Capítulo 75: Glándula tiroides

La glándula tiroides es la primera glándula endocrina que aparece durante el desarrollo embrionario, puede identificarse a los 16-17 días de gestación. Comienza a secretar hormona tiroidea a las 20-24 semanas. Al nacimiento pesa 1-3 g y en el adulto pesa alrededor de 20 g. Se compone de dos lóbulos que se sitúan a ambos lados de la parte superior de la tráquea, unidos por un istmo, que a veces presenta un lóbulo piramidal.

Como característica especial, al igual que los testículos, puede explorarse por palpación. Es una de las glándulas endocrinas más grandes y la única que posee la capacidad de almacenar grandes cantidades de hormona en un sitio extracelular dentro de un material proteináceo, que se llama coloide tiroideo. Las hormonas tiroideas son las únicas que requieren de un oligoelemento, el yodo, para su síntesis.

La tiroides secreta dos hormonas importantes, T₄ y T₃, tiroxina y triyodotironina, respectivamente. Su secreción la controla la tirotropina (TSH), la cual secreta la adenohipófisis. Las hormonas tiroideas actúan sobre múltiples tejidos y son esenciales para el desarrollo normal, el crecimiento y el metabolismo. Una ausencia o secreción excesiva produce alteraciones en el metabolismo importantes.

En este capítulo se estudiará la síntesis, el mecanismo de acción, la regulación de la secreción, los efectos fisiológicos y las alteraciones en la secreción de las hormonas tiroideas.

Como se muestra en la figura 75-1, la glándula tiroides se compone de dos lóbulos, izquierdo y derecho, que se conectan por un puente de tejido, el cual se conoce como istmo, y en 50% de las personas existe un lóbulo pequeño: piramidal que surge del istmo hacia la laringe. La glándula está irrigada en abundancia y es uno de los órganos con mayor flujo sanguíneo por gramo de tejido, después del glomus carotídeo y el riñón.

Desde el punto de vista histológico, la glándula está formada por la agrupación de folículos. El folículo tiroideo es la unidad funcional. Cada folículo tiene una apariencia más o menos esférica con una cavidad central, rellena de una sustancia coloide y rodeada de una capa de células epiteliales cuboideas llamadas tirocitos o células foliculares. La cara apical está en contacto con el coloide, el cual constituye un almacén de tiroglobulina, proteína que sintetizan estas células. El coloide almacena suficiente tiroglobulina yodada para asegurar al organismo una cantidad adecuada de hormona durante tres meses. La cara basolateral está en contacto con los capilares sanguíneos fenestrados. Estas células epiteliales son de origen policlonal, por lo que diversos folículos pueden responder de forma distinta ante un mismo estímulo. Fuera del folículo están las células parafoliculares o células C, las cuales secretan calcitonina, son de mayor tamaño y tinción más pálida que las células foliculares.

El tamaño de los folículos varía según el grado de actividad de la glándula. Cuando la glándula tiene baja actividad, el tamaño de la cavidad folicular es grande, el coloide es abundante y las células planas. Cuando la glándula está activa la cavidad folicular es pequeña, las células son cúbicas o cilíndricas y aumentan en altura.

La figura 75-2 muestra la estructura química de las hormonas tiroideas como dos anillos bencénicos unidos por un puente de oxígeno, uno de los cuales tiene una cadena de alanina (anillo interno alfa) y otro un grupo fenilo (anillo externo fenólico β). Esta estructura es producto del acoplamiento entre dos moléculas del aminoácido aromático tirosina. La 3,5,3ʹ,5ʹ tetrayodotironina o tiroxina, T₄, tiene dos átomos de yodo en cada anillo. La 3,5,3ʹ triyodotironina o T₃ tiene un átomo de yodo en el anillo fenólico y dos átomos de yodo en el anillo interno.

La mayor cantidad de T₃ se produce por pérdida de un átomo de yodo del anillo fenólico de la T₄. Si la pérdida de un átomo de yodo ocurre en el anillo interno, se forma la 3,3ʹ,5ʹ, triyodotironina inversa (reversa), la cual no tiene efectos fisiológicos.

Atrapamiento del yoduro

El yodo, una vez que se ingiere se convierte en yoduro (I⁻) y se absorbe por el tracto gastrointestinal. La cantidad mínima para el ser humano adulto es de alrededor de 150 μg diarios. La concentración plasmática normal de I⁻ es de 0.3 μg/dL. Éste circula en el plasma, una parte se capta y la utiliza la tiroides para la síntesis de T₃ y T₄, pero la mayor parte se excreta en la orina.

Como se observa en la figura 75-3, la entrada de yoduro en la célula folicular se produce en contra de un gradiente electroquímico y es posible gracias a la presencia del cotransportador NIS de I⁻ y Na⁺ (por Na iodide symporter) en la membrana basolateral. El NIS es una glucoproteína intrínseca de la membrana de 65 kDa con 12 segmentos transmembrana que transporta Na⁺ y I⁻ al interior de la célula gracias al gradiente del Na⁺, que genera la ATPasa Na⁺-K⁺. Es decir, mediante transporte activo secundario, la energía la proporciona el transporte de sodio hacia el exterior de las células mediante la ATPasa Na⁺-K⁺. La TSH estimula la actividad del NIS.

El yoduro abandona la célula folicular y entra al lumen folicular por la membrana apical, a través de un transportador de aniones que se llama pendrina, un miembro de la familia SLC26.

La célula tiroidea no diferencia el yodo natural ¹²⁷I de sus isótopos radiactivos ¹³¹I y ¹²⁵I, por lo que éstos se emplean para explorar la actividad funcional de la glándula y la posible presencia de metástasis de tumores tiroideos. También se utilizan dosis elevadas de ¹³¹I para destruir tejido tiroideo hiperfuncionante o metástasis de tumores tiroideos de manera terapéutica.

Síntesis de tiroglobulina

La tiroglobulina es una glucoproteína de peso molecular de 660 kDa. El proceso de biosíntesis de la tiroglobulina se parece al de otras glucoproteínas. La transcripción del gen de la tiroglobulina se debe a la presencia de los factores de transcripción TTF-1, TTF-2 y Pax 8. Tras la transcripción y el procesamiento del mRNA de la tiroglobulina, este último traduce los ribosomas en el RER (retículo endoplasmático rugoso). La cadena polipeptídica de la tiroglobulina es expulsada al lumen del REL (retículo endoplasmático liso). Durante su paso por el aparato de Golgi se glucosila, llegando a ser su contenido en azúcares 10% de su peso total. Las moléculas de tiroglobulina glucosiladas se empaquetan en vesículas exocitócicas. Estas vesículas se funden con la membrana apical que bordea el lumen folicular, y liberan su contenido al mismo. La síntesis de la tiroglobulina y su exocitosis al lumen folicular están bajo control principal de la TSH. Cada molécula de tiroglobulina contiene sólo 100 radicales tirosilos y de éstos, menos de 20 sufren yodación.

Yodación de la tiroglobulina

También se conoce como la organificación del yodo. Las vesículas que contienen la tiroglobulina también acarrean la enzima yoduro peroxidasa tiroidea (TPO) en su superficie interna, cuando la vesícula se funde con la membrana apical, esta enzima queda en el folículo y cataliza la oxidación del yoduro (I⁻) a hipoyodito (Iº). Es necesario un sistema generador de H₂O₂ además de la enzima para elevar el I⁻ al estado de oxidación necesario Iº. La oxidación de yoduro es consecuencia de la actividad del sistema enzimático de peroxidasas que transfiere un electrón de un anión yoduro al peróxido de hidrógeno, produciendo agua y oxígeno libre.

El yodo oxidado Iº se incorpora a la tiroglobulina en un proceso que se denomina organificación del yodo. El yodo oxidado se relaciona con una enzima yodasa, la cual hace que el proceso de organificación ocurra muy rápido, en segundos o minutos. Este proceso ocurre y de inmediato la tiroglobulina se libera en el coloide. El Iº se incorpora a la tiroglobulina en los radicales tirosilo. La tirosina se yoda primero a monoyodotirosina (MIT) y después a diyodotirosina (DIT). Luego ocurre la reacción de acoplamiento en la que dos residuos de DIT se acoplan entre sí formándose la tiroxina (T₄). También ocurre el acoplamiento entre un residuo de MIT y otro de DIT y forman la triyodotironina (T₃). Este acoplamiento entre dos residuos de tirosina no ocurre hasta que éstos fueron yodados. Las dos moléculas de DIT sufren una condensación oxidativa para formar T₄ con la eliminación de la cadena lateral de alanina de la molécula que forma el anillo externo. Esta reacción de acoplamiento la cataliza también la enzima yoduro peroxidasa tiroidea, y requiere del sistema generador del H₂O₂.

Estas hormonas aún no están libres puesto que constituyen parte de la tiroglobulina y de esta forma se encuentran almacenadas en el coloide de los folículos tiroideos en cantidades suficientes como para cubrir las necesidades fisiológicas del organismo durante tres meses. Cuando al tirocito lo estimula la TSH incorpora gotas del coloide por endocitosis. Las células foliculares tiroideas emiten extensiones en forma de seudópodos de la membrana apical y rodean pequeñas porciones de coloide, conformando vesículas de pinocitosis. Los lisosomas migran hacia las vesículas y se funden con éstas formando los liso-endosomas que migran hacia la membrana basolateral. Las proteasas lisosomales digieren las moléculas de tiroglobulina y liberan T₄ y T₃, las cuales difunden por ser liposolubles por la membrana basolateral hacia los capilares y entran a la circulación sistémica. La proteólisis produce la liberación de todos los aminoácidos que contiene la tiroglobulina, liberando también los MIT y DIT, los cuales no se secretan a la circulación y permanecen en la glándula tiroidea.

El 75% de las tirosinas yodadas en la tiroglobulina permanecen como MIT y DIT sin que ocurra el acoplamiento. Estos residuos al liberarse de las moléculas de tiroglobulina pierden el yodo por la acción de la enzima desyodasa de yodotirosina microsómica en el citoplasma, el cual de nuevo se utiliza para la síntesis de nuevas hormonas tiroideas (proceso de reciclaje del yodo). Esta enzima no actúa sobre las tironinas yodadas.

Cada molécula de tiroglobulina contiene 7 MIT, 5 DIT y 2 T₄. Sólo hay una molécula de T₃ por cada tres moléculas de tiroglobulina. La tiroglobulina yodada constituye una reserva de residuos T₄, T₃ y de yodo en forma de MIT y de DIT, que están almacenados en la luz del folículo tiroideo y forman el coloide.

La mayor cantidad de T₃ se produce por pérdida de un átomo de yodo del anillo fenólico de la T₄, esto ocurre tanto en la glándula como en los tejidos extratiroideos. Si la pérdida de un átomo de yodo ocurre en el anillo interno, se forma la 3,3ʹ,5ʹ, triyodotironina inversa (reversa) que no tiene efectos fisiológicos.

En situaciones de baja ingesta de yodo, ocurre un fenómeno que se llama síntesis preferencial de T₃. Al ser la T₃ una hormona con mayor actividad biológica que la T₄ se saca el máximo rendimiento del poco yodo disponible. Esto ocurre porque al haber menos yodo, se forman mucho más residuos de MIT que de DIT que en condiciones normales (relación normal 7:5), lo que disminuye la formación de T₄ y favorece la de T₃.

Alrededor de 93% de las hormonas tiroideas secretadas es T₄ y 7% es T₃. La glándula tiroides secreta a diario 80 μg de T₄, 4 μg de T₃ y 2 μg de T₃ reversa. No se secreta MIT y DIT. Es importante señalar que no toda la T₄ que se libera por hidrólisis de la tiroglobulina pasa a la circulación. Esto se debe a que dentro de la glándula también se genera T₃ a partir de T₄ por actividad de la enzima 5ʹ desyodasa de tironina.

En la sangre más de 99% de la T₄ (99.98%) y T₃ (99.5%) se unen a las proteínas plasmáticas: globulina de unión a tiroxina (TBG, thyroxine-binding globulin), transtiretina (TTR), que se conocía en el pasado como TBPA (thyroxine-binding pre-albumin) y a la albúmina fijadora de la tironina. Las tres proteínas tienen mayor afinidad por T₄ que por T₃. En el cuadro 75-1 se observa el porcentaje de hormonas tiroideas que se unen a las diferentes proteínas plasmáticas.

Debido a la gran afinidad a las proteínas plasmáticas T₄ y T₃ se liberan con lentitud a las células de los tejidos. Al entrar a las células, se unen nuevamente a proteínas intracelulares y se utilizan con lentitud a lo largo de periodos de días a semanas.

Ninguna de las proteínas transportadoras es esencial para que las hormonas tiroideas ejerzan su acción. Las hormonas libres son las que ejercen los efectos fisiológicos y se consideran la forma activa. Las unidas a proteínas se encuentran inactivas y constituyen una reserva de hormona rápidamente disponible, de manera que las concentraciones de hormona en la circulación cambian muy poco, lo que facilita el mantenimiento de un aporte regular y continuo de hormonas a los tejidos.

La unión a las proteínas plasmáticas prolonga la vida media tanto de T₄ como de T₃. La T₄ tiene una vida media de ocho días y la T₃ de 24 horas. Los periodos de latencias de las hormonas tiroideas para los efectos en el metabolismo también son largos por la unión de ellas a las proteínas plasmáticas e intracelulares, por su lenta liberación y por el mecanismo de acción intracelular. Al administrar T₃ y T₄ exógenas, el periodo de latencia es de 6 a 12 horas para T₃ y de 2 a 3 días para T₄.

En la determinación de las concentraciones séricas de las hormonas tiroideas es importante diferenciar entre las concentraciones totales, es decir, la libre y la unida a proteínas, como las de las hormonas libres propiamente dichas. Como se muestra en el cuadro 75-2, en condiciones normales las concentraciones totales de T₃ son de 65 a 170 ng/dL, y la de T₄ es de 5 a 12 μg/dL. Para el caso de las hormonas libres, la T₃ libre es de 0.35 a 0.65 ng/dL y la T₄ libre es de 0.8 a 1.8 ng/dL. Alrededor de 75% de la T₃ circulante proviene de la conversión periférica de T₄, en especial en el hígado y el riñón por la enzima desyodasa DI.

Cuando ocurren aumentos o disminuciones de las proteínas plasmáticas que transportan a las hormonas tiroideas, por ejemplo, durante el embarazo, se presentan incrementos o decrementos de las concentraciones de las hormonas tiroideas totales. Sin embargo, las concentraciones de las hormonas libres se mantienen normales gracias al mecanismo de retroalimentación negativa sobre la TSH y a los pacientes se les considera eutiroideos. La actividad secretora de la glándula se ajusta al cambio, al aumentar o disminuir las concentraciones totales de las yodotironinas, de forma que la fracción libre y el estado metabólico se mantienen normales. Por ejemplo, la TBG se puede incrementar en casos de gestación, terapia oral con estrógenos, hepatitis y abuso de heroína, o reducir en casos de uso de esteroides y en el síndrome nefrótico.

Desyodación periférica de T₄ y producción de T₃

Tenga en mente que la glándula tiroides produce más T₄ que T₃, y que ciertos tejidos tienen la capacidad de desyodar la T₄ y producir T₃ o T₃ reversa. Esto es fundamental desde el punto de vista clínico y se observa en los pacientes que en ausencia de glándula tiroides y bajo terapia oral con T₄, mantienen niveles normales de T₃.

Existen desyodasas de yodotironinas diferentes: la 5ʹ-3ʹdesyodasa (DI y DII) y la 5-3 desyodasa (DIII). La primera elimina un yodo del anillo externo y produce T₃, mientras que la segunda elimina un yodo del anillo interno y produce la T₃ reversa, la cual es inactiva. La formación de T₃ a partir de T₄ es una reacción de activación, ya que se forma una molécula con más probabilidades de dar lugar a efectos biológicos. Esta reacción representa el eslabón final de la biosíntesis de la mayor parte de la T₃ de que dispone el organismo, pues la cantidad que así se forma representa 80% del total. Parece ser que la presencia de los dos átomos de yodo en el anillo interno y de por lo menos uno en el externo es necesaria para la actividad de las hormonas tiroideas. La DI se encuentra en hígado, riñón y tiroides, la DII en el sistema nervioso central y la DIII en placenta y sistema nervioso central.

Vías de metabolización

La T₄ y la T₃ pueden metabolizarse por diferentes vías en los tejidos, pueden ser desyodadas, conjugadas, descarboxiladas y desaminadas. La T₄ y la T₃ son desyodadas por las enzimas desyodasas en los siguientes tejidos: hígado, riñones, tiroides, hipófisis, cerebro y placenta. Desyodaciones sucesivas producen residuos de tironina libres de yodo. También pueden sufrir desaminación o descarboxilación en la cadena de la alanina de modo similar a otros aminoácidos o pueden conjugarse en el hígado y forman sulfatos y glucurónidos, para excretarse en la bilis y después al intestino.

Los efectos de las hormonas tiroideas se deben a la interacción de T₃ y T₄ con los receptores que se sitúan en el núcleo celular. Las hormonas T₃ y T₄ por ser liposolubles difunden fácilmente a través de la membrana celular y, a diferencia de los glucocorticoides, no se requiere la previa unión a un receptor citosólico para la unión al receptor nuclear.

Los receptores nucleares para las hormonas son integrantes de la superfamilia de los factores de transcripción nuclear sensibles a las hormonas. Estos receptores están unidos a la cromatina y alteran la transcripción de genes específicos. Los múltiples efectos de las hormonas tiroideas son un reflejo de la ubicación de los receptores para las hormonas tiroideas en muchos tejidos del organismo.

Los receptores de hormona tiroidea presentan 10 veces más afinidad para T₃ que para T₄. Son proteínas monoméricas que codifican dos genes, los cuales se denominan α y β, y se localizan en los cromosomas 17 y 3, respectivamente. Estos genes originan cuatro receptores verdaderos para las hormonas tiroideas. Del gen α se origina el receptor TRα1, y del gen β se originan tres receptores TRβ1, TRβ2 y TRβ3. Estos receptores poseen un dominio de unión al ADN y otro dominio de unión a T₃.

Como se observa en la figura 75-4, los receptores de T₃ interaccionan con secuencias especiales de los genes regulados, que se conocen como elementos de respuesta a hormonas tiroideas (THRE). En ausencia de la hormona se induce por lo general la represión de la expresión génica, mientras que la unión de la hormona al receptor induce desrepresión, seguida de la activación de la expresión génica. La unión de T₃ al receptor estimula un cambio conformacional, disociando correpresores y se forma un complejo coactivador con proteínas que impulsan la acetilación de la cromatina, lo que permite la transcripción génica. A continuación, se forma una cantidad elevada de ARN mensajero (mRNA) de distintos tipos, seguido en unos minutos u horas de la traducción de este mRNA en los ribosomas citoplasmáticos para formar cientos de proteínas intracelulares. Ejemplos de estos genes son: los que codifican las proteínas de la mielina en el sistema nervioso central, las enzimas lipogénicas del hígado, las cadenas pesadas de α miosina en los músculos cardíaco y esquelético y la hormona de crecimiento. Esto explica en gran medida las alteraciones que inducen el hipotiroidismo, las cuales se deben a la acción represora de los receptores en ausencia de la hormona, sobre la expresión de estos genes. En cambio, la hormona tiroidea al unirse a su receptor inhibe la transcripción para la síntesis de TSH, TRH, de la cadena pesada de β miosina y la fibronectina.

El receptor de hormona tiroidea suele formar un heterodímero con el receptor del ácido 9-cis-retinoico que se llama receptor retinoide X (RXR), dicha unión intensifica la unión del receptor tiroideo con el ADN.

Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides

La hormona liberadora de tirotropina (TRH) hipotalámica estimula en las células tirotropas de la adenohipófisis la secreción de tirotropina (TSH), la cual estimula la síntesis y la secreción de T₃ y T₄ en la glándula tiroides. La T₃ y la T₄ inhiben la síntesis y liberación de TSH, por retroalimentación negativa. Los niveles plasmáticos de TSH aumentan, si disminuyen los niveles de T₃ y T₄, y se reducen si estas hormonas se incrementan por retroalimentación negativa (figura 75-5).

La TRH es una hormona peptídica de tres aminoácidos, que se sintetiza en los núcleos paraventriculares del hipotálamo y se secreta en el nivel de la eminencia media, es transportada por los vasos portales hipotalámicos hipofisiarios hasta la adenohipófisis. Una vez en la adenohipófisis se une a receptores de membrana (TRH-R) acoplados a proteína G en las células tirotrópicas, activa la fosfolipasa C, aumenta el diacilglicerol, lo que estimula la proteína cinasa C y produce fosforilaciones de proteínas e incrementa el inositol trifosfato (IP₃) el cual libera calcio. El resultado es un aumento en la síntesis y secreción de TSH. En situaciones de hipotiroidismo hay elevación clara del nivel de mRNA de la pro-TRH en los núcleos paraventriculares del hipotálamo, y una disminución en el hipertiroidismo. La T₃ modula la expresión de los receptores hipofisiarios de la TRH. En casos de deficiencia de hormonas tiroideas aumenta el número de TRH-R y se reduce en situaciones de hipertiroidismo. Sin embargo, no se demostró una acción fisiológicamente importante de las hormonas tiroideas sobre la TRH.

La TSH es una glucoproteína de 28 kDa que tiene una cadena α y otra β. La cadena α es idéntica a la de otras hormonas glucoproteicas de la adenohipófisis, hormona luteotrópica y hormona folículo estimulante (LH y FSH) y de la gonadotropina coriónica (hCG), pero la cadena β es la que le da la especificidad funcional, ya que es la que se une al receptor de TSH en la membrana del tirocito. Una vez en la tiroides la TSH se une a sus receptores de membrana acoplados a proteína G y activa la adenilciclasa. El producto es la estimulación de varios pasos en la síntesis de hormonas tiroideas: del atrapamiento de yoduro por la célula tiroidea, la síntesis de tiroglobulina y su yodación, del acoplamiento de los residuos de tirosina yodados, la endocitosis, la proteólisis, aumentando de esta manera la secreción de T₃ y T₄, y además favorece el crecimiento de la glándula tiroides.

La expresión de los genes que codifican las subunidades α y β de la TSH la regula de manera negativa la T₃ que se produjo localmente a partir de T₄. Hay que recordar que ante una ingestión insuficiente de yodo ocurre una disminución más acusada de la producción de T₄ que de T₃ por la síntesis preferencial de T₃. Por tanto, el mecanismo de retroalimentación negativo sirve para poner en marcha una respuesta compensadora de la glándula tiroides antes que la disminución afecte los tejidos. La gran sensibilidad del mecanismo de retroalimentación negativa entre tiroides e hipófisis es de gran utilidad clínica, ya que en situaciones de insuficiencia de T₄ se detecta un aumento considerable de los niveles séricos de TSH, incluso cuando la T₃ está dentro de límites normales y aún no se padecen los síntomas de hipotiroidismo.

Al receptor de TSH lo constituyen dos subunidades A y B, unidas por puentes disulfuro. La subunidad A es extracelular, y es la que reconoce la subunidad β de la TSH. Pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G heterotriméricas. Interacciona con Gs al activar la vía del AMPc, o con Gq al estimular la vía de la fosfolipasa C. La activación de la vía del AMPc induce la fosforilación de proteínas nucleares como CREB, que se une a secuencias reguladoras de genes diana activando su transcripción.

Regulación de la desyodación periférica de T₄

La regulación de la actividad secretora de la glándula por el sistema hipotálamo-hipófisis-tiroides permite la respuesta de todo el organismo a estímulos que proceden del mundo exterior o a ciertos cambios metabólicos, al aumentar o disminuir las cantidades de T₄ y T₃ asequibles a todos los tejidos. Pero es importante señalar, también, que existe una regulación muy selectiva de la síntesis de T₃ a partir de la desyodación de T₄ en diversos tejidos, por las características de las enzimas desyodasas en determinado tipo celular, lo que especifica que responda de forma diferente ante un mismo estímulo. Por ejemplo, en el hipotiroidismo disminuye la actividad de la desyodasa DI del hígado y riñón DI, al reducir los niveles de T₃ circulante, pero en el cerebro aumenta la actividad de la desyodasa DII lo que incrementa la conversión de T₄ en T₃, y disminuye la actividad de la desyodasa DIII, y da como resultado una concentración intracerebral de T₃ mucho más alta de la que se podría suponer por los bajos niveles circulantes de T₃. Esto puede resultar esencial para el desarrollo del cerebro durante la vida fetal y perinatal. Una misma enzima también puede regularse de forma opuesta en diferentes tejidos, por ejemplo, la DI en el hipotiroidismo reduce su actividad en hígado y riñón, pero aumenta en la glándula tiroides, ya que ésta se estimula por la TSH.

Autorregulación tiroidea

La TSH es la influencia fundamental sobre la actividad de la glándula tiroides. Sin embargo, el yodo, principal sustrato para la síntesis de T₃ y T₄, también es un factor importante en la regulación de la función tiroidea, mecanismo que se conoce como autorregulación tiroidea. Si por administración aguda de yodo las concentraciones circulantes se hacen de 10 a 100 veces superiores a las habituales, se reduce la respuesta de la tiroides a la TSH, disminuyendo la síntesis de tiroglobulina y su yodación. Este efecto se conoce como Wolff-Chaikoff. Ante un aumento brusco de la disponibilidad de yodo, el tirocito puede reducir el transporte del yoduro, evitándose un hipertiroidismo inicial por un exceso de yodo, o un hipotiroidismo posterior debido a un bloqueo continuo de la respuesta a la TSH.

Metabolismo basal

Las hormonas tiroideas aumentan la tasa metabólica basal debido a que estimulan las reacciones catabólicas y anabólicas en las vías metabólicas de los lípidos, carbohidratos y proteínas.

Metabolismo de lípidos

Las hormonas tiroideas no sólo incrementan la lipólisis, sino que favorecen la lipogénesis. Modestas cantidades de hormonas tiroideas se necesitan para la síntesis normal de triglicéridos por el hígado. Elevados niveles de T₃ inclinan la balanza en favor de la lipólisis con la consecuente movilización de grasas y pérdida de los depósitos de grasa del cuerpo.

Metabolismo de carbohidratos

Las hormonas tiroideas favorecen la gluconeogénesis hepática al aumentar la disponibilidad de los sustratos para este proceso (aminoácidos y glicerol) y las enzimas fosfoenolpiruvato carboxikinasa, piruvato carboxilasa y glucosa-6-fosfato. Adicionalmente, incrementan la absorción intestinal de carbohidratos, pero el aumento definitivo de la glucosa en plasma quizá no se observe debido al incremento de la insulina que proviene del páncreas, que tiende a disminuir la glucosa a sus valores normales.

Metabolismo de proteínas

Las hormonas tiroideas aumentan la proteólisis del músculo esquelético y favorecen la síntesis proteica. Debido a que el efecto sobre la degradación proteica es el que predomina, el resultado final es una pérdida neta de proteínas en el nivel del músculo. Estos efectos catabólicos se exageran ante la presencia de niveles elevados de T₃.

Metabolismo del colesterol

Las hormonas tiroideas disminuyen las concentraciones de colesterol circulante al aumentar la síntesis para receptores de LDL en el hígado. Este efecto ocurre antes de que el índice metabólico se eleve, lo que indica que esta acción es independiente de la estimulación del consumo de O₂.

Termogénesis

La T₃ estimula la transcripción de los genes para las subunidades α y β de la bomba de Na⁺ y K⁺ de la mayoría de los tejidos, lo que aumenta su actividad, se utiliza mayor cantidad de ATP, se consume O₂ y se genera calor. Las hormonas tiroideas también incrementan el nivel de enzima de esta bomba, pero al mismo tiempo elevan la actividad de la α glicerofosfato deshidrogenasa, enzima que cataliza el intercambio de equivalentes reductores entre el citosol y el sistema mitocondrial de transporte de electrones. El resultado es un aumento de la termogénesis sin desacoplamiento de la fosforilación oxidativa.

Adicionalmente, la estimulación β adrenérgica (receptores β₃) y la T₃ incrementan la producción de calor, ya que promueven en el tejido adiposo pardo la termogénesis que se produce por el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa mediante la proteína desacoplante mitocondrial UCP o termogenina. De esta forma la mitocondria consume O₂ y produce calor sin generar ATP.

El exceso de hormonas tiroideas aumenta la sensibilidad de los tejidos (corazón, músculo esquelético y tejido adiposo) a las catecolaminas, debido a que estos tejidos aumentan la expresión de los receptores β adrenérgicos, lo que ocasiona que se incremente la actividad metabólica de estos tejidos y se genere calor.

Sistema nervioso central (SNC)

Las hormonas tiroideas tienen efectos importantes sobre el crecimiento y maduración del SNC. La T₃ estimula la síntesis del mRNA de la proteína básica de la mielina, lo que beneficia la mielinización de los axones.

El receptor de T₃ se expresa en el encéfalo durante toda la vida fetal, lo que demuestra que el desarrollo del sistema nervioso depende de niveles adecuados de esta hormona. El crecimiento y desarrollo de la corteza cerebral y cerebelosa, los ganglios basales, la cóclea y la ramificación de axones y dendritas dependen de niveles adecuados de hormona tiroidea.

Las hormonas tiroideas también influyen en el tiempo de reacción de los reflejos de estiramiento como el del tendón de Aquiles (aquileano). Este tiempo disminuye en pacientes con hipertiroidismo y se prolonga en pacientes con hipotiroidismo.

Riñón

Las hormonas tiroideas promueven la diuresis al aumentar el gasto cardíaco, el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular. Otros autores postulan que aumentan el factor atrial natriurético (FAN), lo que promueve la natriuresis.

Sistema cardiovascular

La T₃ circulante penetra en las células del músculo cardíaco y promueve la expresión de algunos genes e inhibe la expresión de otros.

Entre los que se estimulan están los genes para la cadena pesada de la miosina α que al expresarse favorecen el aumento de la velocidad de contracción cardíaca, la ATP-asa Ca⁺⁺ del retículo, la proteína Gs y los receptores β adrenérgicos que benefician el aumento de la contractilidad cardíaca. Estos dos efectos aumentan el volumen de expulsión, el gasto cardíaco y la presión sistólica.

Los elevados niveles de hormonas tiroideas en los pacientes con hipertiroidismo producen un aumento de producción de calor y de temperatura corporal que activa los mecanismos de disipación de calor como la vasodilatación cutánea, la cual disminuye la resistencia periférica total (RPT) y la presión diastólica.

Sistema reproductivo

Las hormonas tiroideas contribuyen a la función reproductiva del hombre y la mujer. En el hombre fomenta el proceso de espermatogénesis y en la mujer participan en el ciclo ovárico al favorecer el desarrollo, maduración del folículo y la ovulación. Sus efectos en este sistema pueden deberse al mantenimiento normal de las hormonas esteroideas sexuales.

Crecimiento

Las hormonas tiroideas estimulan el crecimiento lineal, el desarrollo y la maduración ósea. La T₃ puede estimular la secreción de GH de la adenohipófisis, lo que aumenta la producción hepática de IGF-1 y se promueve un incremento de la actividad de los condrocitos en la placa de crecimiento del hueso. Favorecen la osificación y fusión de las placas óseas y la maduración del hueso. La progresión normal del desarrollo y la erupción dental dependen de las hormonas tiroideas.

Eritropoyesis

Las hormonas tiroideas estimulan la eritropoyesis. Algunos autores correlacionan este hecho con los efectos calorigénicos, el aumento de las necesidades de oxígeno y la creación de un estado relativo de hipoxia que estimula a la eritropoyetina. Sin embargo, las formas dextrógiras de las hormonas (DT3-DT4) que no poseen efecto calorígeno, también incrementan la eritropoyetina.

Hipertiroidismo

La causa más común de hipertiroidismo es la enfermedad de Graves, descrita a principios del siglo xix por Robert Graves. Esta patología tiene como característica que los pacientes desarrollan autoanticuerpos contra el receptor de la TSH, lo que ocasiona que las células foliculares de la glándula tiroides produzcan cantidades excesivas de T₃ y T₄. La glándula puede duplicar o triplicar su peso y aumentar su vascularización. A la palpación del cuello se evidencia bocio en el paciente. En el microscopio las células epiteliales columnares tienen apariencia columnar y se incrementan en número y tamaño.

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad guardan correlación directa con efectos exagerados de las respuestas fisiológicas de la T₃ y T₄. Los niveles de T₃ y T₄ están aumentados y los de TSH disminuidos al elevarse la retroalimentación negativa sobre la adenohipófisis y el hipotálamo.

Los pacientes presentan un incremento de la tasa metabólica relacionado con pérdida de peso, sudoración, intolerancia al calor, debilidad muscular, dificultad para concentrarse y cambios en el crecimiento del cabello y la textura de la piel. A menudo hay temblor y aumento de los reflejos profundos, con una fase rápida de relajación. El paciente se queja de irritabilidad, nerviosismo, labilidad emocional e incluso pueden presentar psicosis.

En el hipertiroidismo, el gasto cardíaco aumenta como producto del incremento de la frecuencia cardíaca, la contractilidad y la disminución de la resistencia periférica total. La presión sistólica se eleva, la diastólica desciende, por lo que la presión de pulso o diferencial aumenta.

Desde el punto de vista metabólico se incrementa la gluconeogénesis hepática, aumenta la absorción de carbohidratos y la liberación de la insulina. En pacientes no diabéticos, la glucosa se eleva con rapidez después de la ingestión de carbohidratos, se puede presentar glucosuria, pero con posterioridad estos parámetros se normalizan. Los pacientes diabéticos tienen mayores requerimientos de insulina. Otros efectos metabólicos son la disminución del colesterol plasmático total, en correlación con el aumento en la cantidad de receptores hepáticos de LDL. Se incrementa la lipólisis y los adipocitos tienen una mayor capacidad de respuesta a las catecolaminas.

En los pacientes hipertiroideos, los niveles del IGF-I en el suero se elevan, lo que aumenta la actividad de los osteoblastos y osteoclastos, el recambio óseo y produce una pérdida ósea acelerada.

En las mujeres, el hipertiroidismo ocasiona oligomenorrea y disminución de la fecundidad; mientras que en el hombre produce disfunción eréctil, reducción de la movilidad de los espermatozoides, lo que ocasiona también disminución en la fecundidad.

Entre 25 y 50% de los pacientes con enfermedad de Graves puede desarrollar una oftalmopatía debido a que producen un autoanticuerpo contra G2s una proteína de 55 kDa que se encuentra tanto en la tiroides como en los músculos extraoculares. Se presentan infiltraciones con linfocitos, mucopolisacáridos y edema en los tejidos blandos orbitarios y en los músculos extraoculares, lo que da lugar a una proptosis ocular (exoftalmos).

En los estadios finales de la enfermedad se puede engrosar la piel pretibial y parecer una cáscara de naranja (mixedema pretibial o dermopatía tirotóxica) producto de la estimulación de fibroblastos por citoquinas linfocitarias.

Hipotiroidismo

El hipotiroidismo es una de las enfermedades endocrinas más comunes, incluso más que la enfermedad de Graves descrita con anterioridad. Afecta más a mujeres que a hombres. Dependiendo de la región o país, las causas pueden ser deficiencia de yodo o una enfermedad autoinmune que se conoce como tiroiditis de Hashimoto, en la cual los autoanticuerpos que se producen lesionan las células foliculares, los microsomas y los receptores de TSH. Hoy en día se sabe que se pueden producir anticuerpos contra la tiroglobulina (Tg Ab), el anticuerpo contra el receptor de TSH, el anticuerpo contra la peroxidasa tiroidea (TPO Ab), que antes se conocía como anticuerpo microsómico.

A diferencia de la enfermedad de Graves, los autoanticuerpos no son estimuladores sino inhibidores de la función tiroidea normal. Los niveles de T₃ y T₄ están disminuidos y los de TSH elevados al reducir la retroalimentación negativa sobre la adenohipófisis y el hipotálamo. Los altos niveles de TSH ocasionan un aumento difuso del tamaño de la glándula, por lo que el paciente también presenta bocio.

Esta tiroiditis se desarrolla poco a poco y las manifestaciones clínicas de los pacientes son la piel fría y seca por la presencia de proteínas en complejo con polisacáridos, ácido condroitín sulfúrico y ácido hialurónico. Cuando estos complejos se acumulan, promueven la retención de sodio y agua y ocasionan un edema no depresible de la piel, lo que se conoce con el nombre de mixedema. La cara del paciente se hincha y tiene rasgos burdos. La acumulación de mucopolisacáridos en la laringe da lugar a ronquera. El cabello es quebradizo y no tiene brillo y se presentan áreas de pérdida de cabello en la piel del cuero cabelludo y las cejas.

Otras manifestaciones clínicas del paciente son bradicardia, gasto cardíaco bajo, hipotermia, disminución de la tasa metabólica y aumento de peso. Los reflejos profundos están lentos con una fase prolongada de relajación.

Desde el punto de vista metabólico, se elevan los niveles de colesterol y triglicéridos, hay menor actividad de la lipasa de lipoproteína y menor formación de receptores para LDL hepáticos.

En las mujeres, se presenta amenorrea y galactorrea por la disminución de la secreción de gonadotropinas producto de la hiperprolactinemia. Al reducirse las hormonas tiroideas, aumenta la secreción de TRH hipotalámica, la cual estimula la producción de prolactina en la adenohipófisis.

En los varones se presenta esterilidad y ginecomastia por la mayor liberación de prolactina.

Bocio endémico

El bocio endémico es común en regiones montañosas y áreas geográficas deficitarias en yodo en todo el mundo, en donde la dieta contenga una cantidad insuficiente de yodo.

Una dieta con menos de 10 μg/día de yodo detiene la síntesis de hormonas tiroideas. Un área se define endémica para el bocio si más de 10% de los niños entre seis y 12 años padece esta afección. Los factores que predisponen este tipo de bocio son, entre otros: pertenecer al sexo femenino, ser mayor de 40 años, no tener una buena ingesta de yodo en la dieta, residir en un área endémica y tener antecedentes familiares de bocio.

En estos pacientes se presenta bocio (agrandamiento de la glándula tiroides) porque la deficiencia en la síntesis de las hormonas tiroideas ocasiona una menor retroalimentación sobre el hipotálamo y la adenohipófisis, lo que aumenta los niveles séricos de TSH que estimula la glándula, produciendo un incremento de tamaño de la misma sin elevar los niveles de hormona circulante.

Cretinismo

La deficiencia de yodo en la dieta de la madre o la falta de desarrollo de la glándula tiroides ocasiona el desarrollo de cretinismo en los recién nacidos.

En estos niños se presenta macroglosia (lengua demasiado grande para el tamaño de la boca), engrosamiento de la piel, cabello escaso y frágil. El niño llora poco, tiene disminución del apetito, pero aumenta de peso. Tiene reducida la tolerancia al frío, su expresión facial es triste debido a la ptosis que presenta.

El recién nacido presenta letargo, retardo mental y desarrollo psicomotor inapropiado debido a falta de desarrollo óseo. Los signos y síntomas desaparecen si el tratamiento de reemplazo con hormona tiroidea no ocasionó un daño irreversible al SNC.