Capítulo 76: Glándulas suprarrenales

En el humano adulto, las glándulas suprarrenales son órganos extraperitoneales ubicados en el polo superior de los riñones. Están conformadas por la corteza suprarrenal que constituye 90% de la glándula y que envuelve otra zona, la médula. Ambas están contenidas en una cápsula fibrosa. Estas glándulas están muy irrigadas y además presentan una circulación de tipo sinusoidal ubicada en la corteza que lleva las hormonas esteroides allí sintetizadas a la médula suprarrenal (MS); este hecho tiene una importante implicación en la comunicación funcional entre ambas zonas como se verá más adelante. Ambas zonas son drenadas por una vena única. Por otra parte la glándula suprarrenal recibe inervación proveniente del sistema nervioso autónomo que regula la secreción de catecolaminas por la MS las que modulan a su vez la secreción de esteroides suprarrenales.

La glándula suprarrenal al igual que la hipófisis tiene un doble origen embriológico. La corteza deriva del mesodermo y la médula del ectodermo; sin embargo, ambas zona están relacionadas funcionalmente. Esta glándula es imprescindible para la vida y las alteraciones en el funcionamiento de ambas zonas dan lugar a graves patologías.

Durante el desarrollo fetal la corteza suprarrenal representa 0.5% del peso corporal. Está formada por tres zonas, la subcapsular o definitiva, una zona transicional y la llamada corteza fetal que es la de mayor tamaño y que involuciona después del nacimiento. La corteza suprarrenal fetal sintetiza el andrógeno dehidroepiandrosterona (DHEA), que es el precursor que utiliza la placenta para la síntesis de estrógenos en el embarazo. La placenta humana no cuenta con las enzimas que transforman progesterona a andrógenos y por tanto no puede sintetizar por sí misma los estrógenos.

En la corteza suprarrenal del adulto pueden diferenciarse tres zonas histológica y fisiológicamente diferentes: glomerulosa, fascicular y reticular (figura 76-1), que se diferencian durante el crecimiento del niño. La presencia de enzimas esteroidogénicas que participan en las etapas finales de la síntesis de glucocorticoides (GC), mineralocorticoides (MC) y andrógenos suprarrenales es diferente en las tres zonas y este hecho les confiere sus particulares características fisiológicas.

Las hormonas esteroides de la corteza suprarrenal derivan de la rotura de la cadena lateral del colesterol que lo transforma en pregnenolona. A partir de este esteroide se formarán los esteroides C-21 que comprenden a los glucocorticoides y mineralocorticoides. De la DHEA derivan los esteroides C-19 que son precursores de las hormonas esteroides sexuales, andrógenos y estrógenos (figura 76-2).

El paso limitante para la biosíntesis de esteroides es la conversión de colesterol a pregnenolona en la mitocondria. Este paso es regulado por la corticotropina (ACTH) secretada por la hipófisis. Los esteroides no se acumulan en las células sino que su producción está ligada de manera directa a su síntesis. La presencia de ACTH induce la entrada de colesterol a la mitocondria con la intervención de proteínas transportadoras, la más conocida de ellas es la proteína reguladora de la esteroidogénesis (StAR, steroidogenic acute regulatory protein).

Otra enzima regulada por ACTH es la P450scc que se encuentra en el retículo endoplásmico que corta la cadena lateral del colesterol. El proceso involucra dos hidroxilaciones en las posiciones 20 y 22 y la escisión de la molécula entre los carbonos 20 y 22 formándose pregnenolona y ácido isocaproico; en este proceso que involucra varios pasos actúa una flavoproteína (ferredoxina reductasa) que recibe electrones del NADPH y los pasa a otra proteína (ferredoxina) que al final los dona a la P450scc. La pregnenolona es extraída de la mitocondria y puede seguir diferentes caminos que dependen de la actividad de la enzima microsomal P450c17.

La P450-c17 es una enzima con dos actividades, 17alfa-hidoxilasa y 17, 20 liasa, por lo que es un regulador cualitativo que determinará qué tipo de esteroide se producirá. Si está ausente como en el caso de la capa glomerulosa de la corteza suprarrenal los productos serán C-21 deoxiesteroides como la aldosterona. Cuando la actividad 17alfa-hidoxilasa está presente, pero la de 17, 20 liasa no lo está, como es el caso para la zona fascicular de la corteza, se producen esteroides C-21 como el cortisol. Cuando ambas actividades de la P450-c17 (17alfa-hidroxilasa y 17, 20 liasa) están presentes se producen esteroides C-19 precursores de los esteroides sexuales, como ocurre en la zona fascicular en que la pregnenolona sufre una 17-alfa-hidroxilación que la transforma en 17-alfa-pregnenolona y por la actividad 17, 20 liasa de P450-c17 este último metabolito se transforma en DHEA.

Glucocorticoides

La secreción de glucocorticoides por la zona fascicular de la corteza suprarrenal se encuentra bajo el control del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (figura 76-3). Los esteroides no se acumulan en las células esteroidogénicas como ocurre en la hipófisis y por tanto su producción depende de la estimulación de la actividad de las enzimas esteroidogénicas, fundamentalmente por la ACTH. La síntesis y secreción de ACTH está ligada a la de factores hipotalámicos como la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la arginina vasopresina (AVP). Estos reguladores se vierten desde el hipotálamo a los vasos portales hipotalámicos, desde donde alcanzan de forma directa la hipófisis anterior para estimular la secreción de ACTH que es vertida a la circulación general y llega a la corteza suprarrenal para estimular la síntesis y liberación de cortisol y andrógenos suprarrenales.

La CRH y la AVP actúan por diferentes vías de señalización, pero pueden sumar los efectos sobre la producción de ACTH e inducir hiperplasia de las células corticotropas. La CRH se sintetiza en neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo, que también produce AVP, oxitocina y angiotensina II. Además es más potente que la AVP para estimular la liberación de ACTH; otros factores como los opiáceos, la angiotensina II, las linfocinas y la somatostatina son también reguladores de la producción de esta hormona.

La ACTH es un péptido derivado de un precursor de mayor peso molecular llamado proopiomelanocortina (POMC) producido en las células corticotropas de la anterohipófisis. Estimula la síntesis y liberación de esteroides por medio de un receptor presente en la membrana celular de las células de la zona fascicular de la corteza suprarrenal. La unión hormona-receptor desencadena síntesis de cAMP que se comporta como segundo mensajero y media los efectos rápidos y crónicos de ACTH sobre la esteroidogénesis (figura 76-4).

Los efectos rápidos consisten en estimulación de la enzima colesterol esterasa y la inhibición de la colesterol éster sintetasa, ambas acciones aseguran la provisión de colesterol a la mitocondria. Además, la ACTH facilita la entrada del mismo a la mitocondria y la interacción con la P450scc que cortará la cadena lateral del colesterol para transformarlo en pregnenolona. Los efectos crónicos son evidentes ante una estimulación prolongada con ACTH lo que resulta en hipertrofia (aumento del tamaño) de la corteza suprarrenal, y a nivel celular de la síntesis de proteínas y DNA; las células se elevan no sólo en tamaño sino también en número (hiperplasia) y se estimula la síntesis de DNA. La ACTH aumenta la cantidad disponible de las enzimas esteroidogénicas promoviendo la transcripción de los genes de varias de ellas como P450scc y otras. Estos efectos requieren de síntesis de proteínas y se presentan al menos dos horas después de la aplicación de ACTH.

La secreción de GC presenta un ritmo circadiano por lo que la concentración plasmática alcanza sus mayores niveles en la madrugada y decae hacia la tarde. Tanto la ACTH como el cortisol son liberados en forma de picos que ocurren cada 20 o 30 minutos a lo largo de todo el día, pero la frecuencia y la amplitud de estos picos es mayor en la mañana, lo que da como resultado niveles plasmáticos de cortisol más altos en las mañanas. Este ritmo circadiano es intrínseco de estructuras hipotalámicas, es decir que es independiente del control por realimentación negativa del cortisol. La CRH liberada episódicamente determina a su vez la ritmicidad de la secreción de ACTH y cortisol. Este tema es tratado con mayor detalle en el capítulo 91.

Transporte en sangre y metabolismo

Los GC pasan a la circulación general como hormonas libres, pero se unen entonces a proteínas plasmáticas. Alrededor de 3 a 10% de los GC está libre en la circulación y ésta constituye la fracción activa que puede ingresar a los tejidos para ejercer los efectos sobre ellos o bien a órganos como el hígado para ser metabolizados.

Como las demás hormonas esteroides, los GC circulan unidos en su mayor parte a una proteína plasmática que tiene gran afinidad por estas moléculas llamada transcortina o globulina unidora de corticoides (CBG) que se produce en el hígado. Un pequeño porcentaje de corticoides (5-10%) se une a la albúmina plasmática con menor afinidad que a la CBG.

La unión a proteínas protege a los GC de la metabolización y por tanto aumenta su vida media en plasma. Además la unión a estas proteínas contribuye a balancear la cantidad de GC libres activos ya que cuando aumenta la liberación de estas hormonas también se incrementa la síntesis de CBG.

Las hormonas esteroides son metabolizadas en el hígado donde se conjugan con ácido glucurónico y en menor medida con sulfatos, que las convierten en hidrosolubles permitiendo la excreción en la bilis y las heces (alrededor de 25%). Pero el otro 75% ingresa a la circulación general de la que son eliminados por el riñón excretándose en la orina.

Efectos fisiológicos de los glucocorticoides

Los receptores para los GC se encuentran en casi todas las células y por tanto sus efectos son ubicuos. Estas hormonas pueden unirse también, aunque con menor afinidad, a los receptores mineralocorticoides (MR) de ahí que los GC produzcan además efectos mineralocorticoides como retención de agua y sodio.

Los efectos de los corticoides se pueden clasificar en efectos sobre el metabolismo, entre los que se cuentan aquellos sobre el metabolismo del calcio y el hueso, efectos sobre el sistema inmunológico y la inflamación, y efectos sobre órganos como el SNC, el pulmón, tracto gastrointestinal y en el crecimiento y desarrollo (cuadro 76-1). Los GC son esenciales para la vida, sobre todo en la respuesta al estrés (véase capítulo 89), pero el exceso de secreción que puede ocurrir en circunstancias patológicas o en el estrés prolongado causa diversas patologías.

Efecto sobre el metabolismo de la glucosa. En el hígado los GC inducen la síntesis de las enzimas involucradas en la gluconeogénesis por lo que estimulan la formación de glucosa a partir de aminoácidos. La insulina es el principal regulador en el metabolismo de la glucosa, pero los GC actúan de modo fundamental en condiciones de ayuno y de deficiencia de insulina para conservar los niveles de glucosa esenciales para la sobrevivencia. En el hipercotisolismo se incrementa el glucógeno hepático, aumenta la producción de glucosa y disminuye su captación en el tejido adiposo, fibroblastos y en ciertas células linfoides, por lo que los GC agravan las alteraciones metabólicas de un diabético y aumentan en ellos los requerimientos de insulina. Es importante destacar que los GC no alteran el ingreso de glucosa al corazón e hígado como ocurre en los tejidos mencionados antes, sino que al contrario estos órganos son beneficiados por el aumento de la concentración plasmática de glucosa que provocan estas hormonas.

Los aminoácidos son el sustrato para la gluconeogénesis por lo que el cortisol incrementa la movilización de los mismos a través de proteólisis e inhibición de la síntesis de proteínas sobre todo del músculo esquelético. Como consecuencia, en los cuadros de exceso de cortisol disminuye la masa muscular periférica.

Los GC aumentan el glucógeno hepático a través de la activación de la glucógeno sintetasa hepática, enzima que eleva la formación de glucógeno que estará disponible como fuente de glucosa por el efecto de hormonas glucolíticas como glucagon y adrenalina.

Efecto sobre el metabolismo de los lípidos. Los GC incrementan la lipólisis y la liberación de ácidos grasos libres, que por tanto aumentan en sangre. Esto es una consecuencia del déficit en la captación de glucosa por el tejido adiposo, que reduce la producción de glicerol necesaria para la reesterificación de los ácidos grasos. En los periodos de ayuno o de estrés prolongado, por efecto de los GC aumenta el uso de ácidos grasos libres con fines de producción alternativa de energía; asimismo se incrementa la oxidación intracelular de dichos compuestos. Además los GC elevan la eficiencia de otras hormonas lipolíticas comos las catecolaminas.

En el caso de estados de hipercotisolismo como en el síndrome de Cushing o tratamientos prolongados con corticoides, se produce típicamente un depósito de grasas en la cara (cara de luna llena), cuello y tronco, además una disminución en las extremidades, lo que da un aspecto característico al paciente afectado.

Los GC en exceso incrementan las lipoproteínas con consecuentes alteraciones en los triglicéridos y el colesterol séricos. Los corticoides también afectan el contenido lipídico de las membranas celulares, lo que podría alterar la fluidez de las mismas con consecuencias sobre los receptores y otras moléculas que se encuentran insertadas en ellas.

Efecto sobre el metabolismo de las proteínas y ácidos nucleicos. Los efectos de los GC sobre la síntesis de proteínas, DNA y RNA son inhibitorios para la mayor parte de los tejidos entre los que se cuenta el músculo, la piel y el tejido linfoide y adiposo. Los GC no sólo inhiben la síntesis de proteínas sino que incrementan la degradación de las mismas, lo que provee al hígado de los aminoácidos necesarios para la gluconeogénesis.

El hígado es la excepción, aunque en éste la síntesis de proteínas y RNA aumenta, pero de manera selectiva, por ejemplo ciertas proteínas como la tirosina amino transferasa son estimuladas más que otras. Además elevan las proteínas plasmáticas sintetizadas en el hígado. En cuanto a la síntesis de DNA en la mayor parte de las células también predominan los efectos inhibitorios.

Como resultado de la influencia de los GC sobre el metabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas, éstos afectan el funcionamiento de diversos órganos y sistemas. Algunos de estos efectos son muy críticos para la salud por lo que se describen con más detalle a continuación.

Efectos sobre el sistema inmunológico y la respuesta inflamatoria. En la actualidad se conoce mucho acerca de los efectos del exceso de corticoesteroides que ocurre por ejemplo en el síndrome de Cushing así como de los efectos farmacológicos de los corticoesteroides sobre los procesos inflamatorios y sobre las enfermedades autoinmunitarias como el lupus eritematoso diseminado y la artritis reumatoide entre otras.

Sin embargo, se sabe poco de los efectos fisiológicos sobre el sistema inmunológico; los datos de la bibliografía apuntan a que los corticoides estarían regulando la respuesta inmunológica con el objeto de prevenir respuestas excesivas, lo que ocurriría a través de un circuito de retroalimentación en el que intervienen las citoquinas.

Los corticoides actúan casi sobre todas las fases del proceso inflamatorio. A través de una proteína llamada lipocortina, regulada por corticoides, se inhibe la actividad de la fosfolipasa A₂ por lo que se bloquea la generación de ácido araquidónico que es precursor de leucotrienos y prostaglandinas. Además, inhiben la producción de histamina por las células cebadas, frenando la vasodilatación y comezón que produce este compuesto. También impiden la liberación de enzimas proteolíticas estabilizando la membrana de los lisosomas de los macrófagos y otras células fagocíticas. Inhiben la cicatrización de las heridas a través de la disminución de la producción de fibrina, por lo que se utilizan en el caso de cicatrizaciones exageradas (queloides). Debido a que el proceso inflamatorio controlado es fundamental para la defensa contra las infecciones, los efectos antiinflamatorios de los corticoides facilitan la diseminación bacteriana, por lo que cuando se administran en el tratamiento de procesos inflamatorios patológicos es necesario ser cuidadosos si el paciente no recibe a la par antibióticos.

Los linfocitos T, los leucocitos polimorfonucleares y los macrófagos son blanco de los GC. Estas hormonas y sus derivados sintéticos como la dexametasona y la betametasona inhiben la proliferación de los linfocitos, lo que se ha utilizado para controlar procesos patológicos como las leucemias linfocíticas agudas. Típicamente la administración de GC eleva la concentración de neutrófilos en sangre debido a una salida masiva de estas células desde la médula ósea y se produce además linfopenia y eosinopenia. Es importante destacar que los corticoides inhiben la acumulación de monocitos-macrófagos, leucocitos polimorfonucleares y linfocitos en los sitios de inflamación, a través de la inhibición de factores quimiotácticos.

Los corticoides constituyen una herramienta útil en el tratamiento del proceso inflamatorio que acompaña a las reacciones alérgicas debido a sus efectos antiinflamatorios.

Efectos de altas concentraciones de GC por estrés, síndrome de Cushing o tratamientos prolongados con corticoides

Efectos sobre la función reproductiva. En concentraciones altas de GC las funciones reproductivas se inhiben. En el hombre disminuyen los niveles séricos de testosterona por alteración en la liberación de LH aunque también se han descrito cambios directos en el testículo. Los GC pueden causar retraso en la aparición de la pubertad en ambos sexos. En mujeres se altera el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas con perturbaciones en la ovulación. En las células del tejido adiposo estimulan a la P450-aromatasa, enzima involucrada en la síntesis de estrógenos a partir de andrógenos.

Efectos sobre el hueso. Los corticoides en exceso detienen el crecimiento lineal, pero también detienen la maduración del cartílago de crecimiento, lo que hace posible que se reanude el crecimiento una vez que se suspende la aplicación de los GC.

El exceso de estas hormonas causa osteoporosis lo que constituye un problema cuando se requieren tratamientos prolongados. Los GC disminuyen la absorción de calcio en intestino y aumentan la excreción urinaria de calcio y fosfato lo cual resulta en un balance negativo de calcio que sumado a efectos directos sobre la paratiroides resulta en disminución del depósito de hueso e incremento de la resorción. La osteoporosis es favorecida por la inhibición de la actividad fibroblástica con el consecuente déficit de la síntesis de matriz ósea que ocasionan estas hormonas.

Efectos sobre el sistema cardiovascular. El corazón y los vasos sanguíneos son órganos blanco de los corticoides. Los cambios que se presentan con el exceso de cortisol en parte se deben a los efectos mineralocorticoides de los GC, pero otros son el resultado de la inhibición de la síntesis de factores vasodilatadores. En las deficiencias de cortisol (por ejemplo, enfermedad de Addison) se produce hipotensión y en el síndrome de Cushing hipertensión.

Efectos sobre el sistema nervioso. Por su estructura química los GC atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica y pueden asimismo regular la permeabilidad a otras sustancias.

El cortisol interviene en el estado de ánimo, la administración de éste produce sensaciones de bienestar, e inclusive euforia y psicosis, mientras que en la enfermedad de Addison se presentan depresión, irritabilidad o apatía. En los cuadros con exceso de estas hormonas se presentan trastornos del sueño (como insomnio) y del apetito.

Efectos sobre la diferenciación celular y el desarrollo. El incremento en cortisol que se observa antes del parto a término se relaciona a la maduración de diversos órganos en preparación para la vida extrauterina, como hígado, pulmón, páncreas y médula suprarrenal. Los GC regulan la síntesis del factor surfactante en el pulmón fetal que es fundamental para que los alvéolos se expandan en el momento del nacimiento. Este conocimiento ha dado lugar a la administración de GC sintéticos a la madre para acelerar la maduración del pulmón fetal cuando se espera un parto prematuro; esta intervención terapéutica ha disminuido la incidencia de alteraciones respiratorias que son causa importante de mortalidad en los neonatos.

Mineralocorticoides

La zona glomerular es la responsable de sintetizar la mayor parte de los mineralocorticoides (MC) que se encuentran en el plasma del humano, la aldosterona es el más abundante, pero se encuentran en pequeñas cantidades DOC, 18-OH-DOC, 18-OH-corticosterona, 18-OH-cortisol y 19-oxo-cortisol (figura 76-2).

Regulación de la síntesis de mineralocorticoides. La secreción de aldosterona está regulada de manera fundamental por el sistema renina-angiotensina y por el potasio, pero además intervienen el sodio y en parte la ACTH (figura 76-5). El tema se desarrolla en el capítulo 32.

La renina es una enzima sintetizada principalmente por las células yuxtaglomerulares del riñón; otros tejidos como las células de la zona glomerular de la corteza suprarrenal suelen producirla, pero en este caso actuaría como un factor paracrino dentro de la propia zona. La concentración sérica de sodio es el factor regulador más importante de la síntesis de renina, aunque también participan la hipotensión, cambios posturales y la estimulación β-adrenérgica entre otros factores que estimulan la síntesis de renina. La renina es una enzima que transforma el angiotensinógeno sérico en angiotensina I, la que es transformada por una metaloenzima convertidora que se encuentra en los vasos sanguíneos y el pulmón para dar lugar al metabolito activo, la angiotensina II. La angiotensina II estimula con rapidez la síntesis de aldosterona uniéndose a receptores que se encuentran en las células glomerulares de la corteza suprarrenal mediante la estimulación de las enzimas que intervienen en su síntesis. En cuestión de segundos la angiotensina II estimula de forma directa la vasoconstricción arteriolar (figura 76-5).

La zona glomerular es muy sensible a pequeñas variaciones de la concentración sérica de potasio, por lo que este ion es fundamental en la secreción de aldosterona la que aumenta en la hipercaliemia y disminuye en la hipocaliemia. Los efectos de la concentración sérica de sodio sobre la secreción de aldosterona son mediados por la acción de este ion sobre el sistema renina-angiotensina. Asimismo el péptido natriurético auricular (ANP) que secretan los cardiocitos, también inhibe la síntesis de aldosterona uniéndose a sus receptores presentes en la zona glomerular. La ACTH estimula la secreción basal de aldosterona activando la transformación de colesterol, el primer paso de su síntesis, pero este efecto es mucho menos importante que el de la angiotensina II o el de potasio. Por último, el aclaramiento metabólico de la aldosterona por el hígado es estimulado por los efectos mismos de la hormona que aumenta al final el flujo plasmático por incremento de la volemia (figura 76-5).

Acciones fisiológicas de los mineralocorticoides. Las principales funciones de los MC son la conservación de sodio y la eliminación o excreción de potasio e hidrogeniones.

Los receptores para mineralocorticoides (MR) pertenecen a una familia que incluye a los de glucocorticoides y andrógenos entre otros. Pero los MR tienen mucha más afinidad por esteroides como aldosterona y DOC que los receptores para glucocorticoides (GC). Además las células de la capa glomerular expresan una enzima, la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que transforma el cortisol en cortisona, por lo que las concentraciones relativas de aldosterona en el tejido son mayores que las del cortisol y le permiten competir mejor por los MC. Es importante conocer que estos receptores tienen alta especificidad, aunque menor que por aldosterona, DOC, cortisol y corticosterona, por lo que estos glucocorticoides causan retención de sodio y agua, provocando edemas observables cuando se emplean en tratamientos clínicos prolongados. Los receptores para mineralocorticoides se localizan en el túbulo contorneado distal y en los túbulos colectores corticales y medulares. Otros tejidos que responden a los mineralocorticoides son intestino, glándulas salivales y sudoríparas, endotelio vascular y cerebro.

Como ocurre con otros esteroides la aldosterona entra a la célula y se une a MR, el complejo se transloca al núcleo donde el receptor reconoce la secuencia específica en el DNA (HRE) y comienza la transcripción que dará origen al mRNA con la consiguiente síntesis de proteínas que mediarán el efecto de los mineralocorticoides. El aumento de la resorción de Na⁺ que es uno de los efectos fundamentales de la aldosterona se produce por varias causas: aumento de los canales para sodio localizados en la membrana apical de las células, incremento de la disponibilidad energética por activación de las enzimas mitocondriales que generan ATP y elevación de la actividad de las bombas que intercambian Na⁺ por K⁺ (ATPasas). La aldosterona interviene en la retención de sodio y la excreción de potasio en otros tejidos que poseen MR.

Los mineralocorticoides regulan la excreción de potasio, la que depende en gran parte de la resorción de sodio, dado que al resorberse sodio incrementa la electronegatividad del lumen del túbulo distal en relación al fluido peritubular lo que aumenta la difusión pasiva del potasio. Los MC influyen asimismo en la excreción de hidrogeniones ya que parte del sodio resorbido por efecto de la aldosterona se intercambia por hidrogeniones.

La falta de mineralocorticoides produce por tanto un severo desequilibrio hidroelectrolítico, disminución de la volemia y acidosis metabólica que de no ser corregidos conducen al choque y la muerte.

Andrógenos suprarrenales

La DHEA y la androstenediona son los principales andrógenos sintetizados en la zona reticular de la corteza suprarrenal del adulto y tienen una potencia androgénica baja. Sin embargo, son precursores de andrógenos más potentes ya que la DHEA se transforma en testosterona en los tejidos periféricos. La proporción de testosterona proveniente de los andrógenos suprarrenales es despreciable en el varón adulto ya que el testículo provee la mayor parte, pero más de la mitad de testosterona circulante en la mujer proviene de los mismos.

La producción de andrógenos suprarrenales aumenta poco antes de la pubertad en niñas y niños, alrededor de los ocho años, y es responsable de la aparición de las características sexuales secundarias. Este fenómeno se denomina adrenarquia y precede a la pubertad. La secreción de andrógenos suprarrenales es independiente de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas.

Como ya se mencionó, la corteza suprarrenal fetal provee a la placenta de DHEA que es el sustrato androgénico que requiere este órgano para sintetizar estrógenos. La DHEA se transforma en 16-HO-DHEA y ésta en estriol.

Regulación de la síntesis de andrógenos suprarrenales. La ACTH es la principal reguladora de la secreción de andrógenos suprarrenales. Como ocurre con los GC la producción de los mismos aumenta en respuesta a la inyección de ACTH e incluso presentan un ritmo circadiano como el cortisol. Debido a que la DHEA es sulfatada periféricamente y el sulfato de DHEA (DHEA-S) tiene una larga vida en plasma, su concentración no sufre grandes variaciones circadianas. Sin embargo, en las alteraciones crónicas de la secreción de ACTH se producen cambios consecuentes en las concentraciones de DHEA-S. Asimismo cuando no se produce cortisol por déficit enzimático (véase caso clínico en el recuadro 76-1) no se controla la secreción de ACTH y el exceso de ésta provoca un exceso de producción de andrógenos suprarrenales y síntomas de virilización en el feto.

La médula suprarrenal (MS) deriva del neuroectodermo; las principales hormonas sintetizadas en la MS son las catecolaminas. La circulación sanguínea comunica en forma bidireccional a la corteza con la MS. De esta manera la secreción de la corteza influye sobre la síntesis de hormonas de la médula y la de la médula modula la síntesis de hormonas en la corteza. En respuesta a una situación estresante aumenta la secreción de catecolaminas de la MS, que es regulada por el sistema nervioso simpático y que constituye la primera línea de control de la homeostasis; pocos minutos después se activa la corteza secretando hormonas que contribuirán a un control más prolongado de la homeostasis.

El precursor de las catecolaminas es la tirosina, que proviene de la dieta o bien puede sintetizarse en el hígado. La biosíntesis de catecolaminas se regula de manera fundamental a nivel de la enzima limitante de este proceso de síntesis, la tirosina hidroxilasa, que convierte la tirosina en dihidroxifenilalanina. Estos primeros pasos hasta la síntesis de dopamina se realizan en el citosol de las células cromafines por efecto de la l-aminoácido descarboxilasa; la dopamina ingresa a los gránulos cromafines donde por efecto de la dopamina-β-hidroxilasa se convierte en noradrenalina la que pasa al citosol donde es tranformada en adrenalina por la feniletanolamina-N-metil transferasa (figura 76-6). Las catecolaminas más ATP son almacenadas en los gránulos cromafines donde se relacionan a unas proteínas llamadas cromograninas; estos complejos intragranulares en forma de gránulos son el reservorio del cual se liberarán las catecolaminas ante el estímulo de las células del sistema nervioso simpático.

Mecanismo de liberación de catecolaminas. Ante un estímulo que active a los nervios esplácnicos, las neuronas preganglionares simpáticas liberan acetilcolina, la cual aumenta la conductancia al sodio en las membranas de las células cromafines que se despolarizan abriéndose los canales de calcio lo que provoca un incremento de la permeabilidad al calcio que penetra a la célula intracelular. El calcio intracelular es el responsable de la liberación de catecolaminas, la que ocurre por exocitosis en la que la membrana de las vesículas se funde a la membrana plasmática de la célula cromafín lo que al final conduce a la liberación del contenido de los gránulos cromafines al espacio extracelular y de allí al torrente circulatorio.

Otras hormonas sintetizadas en la médula. En los gránulos de las células cromafines se encuentran otras sustancias además de las catecolaminas, por ejemplo opioides endógenos como metencefalina y leuencefalina que se sintetizan a partir de la proencefalina y se almacenan en los gránulos junto a la adrenalina; la médula suprarrenal es la principal fuente de estas encefalinas de síntesis periférica y es capaz de sintetizar casi todos los tipos de opioides endógenos. Se ha postulado que la masiva liberación de estos opioides por la estimulación simpática podría tener importancia en la modulación del estrés (véase capítulo 89).

Otros péptidos así como hormonas (CRH, somatostatina, neurotensina, sustancia P) y neurotransmisores (GABA y serotonina) son almacenados en los gránulos junto con adrenalina y opioides. Sin embargo, no se conoce la función fisiológica de estas sustancias que son liberadas en conjunto con la adrenalina.

Metabolismo de las catecolaminas. Estas hormonas tienen una semivida en plasma de 1 a 2 minutos; son metabolizadas con rapidez en hígado y riñón por efecto de enzimas como la catecol-O-transferasa que la transforma en metanefrina y de la monooxidasa que convierte a esta última en ácido vanilmandélico que puede medirse en la orina (figura 76-7). También pueden excretarse previa conjugación con sulfato o glucurónico en el hígado e intestino, en forma similar a lo que ocurre con las hormonas esteroides.

Efectos fisiológicos de las catecolaminas:

El cuadro 76-2 resume los múltiples efectos de las catecolaminas en distintos órganos así como los receptores alfa y beta adrenérgicos involucrados y más adelante se tratan los efectos sobre el metabolismo, el sistema cardiovascular y el pulmón.

Estos compuestos actúan en casi todos los tejidos por unión a receptores alfa y beta adrenérgicos que se subdividen a su vez en los subtipos alfa 1 y alfa 2 y beta 1, beta 2 y beta 3 (véase el capítulo de SNA). Los receptores alfa adrenérgicos median las respuestas postsinápticas excitadoras de la adrenalina y la noradrenalina. Ejercen efectos fundamentalmente excitadores en la contracción de las arteriolas, útero y esfínteres gastrointestinales. Los receptores beta adrenérgicos son en general inhibidores e intervienen en la relajación del músculo liso de bronquios, vasculatura, útero e intestino. Estos conocimientos son aprovechados en la clínica médica a través del uso de agonistas y antagonistas de estos receptores muy útiles en el tratamiento de severas patologías. La liberación ocurre en segundos y por tanto los efectos son muy rápidos, a diferencia de los GC que necesitan alrededor de media hora para hacer evidentes sus acciones. Es decir que la secreción de catecolaminas por la médula sería el primer frente de ataque en defensa de la homeostasis del organismo y los corticoides la segunda con una duración más prolongada.

Las catecolaminas ejercen múltiples efectos fisiológicos de mucha importancia para enfrentar situaciones de urgencia. Aquí se tratarán los efectos de adrenalina ya que los de noradrenalina se analizan en el capítulo de SNA e inclusive en condiciones normales la adrenalina proviene íntegramente de la médula suprarrenal mientras que la NA proviene de la difusión de este neurotransmisor desde las sinapsis noradrenérgicas.

Efectos metabólicos. La adrenalina estimula la glucogenólisis en hígado, músculo y tejido adiposo, inhibe la síntesis de glucógeno y estimula la neoglucogénesis. Todas estas acciones tienen por objeto proveer al organismo de la energía necesaria para afrontar las situaciones de urgencia y en el ejercicio. La hipoglicemia estimula hasta 50 veces la concentración plasmática de adrenalina la que a través de los efectos ya descritos contribuirá a aumentar la glicemia.

Al mismo tiempo la adrenalina estimula la lipólisis lo que conduce a la liberación de glicerol y ácidos grasos libres a partir de los triglicéridos acumulados en el tejido adiposo. De esta manera el músculo y el hígado reciben mayor cantidad de ácidos grasos que en el hígado se utilizan como sustrato para la síntesis de de triglicéridos, colesterol y fosfolípidos.

Sistema cardiovascular y corazón. A través de los receptores alfa-adrenérgicos la adrenalina refuerza los efectos que el SNS ejerce sobre vasos sanguíneos y corazón. Produce vasoconstricción en los vasos periféricos, pero el efecto es mínimo en arterias coronarias y cerebrales con lo que protege a estos órganos incrementando en ellos el flujo de sangre a expensas de los sistemas periféricos. La adrenalina no modifica de manera significativa la presión arterial media porque a pesar de que aumenta la presión sistólica, disminuye la diastólica, a diferencia de la noradrenalina que eleva ambas. La adrenalina aumenta marcadamente el flujo de sangre hacia el músculo esquelético.

La adrenalina sube la frecuencia cardíaca, la fuerza y la velocidad de conducción en el corazón actuando sobre los receptores beta adrenérgicos. La noradrenalina produce los mismos efectos, pero debido a su menor afinidad por estos receptores la adrenalina es más efectiva.

Entonces, como consecuencia de la actividad de adrenalina aumenta el flujo sanguíneo hacia corazón, músculo e hígado con lo cual estos órganos vitales reciben los nutrientes y precursores necesarios para asegurar su eficiente funcionamiento.

Pulmón. Por efecto sobre los receptores beta-adrenérgicos la adrenalina induce relajación del músculo liso bronquial lo que produce broncodilatación. Por tanto la adrenalina es muy útil en el tratamiento de patologías en las que se produce broncoconstricción como el asma bronquial. Sin embargo, no es conveniente el aumento de la frecuencia cardíaca provocada por adrenalina en el corazón por lo que lo que se han desarrollado agonistas selectivos que actúan de forma regular en pulmón y no en corazón.

Regulación de la liberación de catecolaminas. La liberación de catecolaminas es regulada de manera fundamental por la estimulación simpática y por el cortisol producido por la corteza.

En condiciones basales la actividad de la médula suprarrenal es mínima, pero se activa por efecto de los impulsos simpáticos, los cuales están situados en diferentes sitios del neuroeje y son conducidos por los nervios esplácnicos. Existe además un mecanismo de autorregulación en la misma médula suprarrenal que consiste en la inhibición de la enzima clave en la síntesis de catecolaminas, la tirosina hidroxilasa por el producto final de este proceso, las catecolaminas. Por otra parte la estimulación simpática prolongada estimula la síntesis de esta enzima.

La médula suprarrenal recibe altas concentraciones de cortisol a través de los vasos que provienen de modo directo desde la corteza. Otra enzima clave en la biosíntesis de adrenalina es la feniletanolamina-N-metil-transferasa (PNMT) la cual es regulada por el cortisol que aumenta su síntesis estimulando de este modo la transformación de noradrenalina en adrenalina. El cortisol estimula además la actividad de la dopamino-β-hidroxilasa. Por tanto, existe una comunicación entre corteza y médula que facilita la respuesta de la suprarrenal en condiciones de estrés.