Capítulo 73: Fisiología de la prolactina

La prolactina es una hormona polipeptídica que sintetizan las células lactotropas de la adenohipófisis. Según ha avanzado el conocimiento sobre la fisiología y bioquímica de esta hormona se ha aprendido que ejerce más de 300 funciones en distintos tejidos y órganos del cuerpo, por lo que se puede considerar como una hormona pleiotrópica. Además de la acción reguladora de la secreción láctea, la prolactina modula múltiples funciones en el organismo que pueden agruparse en grandes categorías: agua y balance electrolítico, crecimiento y desarrollo endocrino y metabólico, cerebro y conducta, reproducción, e inmunorregulación y protección.

Los genes que codifican la prolactina, la hormona de crecimiento y la hormona lactógena placentaria provienen de un gen ancestral común que por duplicación y a lo largo de la evolución animal dio lugar a los hoy presentes en el organismo. El gen humano de la prolactina se localiza en el cromosoma 6, tiene un tamaño de unas 10 kb, y está compuesto por cinco exones y cuatro intrones. Dos regiones promotoras regulan su transcripción: la proximal, que controla en específico su expresión hipofisaria, y la más externa que regula su expresión extrahipofisaria. Su RNA mensajero (mRNA) da origen a un polipéptido de 227 aminoácidos que contiene un péptido señal de 28 aminoácidos, por lo que la proteína madura tiene un tamaño de 199 aminoácidos. La prolactina es una proteína monocatenaria con tres puentes bisulfuro formados por seis residuos de cisteína. Es una hormona muy conservada, con una homología de secuencia de 97% entre primates y de 56% entre primates y roedores. La prolactina hipofisaria varía ligeramente de tamaño, dependiendo de la especie: en ratas y ratones es de 197 aminoácidos, mientras que en ovejas, cerdos, bovinos y humanos es de 199 aminoácidos, con un peso molecular de 23 kD. Su estructura secundaria contiene en su mayoría regiones hélices α. La estructura terciaria de la prolactina humana está formada por cuatro largas hélices α que se organizan, de manera antiparalela, de dos en dos.

Aunque la prolactina hipofisaria tiene un peso de 23 kD, existen otras formas moleculares en humanos, que se generan por tres mecanismos distintos: procesamiento alternativo del transcrito original, procesamiento proteolítico y por otras modificaciones postraduccionales. Se detectaron formas de 14, 16 y 24 kD. La forma de 14 kD se genera en el hipotálamo, las de 16 y 22 kD se localizan en hipófisis y en plasma. En algunos casos de hiperprolactinemia se revelaron formas de “macroprolactina”, que consisten en complejos formados por la molécula de prolactina unida a inmunoglobulina G. La prolactina puede glucosilarse en la hipófisis; la unión de los carbohidratos a la proteína se produce por N-glucosilación (nitrógeno) y por O-glucosilación (oxígeno). Los residuos de carbohidratos del oligosacárido pueden contener una relación variable de ácido siálico, fucosa, manosa y galactosa, dependiendo de la especie y del estado fisiológico o patológico del animal. La prolactina también puede fosforilarse. Tanto la fosforilación como la glucosilación disminuyen su actividad biológica, su capacidad de interacción con su receptor y su inmunorreactividad.

Como ya se indicó, el lugar principal de síntesis y secreción de la prolactina son las células lactotropas (que también se conocen como mamotropas) de la adenohipófisis, y representan entre el 20 y el 50% de las células de esta glándula. Desde el punto de vista ontogénico, las células lactotropas, junto con las somatotropas y las tirotropas, proceden del linaje Pit-1 de las células hipofisarias. La morfología de estas células varía entre poliédrica y oval, y se distribuyen en la región lateroventral del lóbulo anterior, y forman una banda adyacente al lóbulo intermedio de la hipófisis. En términos de funcionalidad, la población de células lactotropas presenta una cierta heterogeneidad: las células que se localizan en la zona más externa del lóbulo anterior responden mejor a la TRH (hormona liberadora de tirotropina), mientras que la respuesta a la dopamina es mayor en las células ubicadas en la región más cercana al lóbulo intermedio. Por otra parte, existen células en un estadio intermedio de diferenciación, células mamosomatotropas, capaces de secretar tanto prolactina como hormona de crecimiento. Estas células bifuncionales se convierten en células lactotropas por acción de los estrógenos.

También se detectó prolactina inmunorreactiva en las terminales axónicas del hipotálamo, telencéfalo, hipocampo, amígdala, septo, caudado, putamen, tronco cerebral, cerebelo, médula espinal y órganos circunventriculares. En el hipotálamo, la prolactina se sintetiza de manera independiente de la hipófisis: se comprobó que en ratas hipofisectomizadas sigue detectándose prolactina inmunorreactiva en el hipotálamo. La regulación de la síntesis y secreción hipotalámica de la prolactina responde a estímulos similares a los de la hipófisis. Así, los estrógenos y la angiotensina II incrementan la liberación de prolactina hipotalámica y el péptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal peptide) aumenta los niveles del mRNA; sin embargo, la TRH no provoca ningún efecto.

Además de tener una función de transporte metabólico materno-fetal, la placenta tiene también actividad endocrina: en ella se producen y secretan las hormonas lactógeno placentarias, que son proteínas similares a la prolactina, como la proliferina y proteínas que se relacionan con esta última. La decidua, tejido estromal del endometrio, que se diferencia en la fase luteínica del ciclo menstrual en preparación para la implantación del blastocisto, produce una prolactina indistinguible de la prolactina hipofisaria humana. Su secreción se regula en forma local y no por los factores liberadores de la prolactina (PRF, prolactin-releasing factors) de origen hipotalámico. La progesterona es un potente estimulador de la producción decidual de prolactina, mientras que inhibe la del miometrio. La prolactina presente en el líquido amniótico tiene 23 kD, aunque se detectan también otras formas moleculares, en las que están incluidas agregados y formas proteolíticas. La glucosilación de la prolactina en el líquido amniótico es elevada, y se incrementa a lo largo de la gestación. Su origen es la decidua y fluye al saco amniótico por difusión. La contribución hipofisaria a los niveles de prolactina en líquido amniótico es insignificante, de tal manera que la hipofisectomía o el tratamiento con bromocriptina no hacen disminuir su concentración. Los niveles de prolactina en líquido amniótico comienzan a detectarse a las 10 semanas de gestación, y alcanzan su máximo entre las semanas 20 y 24; su concentración puede llegar a alcanzar entre 50 y 100 veces la de la sangre materna o fetal. Esto se debe a dos factores: el enorme tamaño de la decidua, con una producción estimada en 1 µg de prolactina/g de decidua, y a la elevada vida media de la prolactina en este compartimiento (4.5 horas frente a los 15-20 minutos en sangre).

En la glándula mamaria, la prolactina se sintetiza y se secreta en las células epiteliales. Durante la lactancia, la prolactina se detecta en la leche, ya que además de la contribución de la prolactina sérica, la de las células epiteliales resulta esencial. Tras su síntesis en la célula epitelial, se une a proteínas transportadoras y se secreta por exocitosis a través de la membrana apical a la luz alveolar. En las células epiteliales se produce procesamiento de la prolactina sintetizada, y se observa la presencia de diversas formas proteolíticas de 11, 14, y 16 kD; la leche contiene más formas diferentes de prolactina (agregados, formas glucosiladas y fosforiladas) que el plasma sanguíneo. La forma de 23 kD promueve la proliferación del epitelio mamario, mientras que la de 16 kD inhibe la angiogénesis local. La prolactina que contiene la leche participa en la maduración del sistema inmunitario y neuroendocrino del neonato.

En el sistema inmunitario, las células competentes de timo, médula ósea y bazo, así como los linfocitos periféricos, contienen mRNA de prolactina, y liberan prolactina biorreactiva similar a la hipofisaria, aunque de tamaños moleculares muy dispares, entre 60 y 11 kD, así como una forma glucosilada de 25 kD. La regulación de la síntesis y secreción de prolactina por los linfocitos es diferente a la de la hipófisis y, dado que estas células expresan receptores de dopamina, puede que ésta esté implicada en su regulación. De hecho, la administración de bromocriptina, agonista de la dopamina, que interacciona con los receptores dopaminérgicos tipo 2 (D2), disminuye sus niveles en linfocitos.

El receptor de prolactina es monocatenario y, por homologías estructurales, pertenece a la familia de receptores de citoquinas tipo I, de la que también forma parte el de la hormona de crecimiento (véase capítulo 72). El gen que codifica el receptor de prolactina se localiza en el cromosoma 5 y contiene 10 exones, con una longitud aproximada de 100 kb. Existen tres isoformas mayoritarias del receptor de prolactina que contienen tres regiones definidas: extracelular, transmembrana e intracelular.

La región extracelular está compuesta por 210 aminoácidos y contiene dos dominios de homología de receptores de citoquinas (CRH, cytokine receptor homology region) de unos 100 aminoácidos cada uno, que se denominan D1 (amino terminal) y D2 (próximo a la membrana). Ambos contienen módulos de tipo fibronectina tipo II. El dominio D1 contiene dos puentes disulfuro en el extremo amino terminal, formados por cuatro residuos de cisteína; el D2 contiene un pentapéptido que se conoce como motivo WS (Trp-Ser-aminoácido-Trp-Ser), próximo a la membrana plasmática. Ambos motivos son señas de identidad de la familia de receptores de citoquinas tipo I y desempeñan un papel importante en la definición de la estructura extracelular de estos receptores, por lo que resultan necesarios para la interacción con la hormona. Es importante destacar la existencia de tres residuos de asparagina susceptibles de ser glucosilados, si bien el grado de glucosilación varía en los diferentes órganos donde se expresa el receptor, estado fisiológico y especie animal.

La región de transmembrana, como en todos los receptores de citoquinas, traspasa la membrana celular una sola vez, y contiene 24 aminoácidos.

La zona intracelular de los receptores de citoquinas es la más específica, aunque contiene dos regiones conservadas, las cuales se denominan Caja I y Caja II. La Caja I se localiza en la proximidad de la membrana plasmática, y tiene una secuencia rica en prolinas y aminoácidos hidrofóbicos, está implicada en la interacción con la tirosina quinasa JAK2. Además, el receptor de prolactina, al igual que el de los otros miembros de la familia, contiene varios residuos de tirosina susceptibles de ser fosforilados que, como se verá más adelante, desempeñan una función crucial en la señalización intracelular.

La interacción de la prolactina con su receptor conlleva la dimerización de éste, es decir, la estequiometría es de una molécula de prolactina por dos moléculas de receptor. En un primer paso, la prolactina se une a una molécula de receptor (complejo H₁:R₁) por su primer dominio de unión, formado por varios residuos aminoacídicos presentes en las hélices α-1 y 4. El complejo que se constituye así todavía no es biológicamente activo. A continuación, la prolactina se une, por su segundo dominio de interacción conformado por residuos aminoacídicos presentes en las hélices α-2 y 3, a otra molécula de receptor y constituyen el complejo hormona-receptor (H₁:R₂) activo. Como ya se indicó, los puentes disulfuro en el domino D1 y el motivo WS del dominio D2 del receptor son esenciales para definir su estructura terciaria, que se requiere para la unión eficaz con la hormona.

El receptor funcional de la prolactina se encuentra en la membrana celular, aunque existe una gran porción de receptores en el aparato de Golgi, donde el óxido nítrico activa a la N-acetilglucosamina transferasa responsable de la glucosilación de la región extracelular del receptor, que como consecuencia se transporta a la membrana celular. Tanto la prolactina sola como la que se relaciona con el receptor se translocan al núcleo, donde deben ejercer alguna función que todavía no se determina bien.

En mamíferos, el receptor de prolactina, además de en la glándula mamaria y en ovario, se distribuye por otros órganos: cerebro, hipófisis, corazón, pulmón, timo, bazo, hígado, páncreas, riñón, glándula suprarrenal, útero, músculo esquelético y piel (figura 73-1); el hígado es el órgano donde más se expresa el receptor de prolactina.

El receptor de prolactina puede unirse y activarse por al menos tres tipos de hormonas: la prolactina, la lactógeno placentaria y en primates también la hormona de crecimiento. Los efectos que producen estas hormonas en la célula se deben a la dimerización y activación de su receptor. Como todos los de la familia de citoquinas tipo I, el receptor de prolactina no tiene actividad enzimática; sin embargo, su activación por la hormona provoca un aumento de la fosforilación de proteínas celulares, incluida la del propio receptor en residuos de tirosina. Esto se debe a que el receptor de prolactina une en su región intracelular a dos tipos de proteínas tirosina quinasas: JAK1 y JAK2, miembros de la familia de las Janus quinasas, y las proteínas tirosina quinasas de la familia de protooncogenes Src. La activación de estas enzimas desencadena una serie de señales intracelulares que, dependiendo del contexto celular y fisiológico, determinan procesos de proliferación, supervivencia o diferenciación (figura 73-2). La autofosforilación y activación de ambas quinasas ocurre con rapidez tras la dimerización del receptor, gracias a la intervención de JAK2, y genera un receptor con múltiples residuos de fosfotirosina. Las fosfotirosinas y sus secuencias aminoacídicas adyacentes son dominios de unión de proteínas con dominios SH2 presentes en las tirosina quinasas de la familia de protooncogenes Src y en otras proteínas implicadas en la señalización intracelular. Entre éstas se encuentran los factores de transcripción de la familia de transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT, signal transducer and activators of transcription). En particular, cuatro de sus miembros están implicados en la señalización intracelular de la prolactina: STAT1, STAT3, STAT5a, y STAT5b. Una vez fosforilado el receptor, los STAT se relacionan con los residuos de fosfotirosina de éste a través de sus dominios SH2, y forman un complejo con el receptor y con JAK2. La proximidad de JAK2 a los STAT permite a esta tirosina quinasa fosforilarlas. Una vez fosforilados en tirosina, los STAT se disocian del receptor, y homodimerizan o heterodimerizan. Los dímeros que se forman se translocan al núcleo donde interaccionan con secuencias promotoras específicas, y facilitan la transcripción génica. Existe también una gran familia de proteínas con dominios SH2 que actúan como inhibidoras de las vías JAK/STAT, como: proteínas SH2 inducibles por citoquinas (CIS, cytokine-inducible SH2-containing protein), supresores de la señalización por citoquinas (SOCS, suppressor of cytokine signaling), proteína de unión a la quinasa JAK (JAB, JAK binding protein) y la proteína inducida por los STAT (SSI, STAT-induced STAT inhibition, que inhiben a los STAT); que inhiben la ruta JAK/STAT por vinculación con las JAK (SOCS) o por competición con los STAT por su unión al receptor (CIS).

La activación de las tirosina quinasas Src por prolactina parece ser también un elemento esencial de su señalización intracelular para la proliferación celular, y la diferenciación funcional del epitelio mamario. Al igual que sucede con JAK2, la interacción de las quinasas Src con el receptor es constitutiva, aunque en algunos casos se detectó un incremento de la cantidad que se relaciona tras la estimulación hormonal. En diversos tipos de células se pudo comprobar que la actividad enzimática de las quinasas Src es esencial para promover la proliferación celular, ya que su inhibición conlleva una parada de proliferación subyacente a la no activación de vías de señalización de las MAP quinasas ERK1/2 (mitogenic activated protein kinases; quinasas activadas por mitógenos) y de PI3K/PKB (phosphatidyl-inositol 3ʹ kinase, fosfatidil-inositol 3ʹ quinasa; protein kinase B, proteína quinasa B), que tienen como consecuencia la inhibición de la expresión de c-Myc y de la ciclina D1, esenciales para la progresión del ciclo celular.

Mientras que la supresión génica de JAK2 o la inhibición de su actividad enzimática no altera la activación de las quinasas Src por la prolactina, existen evidencias de que las quinasas Src regulan, gracias a sus dominios adaptadores SH2 y SH3, la activación de JAK2 por prolactina.

Dada la amplia distribución de los receptores de prolactina en los mamíferos, esta hormona ejerce múltiples acciones en el organismo (figura 73-1). De ellas las que mejor se estudiaron son las referentes a la reproducción.

Reproducción

La prolactina desempeña una función importante en el desarrollo morfológico y funcional de la glándula mamaria, así como en la actividad secretora del cuerpo lúteo, por lo que se afectan, por tanto, las funciones reproductoras de los mamíferos.

Glándula mamaria y lactancia

La glándula mamaria se desarrolla en tres grandes etapas, la mamogénesis o crecimiento y desarrollo de la glándula mamaria, la lactogénesis o síntesis de la leche, y la galactogénesis o proceso funcional de la secreción láctea. La mamogénesis comienza con el desarrollo de los rudimentos de las estructuras ductales en el feto durante su maduración en el útero materno; la elongación y arborización de estos ductos primarios ocurrirá en la pubertad, y en los sucesivos ciclos estrales comienza el desarrollo alveolar, que finaliza durante la gestación con la generación de estructuras lóbulo-alveolares y, por último, tras el parto se produce la lactogénesis, y la galactogénesis, con lo que adquiere el epitelio mamario sus propiedades funcionales de la secreción láctea. Estos procesos organogénicos se modulan hormonalmente. Los estrógenos, los adrenocorticoides y la hormona de crecimiento (GH) son necesarios para el desarrollo puberal de la glándula mamaria, y los estrógenos, progesterona y las hormonas lactógeno placentarias (prolactina y lactógeno placentario) durante la gestación. Este crecimiento mamario nunca se retrae por completo después de cada ciclo o al final de la lactancia, y como consecuencia se produce un aumento del desarrollo ductal y alveolar en cada ciclo. La prolactina es necesaria en la ramificación de los conductos y en el crecimiento y desarrollo lóbulo-alveolar de la glándula mamaria durante la gestación. En la lactogénesis la prolactina estimula la captación de aminoácidos, la síntesis de caseína y lactoalbúmina, la captación de glucosa y la síntesis de lactosa, así como de los ácidos grasos de la leche (véase capítulo 82).

Los experimentos que se realizaron con ratones, en los que se suprimió el gen de la prolactina o el de su receptor (prolactin knock out o prolactin receptor knock out, PRL -/- o PRLR -/-) permitieron ver que se produce una mamogénesis anormal, la cual se caracterizó por la ausencia completa de desarrollo lóbulo-alveolar. Debido a estos defectos durante la mamogénesis, estos animales son incapaces de desarrollar las etapas de lactogénesis y galactogénesis. Se puede, por tanto, concluir que la prolactina y su receptor son necesarios para el desarrollo morfológico y funcional de la glándula mamaria. La señalización intracelular de la prolactina en estos procesos conlleva la fosforilación de su receptor y activación de la vía de señalización JAK2/STAT5, que parecen ser esenciales para la acción mamogénica y lactogénica de la prolactina.

Función reproductora en roedores

En los mamíferos, el cuerpo lúteo tiene una función como glándula endocrina temporal del ovario, que se encarga de producir la progesterona esencial para la anidación del óvulo. La formación del cuerpo lúteo se induce en cada ciclo menstrual tras el pico de secreción ovulatoria de la hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone). En roedores, la prolactina es esencial para el mantenimiento del cuerpo lúteo durante la gestación. Inicialmente es la prolactina hipofisaria la responsable de mantener esta función; después, tras la implantación del óvulo, la decidua produce luteotropina, hormona con las características biológicas de prolactina que estimula al cuerpo lúteo. En humanos y primates el endometrio también genera prolactina durante la fase luteínica y la gestación. Una de las funciones más relevantes de la prolactina en el cuerpo lúteo es estimular la expresión de receptores de estrógenos y de LH. Esta última es necesaria para mantener la producción de andrógenos y estradiol mediante la estimulación de la expresión del citocromo P450C17 durante la primera mitad de la gestación. La prolactina promueve la expresión de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17 β-HSD), enzima que se encarga de catalizar la conversión de estrona en estradiol. Además, la prolactina inhibe a la enzima 20α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (20α-HSD) y, en consecuencia, previene el catabolismo de la progesterona durante la gestación. Al final de la misma, los niveles del receptor de prolactina disminuyen drásticamente, lo que incrementa la expresión de 20α-HSD, con la consiguiente caída de los niveles plasmáticos de progesterona, lo cual desencadena el parto. Sin embargo, altas concentraciones de prolactina circulante, estados de hiperprolactinemia (como sucede durante la lactación) y ciertas situaciones patológicas, como en pacientes con tumores hipofisarios secretores de prolactina (prolactinomas), inhiben la luteinización de las células de la granulosa, así como la esteroidogénesis, con lo que se genera una situación de amenorrea o infertilidad, que se acompaña de galactorrea.

Homeostasis

Además de regular funciones reproductoras, la prolactina controla un conjunto de funciones de autorregulación, que conduce al mantenimiento en la composición y propiedades del medio interno del organismo. Entre ellas hay que destacar las acciones inmunorreguladoras de la prolactina, que directa o indirectamente están implicadas en el desarrollo y maduración de las células del timo y de los órganos linfoides periféricos. Tanto en ratones como en el ser humano la prolactina aumenta la producción de anticuerpos; su deficiencia se relaciona con la inmunodeficiencia humoral. De hecho, la prolactina actúa como un mitógeno tanto en linfocitos B como en los T, e incrementa la capacidad fagocítica de los macrófagos.

La prolactina regula también la homeostasis, controlando el transporte de iones sodio, calcio y cloruro a través de las membranas epiteliales del intestino, la captación de aminoácidos por las células epiteliales de la glándula mamaria, así como de otros iones y agua en el riñón. En las glándulas sudoríparas y en las lagrimales la prolactina también modula su composición iónica.

Por último, cabe señalar que la prolactina, junto con el lactógeno placentario y la hormona de crecimiento, tienen actividad angiogénica.

Conducta materna

La influencia de la prolactina en la conducta materna se ha estudiado bien en animales, debe destacarse que la prolactina per se no genera este comportamiento, lo favorece. La comparación entre ratones normales y aquellos que son heterocigóticos para el receptor de prolactina (PRLR +/-) permite deducir que la creación de la zona de nidación, el reagrupamiento de las crías, su amamantamiento y protección se relacionan con la acción de la prolactina.

Los estímulos fisiológicos que regulan la secreción de prolactina son múltiples: la succión del pezón durante la lactancia, el estrés, el aumento de los esteroides del ovario, en especial los estrógenos, etcétera. Estos estímulos los recoge el hipotálamo, que elabora factores liberadores de prolactina (PRF, prolactin releasing factors) y factores inhibidores (PIF, prolactin-inhibiting factors) (figura 73-1). En mamíferos, el hipotálamo ejerce un efecto inhibidor sobre la síntesis y secreción de prolactina, que además está influenciada por otros factores liberados por las células lactotropas de la adenohipófisis (regulación autocrina), así como por otras células de la hipófisis (regulación paracrina). El reflejo neuroendocrino de succión del pezón disminuye la dopamina y estimula la lactancia.

La dopamina es el mayor inhibidor de la síntesis y secreción de prolactina. Las neuronas dopaminérgicas del periventrículo y del núcleo arcuato del hipotálamo son las que a través del tallo hipotálamo-hipofisario secretan dopamina hacia las células lactotropas de la adenohipófisis. La dopamina, tras interaccionar con los receptores dopaminérgicos tipo 2 (D₂) en la membrana de las células lactotropas ejerce su función inhibidora. De hecho, se demostró que en ratones con disrupción génica del receptor dopaminérgico D₂ se produce la hiperplasia del lóbulo lactotropo, que termina por generar adenomas y, en consecuencia hiperprolactinemia. Sin embargo, los niveles de dopamina en el tallo hipotálamo-hipofisario no son suficientes para atribuir a la dopamina el papel de PIF único. Esto hizo pensar en la existencia de otros PIF, como el ácido gamma aminobutírico (GABA) o somatostatina. El GABA se produce por descarboxilación del ácido glutámico, y es metabolizado con rapidez por acción de la GABA-transaminasa. Este aminoácido presente en el sistema nervioso central tiene una acción inhibidora directa sobre las células lactotropas de la adenohipófisis. La serotonina es un potente estimulador de la secreción de prolactina, por lo que el núcleo paraventricular del hipotálamo resulta ser el mediador de la acción de este neurotransmisor. Su efecto no se relaciona con una inhibición de la secreción de dopamina.

Otros neurotransmisores, como la histamina, la noradrenalina, la adrenalina y la acetilcolina, modulan la secreción de prolactina. La histamina actúa a través de sus receptores H1 y H2. La activación de los receptores tipo H1 tiene también un efecto estimulador de la secreción de prolactina. Su acción se produce en el sistema nervioso central, provocando la inhibición de la actividad dopaminérgica de las neuronas dopaminérgicas tuberoinfundibulares (TIDA, tuberoinfundibular dopaminergic neurons). Además, la histamina, mediante sus receptores presinápticos, puede modular la liberación de vasopresina, noradrenalina, serotonina y opiáceos endógenos y, de esta manera, regular la secreción de prolactina. Los receptores tipo H2 inhiben la secreción de prolactina. La acetilcolina actúa sobre los receptores colinérgicos, estimula las neuronas TIDA, y favorece así la secreción de dopamina y la consiguiente inhibición de la secreción de prolactina. La acetilcolina inhibe la acción estimuladora de la morfina sobre la secreción de prolactina, ya que interfiere con su efector inhibidor sobre las neuronas TIDA.

En la regulación de la secreción hipofisaria de prolactina también juegan un papel importante los neuropéptidos, tanto beneficiándola como reprimiéndola. La hormona estimuladora de la tiroides (THR, thyroid-stimulating hormone), además de su función específica sobre la glándula tiroidea, estimula la secreción de prolactina por las células lactotropas de la hipófisis. El péptido intestinal vasoactivo, aunque en un inicio descrito por su acción gastrointestinal, se detectó tanto en hipotálamo como en tallo hipofisario, activando la secreción de prolactina por las células lactotropas. La oxitocina y la vasopresina se sintetizan en los núcleos paraventricular y supraóptico, y se transportan axonalmente al lóbulo neurohipofisario. Los vasos portales que conectan la neurohipófisis con la adenohipófisis permiten su llegada a las células lactotropas, donde promueven la liberación de prolactina. Los péptidos opiáceos endógenos encefalinas, dinorfinas y endorfinas a través de sus receptores µ y κ suprimen la actividad de las neuronas TIDA dopaminérgicas y provocan un incremento de la secreción hipofisaria de prolactina.

Los niveles de prolactina circulante varían a lo largo del ciclo vital. En la infancia son elevados, y disminuyen poco a poco hasta que alcanzan los valores del individuo adulto. Durante la vejez, se produce un nuevo incremento, que se relaciona con un debilitamiento del control inhibidor hipotalámico, y se produce durante esta etapa de la vida. En el varón joven y sano, los niveles plasmáticos de prolactina oscilan alrededor de 5 µg/L, mientras que en la mujer varían entre 5 y 15 µg/L.

Ritmo circadiano de secreción de prolactina

Las concentraciones plasmáticas de prolactina cambian a lo largo del día, y resultan mayores durante el periodo de sueño que durante el de vigilia, e indican que el ritmo de secreción de prolactina en humanos es circadiano. La alta tasa de secreción durante el sueño se vincula con los periodos de movimiento rápido de ojos (REMS radip eye movement sleep). A estas variaciones las modula la función hipotalámica, y en este sentido existen evidencias de que el VIP puede estar implicado en su liberación durante los periodos REMS. La oxitocina hipotalámica, también un estimulador de la liberación hipofisaria de prolactina, desempeña un papel importante en la regulación de su ritmo de secreción. Por otra parte, el tono dopaminérgico del hipotálamo ejerce un efecto inhibidor sobre la secreción de prolactina. De hecho, se observó que la actividad dopaminérgica de las neuronas TIDA disminuye con anterioridad a la elevación de los niveles plasmáticos de prolactina, lo que indica que la liberación de dopamina hipotalámica en el vaso portal que llega a la hipófisis presenta ritmos circadianos que se relacionan con los periodos de reducción de las tasas secretoras de prolactina.

Patrón de secreción de prolactina vinculado con los ciclos de reproducción

Los niveles de prolactina se mantienen sin variaciones significativas durante el ciclo menstrual, tanto en la fase luteínica como en la folicular. Durante la gestación su concentración se incrementa poco a poco hasta el parto, donde se produce una drástica disminución. La succión del pezón durante la lactancia es el estímulo secretor de prolactina que mejor se conoce y se superpone sobre el control de su secreción endógena circadiana. La estimulación del pezón provoca una respuesta somática que se transmite a través de la médula espinal y llega al hipotálamo, donde se produce un incremento de serotonina y β-endorfina, lo que provoca una reducción de dopamina y un aumento de la secreción de prolactina. El estímulo mamario también produce un incremento de liberación de oxitocina, que por el torrente sanguíneo llega a la mama, donde induce la contracción de las células mioepiteliales, con la consiguiente reducción de la luz de los conductos galactóforos y la eyección de la leche.

El aumento de la secreción de prolactina hipofisaria durante la lactancia provoca la inhibición de la hormona liberadora de gonadotropinas (LH y FSH) interrumpiéndose el ciclo reproductor (ciclo menstrual). Esta fase de infertilidad o amenorrea transitoria termina con la bajada de la leche.

La secreción láctea independiente del proceso de amamantamiento se denomina galactorrea, y se relaciona con procesos de hiperprolactinemia, como consecuencia de tumores hipofisarios productores de prolactina (hiperprolactinomas). Estas altas tasas de prolactina circulante son causa de infertilidad tanto en mujeres como en hombres, aunque en los varones la galactorrea es muy poco frecuente.