Capítulo 74: Glándula pineal

La glándula pineal de los mamíferos es un órgano de secreción interna que transforma señales medioambientales, como la alternancia luz/oscuridad, en mensajeros químicos circulantes, como la melatonina, capaces de regular diversas funciones del organismo, adaptándolas a los cambios que su demanda experimenta a lo largo del ciclo día/noche. La actividad de la glándula presenta un ritmo circadiano, es decir, con un periodo de alrededor de 24 horas, el cual se sincroniza por el ciclo luz/oscuridad. La secreción de melatonina es elevada durante las horas nocturnas, mientras que los valores de secreción diurna son muy bajos. La melatonina constituye la única señal humoral que se sabe que marca el tiempo (días y estaciones del año) a otros sistemas fisiológicos.

Aunque la melatonina no es el único producto que secreta la pineal, sí es el más estudiado, y del que parece derivar la mayoría de las funciones atribuidas a la glándula; ésta es la razón por la que por lo general se identifica la actividad pineal con las acciones de la melatonina.

Origen embriológico, situación, relaciones y estructura

Desde el punto de vista filogenético, las células que constituyen el parénquima pineal y los pinealocitos (figura 74-1A) proceden de las células fotorreceptoras presentes en la pineal de peces y anfibios, si bien en los mamíferos perdieron ya sus características sensoriales para adquirir las propias de las células neuroendocrinas.

En la especie humana, la glándula pineal se origina como una evaginación de la capa ependimaria que forma el techo del tercer ventrículo, entre la habénula y la comisura posterior, con la que permanece unida a través del tallo pineal. En el adulto, la pineal es un órgano impar, de forma cónica, de 8 mm de anchura por 5 mm de longitud, y un peso de 100-180 mg. Se sitúa debajo del esplenio del cuerpo calloso, ocupa una depresión entre los tubérculos cuadrigéminos del mesencéfalo. La pineal está envuelta por una capa pial, desde la que penetran vasos sanguíneos, fibras nerviosas amielínicas y tractos de tejido conectivo (figura 74-1D). Con el envejecimiento los tractos conectivos se hacen más prominentes, y aparecen depósitos de calcio (acérvula) (figura 74-1B). En el seno de la malla conectiva se encuentran células gliales y un tipo celular especial, el pinealocito, que constituye el elemento con actividad secretora.

Inervación y vascularización

La actividad secretora de la pineal de los mamíferos y su adaptación a un patrón circadiano requieren la integridad de su inervación. Las conexiones neurales entre la retina y la pineal son similares en todos los mamíferos, entre los que se incluye la especie humana (figura 74-1D). Las señales neurales que se originan en la retina se envían al hipotálamo a través de los axones de las células ganglionares, que constituyen el tracto retinohipotalámico (RHT). En el quiasma, estas fibras se separan del tracto óptico principal para dirigirse a los NSQ, de donde parte una vía multisináptica que hace escalas en los núcleos paraventriculares del hipotálamo (NPV) y la columna intermediolateral de la médula espinal torácica. Desde allí, los axones preganglionares procedentes de las neuronas simpáticas espinales establecen conexiones con las neuronas del ganglio cervical superior (GCS). Para finalizar, fibras posganglionares del GCS (nervios conarios) se introducen en el parénquima pineal y alcanzan los pinealocitos. Los neurotransmisores se liberan a los espacios perivasculares desde donde difunden a los pinealocitos (figura 74-1D). En algunas especies de mamíferos, incluidos los primates, se han descrito contactos semejantes a sinapsis entre las fibras nerviosas simpáticas y los pinealocitos.

En los mamíferos el principal neurotransmisor que utilizan las fibras posganglionares simpáticas es la noradrenalina (NA), aunque diversos péptidos, como el neuropéptido Y (NPY) y el péptido intestinal vasoactivo (VIP), aparecen como cotransmisores que podrían modular la transmisión adrenérgica. Además, se observó la presencia de fibras parasimpáticas colinérgicas, quizá relacionadas con la regulación de la actividad secretora de la glándula.

El flujo sanguíneo pineal es muy elevado (4 mL/min/g), sólo inferior al renal, y es suministrado por las arterias coroideas posteriores. En la mayoría de los mamíferos, incluido el hombre, los capilares pineales no poseen uniones estrechas entre sus células endoteliales, por lo que la pineal es un órgano que carece de barrera hematoencefálica. El drenaje venoso se canaliza hacia la vena cerebral magna o las venas cerebrales internas. En la mayoría de las especies los productos pineales se secretan de forma directa a la circulación periférica, pero en algún caso es posible que exista secreción directa al líquido cefalorraquídeo (LCR) a través de células ependimales, o incluso de pinealocitos en contacto directo con el LCR.

Si bien en la glándula pineal de diversas especies se detectaron sustancias de naturaleza química muy variada, las únicas cuya producción y secreción por parte de las células pineales se demostraron son las indolaminas sintetizadas a partir del triptófano, de las cuales la N-acetil-5-metoxitriptamina (melatonina) constituye el compuesto que más se acepta como hormona pineal (figura 74-1C).

La síntesis de melatonina (figura 74-2) comienza con la captación del triptófano por los pinealocitos a través de un mecanismo de transporte activo bajo control adrenérgico. Una vez en el pinealocito, el triptófano se transforma en serotonina mediante procesos de hidroxilación y decarboxilación. La serotonina, cuya concentración en la pineal excede a la de cualquier otro órgano corporal, y presenta variaciones circadianas (niveles que se elevan en las horas de luz y se reducen en las de oscuridad), se transforma a N-acetilserotonina (NAS) por la acción de la arilalkilamina N-acetiltransferasa (AANAT). Esta enzima, que también muestra una marcada ritmicidad circadiana, parece constituir el paso limitante en la cadena de síntesis de melatonina. La NAS se metila a melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) por la acción de la enzima hidroxiindol-O-metiltransferasa (HIOMT).

La melatonina no se sintetiza sólo en la pineal. Se han descrito otros lugares de síntesis como la retina, el tracto gastrointestinal, la piel o la médula ósea, pero la contribución de estos sitios extrapineales a los niveles plasmáticos de melatonina es poco relevante, y sus acciones en estos órganos probablemente sean de tipo autocrino o paracrino.

Debido a su alto grado de liposolubilidad, una gran cantidad de melatonina difunde a la circulación a medida que se sintetiza. La melatonina se transporta en el plasma, tanto unida a la albúmina (70%), como en forma libre (30%).

La mayor parte de la hormona circulante se inactiva mediante conversión hepática en 6-hidroximelatonina y se excreta por la orina en forma de sulfatos (75%) o glucurónidos (5%). El principal metabolito urinario es la 6-sulfatoximelatonina, y su medida constituye un método no invasivo para monitorizar la función pineal en el ser humano. Otra fracción de la melatonina circulante se transforma en el cerebro en compuestos que se derivan de la quinurenamina (15%), quizá relacionados con alguna acción central de la melatonina. Sólo una pequeña fracción de la melatonina plasmática se excreta en forma libre (0.5%).

Como resultado de la activación nocturna de la enzima AANAT en respuesta a la NA que se libera cíclicamente por los terminales simpáticos posganglionares, la síntesis y secreción de melatonina por la glándula pineal presenta un patrón circadiano (figura 74-1E). Las modificaciones en intensidad y duración de la iluminación ambiental los detectan los fotorreceptores retinianos y se transmiten a los NSQ del hipotálamo (que se consideran como el principal marcapasos endógeno o “reloj biológico” en los mamíferos), sincronizando su actividad oscilatoria intrínseca con el ritmo de 24 horas impuesto por el ciclo luz-oscuridad. Desde los NSQ la información fotoperiódica se transmite a la pineal a través de la vía RHT, e induce variaciones en la tasa de liberación de NA a partir de los terminales simpáticos pineales (figura 74-3).

La síntesis de melatonina (figura 74-4) se inicia por la unión de la NA a adrenorreceptores β₁ en la membrana de los pinealocitos (señal on) que, a través de una proteína G_s, incrementa la actividad de la adenilatociclasa (AC), e induce un rápido aumento en los niveles intracelulares de AMP cíclico (cAMP). La activación concurrente del receptor α₁ potencia la acumulación de cAMP, a través de un mecanismo que implica activación de la fosfolipasa C (PLC), hidrólisis del fosfatidil inositol, elevación de la concentración de Ca⁺⁺ intracelular y translocación o activación de una proteína quinasa dependiente de calcio (PKC), con lo que se induce la fosforilación de algún componente del sistema y se potencia la activación β-adrenérgica. El cAMP, a su vez, actúa sobre una proteína quinasa A (PKA_i), activándola (PKA_a) e induce así la fosforilación de proteínas nucleares capaces de activar la AANAT (presente en forma inactiva). Esta misma PKA_a fosforila proteínas CREB (cAMP response element binding protein), las cuales actúan como factores de transcripción de fragmentos del DNA sensibles al cAMP (CRE, cAMP response element), capaces de inducir la síntesis de novo de AANAT. De esta forma, tanto la AANAT activada, como la sintetizada ex novo, catalizan la transformación de serotonina en NAS, que será, a continuación, metilada por la HIOMT a melatonina. La señal off, que determina el final de la síntesis, depende de la expresión de un ICER (inducible cAMP early repressor), el cual inhibe la transcripción del gen de la AANAT. El mismo CREB, cuya fosforilación inicia la transcripción del gen de la AANAT, induce también, con un cierto retardo cuyo mecanismo se desconoce, la transcripción del ICER que marcará el final de la misma (figura 74-4).

Fotoperiodo

En condiciones normales, el fotoperiodo es el principal determinante del ritmo de secreción de melatonina. Tanto la amplitud como la duración del pico nocturno de melatonina se relacionan de manera directa con la duración de la noche (figura 74-5). En los roedores este ritmo desaparece si se exponen a iluminación continua, gangliectomía cervical superior o destrucción de los NSQ. Sin embargo, el ritmo se hace independiente del control fotoperiódico si se les somete a enucleación óptica bilateral o se les mantiene en oscuridad; en estas situaciones de falta de señales externas, el ritmo de secreción de melatonina se corresponde con la actividad rítmica del marcapasos endógeno, los NSQ. En la especie humana existen marcadas diferencias entre individuos de la misma edad y sexo en la amplitud, fase y cantidad total de melatonina que se secreta, pero una gran constancia en el patrón secretor de cada individuo. En sujetos con ceguera total, que carecen, por tanto, del efecto sincronizador de la luz, el ritmo de melatonina presenta un periodo algo mayor de 24 horas, es decir, el correspondiente al marcapasos endógeno. En individuos con normalidad visual, el ritmo de melatonina puede readaptarse a un nuevo ciclo luz-oscuridad si se invierte la fase de iluminación, aunque se necesitan varios días para que la secreción máxima de melatonina se relacione de nuevo con las horas de oscuridad. Ello explica parte de las alteraciones neuroendocrinas que se observan en algunos sujetos al trasladarse de región horaria en vuelos transmeridianos, y que se caracterizan por una sensación de malestar general, que se acompaña de trastornos del sueño y el estado de ánimo, disminución del rendimiento y trastornos gastrointestinales (síndrome de jet lag). Algo similar ocurre en los trabajadores con turnos rotatorios que incluyen la noche.

Estacionalidad

Dado que la duración relativa del día y la noche se modifica a lo largo del año, el ritmo de secreción de melatonina tiene también un componente estacional (figura 74-5). En los animales con reproducción estacional, los cambios circanuales en la secreción de melatonina constituyen las señales que definen los periodos de actividad reproductora (figura 74-6). En la especie humana los estudios son insuficientes, pero también se ha descrito un ritmo circanual en los niveles plasmáticos de melatonina, con valores más elevados durante los meses de otoño e invierno, y más reducidos durante primavera y verano. Sin embargo, no parece que estas variaciones anuales determinen cambios estacionales en la función reproductora de humanos.

Edad y desarrollo

La secreción nocturna de melatonina presenta cambios marcados a lo largo de la vida, tanto en la especie humana como en los animales experimentales estudiados. En los seres humanos, el ritmo circadiano de melatonina se establece hacia los dos meses de vida, y sus niveles plasmáticos nocturnos aumentan con rapidez hasta alcanzar un pico a los 3-5 años, quizá como producto de la maduración de los mecanismos neurales que controlan la actividad pineal. Después, la concentración plasmática de melatonina durante la noche disminuye para alcanzar valores mínimos en torno a la pubertad, estabilizarse a lo largo de la edad adulta (30-50 años) y reducirse de modo notable hasta la casi desaparición del ritmo día-noche durante la vejez. Las causas precisas de estas variaciones no han sido aún bien establecidas.

Otros factores

Aunque el fotoperiodo es el principal determinante de la actividad pineal, se han descrito otros factores capaces de ejercer algún tipo de modulación sobre la secreción de melatonina. Éste es el caso de algunas hormonas, en especial las procedentes del sistema reproductor. En la especie humana se sugirió que la reducción en los niveles nocturnos de melatonina antes de la aparición de la pubertad, o en los días que preceden a la ovulación, podría desempeñar una función permisiva respecto de los mecanismos centrales y periféricos responsables de ambos fenómenos, al disminuir una hipotética acción inhibidora de esta hormona pineal sobre varios niveles del eje reproductor. Sin embargo, la reducción en la secreción nocturna de melatonina podría ser la consecuencia, y no la causa, de la elevación en los niveles circulantes de gonadotropinas y hormonas gonadales, o tratarse sólo de una coincidencia cronológica sin relación causal alguna. En este sentido, es interesante constatar, por ejemplo, que el estradiol, en pinealocitos aislados de ratas ovariectomizadas, inhibe la respuesta a la estimulación adrenérgica a través de una modulación del número o estado funcional de los β-adrenoceptores, lo que explicaría una reducción en la síntesis de melatonina.

En lo que se refiere a otras secreciones hormonales, se han descrito interacciones recíprocas entre la pineal y la adenohipófisis, la tiroides, el páncreas endocrino y la médula suprarrenal. Además, en roedores se propuso que la melatonina podría participar en las reacciones de estrés. En la especie humana, sin embargo, estas relaciones no se han confirmado, con excepción de un aumento en los niveles plasmáticos de melatonina en mujeres tras la realización de ejercicio físico intenso.

La figura 74-7 resume los mecanismos de acción propuestos para la melatonina.

Unión a receptores de membrana

Hasta el momento se han clonado y caracterizado dos tipos de receptores de melatonina de alta afinidad (MT₁ y MT₂), acoplados a proteínas G (figura 74-7[1]). Los receptores MT₁ (que previamente se denominaron ML_1A) poseen una afinidad (K_d = 20-40 pM) algo mayor que los MT₂ (K_d = 160 pM), los cuales en un inicio recibieron el nombre de ML_1B. Los MT₁ y MT₂ se identificaron en humanos (cromosoma 4q35 u 11q21-22) y son receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G_i, que median la inhibición de la AC, y reducen la producción de cAMP, la activación de la PKA y la fosforilación de CREB. Además, los MT₁ controlan la movilización del Ca⁺⁺ a través de proteínas Gq11, mientras que los MT₂ inhiben la guanilato ciclasa.

Los receptores MT₁ y MT₂ se expresan individualizados o en conjunto con diversas estructuras neurales y neuroendocrinas, además de algunos órganos periféricos. Los receptores MT₁ son abundantes en los NSQ, hipotálamo medio basal, pars tuberalis de la adenohipófisis, cerebelo, hipocampo, vías dopaminérgicas centrales (sustancia negra, área tegmental ventral, núcleo accumbens, caudado-putamen) y retina. Asimismo, están presentes en otras regiones extraneurales como ovarios, glándulas mamarias, vasos sanguíneos (coronarias y aorta), riñones, hígado, vesícula biliar, piel y células del sistema inmune. La expresión de los receptores MT₂ se restringe más a estructuras cerebrales y retina, aunque también están presentes en pulmones, miometrio, coronarias, aorta, ovarios, duodeno y adipocitos.

Las acciones de la melatonina a través de estos receptores son de carácter modulador, y se relacionan con la transmisión de una información temporal y la regulación de diversos ritmos endógenos de tipo circadiano y estacional, incluyendo el ciclo sueño-vigilia y la reproducción. En estudios in vitro se encontró que la melatonina podría regular la actividad neuronal en ciertas regiones neurales, a través de una estimulación o una inhibición del receptor GABA_A, mediada por el receptor MT₁ o MT₂, respectivamente.

Un tercer tipo de sitio de unión para la melatonina, que se conocía como receptor MT₃ (antes ML_1C), de baja afinidad, no es un receptor en sentido estricto, sino la enzima citosólica quinona reductasa 2. Este tipo de enzimas se expresa en diferentes tejidos, incluido el cerebro, y se supone que participa en la protección frente al estrés oxidativo.

Unión a receptores nucleares

Algunos de los efectos de la melatonina no son explicables por su unión a receptores de membrana. Debido a su carácter lipofílico, la melatonina puede difundir a través de las membranas celulares y alcanzar el núcleo celular, donde podría unirse a receptores RZR/RORα (figura 74-7[2]). Estos receptores son factores de transcripción que pertenecen a la superfamilia de receptores del ácido retinoico, y su naturaleza como receptores nucleares de melatonina es aún controvertida.

Unión a calmodulina

La melatonina es capaz de interactuar con proteínas intracelulares, como la calmodulina (CaM) (figura 74-7[3]), mediante antagonizar su unión al calcio e inhibir la actividad de enzimas dependientes de calmodulina, tales como quinasas, AMP fosfodiesterasa y óxido nítrico sintetasa. La interacción melatonina-CaM explica las acciones de la hormona pineal sobre el citoesqueleto.

Neutralización de radicales libres

La melatonina, tanto en el citosol como en el núcleo, podría actuar como un donante de electrones para los radicales libres como aniones superóxido, radicales hidroxilo, peróxido de hidrógeno, óxido nítrico, etc., neutralizándolos y comportándose como un antioxidante endógeno (figura 74-7[4]).

La función fisiológica de la glándula pineal en los seres humanos todavía se desconoce. Muchas de las funciones descritas en invertebrados, peces, aves o mamíferos inferiores no son extrapolables a la especie humana. Tal es el caso del control de la reproducción estacional, una de las funciones pineales que mejor se conoce en mamíferos inferiores, pero que no parece estar presente en los humanos. La amplia distribución de los receptores de melatonina y la existencia de acciones independientes de receptores, configura un amplio espectro de posibles tejidos diana para esta hormona. Si a esto se agrega la descripción de una enorme variedad de efectos que se derivan de su administración exógena, se puede caer en la tentación de concluir que se está ante una hormona que posee variadas acciones. Sin embargo, hay que tener siempre presente la diferencia entre lo que serían las funciones fisiológicas de la glándula pineal y los efectos de la administración de melatonina, a dosis que están muchas veces en el rango farmacológico. En la descripción que sigue, se aclara siempre de qué tipo de efectos se habla.

Acciones cronobióticas

Un posible papel fisiológico de la melatonina en los seres humanos podría ser la regulación de ritmos circadianos. De hecho, es en el caso de los ritmos circadianos de temperatura corporal y vigilia/sueño donde la función moduladora de la melatonina parece más clara. La administración de melatonina exógena es capaz de sincronizar el ciclo sueño-vigilia en sujetos ciegos o en ancianos con algún trastorno del sueño, así como prevenir o aminorar los trastornos que se originan por los vuelos transmeridianos (jet lag), el trabajo en turnos rotatorios o algunos trastornos afectivos de naturaleza estacional. La melatonina es responsable, al menos en parte, del descenso nocturno de la temperatura central. La concentración plasmática máxima de melatonina se alcanza coincidiendo con el valor mínimo de la temperatura corporal. Dada la relación entre la caída nocturna de la temperatura corporal y el inicio del sueño, la melatonina, aunque sea de manera indirecta, podría formar parte de los mecanismos desencadenantes del sueño. Existen otros datos, como la relación entre la duración del sueño y la secreción de melatonina, o entre insomnio y disminución de la síntesis de melatonina, o el hecho de que la supresión de melatonina por exposición a luz brillante aumente el estado de alerta, que sugieren una posible función de la misma como moduladora del sueño. Tras el nacimiento, la consolidación del sueño nocturno comienza a apreciarse hacia los 3-4 meses de vida, coincidiendo con la instauración de los ritmos de melatonina, y el niño permanece despierto durante la mayor parte del día y concentra la mayor parte del sueño en la noche. Sin embargo, algunos autores postulan un efecto hipnógeno directo de la melatonina distinto al que se comentó de carácter cronobiótico.

La transferencia placentaria de melatonina entre la madre y el feto, así como entre la madre y el lactante, a través de la leche, podrían servir como una señal humoral capaz de sincronizar el marcapasos endógeno antes de que se desarrollen los mecanismos cronobióticos individuales.

Pubertad y reproducción

La glándula pineal participa en el control del desarrollo puberal en roedores, ya que la pinealectomía adelanta la aparición de la pubertad y la exposición a días cortos retrasa la maduración sexual. Sin embargo, y al igual que ocurre con la reproducción estacional, la administración de melatonina puede inducir tanto avances como retrasos en el desarrollo gonadal, dependiendo de la especie, la pauta de administración y el momento en que se realice. En la especie humana existen diversas observaciones clínicas de pubertad precoz que se relacionan con tumores destructores de células secretoras pineales, así como retrasos puberales, los cuales se vinculan con tumores pineales parenquimatosos que cursan con hipersecreción de melatonina. Al asumir un efecto frenador de la melatonina pineal sobre el desarrollo gonadal, como se ha descrito en algunos animales experimentales, la reducción en sus niveles nocturnos un poco antes de la pubertad podría eliminar una influencia inhibidora y contribuir al desarrollo gonadal. Sin embargo, no está claro si estos hallazgos representan una relación causal, reflejan una relación entre producción de melatonina pineal y maduración corporal, o se trata sólo de una coincidencia cronológica.

El hecho de que la especie humana no parezca tener estacionalidad reproductora, no indica que la melatonina carezca de acciones sobre este sistema reproductor. Un posible efecto modulador de la melatonina sobre la síntesis de esteroides ováricos en la mujer podría deducirse de observaciones como la relación inversa entre melatonina y estradiol a lo largo del ciclo anual, el significativo aumento del estradiol circulante en mujeres expuestas a luz durante la noche (con la consiguiente supresión de la síntesis de melatonina), la expresión de receptores de melatonina en células granulosas y luteales humanas, o la presencia de melatonina en el fluido folicular humano en concentraciones superiores a las plasmáticas.

Es interesante recordar que en la mujer, tras la menopausia, la síntesis de estrógenos se lleva a cabo en numerosos tejidos a partir de los andrógenos suprarrenales, que se transforman en estrógenos por la acción de enzimas como las aromatasas. Pues bien, recientemente se demostró que la melatonina es capaz de inhibir tanto la expresión como la actividad de estas enzimas. Estos hechos podrían tener relevancia en cuanto a la posible utilización de la melatonina como un agente terapéutico en el cáncer mamario.

Antioxidante endógeno

La melatonina, además de ser un potente neutralizador de radicales libres, merced a su capacidad para transferir electrones a radicales hidroxilo, aniones superóxido, etcétera, posee la capacidad de estimular la expresión de enzimas antioxidantes, como la superóxido dismutasa, glutatión-peroxidasa y glutatión-reductasa, así como para inhibir la de enzimas prooxidantes, como la óxido nítrico sintetasa. Estas acciones, que se demostraron al inicio, tras la administración de dosis farmacológicas de melatonina, fueron confirmadas hace poco con concentraciones fisiológicas de la hormona. Dada la importancia que el estrés oxidativo parece tener en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas o en el proceso general de envejecimiento, el posible papel de la melatonina en estos casos es objeto de estudio.

Otras acciones e implicaciones clínicas de la melatonina

Aunque en los últimos años se popularizó, en algunos países, el uso incontrolado de la melatonina como producto de parafarmacia, ni los hallazgos experimentales ni las observaciones clínicas permiten aún avalar la mayoría de sus supuestos beneficios, y no existe suficiente consenso médico respecto de su utilidad, con excepción, quizá, de su utilización en trastornos de origen cronobiológico.

Los posibles usos terapéuticos de la melatonina pueden resumirse como sigue: a) acción cronobiótica y resincronizante, dependiente de su capacidad para actuar de forma directa sobre diferentes marcapasos endógenos (en especial los NSQ del hipotálamo), y que resultó de cierta utilidad en la inducción del sueño o en los trastornos relacionados con el jet lag y el trabajo rotatorio; b) acción inmunoestimulante, que se relaciona con sus efectos sobre diferentes células del sistema inmunitario; d) acción antioxidante, basada en su capacidad para secuestrar radicales libres, lo que reduciría el daño macromolecular en diferentes órganos; c) acción antineoplásica, dependiente de su posible capacidad antiestrogénica, inmunoestimulante y antioxidante, que le permitiría retrasar el crecimiento de diversos tipos de tumores. Estudios experimentales demostraron sus efectos oncostáticos en diversas líneas celulares de cáncer mamario, endometrial, prostático, colorrectal y en melanomas, pero no existen aún suficientes evidencias de su utilidad clínica; d) acción antienvejecimiento, que podría ser una consecuencia de las acciones anteriores, en especial las antioxidantes, y que estaría relacionada con la marcada reducción en los niveles nocturnos de melatonina que se observa en individuos de edad avanzada.

Así como para la mayoría de las glándulas endocrinas su ablación y el tratamiento hormonal sustitutivo proporcionan información sobre el significado funcional de las mismas, las observaciones clínicas en pacientes pinealectomizados no permiten obtener conclusiones precisas sobre la función fisiológica de la glándula pineal humana. La razón hay que buscarla tanto en los efectos de esta cirugía sobre las áreas cerebrales próximas a la pineal, como en los que se derivan del tratamiento con radioterapia que por lo regular siguen al proceso quirúrgico. Los germinomas (tumores que infiltran el parénquima pineal y lo destruyen) suelen cursar con una disminución de la secreción de melatonina, mientras que en los pinealocitomas y pinealoblastomas (tumores del parénquima glandular) la secreción de melatonina suele estar aumentada, aunque el hallazgo más frecuente es la pérdida del ritmo de secreción. Sin embargo, la determinación de los niveles circulantes de melatonina nunca puede considerarse un elemento diagnóstico de tumores en la región pineal.

Se han descrito alteraciones en las concentraciones plasmáticas de melatonina en numerosas enfermedades, como la demencia tipo Alzheimer, el dolor crónico, el cáncer colorrectal, la isquemia coronaria, las migrañas, la hipotensión ortostática, la esquizofrenia o algunos trastornos afectivos estacionales. Sin embargo, en ninguno de los casos se pudo demostrar una relación causa-efecto. Esta relación es más probable en el caso del cáncer mamario dependiente de hormonas. Varios estudios epidemiológicos han sugerido una mayor incidencia de este tipo de tumores en mujeres que, por distintas causas, presentan alguna alteración en la secreción nocturna de melatonina. Por el contrario, en las mujeres con ceguera total, la incidencia de tumores mamarios es menor, lo que se interpreta como una consecuencia del relativo aumento de la secreción de melatonina en estas mujeres, por la falta del efecto inhibidor de la luz.

Aunque no se trata de una patología propia de la glándula pineal, el síndrome de Smith-Magenis (SSM) aporta una información muy interesante sobre el posible significado de la melatonina en el control de los ritmos circadianos. El SSM, que tiene su origen en una deleción parcial del cromosoma 17, se caracteriza por una inversión del ritmo de melatonina, alcanzándose los niveles circulantes máximos hacia el mediodía, en vez de a la medianoche. Estos pacientes muestran importantes trastornos del sueño y la conducta, que se revierten de manera parcial con un tratamiento que consiste en la administración de bloqueantes β-adrenérgicos durante el día (para suprimir el pico diurno de melatonina) y melatonina al final de la tarde (para generar un pico nocturno de la misma). La restauración del ritmo nocturno de melatonina mejora el funcionamiento del sistema circadiano en estos sujetos.

En resumen, aunque el conocimiento actual de la función de la glándula pineal en los mamíferos es amplio, no es posible establecer conclusiones definitivas acerca de sus implicaciones en la salud y la enfermedad. No cabe duda de que el patrón circadiano y estacional de secreción de melatonina desempeña una función importante en la coordinación y sincronización de diversos ritmos biológicos, en especial los que se relacionan con el ciclo sueño-vigilia y, en algunas especies, la reproducción estacional. En este sentido, la pineal parece actuar como un transductor neuroendocrino, capaz de integrar las oscilaciones ambientales con la actividad de los marcapasos endógenos y las secreciones endocrinas (figura 74-8). Sin embargo, a pesar del atractivo potencial de sus acciones, la mayoría de ellas no ha obtenido aún suficiente confirmación experimental y clínica, por lo que el uso terapéutico de la melatonina debe considerarse con prudencia.

En la mayor parte de los individuos ciegos, ya sea como resultado de un traumatismo, enucleación bilateral o retinopatía, se presentan frecuentes alteraciones del ritmo sueño-vigilia, que incluyen insomnio durante la noche y somnolencia durante el día. En ocasiones, esto se acompaña con trastornos del estado de ánimo y síntomas depresivos. Si se tiene en cuenta el papel de la glándula pineal y la secreción de melatonina en relación con el ciclo luz-oscuridad, es lógico pensar que tales alteraciones puedan deberse, al menos en parte, a una alteración en el funcionamiento del reloj biológico y a la incapacidad para sincronizarse con las oscilaciones de iluminación entre el día y la noche. La determinación, a distintas horas del día, de la concentración de melatonina en plasma, saliva y orina proporciona información útil sobre el estado del sistema circadiano del individuo. Por lo general, las personas ciegas presentan patrones de melatonina que no están sincronizados con el ciclo luz-oscuridad y con periodos mayores de 24 horas. En estos individuos la administración de melatonina, incluso a dosis tan bajas como 0.5 mg al día, permite la recuperación del ritmo biológico y su sincronización con el ciclo luz-oscuridad, con un periodo de 24 horas, mejorando la calidad y duración del sueño nocturno. En estos casos la utilidad de la administración de melatonina se relaciona con el patrón individual de melatonina endógena, por lo que su eficacia depende del análisis previo de cada sujeto y de la identificación de las características cronobiológicas de su curva de secreción.