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Dada la amplia distribución de los receptores de prolactina en los mamíferos, esta hormona ejerce múltiples acciones en el organismo (figura 73-1). De ellas las que mejor se estudiaron son las referentes a la reproducción.
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La prolactina desempeña una función importante en el desarrollo morfológico y funcional de la glándula mamaria, así como en la actividad secretora del cuerpo lúteo, por lo que se afectan, por tanto, las funciones reproductoras de los mamíferos.
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Glándula mamaria y lactancia
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La glándula mamaria se desarrolla en tres grandes etapas, la mamogénesis o crecimiento y desarrollo de la glándula mamaria, la lactogénesis o síntesis de la leche, y la galactogénesis o proceso funcional de la secreción láctea. La mamogénesis comienza con el desarrollo de los rudimentos de las estructuras ductales en el feto durante su maduración en el útero materno; la elongación y arborización de estos ductos primarios ocurrirá en la pubertad, y en los sucesivos ciclos estrales comienza el desarrollo alveolar, que finaliza durante la gestación con la generación de estructuras lóbulo-alveolares y, por último, tras el parto se produce la lactogénesis, y la galactogénesis, con lo que adquiere el epitelio mamario sus propiedades funcionales de la secreción láctea. Estos procesos organogénicos se modulan hormonalmente. Los estrógenos, los adrenocorticoides y la hormona de crecimiento (GH) son necesarios para el desarrollo puberal de la glándula mamaria, y los estrógenos, progesterona y las hormonas lactógeno placentarias (prolactina y lactógeno placentario) durante la gestación. Este crecimiento mamario nunca se retrae por completo después de cada ciclo o al final de la lactancia, y como consecuencia se produce un aumento del desarrollo ductal y alveolar en cada ciclo. La prolactina es necesaria en la ramificación de los conductos y en el crecimiento y desarrollo lóbulo-alveolar de la glándula mamaria durante la gestación. En la lactogénesis la prolactina estimula la captación de aminoácidos, la síntesis de caseína y lactoalbúmina, la captación de glucosa y la síntesis de lactosa, así como de los ácidos grasos de la leche (véase capítulo 82).
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Los experimentos que se realizaron con ratones, en los que se suprimió el gen de la prolactina o el de su receptor (prolactin knock out o prolactin receptor knock out, PRL -/- o PRLR -/-) permitieron ver que se produce una mamogénesis anormal, la cual se caracterizó por la ausencia completa de desarrollo lóbulo-alveolar. Debido a estos defectos durante la mamogénesis, estos animales son incapaces de desarrollar las etapas de lactogénesis y galactogénesis. Se puede, por tanto, concluir que la prolactina y su receptor son necesarios para el desarrollo morfológico y funcional de la glándula mamaria. La señalización intracelular de la prolactina en estos procesos conlleva la fosforilación de su receptor y activación de la vía de señalización JAK2/STAT5, que parecen ser esenciales para la acción mamogénica y lactogénica de la prolactina.
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Función reproductora en roedores
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En los mamíferos, el cuerpo lúteo tiene una función como glándula endocrina temporal del ovario, que se encarga de producir la progesterona esencial para la anidación del óvulo. La formación del cuerpo lúteo se induce en cada ciclo menstrual tras el pico de secreción ovulatoria de la hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone). En roedores, la prolactina es esencial para el mantenimiento del cuerpo lúteo durante la gestación. Inicialmente es la prolactina hipofisaria la responsable de mantener esta función; después, tras la implantación del óvulo, la decidua produce luteotropina, hormona con las características biológicas de prolactina que estimula al cuerpo lúteo. En humanos y primates el endometrio también genera prolactina durante la fase luteínica y la gestación. Una de las funciones más relevantes de la prolactina en el cuerpo lúteo es estimular la expresión de receptores de estrógenos y de LH. Esta última es necesaria para mantener la producción de andrógenos y estradiol mediante la estimulación de la expresión del citocromo P450C17 durante la primera mitad de la gestación. La prolactina promueve la expresión de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17 β-HSD), enzima que se encarga de catalizar la conversión de estrona en estradiol. Además, la prolactina inhibe a la enzima 20α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (20α-HSD) y, en consecuencia, previene el catabolismo de la progesterona durante la gestación. Al final de la misma, los niveles del receptor de prolactina disminuyen drásticamente, lo que incrementa la expresión de 20α-HSD, con la consiguiente caída de los niveles plasmáticos de progesterona, lo cual desencadena el parto. Sin embargo, altas concentraciones de prolactina circulante, estados de hiperprolactinemia (como sucede durante la lactación) y ciertas situaciones patológicas, como en pacientes con tumores hipofisarios secretores de prolactina (prolactinomas), inhiben la luteinización de las células de la granulosa, así como la esteroidogénesis, con lo que se genera una situación de amenorrea o infertilidad, que se acompaña de galactorrea.
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Además de regular funciones reproductoras, la prolactina controla un conjunto de funciones de autorregulación, que conduce al mantenimiento en la composición y propiedades del medio interno del organismo. Entre ellas hay que destacar las acciones inmunorreguladoras de la prolactina, que directa o indirectamente están implicadas en el desarrollo y maduración de las células del timo y de los órganos linfoides periféricos. Tanto en ratones como en el ser humano la prolactina aumenta la producción de anticuerpos; su deficiencia se relaciona con la inmunodeficiencia humoral. De hecho, la prolactina actúa como un mitógeno tanto en linfocitos B como en los T, e incrementa la capacidad fagocítica de los macrófagos.
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La prolactina regula también la homeostasis, controlando el transporte de iones sodio, calcio y cloruro a través de las membranas epiteliales del intestino, la captación de aminoácidos por las células epiteliales de la glándula mamaria, así como de otros iones y agua en el riñón. En las glándulas sudoríparas y en las lagrimales la prolactina también modula su composición iónica.
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Por último, cabe señalar que la prolactina, junto con el lactógeno placentario y la hormona de crecimiento, tienen actividad angiogénica.
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La influencia de la prolactina en la conducta materna se ha estudiado bien en animales, debe destacarse que la prolactina per se no genera este comportamiento, lo favorece. La comparación entre ratones normales y aquellos que son heterocigóticos para el receptor de prolactina (PRLR +/-) permite deducir que la creación de la zona de nidación, el reagrupamiento de las crías, su amamantamiento y protección se relacionan con la acción de la prolactina.