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La función fisiológica de la glándula pineal en los seres humanos todavía se desconoce. Muchas de las funciones descritas en invertebrados, peces, aves o mamíferos inferiores no son extrapolables a la especie humana. Tal es el caso del control de la reproducción estacional, una de las funciones pineales que mejor se conoce en mamíferos inferiores, pero que no parece estar presente en los humanos. La amplia distribución de los receptores de melatonina y la existencia de acciones independientes de receptores, configura un amplio espectro de posibles tejidos diana para esta hormona. Si a esto se agrega la descripción de una enorme variedad de efectos que se derivan de su administración exógena, se puede caer en la tentación de concluir que se está ante una hormona que posee variadas acciones. Sin embargo, hay que tener siempre presente la diferencia entre lo que serían las funciones fisiológicas de la glándula pineal y los efectos de la administración de melatonina, a dosis que están muchas veces en el rango farmacológico. En la descripción que sigue, se aclara siempre de qué tipo de efectos se habla.
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Acciones cronobióticas
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Un posible papel fisiológico de la melatonina en los seres humanos podría ser la regulación de ritmos circadianos. De hecho, es en el caso de los ritmos circadianos de temperatura corporal y vigilia/sueño donde la función moduladora de la melatonina parece más clara. La administración de melatonina exógena es capaz de sincronizar el ciclo sueño-vigilia en sujetos ciegos o en ancianos con algún trastorno del sueño, así como prevenir o aminorar los trastornos que se originan por los vuelos transmeridianos (jet lag), el trabajo en turnos rotatorios o algunos trastornos afectivos de naturaleza estacional. La melatonina es responsable, al menos en parte, del descenso nocturno de la temperatura central. La concentración plasmática máxima de melatonina se alcanza coincidiendo con el valor mínimo de la temperatura corporal. Dada la relación entre la caída nocturna de la temperatura corporal y el inicio del sueño, la melatonina, aunque sea de manera indirecta, podría formar parte de los mecanismos desencadenantes del sueño. Existen otros datos, como la relación entre la duración del sueño y la secreción de melatonina, o entre insomnio y disminución de la síntesis de melatonina, o el hecho de que la supresión de melatonina por exposición a luz brillante aumente el estado de alerta, que sugieren una posible función de la misma como moduladora del sueño. Tras el nacimiento, la consolidación del sueño nocturno comienza a apreciarse hacia los 3-4 meses de vida, coincidiendo con la instauración de los ritmos de melatonina, y el niño permanece despierto durante la mayor parte del día y concentra la mayor parte del sueño en la noche. Sin embargo, algunos autores postulan un efecto hipnógeno directo de la melatonina distinto al que se comentó de carácter cronobiótico.
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La transferencia placentaria de melatonina entre la madre y el feto, así como entre la madre y el lactante, a través de la leche, podrían servir como una señal humoral capaz de sincronizar el marcapasos endógeno antes de que se desarrollen los mecanismos cronobióticos individuales.
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Pubertad y reproducción
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La glándula pineal participa en el control del desarrollo puberal en roedores, ya que la pinealectomía adelanta la aparición de la pubertad y la exposición a días cortos retrasa la maduración sexual. Sin embargo, y al igual que ocurre con la reproducción estacional, la administración de melatonina puede inducir tanto avances como retrasos en el desarrollo gonadal, dependiendo de la especie, la pauta de administración y el momento en que se realice. En la especie humana existen diversas observaciones clínicas de pubertad precoz que se relacionan con tumores destructores de células secretoras pineales, así como retrasos puberales, los cuales se vinculan con tumores pineales parenquimatosos que cursan con hipersecreción de melatonina. Al asumir un efecto frenador de la melatonina pineal sobre el desarrollo gonadal, como se ha descrito en algunos animales experimentales, la reducción en sus niveles nocturnos un poco antes de la pubertad podría eliminar una influencia inhibidora y contribuir al desarrollo gonadal. Sin embargo, no está claro si estos hallazgos representan una relación causal, reflejan una relación entre producción de melatonina pineal y maduración corporal, o se trata sólo de una coincidencia cronológica.
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El hecho de que la especie humana no parezca tener estacionalidad reproductora, no indica que la melatonina carezca de acciones sobre este sistema reproductor. Un posible efecto modulador de la melatonina sobre la síntesis de esteroides ováricos en la mujer podría deducirse de observaciones como la relación inversa entre melatonina y estradiol a lo largo del ciclo anual, el significativo aumento del estradiol circulante en mujeres expuestas a luz durante la noche (con la consiguiente supresión de la síntesis de melatonina), la expresión de receptores de melatonina en células granulosas y luteales humanas, o la presencia de melatonina en el fluido folicular humano en concentraciones superiores a las plasmáticas.
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Es interesante recordar que en la mujer, tras la menopausia, la síntesis de estrógenos se lleva a cabo en numerosos tejidos a partir de los andrógenos suprarrenales, que se transforman en estrógenos por la acción de enzimas como las aromatasas. Pues bien, recientemente se demostró que la melatonina es capaz de inhibir tanto la expresión como la actividad de estas enzimas. Estos hechos podrían tener relevancia en cuanto a la posible utilización de la melatonina como un agente terapéutico en el cáncer mamario.
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Antioxidante endógeno
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La melatonina, además de ser un potente neutralizador de radicales libres, merced a su capacidad para transferir electrones a radicales hidroxilo, aniones superóxido, etcétera, posee la capacidad de estimular la expresión de enzimas antioxidantes, como la superóxido dismutasa, glutatión-peroxidasa y glutatión-reductasa, así como para inhibir la de enzimas prooxidantes, como la óxido nítrico sintetasa. Estas acciones, que se demostraron al inicio, tras la administración de dosis farmacológicas de melatonina, fueron confirmadas hace poco con concentraciones fisiológicas de la hormona. Dada la importancia que el estrés oxidativo parece tener en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas o en el proceso general de envejecimiento, el posible papel de la melatonina en estos casos es objeto de estudio.
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Otras acciones e implicaciones clínicas de la melatonina
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Aunque en los últimos años se popularizó, en algunos países, el uso incontrolado de la melatonina como producto de parafarmacia, ni los hallazgos experimentales ni las observaciones clínicas permiten aún avalar la mayoría de sus supuestos beneficios, y no existe suficiente consenso médico respecto de su utilidad, con excepción, quizá, de su utilización en trastornos de origen cronobiológico.
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Los posibles usos terapéuticos de la melatonina pueden resumirse como sigue: a) acción cronobiótica y resincronizante, dependiente de su capacidad para actuar de forma directa sobre diferentes marcapasos endógenos (en especial los NSQ del hipotálamo), y que resultó de cierta utilidad en la inducción del sueño o en los trastornos relacionados con el jet lag y el trabajo rotatorio; b) acción inmunoestimulante, que se relaciona con sus efectos sobre diferentes células del sistema inmunitario; d) acción antioxidante, basada en su capacidad para secuestrar radicales libres, lo que reduciría el daño macromolecular en diferentes órganos; c) acción antineoplásica, dependiente de su posible capacidad antiestrogénica, inmunoestimulante y antioxidante, que le permitiría retrasar el crecimiento de diversos tipos de tumores. Estudios experimentales demostraron sus efectos oncostáticos en diversas líneas celulares de cáncer mamario, endometrial, prostático, colorrectal y en melanomas, pero no existen aún suficientes evidencias de su utilidad clínica; d) acción antienvejecimiento, que podría ser una consecuencia de las acciones anteriores, en especial las antioxidantes, y que estaría relacionada con la marcada reducción en los niveles nocturnos de melatonina que se observa en individuos de edad avanzada.