre 50-80% menores.

La IGFBP-3 se une con igual afinidad a ambos IGF, salvo en el cerdo, en el que la afinidad por el IGF-II es mucho mayor que por el IGF-I. Sin embargo, todas las moléculas de IGF que circulan unidas a IGFBP-3 lo hacen formando parte de un complejo ternario junto con una proteína de 86 kDa que se denomina subunidad ácido-lábil (ALS, acid-labile subunit). No obstante el marcado carácter hidrofóbico de la ALS que favorece su interacción con otras proteínas existe muy poca ALS unida a IGFBP-3 en ausencia de IGF-I. Sólo cuando se produce la unión IGFBP-3-IGF, el cambio alostérico que ello induce en la molécula de IGFBP-3 lleva entonces a beneficiar su interacción con la ALS y, por tanto, la formación del complejo ternario (figura 72-19). El hecho de que la ALS esté siempre en exceso en el plasma en relación con los otros dos componentes del complejo facilita el que la reacción de formación tenga lugar.

La síntesis de ALS se produce también en el hígado, en este caso en los hepatocitos. El principal regulador de la síntesis de ALS es la GH, de quien dependen además los otros componentes del complejo. Por ello, los cambios en la tasa de secreción de la hormona van a traducirse en modificaciones en los niveles de complejo ternario circulante. Otros factores importantes en la regulación de la síntesis de ALS son los factores metabólicos indicativos del estado nutricional del organismo.

A lo largo del desarrollo, la ALS mantiene el patrón de evolución secretora que se observa para IGF-I y IGFBP-3, por lo que existe una buena correlación entre etapas del crecimiento, o velocidad de éste, y concentración plasmática del complejo ternario. Ahí, la IGFBP-3 y la ALS pueden representar un reservorio de IGF-I del que el péptido puede liberarse cuando las necesidades tisulares lo requieran. Por tanto, y dado que es el IGF-I libre el que actúa, la valoración de la concentración del complejo ternario tiene importancia a la hora de valorar la disponibilidad del IGF-I para sus tejidos diana.

IGFBP-4

A la más pequeña de las IGFBP (con 237 aminoácidos) la codifica un gen que se sitúa en el cromosoma 17. La IGFBP-4 se expresa en hígado y es capaz de unirse tanto a IGF-I como a IGF-II. Por el momento, su función biológica se desconoce.

IGFBP-5

La IGFBP-5 es una proteína de 252 aminoácidos codificada por un gen que se localiza en el cromosoma 5. Es sintetizada por múltiples tejidos, aunque es especialmente abundante en riñón y hueso, donde es la principal IGFBP. Al igual que ocurría con la IGFBP-3, la mayor parte de los IGF que circulan unidos a IGFBP-5 lo hacen formando parte de un complejo ternario junto a la ALS.

IGFBP-6

La más pequeña de las IGFBP (con 216 aminoácidos) es codificada por un gen localizado en el cromosoma 12. La IGFBP-6 tiene mayor afinidad por IGF-II (aunque es también capaz de unirse a IGF-I) y es especialmente abundante en el líquido cefalorraquídeo.