Capítulo 78: Hormonas gastrointestinales

El origen de la Endocrinología comienza con el descubrimiento de la secretina por Bayliss y Starling a principios del siglo pasado, los cuales cuestionaron con este hallazgo la idea de Paulov de que las funciones corporales estaban reguladas exclusivamente por el sistema nervioso. Aquellos autores postularon la existencia de agentes químicos que, en forma de hormonas, alcanzan a través de la circulación sanguínea sus órganos diana, realizando de esta forma una función reguladora de los procesos fisiológicos semejante a la del sistema nervioso autónomo. A pesar de esta aportación pionera, transcurrieron más de 50 años hasta que el desarrollo tecnológico permitió la identificación y caracterización química y fisiológica de numerosos péptidos y aminas presentes en el tracto digestivo. Al margen de sus propiedades endocrinas, estas hormonas también pueden actuar como neurotransmisores y neuromoduladores, y en algunos casos tienen efectos paracrinos. Por otra parte, se ha detectado su presencia fuera de la mucosa gastrointestinal, mientras que péptidos de origen nervioso han sido encontrados en células endocrinas del páncreas y mucosa gastrointestinal. Todo ello ha obligado a considerar estas sustancias como péptidos reguladores, en vez de como simples hormonas.

Asimismo, se ha llegado a la conclusión de que existen íntimas relaciones funcionales entre el páncreas y el aparato digestivo, a partir de péptidos generados en ambas estructuras que favorecen la digestión, la absorción y la posterior utilización de los nutrientes. El término “eje enteroinsular” fue propuesto por R. Unger hace 36 años, y se refería a las relaciones hormonales existentes entre el intestino y el páncreas endocrino, particularmente relacionado con la potenciación por factores entéricos de la secreción de insulina después de la ingestión de glucosa. Sin embargo, actualmente se acepta que la actividad enteroinsular puede afectar a otras hormonas pancreáticas, y que esto ocurre, no sólo a través de rutas hormonales, sino también mediante mecanismos nerviosos, neurohormonales y paracrinos. Para designar a los péptidos intestinales incluidos en ese eje enteroinsular se ha escogido el término “incretina”, siendo varios los péptidos propuestos con semejante actividad.

El gran desarrollo científico realizado durante los últimos 40 años en el campo de los péptidos reguladores ha propiciado un mejor conocimiento sobre su localización, estructura y aspectos fisiológicos, los cuales son objeto de estudio en los próximos apartados. Estos avances han ocurrido como consecuencia del desarrollo de nuevas tecnologías para la valoración de hormonas y factores de crecimiento por métodos radioinmunológicos, lo que ha sido determinante para profundizar en el conocimiento de los procesos biosintéticos y secretores de distintos polipéptidos, así como por la introducción del concepto de receptor y las técnicas con radioligandos, que han permitido conocer algunos aspectos de la transducción de señales generadas por péptidos gastrointestinales en sus células diana. Además, la aplicación de los métodos propios de la tecnología del DNA recombinante ha facilitado una mejor comprensión de los aspectos moleculares implicados en los mecanismos de acción de los péptidos gastrointestinales y el desarrollo de los fundamentos de una patología molecular.

El tracto gastrointestinal constituye el mayor órgano endocrino, aunque posee características muy diferentes a las de los tradicionales órganos de secreción interna. En contraposición con éstos, no está formado por una masa glandular uniforme, sino que las células endocrinas se encuentran diseminadas en la mucosa del estómago, el intestino delgado y el colon, y sus productos pueden actuar a distancia, o bien localmente, sobre las células vecinas. Aunque el principal estímulo para la liberación de las hormonas gastrointestinales es la presencia de alimentos en la luz intestinal, su secreción también puede ser afectada por estímulos nerviosos o por otras hormonas.

Las hormonas gastrointestinales regulan los procesos digestivos, modificando la secreción, absorción, motilidad y flujo sanguíneo, mediante efectos endocrinos, utilizando la circulación sanguínea para alcanzar sus células diana, a través de efectos neurocrinos, llevando a cabo su actividad como neurotransmisores o neuromoduladores, o bien actuando de forma paracrina en la vecindad de las células que las producen (figura 78-1). Esta multiplicidad de funciones ha motivado que se les conozca como péptidos reguladores en vez de como hormonas gastrointestinales. En el pasado, cuando se pensaba que las hormonas gastrointestinales sólo realizaban sus efectos de forma endocrina, una sustancia podía considerarse como tal cuando satisfacía los siguientes criterios: liberación a la circulación sanguínea en respuesta a la ingestión de alimentos, y aparición de efectos fisiológicos específicos tras la infusión exógena de la hormona, cuando ésta alcanza valores circulantes semejantes a los fisiológicos. Tan sólo cuatro polipéptidos cumplen estos criterios: la gastrina, que estimula la secreción de ácido gástrico y pepsina; la secretina, que libera bicarbonato desde el páncreas exocrino; la colecistoquinina (CCK), que produce contracción de la vesícula biliar y favorece la secreción de enzimas por el páncreas, y el polipéptido inhibidor gástrico (GIP, gastric inhibitory polypeptide), que estimula la secreción de insulina e inhibe la liberación de jugo gástrico. Determinados polipéptidos llevan a cabo sus efectos de forma paracrina, encontrándose entre ellos la somatostatina, que se localiza en células epiteliales de los islotes pancreáticos y del tracto gastrointestinal. La somatostatina es uno de los más poderosos agentes inhibidores de las funciones endocrinas, bloqueando la secreción y los efectos de muchas hormonas. Se ha encontrado una correlación entre la morfología de las células que la producen y sus efectos paracrinos en el estómago y otros órganos, ya que estas células emiten prolongaciones que abarcan gran parte de la superficie de células vecinas. Se cree que durante la secreción paracrina se alcanzan grandes concentraciones del péptido.

Las células endocrinas gastrointestinales se distinguen por un citoplasma claro y gránulos acidófilos prominentes, que se localizan en la porción basal. La mayoría de estas células tiene una base ancha y un polo apical estrecho, con un borde en cepillo que limita con la luz intestinal y que probablemente actúa detectando los cambios químicos que ocurren en su entorno, liberando las hormonas en respuesta a las modificaciones del contenido intestinal. Se piensa que aquellas células endocrinas carentes de bordes en cepillo están influenciadas por terminaciones nerviosas u otras células endocrinas. Han sido utilizados colorantes que contienen sales de plata para dividir estas células en argentafines o enterocromafines y en argirófilas. Las células enterocromafines captan las sales de plata depositándolas en sus gránulos, mientras que las células argirófilas requieren la presencia de un agente reductor antes de captar las sales de plata. En este último grupo están incluidas la mayoría de las células productoras de hormonas gastrointestinales. No obstante, los mejores métodos para la identificación de los péptidos reguladores son los inmunocitoquímicos. La mayoría de estos péptidos se almacena en un tipo celular (cuadro 78-1), aunque existen excepciones, como la de las células enterocromafines, que producen serotonina y sustancia P, y las células ganglionares del intestino, que sintetizan péptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal peptide) y péptido con histidina e isoleucina (PHI). Algunos péptidos gastrointestinales (p. ej., CCK y neurotensina) se encuentran tanto en las células epiteliales como en las fibras nerviosas y células ganglionares del páncreas y tracto gastrointestinal, lo cual se corresponde con la doble función de estos péptidos, como hormonas y neurotransmisores. La distribución topográfica y regional de las células endocrinas en el aparato digestivo está íntimamente relacionada con las funciones que realizan sus productos de secreción. Dado que tanto la absorción como la distribución de los nutrientes son dos de los objetivos fundamentales de las hormonas gastrointestinales, es lógico que la mayor densidad de las células endocrinas se encuentre en el duodeno y que, a partir de esta localización, disminuya de modo progresivo hasta el íleon terminal.

Sin embargo, en el recto, el número de células endocrinas es similar al del duodeno. Las células más abundantes son las enterocromafines, productoras de serotonina, que se encuentran distribuidas de manera homogénea a lo largo de todo el tubo digestivo, siendo a continuación las más frecuentes aquellas que sintetizan enteroglucagon, presentes sobre todo en el colon e íleon distal. En contraposición, las células que almacenan CCK, motilina, secretina o GIP, se encuentran en grandes cantidades, exclusivamente en la porción proximal del intestino delgado. Al margen de su distribución topográfica, los péptidos reguladores se localizan dentro de la pared intestinal de acuerdo con las funciones que desarrollan. De esta forma, la glicentina, GIP, secretina y neurotensina se encuentran en las células endocrinas del epitelio, el VIP y la sustancia P se localizan sólo en la lámina propia y la submucosa, mientras que el péptido liberador de gastrina (GRP, gastrin-releasing peptide), se detecta sólo en la capa externa muscular del intestino delgado.

A excepción de la serotonina, todas las hormonas gastrointestinales son polipéptidos. La secuencia de aminoácidos de la mayoría de las hormonas gastrointestinales es conocida. Muchas de ellas poseen varias formas de distinta masa molecular, que contienen el mismo segmento activo, lo que sugiere que son sintetizadas a partir de un precursor de mayor masa molecular y después fragmentado por enzimas proteolíticas para dar lugar a la hormona activa. Asimismo, existen similitudes estructurales entre distintos péptidos reguladores, de tal forma que secretina, glucagon, VIP, PHI y hormona liberadora de hormona somatotropa (GHRH) representan una familia, y la CCK y la gastrina constituyen otra con propiedades biológicas y afinidades estructurales comunes. Con la excepción de las encefalinas, el resto de los péptidos reguladores son estructuralmente diferentes.

Para los péptidos reguladores, el primer paso es la síntesis de precursores de alta masa molecular en forma de preprohormona y prohormona, las cuales más tarde son rotas por enzimas específicas en formas moleculares más pequeñas, que son secretadas al espacio extracelular. Las distintas formas circulantes originadas por ese proceso proteolítico poseen diferentes semividas y actividades biológicas. Esto nos indica que los valores plasmáticos totales de una hormona, obtenidos por radioinmunoanálisis, no predicen la actividad biológica del péptido valorado. Estos procesos han sido estudiados particularmente con los precursores de VIP, péptido con histidina y metionina (PHM), y glucagon. El prepro VIP/PHM-27 (figura 78-2) es un precursor de 170 aminoácidos, en el que están incluidos un péptido señal con 21 aminoácidos, junto con las moléculas de VIP y PHI. A este último se le denomina PHM en seres humanos, debido a que posee metionina en vez de isoleucina en el extremo C-terminal. El procesamiento de este precursor es diferente dependiendo del tejido, de tal manera que en el cerebro o intestino se liberan VIP y PHI/M, mientras en el estómago el segundo péptido está unido a los siguientes 15 aminoácidos para dar lugar a lo que se conoce como PHV42.

Durante muchos años se ha considerado que las células α pancreáticas eran las únicas responsables de la síntesis de glucagon. Sin embargo, hace algo más de 20 años se purificó, a partir de extractos de la mucosa gastrointestinal, un polipéptido con las mismas propiedades inmunológicas, fisicoquímicas y biológicas que el glucagon pancreático. También se han identificado en el cuerpo y fundus del estómago de seres humanos y animales de experimentación células que desde el punto de vista citoquímico y ultraestructural son semejantes a las células α pancreáticas. Estas nuevas células α liberan grandes cantidades de glucagon en respuesta a estímulos específicos, especialmente en animales diabéticos. Esto lleva a considerar al estómago como un órgano productor de glucagon extrapancreático, el cual es similar al de origen pancreático.

La utilización en los radioinmunoanálisis de sueros específicos contra glucagon pancreático e inespecíficos que reconocen no sólo el glucagon sino también una familia de péptidos con propiedades semejantes al glucagon y que se creían de origen intestinal, dio lugar a las denominaciones de glucagon y GLI (glucagon-like immunoreactivity), respectivamente. En la actualidad es bien sabido que los péptidos englobados bajo las siglas de GLI son parte de la molécula del preproglucagon (figura 78-2) y están presentes en páncreas, estómago, intestino y sistema nervioso. Gracias a la aplicación de técnicas de clonación y secuenciación del ADN complementario, se ha comprendido la estructura primaria del preproglucagon perteneciente a una gran variedad de especies, incluida la humana. Estudios con el ADN genómico de diferentes mamíferos han revelado que el gen que codifica el preproglucagon se encuentra en el cromosoma 2. El preproglucagon está constituido por 180 aminoácidos, y en él se localizan, a partir de la porción N-terminal, un péptido señal con 20 aminoácidos y la secuencia de la glicentina, seguida de dos péptidos similares al glucagon (glucagon-like peptides) denominados GLP-1 y GLP-2 (figura 78-2).

En 1976 se purificó a partir del intestino de cerdo un péptido al que se denominó GLI-1, glicentina o enteroglucagon y que contiene en su molécula el GRPP (péptido pancreático relacionado con la glicentina), glucagon y oxintomodulina. A su vez, la oxintomodulina está compuesta por la molécula de glucagon extendida en 8 aminoácidos más y ocupa las posiciones 33 a 69 de la glicentina. Los polipéptidos GLP-1 y GLP-2 están constituidos por 37 y 33 aminoácidos, respectivamente, y poseen similitudes estructurales con el glucagon. Se sabe que existe sólo una molécula de preproglucagon, presente en las células α, el sistema nervioso y las células L intestinales, y que la diversificación de la expresión génica de este precursor en los diferentes tejidos tiene lugar por el procesamiento postraduccional. De esta forma, en cada tejido, las diferentes rupturas proteolíticas dan lugar a distintos fragmentos del precursor. En las células α se producen GRPP, glucagon y la secuencia de aminoácidos que contiene GLP-1 y GLP- 2 unidos.

En las células L del intestino el procesamiento de la molécula precursora da lugar a los péptidos: glicentina, oxintomodulina, GLP-1 y GLP-2. El GLP-1 es, a su vez, sustrato para una segunda proteólisis, que da lugar a las formas truncadas del GLP-1: GLP-1 (7-36) amida y el GLP-1 (7-37). Tan sólo un 40% del GLP-1 producido por el intestino de rata y seres humanos ocurre como molécula entera, mientras que el resto se manifiesta en las formas truncadas. Las células L se caracterizan por su incapacidad para romper la molécula precursora de glucagon en los enlaces lisina-arginina, impidiendo la producción de glucagon y favoreciendo la liberación de enteroglucagon, constituido, bien por la molécula de glucagon extendida hasta las porciones N y C-terminales de la molécula precursora (glicentina), bien por el alargamiento en ocho aminoácidos de la molécula de glucagon a partir de su porción C-terminal (oxintomodulina). Otra característica diferencial entre las células L y A es que en las primeras los residuos arginina-arginina de la porción terminal del GLP-1 son los sitios de ruptura proteolítica más importantes, por los cuales el intestino libera cantidades significativas de este péptido. En contraposición con estos resultados, en el páncreas se liberan fundamentalmente glucagon y pequeñas cantidades de GLP-1, porque la ruptura del precursor ocurre sobre todo en los residuos lisina-arginina de la porción C-terminal de la secuencia del glucagon pancreático.

El desarrollo de métodos radioinmunoanalíticos ha sido de gran importancia para la caracterización de las distintas formas de los péptidos reguladores, tanto en la circulación sanguínea como en extractos tisulares. Así, por ejemplo, la gastrina está presente en tres formas biológicamente activas, con 14 (G-14), 17 (G-17) y 34 (G-34), aminoácidos. Para las tres formas, los 14 residuos de la porción carboxiterminal son idénticos, y la G-34 contiene la secuencia de aminoácidos presentes en la G-17. De hecho, el tratamiento con tripsina de la G-34 da lugar a la liberación de G-17 y dos residuos de lisina. En todas las formas de gastrina, el residuo de tirosina presente en la posición 6 de la porción C-terminal puede estar sulfatado o no, pero ello no modifica sus actividades biológicas. Se ha descrito una molécula de mayor masa molecular que la G-34 (componente I), la cual después de la digestión con tripsina da lugar a la forma G-17, habiéndose sugerido por ello que se trata de la G-17 unida en la porción N-terminal con aminoácidos básicos de un polipéptido de mayor masa molecular. El 95% de la gastrina en las células antrales G es la G-17, mientras que la G-34 es la forma que predomina en el suero sanguíneo debido a su mayor semivida. Desde el punto de vista fisiológico, el componente G-17 es el más importante. Sin embargo, el valor biológico de los péptidos de mayor tamaño parece radicar en que las hormonas polipeptídicas son sintetizadas como moléculas de mayor masa molecular que contienen el fragmento activo, el cual es liberado por enzimas proteolíticas en aquellos lugares donde se encuentran amino-ácidos básicos. La porción carboxiterminal de la gastrina es responsable de su actividad biológica, como lo prueba el hecho de que el tetrapéptido C-terminal posea todas las actividades de la gastrina, aunque con menor potencia que la G-17.

La colecistoquinina (figura 78-2) posee al menos tres formas moleculares con 39 (CCK-39), 33 (CCK-33) y 8 (CCK-8) aminoácidos. En el cerebro se han identificado además formas con 54, 12, 7, 5 y 4 aminoácidos. Tanto la CCK-33 como la CCK-8 están incluidas en la molécula de la CCK-39, siendo la CCK-8 la forma más abundante. Al igual que la gastrina, la CCK es probable que sea sintetizada como un precursor, y la CCK-39 y la CCK-33 representan pasos progresivos en la génesis de CCK-8. Todas las actividades biológicas de la CCK están contenidas en el octapéptido terminal, el cual es de 4 a 6 veces más potente biológicamente que la CCK-33.

La sulfatación del residuo tirosina situado en la posición 7 a partir de la porción C-terminal es necesaria para la obtención de una actividad biológica completa. La colecistoquinina (CCK) se produce en las células I (cuadro 78-1) del duodeno y yeyuno proximal. También ha sido localizada, sobre todo como CCK-8, en el sistema nervioso central y en el plexo mientérico del intestino. Al igual que la gastrina, la CCK circula en varias formas. Se ha descrito un incremento posprandrial de CCK, aunque aún no está claro si la forma predominante es la CCK-8 o la CCK-33. Las encefalinas son fragmentos de moléculas de mayor masa molecular, como las alfa y betaendorfinas. Tanto las encefalinas como las endorfinas son péptidos opiáceos, capaces de unirse a receptores específicos localizados en el cerebro e intestino.

La ghrelina es un péptido de 28 aminoácidos, que es un ligando del receptor secretagogo de la hormona de crecimiento. Se libera fundamentalmente desde células endocrinas del fundus gástrico y en menor medida desde intestino, hipotálamo y otras estructuras. Ésta es la hormona gastrointestinal más potente en la estimulación del apetito, aunque sus concentraciones están elevadas en los sujetos con anorexia nerviosa y son bajas en los individuos obesos. El gen humano de la ghrelina está localizado en el cromosoma 3, que también codifica para otro péptido, la obestatina. El péptido YY (PYY) es liberado por las células L intestinales tras la ingesta de alimentos. La forma que predomina en la circulación sanguínea es el PYY_3-36, formada a partir de la ruptura del PYY_1-36 por la enzima dipeptidil peptidasa IV. Mientras que el PYY_1-36 se une a cada uno de los receptores Y, el PYY_3-36 es un agonista selectivo de los receptores Y₂ y Y₅.

El concepto APUD fue introducido por Pearse, después de observar las características citoquímicas y ultraestructurales de las células endocrinas gastrointestinales. Estas células, junto con las presentes en hipotálamo, hipófisis, glándula pineal, tiroides (células C productoras de calcitonina), paratiroides y placenta, tienen la capacidad de captar los precursores y convertirlos en aminas. Por estas características, Pearse denominó a éstas como células APUD (amine precursor uptake and decarboxylation), con lo que postuló un origen común a partir de la primitiva cresta neural. Aunque esta afirmación ha sido puesta en duda por experimentos en embriones de pollo, las células endocrinas gastrointestinales y pancreáticas poseen la enzima enolasa, específica para las células nerviosas, lo que apoya un origen nervioso común. Asimismo, la similitud existente entre las células endocrinas gastrointestinales, las del eje hipotalámico-hipofisario y las neuronas incluidas en el tubo intestinal hace que se las pueda considerar como programadas desde el punto de vista neuroendrocrinológico. A pesar de las dudas existentes sobre el origen embriológico común de estas células, el concepto APUD establece una vía de comprensión para el hecho de que péptidos idénticos son sintetizados, almacenados y liberados por células endocrinas y nerviosas gastrointestinales y neuronas del sistema nervioso central.

En la actualidad se admite que ciertos péptidos presentes en el intestino y cerebro actúan como neurotransmisores, y las terminaciones nerviosas que contienen estos péptidos se denominan peptidérgicas. Existen pruebas de que esto es cierto, dado que la estimulación del vago produce contracción del yeyuno aislado, aun en presencia de atropina, lo que indica que este efecto es dependiente de un neurotransmisor parasimpático diferente de la acetilcolina. Por otra parte, respuestas intestinales a la estimulación nerviosa, como la liberación de bicarbonato por el páncreas, la vasodilatación y la relajación de la musculatura antral, son resistentes a los bloqueantes adrenérgicos y colinérgicos.

Péptidos como sustancia P, somatostatina, encefalinas, VIP, bombesina y CCK, que están presentes en el cerebro y en el intestino, se consideran firmes candidatos a neurotransmisores. Las terminaciones nerviosas intestinales tienen sus cuerpos celulares en los plexos mientérico y submucoso, y la proximidad de aquéllas con la mucosa, la fibra muscular lisa y los vasos sanguíneos sugiere que llevan a cabo efectos sobre la absorción, la secreción, la motilidad y el flujo sanguíneo intestinales. Se acepta que péptidos reguladores, tales como sustancia P, somatostatina y VIP, deben actuar como neurotransmisores o de una forma paracrina, ya que no pueden actuar de una forma activa en la circulación sanguínea, dado que son destruidos con rapidez. De hecho, cuando se les administra por vía intravenosa, sus efectos son de corta duración o poco concluyentes.

El desarrollo de técnicas inmunocitoquímicas y radioinmunoanalíticas ha permitido conocer la localización, tanto en el sistema nervioso central y periférico como en el tracto digestivo, de sustancias neuroactivas, neuropéptidos, enzimas facilitadoras de la síntesis de neurotransmisores clásicos, factores tróficos y receptores. Algunas regiones del sistema nervioso central y del periférico contienen numerosas neuronas o sistemas de fibras peptidérgicas. En ellas se han identificado, entre otros, VIP, CCK, sustancia P, encefalinas, somatostatina, neuropéptido Y (NPY), péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), hormona liberadora de tirotropina (TRH) y galanina. Éstos pueden actuar como neurotransmisores o como neuromoduladores. En muchos casos los péptidos reguladores pueden coexistir con los neurotransmisores clásicos, y sus efectos se centran en la potenciación o modulación de la transmisión sináptica o en la regulación de acciones a largo plazo, como son acciones tróficas, potenciación y estabilización de la sinapsis y modificación de las propiedades de los receptores postsinápticos. Asimismo, distintos péptidos reguladores pueden coexistir en la misma estructura nerviosa, con objeto de potenciar o modular sus efectos fisiológicos.

El número de péptidos reguladores es un valor creciente que aumenta año tras año. No obstante, su estudio ha mejorado de forma sensible tras agruparse muchos de estos péptidos en familias, como consecuencia de homologías estructurales fruto de ampliaciones génicas o divergencias ocurridas durante el proceso evolutivo. Otros polipéptidos como la somatostatina, la motilina y la galanina no se agrupan en familias, mientras los factores de crecimiento EGF, IGF, TNF y PDGF, aunque no son péptidos reguladores, llevan a cabo importantes efectos tróficos y proliferativos en el tubo digestivo. Entre las familias de los péptidos reguladores se encuentran la de CCK-gastrina, que incluye a estos dos polipéptidos, la de los opioides endógenos con las encefalinas, endorfinas y dinorfinas, así como las taquiquininas con la sustancia P, neuroquinina A y neuroquinina B. Una familia muy numerosa es la del glucagon-secretina-VIP, que engloba a los polipéptidos que contienen la molécula del glucagon (glicentina y oxintomodulina), los que son semejantes al glucagon [GLP-1(1-37), GLP-1(7-36) amida, GLP-1(7-37) y GLP- 2], o que aislados del veneno de lagarto tienen homologías estructurales o funcionales con los péptidos relacionados con el glucagon (exendina-3, exendina 4 y exendina 9-39). Asimismo se incluyen en este grupo familiar el GIP, secretina, VIP, PHI, PHM, PACAP 27 y 38, helodermina y helospectinas I y II.

Las hormonas, los neurotransmisores y los péptidos reguladores son portadores de un mensaje, que transmiten a sus células diana. La especificidad de acción es la consecuencia de la diferenciación celular, la cual determina cómo y por qué una célula puede responder a esas sustancias, gracias a la presencia de receptores específicos y sistemas de transducción. Los receptores son proteínas integrales de la membrana plasmática, generalmente glucoproteínas, que reconocen de manera específica a sus ligandos llegados a través de las rutas endocrina, paracrina, neuroendocrina, neuroparacrina o de neurotransmisión. Es, por tanto, la unión del ligando a su receptor el primer paso en la transducción de señales, que se realiza de manera fundamental a través de las vías de la adenilato ciclasa y de la fosfolipasa C (figuras 78-3 y 78-4). Cada una de estas vías incluye a los agonistas extracelulares, el receptor y el mecanismo amplificador de la señal que genera segundos mensajeros en la célula diana o blanco.

En la vía de la adenilato ciclasa (figura 78-3), la unión del péptido activo a su receptor específico da lugar a la activación o inhibición del efector o unidad catalítica. Como consecuencia de la activación de la adenilato ciclasa aumentan las concentraciones intracelulares de AMP cíclico o segundo mensajero, el cual, tras la activación de una serie de reacciones enzimáticas en cascada favorece la aparición de distintos efectos biológicos. Un segundo grupo de enzimas representadas por las fosfodiesterasas puede modular la acción de los péptidos reguladores, gracias a su capacidad degradativa sobre el AMP cíclico. Además de estos componentes, para la transducción del mensaje se necesita otra proteína de membrana denominada G, que es regulada por la guanosina trifosfato (GTP). Esta proteína tiene lugares de unión para el GTP y es responsable de mediar los efectos del GTP y de varios ligandos sobre la actividad de la adenilato ciclasa. Los receptores que modifican las concentraciones de AMP cíclico se clasifican como activadores (Rs) porque aumentan los niveles de AMP cíclico mediante la activación de la adenilato ciclasa, e inhibidores (Ri), porque inhiben la adenilato ciclasa y, como consecuencia de ello, disminuyen las concentraciones intracelulares de AMP cíclico. Asimismo, el componente regulador puede expresarse en la forma activa, Gs, o inactiva, Gi. El componente regulador ligante de nucleótidos Gs, responsable de la activación de la adenilato ciclasa, tiene una masa molecular de 80 kDa y está constituido por tres subunidades, una de mayor masa molecular, conocida como αs, y dos subunidades menores denominadas β y γ. El componente regulador, que media la inhibición de la enzima Gi, también es un heterotrímero y está constituido por la subunidad αi, que es diferente de la αs, y las subunidades β y γ, que son idénticas a las de Gs.

Como péptidos reguladores que utilizan el sistema de transducción Gs tenemos la secretina, VIP, GIP y glucagon, mientras que la somatostatina utiliza el sistema Gi. Este último péptido estimula la hidrólisis de GTP e inhibe la adenilato ciclasa a través de la proteína Gi. En la figura 78-3 también podemos observar que la proteína quinasa A interviene en la serie de reacciones inducidas por los agonistas correspondientes. Ésta es una enzima alostérica, que en su forma inactiva está constituida por dos subunidades, la catalítica y la inhibidora o reguladora, que inactiva a la otra subunidad. El AMP cíclico es un modulador alostérico de la proteína quinasa, que se une a un sitio específico de la subunidad reguladora, para facilitar la disociación de ambos componentes y la actividad catalítica. Por tanto, el AMP cíclico libera la inhibición enzimática impuesta por la subunidad reguladora y, como consecuencia de ello, promueve la fosforilación de determinadas proteínas, que en última instancia van a expresar los efectos biológicos de los agonistas. Por otra parte, las señales generadas por el AMP cíclico pueden ser anuladas por las fosfoproteína fosfatasas, que desfosforilan los sustratos de la proteína quinasa A dependiente de AMP cíclico. Otro tipo de segundos mensajeros se producen mediante la vía del fosfoinositol o de la fosfolipasa C (figura 78-4), y a través de ella actúan entre otros la gastrina, la neurotensina y la CCK. En esta vía el receptor está acoplado a una proteína Gp, la cual está relacionada con la enzima fosfolipasa C, que rompe el lípido de membrana fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2) en dos segundos mensajeros: diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). Junto con el calcio, el diacilglicerol activa la proteína quinasa C, una enzima capaz de fosforilar receptores y muchas enzimas reguladoras que llevan a cabo funciones importantes en diferentes rutas metabólicas. El inositol trifosfato aumenta hasta 10 000 veces la concentración de calcio libre en el citoplasma, a expensas de su liberación desde el retículo endoplásmico y el calciosoma. Este calcio liberado intracelularmente interactúa con muchas proteínas diana, como las proteínas fijadoras de calcio, calmodulina, troponina C y parvalbúmina, o bien junto con el diacilglicerol activa la proteína quinasa C. A su vez, la calmodulina en la configuración ligada al calcio es capaz de activar distintas enzimas y, como consecuencia de ello, se manifiestan diferentes efectos biológicos.

Aunque la insulina y diversos factores de crecimiento no pueden considerarse como péptidos reguladores, actúan como agentes tróficos de la mucosa intestinal mediante mecanismos de acción que son diferentes a las dos vías ya citadas. El receptor de insulina (figura 78-5) es un tetrámero, constituido por dos subunidades α que unen específicamente a la hormona y dos subunidades β que poseen actividad tirosina quinasa. Esta actividad enzimática también está presente en receptores de factores de crecimiento como el factor de crecimiento semejante a la insulina-I (IGF-1), factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).

Se ha propuesto que como consecuencia de la unión de insulina a la subunidad α de su receptor, la subunidad β, que tiene actividad tirosina quinasa, fosforila algunos de sus residuos tirosina. En los últimos años se han caracterizado moléculas responsables de la propagación intracelular de las señales generadas por la hormona y que operan a partir de la activación de la tirosina quinasa de la molécula receptora. Estas moléculas IRS (sustrato del receptor de insulina), de las que se conocen en la actualidad hasta cuatro formas diferentes (IRS-1 a IRS-4), reconocen y unen distintas proteínas de señalización con dominios SH2, que han sido propuestas como mediadoras de muchos de los efectos biológicos generados por la insulina. Otros efectos de esta hormona resultan de la fosforilación o la desfosforilación de proteínas en los residuos serina y treonina. También se piensa que la autofosforilación de la subunidad β del receptor de insulina hace posible la fosforilación de una proteína G, la cual actúa a su vez sobre una fosfolipasa C específica para el glucosil fosfatidilinositol (GPI). La fosfolipasa C específica para insulina es responsable de la hidrólisis del GPI, con lo cual se libera su cabeza polar o IPG, que es un fosfooligosacárido considerado como segundo mensajero de la insulina. De hecho, el IPG es capaz de producir todos los efectos biológicos de la insulina con la excepción del transporte de glucosa. El diacilglicerol, que es el otro producto de la degradación del GPI, posee también efectos biológicos, aunque pueden ser diferentes de los generados en la vía del fosfoinositol, hasta el punto de que no está claro su efecto sobre la activación de la proteína quinasa C. Los glucosil fosfatidilinositoles difieren de los otros fosfoinositoles en que están glucosilados y que son hidrolizados por una fosfolipasa C diferente. Asimismo, el diacilglicerol generado por esta vía puede ser diferente al producido en la vía de la fosfolipasa C.

La existencia de receptores, sistemas de transducción y segundos mensajeros es indispensable para que los péptidos reguladores gastrointestinales lleven a cabo sus efectos fisiológicos en el tracto gastrointestinal o en estructuras extradigestivas. En el tubo digestivo se han identificado receptores y sistemas de transducción para oxintomodulina, bombesina, gastrina, neurotensina, secretina, VIP, PHI, PHM, GRF, GLP-1 (7-36) amida, insulina, EGF, somatostatina y opiáceos endógenos, mientras que en los acinos pancreáticos se han caracterizado para bombesina, neurotensina, secretina, VIP, PHI, PHM, GHRH, insulina, CCK, EGF y somatostatina. En las células β de los islotes pancreáticos, los péptidos bombesina, VIP, PHI, PHM, GHRH, GIP, galanina, oxintomodulina, glucagon, GLP-1 (7-36) amida, IGF-1, somatostatina y CCK, a través de sus sistemas de transducción de señales, modifican la secreción de insulina, y de esta forma facilitan la actividad del eje enteroinsular. También en el sistema nervioso, los péptidos reguladores llevan a cabo importantes funciones mediante los receptores de péptidos opiáceos, CCK, VIP, somatostatina, neurotensina, bombesina, NPY, galanina y GLP-1 (7-36) amida.

En los cuadros 78-2 y 78-3 se han resumido los efectos fisiológicos de los principales péptidos reguladores. Estos efectos van encaminados hacia la digestión de los alimentos, absorción de los nutrientes, regulación de la motilidad intestinal y flujo sanguíneo, control de la secreción de hormonas pancreáticas, efectos tróficos y regulación del apetito, los cuales se llevan a cabo mediante mecanismos endocrinos, paracrinos y neurocrinos. Los efectos endocrinos de estos péptidos se han conocido a través de sus actividades biológicas, utilización de anticuerpos neutralizantes y de antagonistas, como en el caso de CCK y opioides. Sin embargo, los efectos producidos mediante mecanismos neurocrinos y paracrinos son peor comprendidos.

Digestión y absorción de nutrientes

A fin de llevar a cabo la digestión de los alimentos es necesaria la liberación de jugos a diferentes niveles del tubo digestivo, lo cual es controlado por distintos péptidos reguladores. La gastrina estimula la secreción de jugo gástrico y pepsina, así como el flujo sanguíneo en la mucosa gástrica, aunque este último efecto puede ser causado de manera directa por la gastrina, o de forma secundaria por el jugo gástrico. Otros efectos de la gastrina, tales como la contracción del esfínter esofágico inferior y la secreción de agua y electrólitos por el yeyuno, no han sido observados en concentraciones fisiológicas. El péptido tirosina-tirosina (PYY) es uno de los inhibidores más potentes de la secreción gástrica, pues suprime la fase cefálica, pero no la secreción de ácido clorhídrico inducida por histamina o pentagastrina. Dado que el PYY se libera por la ingestión de grasas, se piensa que es la sustancia con más posibilidades para ser considerada como enterogastrona. La CCK estimula la secreción de las células de Brunner, de enzimas por el páncreas exocrino y de bilis. La CCK también activa la liberación de insulina, polipéptido pancreático y calcitonina, y puede producir sensación de saciedad en las ratas. Las acciones de la CCK sobre la fibra muscular lisa incluyen la contracción de la vesícula biliar, la estimulación de la motilidad intestinal y antral, y el retraso del vaciamiento gástrico. La liberación de otro péptido, la secretina, facilita la digestión de los alimentos por sus efectos sobre la secreción de agua y bicarbonato por el páncreas. Estas actividades son potenciadas por la CCK. Al igual que con la secreción gástrica, la actividad secretora del páncreas exocrino es estimulada por cinco péptidos reguladores e inhibida por otros siete (cuadro 78-3).

La secreción de polipéptido pancreático inhibe la secreción pancreática de bicarbonato y proteínas, y favorece la relajación de la vesícula biliar con una disminución de la secreción biliar. La bombesina activa la liberación de gastrina y CCK, e inhibe la de VIP, mientras que en el cerebro se cree que desempeña una función en la termorregulación y percepción del dolor. Varios péptidos reguladores controlan la absorción de nutrientes, evitando que éstos tengan fluctuaciones excesivas en la circulación sanguínea. Tanto el glucagon como la CCK-8 aumentan la absorción de galactosa y glicina, mientras que la somatostatina prolonga el tiempo de tránsito de los alimentos, inhibe la absorción de fructosa y retrasa la absorción de glucosa, aminoácidos y triglicéridos. Otro mecanismo de control para la ingestión de alimentos es la regulación del apetito, siendo la CCK de todos los péptidos estudiados la única que produce saciedad a concentraciones fisiológicas. Este efecto descrito en seres humanos y animales de experimentación está relacionado con la supresión del vaciamiento gástrico.

Motilidad

Tanto la motilidad del intestino delgado como la del grueso es regulada por un número importante de neuropéptidos y hormonas que intervienen sobre el complejo motor migratorio durante los periodos interdigestivos y sobre la actividad motora generada tras la ingestión de alimentos. Dicha actividad motora interdigestiva es regulada por la motilina, el polipéptido pancreático y la somatostatina. La sustancia P aumenta la actividad después de la ingestión de alimentos. Por otra parte, los opiáceos y el VIP tienen un efecto relajante. La presencia de VIP en las terminaciones nerviosas localizadas en los vasos sanguíneos, músculos de los esfínteres y mucosa, sugiere que este péptido actúa localmente, regulando la motilidad intestinal, la relajación de los esfínteres, el flujo sanguíneo y la secreción de la mucosa intestinal y de bicarbonato desde el páncreas. La motilina causa la contracción de la fibra muscular lisa de duodeno, íleon, colon y vesícula biliar, siendo de todos ellos los efectos más pronunciados en el duodeno. Los efectos de la motilina no son bloqueados por la atropina ni por los bloqueantes alfa y beta-adrenérgicos, por lo que se cree que sólo actúa a través de sus propios receptores en el tubo digestivo, ya que carece de efectos contráctiles fuera de este aparato.

Los cambios en la motilidad gástrica tienen efectos importantes sobre la homeostasis de la glucosa. Cuando la actividad motora gástrica es escasa, las curvas de glucosa sanguínea son planas, en comparación con los valores obtenidos cuando la actividad motora es mayor. De esta forma, cuando se administra motilina durante una prueba de tolerancia a la glucosa, aumenta el vaciamiento gástrico y las concentraciones circulantes de glucosa e insulina. Dado que el incremento de la glucemia inhibe la liberación de motilina, esto sugiere un mecanismo de retroalimentación negativo, que regula la actividad motora y la velocidad de absorción de la glucosa. Otros péptidos reguladores como gastrina, enteroglucagon, CCK, VIP, somatostatina y PYY tienen efectos inhibidores sobre el vaciamiento gástrico.

Efectos tróficos

Basados en la observación de que los péptidos GIP, PP, enteroglucagon, motilina, gastrina y neurotensina aumentan durante las primeras semanas de vida de niños alimentados por vía enteral, en comparación con los tratados por vía parenteral, y que durante este periodo el crecimiento del páncreas e intestino delgado es significativo, se ha postulado que los citados péptidos reguladores poseen una actividad trófica. Los efectos del enteroglucagon han sido observados en varias situaciones experimentales y, especialmente, en pacientes con tumores que lo producen en grandes cantidades y que, a su vez, presentan hiperplasia de la mucosa intestinal. Recientemente se ha descrito que el GLP-2 tiene un efecto estimulante sobre la proliferación del epitelio intestinal.

Además de los efectos sobre los procesos digestivos ya descritos, los péptidos reguladores controlan a nivel central y periférico la ingestión de alimentos. Una larga lista de polipéptidos actúan como activadores de la toma de alimentos, tales como galanina, neuropéptido Y, factor de liberación de la hormona de crecimiento y péptidos opiáceos, mientras que un número creciente de péptidos reduce de manera significativa la ingestión de alimentos, entre los que se encuentran la CCK, GLP-1(7-36) amida, enterostatina, neurotensina, bombesina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, oxitocina, factor de liberación de la corticotropina (CRF), factor de liberación de la tirotropina (TRF), glucagon, leptina y vasopresina. De todos los polipéptidos citados es el neuropéptido Y el que tiene efectos más potentes para estimular el apetito, mientras que el GLP-1(7-36) amida produce saciedad cuando se administra de manera central o periférica. El factor más importante en la regulación de la ghrelina es la ingesta de alimentos. En situaciones de ayuno o hipoglucemia la concentración plasmática de ghrelina aumenta, para descender bruscamente tras la ingesta de alimentos. La ghrelina, a diferencia de otros péptidos grexigénicos es capaz de estimular el apetito e incrementar la ingesta de alimentos; consecuentemente, la administración de antagonistas de ghrelina reduce la ingesta y provoca pérdida de peso. Un complejo circuito neuronal localizado en el hipotálamo regula los aspectos motivacionales de la ingestión de alimentos, con un mecanismo estimulador presente en el área hipotalámica lateral y otro inhibidor presente en los núcleos ventromedial y paraventricular. De manera reciente se ha encontrado en neuronas hipotalámicas localizadas en las áreas ya citadas la coexpresión de los ARN mensajeros para el receptor de GLP-1, el transportador de glucosa GLUT-2 y la glucoquinasa. Estas neuronas son sensibles y reactivas a la glucosa y por tradición se las ha considerado implicadas en la regulación de la ingestión de alimentos. Asimismo, se sabe que GLUT-2 y glucoquinasa son respectivamente el transportador y la enzima fosforilante de la glucosa que actúan con Km altas, por lo cual cabe pensar que un aumento de la glucemia como consecuencia de la ingestión de alimentos sería detectada por las neuronas hipotalámicas y con la metabolización de la glucosa en esas células se podría generar la señal responsable del estado de saciedad. Un modelo sensor de glucosa semejante opera en las células β pancreáticas, el cual desempeña una función importante en la secreción de insulina.

El término “eje enteroinsular” fue introducido por Unger y Eisentraut en 1969 y engloba todos los factores hormonales, nerviosos y de sustratos que, generados en el intestino delgado, estimulan la secreción de las hormonas pancreáticas, insulina, glucagon, somatostatina y polipéptido pancreático. Esta integración funcional indica que la ingestión de alimentos genera la actividad de péptidos reguladores que facilitan la digestión y absorción de nutrientes en el intestino e informan al páncreas endocrino del almacenamiento o utilización de éstos en los órganos periféricos apropiados, mediante las acciones anabólicas o catabólicas de la insulina y glucagon, respectivamente.

En 1929, Zung y LaBarre denominaron “incretina” a la actividad humoral del intestino, capaz de aumentar la secreción endocrina del páncreas, y que hoy día ha quedado restringida a la secreción de insulina. Este factor incretina debe ser liberado por nutrientes, en especial glucosa. La diferencia entre la secreción de insulina en respuesta a la ingestión oral de glucosa o tras la administración intravenosa de esta hexosa se conoce como efecto incretina. De acuerdo con lo presentado en el cuadro 78-3, existe un número importante de péptidos con efectos insulinotrópicos, mientras que otros son capaces de inhibir la secreción de insulina. El GIP es uno de los factores incretina más importantes, ya que es liberado tras la ingestión de glucosa y posee un potente efecto insulinotrópico. Sin embargo, otros péptidos pueden participar en el efecto incretina. Varios péptidos reguladores están presentes en las terminaciones nerviosas pancreáticas, con efectos estimulantes sobre la secreción de insulina tales como CCK, gastrina, VIP, PHI y encefalinas o inhibidores, como la somatostatina, sustancia P, galanina y neurotensina. El sistema nervioso peptidérgico, así como los sistemas adrenérgico y colinérgico, pueden liberar factores duodenales con actividad incretina. De hecho, la secreción de GIP está bajo influencia vagal y adrenérgica. También los péptidos reguladores pueden actuar de forma sinérgica. La administración en pequeñas dosis y por separado de GIP y CCK carece de efecto, pero cuando se utilizan de forma conjunta poseen un potente efecto insulinotrópico. Asimismo, se debe considerar a la CCK, que se libera en respuesta a los aminoácidos y potencia el efecto insulinotrópico de éstos, con un papel incretina tras la ingestión de proteínas. Pruebas experimentales de que el GIP no es el único péptido con actividad incretina han sido presentadas en modelos, donde se ha observado que, tras bloquear con anticuerpos los efectos de este péptido, aún existe un 80-50% de actividad incretina. De manera reciente se ha descrito que el GLP-1 (7-36) amida, liberado fundamentalmente por el intestino en respuesta a la ingestión de glucosa, posee un efecto insulinotrópico superior al GIP, lo que permite considerarlo como uno de los factores incretina más potentes.

Importancia de los receptores peptidérgicos en el eje enteroinsular

Los péptidos reguladores originados en el tubo digestivo pueden llegar al páncreas endocrino por las siguientes rutas: a través de la circulación sanguínea después de su aclaramiento por el hígado y mediante inervación aferente de los islotes pancreáticos por los sistemas parasimpático, simpático y peptidérgico. En dirección contraria, las células intestinales reciben señales desde el páncreas endocrino a través de la circulación sistémica.

La realización de las funciones propias del eje enteroinsular no sólo necesita vías de transporte para los mensajeros, sino también precisa que éstos sean reconocidos por proteínas receptoras localizadas en la superficie de las células insulares y gastrointestinales. Estos receptores deben ser específicos y con características cinéticas que aseguren que los péptidos reguladores puedan actuar en sus células diana en condiciones fisiológicas. Asimismo, su unión a los receptores debe ser el primer paso para producir efectos biológicos de manera intracelular.

Entre los receptores de péptidos reguladores intestinales, presentes en las células insulares, es preciso considerar aquellos, como glucagon, oxintomodulina, GIP, VIP y beta-adrenérgicos, que han sido identificados en las células β acoplados a la producción de AMP cíclico como segundo mensajero. La existencia de receptores para glucagon ha sido demostrada en membranas plasmáticas de tumores de células β en hámsteres y en cultivos de islotes pancreáticos de rata, utilizando técnicas autorradiográficas y de microscopia electrónica. La oxintomodulina actúa a través del receptor de glucagon en las células β. El receptor de GIP es una glucoproteína con un peso molecular de 59 kDa, que está acoplado a la adenilato ciclasa y ha sido identificado en tumores de células β en hámsteres y en adenomas de células β sensibles a la glucosa en seres humanos. En estos dos tipos de tumores también se han encontrado receptores para VIP. Los receptores beta-adrenérgicos en los islotes pancreáticos poseen las mismas características que los presentes en pulmón y corazón. Otro grupo de receptores insulares son aquellos que utilizan derivados de los fosfoinositoles como segundos mensajeros, como los muscarínicos, α₁-adrenérgicos y de la CCK, sustancia P y TRH. Entre los receptores que tras la unión de su ligando en las células β producen una actividad inhibidora, se encuentra la somatostatina. Ésta inhibe la producción de AMP cíclico, disminuye la permeabilidad de la membrana para el calcio y modifica la actividad eléctrica asociada con la secreción de insulina inducida por glucosa. La noradrenalina parece actuar a través de receptores α₂-adrenérgicos, mientras que los receptores de la galanina, que inhibe la secreción de insulina, han sido identificados recientemente. Receptores específicos para opiáceos han sido encontrados en islotes pancreáticos de ratas. Receptores para insulina o IGF-1 están presentes en los islotes pancreáticos. Mediante estudios autorradiográficos con células cultivadas se sabe que la insulina-¹²⁵I unida a las células β, α y δ fue de 60, 35 y 22%, respectivamente. Las células α y β poseen receptores específicos para IGF-1.

La secreción endocrina de los islotes pancreáticos modula distintas funciones intestinales. De hecho, en la diabetes experimental han sido descritos aumentos del consumo de glucosa y aminoácidos, de las actividades de la sacarasa y lactasa, y una disminución de la absorción de calcio por el duodeno y el ciego. Las funciones intestinales pueden estar mediatizadas por las señales generadas tras la unión de ligandos a sus receptores, que tienen propiedades estimulantes para VIP, neurotensina, bradiquinina, agentes α₁-adrenérgicos y muscarínicos, inhibidores para somatostatina, PYY/NPY, α₂-adrenérgicos y dopamina, y pleiotrópicas para insulina/IGF-1, EGF y corticoides.

De forma aislada o concertada un número importante de péptidos reguladores modifica las actividades del aparato cardiovascular. Estas acciones pueden ser diferentes en seres humanos y animales de experimentación e incluso opuestas cuando se les administra por vía central o periférica.

En general, los opiáceos tienen un efecto depresor sobre el aparato cardiovascular que se manifiesta con hipotensión, bradicardia y disminución de los efectos barorreceptores. El VIP produce vasodilatación, hipotensión y un efecto ionotrópico positivo. Por otra parte, la somatostatina disminuye el flujo sanguíneo del área esplácnica, así como en la vena ácigos en pacientes con varices esofágicas, con la consiguiente disminución del flujo colateral esofágico. Estos efectos de la somatostatina explican el efecto beneficioso de la somatostatina en el tratamiento de las hemorragias digestivas. Por otra parte, la sustancia P produce hipertensión y taquicardia como consecuencia de la estimulación del sistema simpático, y la neurotensina cuando se administra centralmente produce hipertensión, mientras que el tratamiento periférico induce el efecto contrario. También la CCK manifiesta efectos opuestos dependiendo de la ruta de administración y las dosis utilizadas. Los efectos de la CCK cuando se administra vía intratecal son hipertensivos con dosis altas y carece de actividad en dosis bajas, mientras que la inyección intravenosa de cantidades elevadas son hipotensivas y bradicardizantes, y las dosis bajas son hipertensivas y taquicardizantes. Estos efectos de la CCK en la periferia son mediados por los receptores CCKA, y los centrales a través de los receptores CCKB.

El glucagon y los péptidos relacionados producen alteraciones significativas en el aparato cardiovascular. En seres humanos y animales de experimentación el glucagon tiene propiedades cronotrópicas y ionotrópicas; aumenta el flujo sanguíneo en las áreas esplácnica, renal y hepática del perro, y no produce cambios importantes en la presión arterial. Sin embargo, el GLP-1(7-36) amida aumenta de manera significativa las presiones sistólica y diastólica, y la frecuencia cardíaca en ratas pero no en seres humanos. En contraposición con estos hallazgos, el GLP-2 no modifica los parámetros ya citados y el neuropéptido Y tiene acciones hipotensoras.

También ha sido descrita la expresión de ghrelina y de su receptor en la aorta y en el corazón y que la administración de éste péptido mejora la contractilidad cardíaca, y previene la apoptosis en cultivos de cardiomiocitos.

Algunos neuropéptidos modifican sensiblemente la secreción de distintas hormonas. En cuanto a la ghrelina se refiere se estimula la secreción de GH, prolactina, ACTH y cortisol. Asimismo promueve el vaciamiento gástrico y estimula la secreción ácida y la motilidad gástricas. La somatostatina reduce las concentraciones circulantes de las hormonas pancreáticas, GH y TSH, pero carece de efecto sobre los valores basales y posestímulo de prolactina, ACTH y gonadotropinas. Por otra parte, el VIP aumenta la liberación de prolactina, GH y LH, y activa la esteroidogénesis por la corteza suprarrenal.

Asimismo, durante los últimos años se han acumulado pruebas experimentales que indican las modificaciones inducidas por algunos péptidos reguladores sobre distintas funciones inmunológicas, a la vez que en los órganos linfoides se han detectado concentraciones significativas de estos péptidos y sus receptores. Se han hallado sustancia P, NPY y CGRP en las fibras nerviosas del timo, mientras que en el bazo se han encontrado CCK-8, neurotensina y metionina encefalina. Las células neuroendocrinas presentes en el timo contienen mRNA para somatostatina, oxitocina y vasopresina, y los linfocitos circulantes sintetizan proencefalina A, endorfinas, ACTH, VIP, prolactina y GH. Se han encontrado receptores para VIP en macrófagos, monocitos y linfocitos, y entre las propiedades de este péptido destacan la modulación de la síntesis de inmunoglobulinas, la activación de la síntesis de interferón α/β, y la disminución de la actividad de los linfocitos killer (citolíticos).

Además de las encefalinas y endorfinas, otros péptidos reguladores tienen actividades analgésicas. Las propiedades antinociceptivas de CCK-8, TRH, α-MSH y sustancia P son antagonizadas por la naloxona, lo que sugiere la utilización de un mecanismo semejante al de los péptidos opiáceos. Sin embargo, otros péptidos, como neurotensina, bombesina, calcitonina y vasopresina, no son inhibidos por el antagonista opiáceo. Otros péptidos, como angiotensina II, VIP y somatostatina, tienen también actividad antinociceptiva reconocida. Se supone que todos estos neuropéptidos llevan a cabo sus efectos mediante interacciones con muy diversos sistemas neuroquímicos, como parece que ocurre con el sistema de la serotonina y las acciones producidas por la sustancia P y la calcitonina.

Úlcera gastroduodenal

Los enfermos con úlcera gastroduodenal liberan en el duodeno un exceso de pepsina y ácido en respuesta a gastrina e histamina, en comparación con los individuos sanos. Aunque los valores basales de las distintas formas de gastrina (G-17 y G-34) y el número de células G en el antro de estos pacientes no se modifican, la respuesta de la gastrina a la ingestión de alimentos e hipoglucemia es mayor y más prolongada. Asimismo, la inhibición de la secreción de gastrina por acidificación del antro es menos efectiva y las células parietales son más sensibles a la estimulación por gastrina en los enfermos ulcerosos. Aunque las modificaciones y respuestas a la gastrina han sido las más estudiadas, existe un número importante de péptidos reguladores que estimulan o inhiben la secreción de ácido gástrico (cuadro 78-3), cuyas alteraciones podrían estar implicadas de alguna manera en la fisiopatología de la enfermedad ulcerosa.

Modificaciones de la absorción intestinal

El esprue se caracteriza por una reducción importante del área de absorción, motivada por la escasa presencia de villi en la porción proximal del intestino delgado, lo cual produce malabsorción de hidratos de carbono, proteínas y grasas. Esta última puede estar agravada por anomalías hormonales, ya que la respuesta exocrina pancreática está disminuida y la contracción de la vesícula biliar es incompleta y retrasada. Se sabe que en los enfermos con esprue, la administración de CCK o secretina produce respuestas normales de la vesícula biliar y el páncreas, por lo cual se cree que está alterada la liberación de esos péptidos con las consiguientes modificaciones en la formación de micelas y absorción de grasas.

Modificaciones de la motilidad intestinal

La enfermedad de Hirschsprung se caracteriza por la ausencia congénita de células ganglionares en los plexos submucoso de Meissner y mientérico de Auerbach en un segmento distal del colon, con constricción, hipertrofia de la capa muscular y estrechamiento de la luz intestinal. Como consecuencia de la obstrucción parcial crónica, existe una dilatacion de la porción proximal del colon. Tanto las concentraciones de VIP y sustancia P como los nervios que contienen estos péptidos están significativamente disminuidos en la porción del colon afectada, por lo que se piensa que la pérdida de la actividad relajante de ambas sustancias contribuye al estrechamiento del segmento distal del colon.

Quizá otras anomalías de las neuronas peptidérgicas contribuyan a los trastornos de la motilidad, como en la estenosis pilórica y la acalasia.

Apudomas

Este término se utiliza para referirse a los tumores de las células endocrinas intestinales productoras de péptidos reguladores, que pueden ser muy pequeños y difíciles de identificar incluso después de una laparotomía. La mayoría de los apudomas se localizan en páncreas, pero también llegan a encontrarse en la pared del duodeno y en el retroperitoneo. Es probable que se originen a partir de células pluripotenciales presentes en los conductos pancreáticos, lo que podría explicar que los apudomas posean más de un tipo de células endocrinas y produzcan más de una hormona. Se ha descrito que gastrina, serotonina, insulina, sustancia P, PP, glucagon, enteroglucagon, VIP y somatostatina son sintetizados y liberados por diferentes apudomas. Aunque los apudomas pueden secretar más de un péptido, reciben el nombre de aquel que es responsable mayoritariamente de las manifestaciones clínicas.

El síndrome de Wermer es una entidad hereditaria autosómica dominante, en la que dos o más glándulas endocrinas son hiperplásicas o presentan formaciones tumorales. Este síndrome también se denomina neoplasia endocrina múltiple tipo I (MEN-I) o adenomatosis endocrina múltiple tipo I (MEA-I). En la MEN-I, el páncreas, las glándulas paratiroides e hipófisis son los que más a menudo están afectados, siendo los tumores pancreáticos más frecuentes los gastrinomas, los vipomas y los insulinomas.

El síndrome de Sipple, o MEN-II, se caracteriza por carcinoma medular del tiroides, hiperparatiroidismo y feocromocitoma. El síndrome de Zollinger-Ellison se manifiesta con hipersecreción de ácido gástrico, como consecuencia de un tumor productor de gastrina o gastrinoma. La mayoría de estos tumores se localiza en el páncreas, aunque algunos se encuentran en la submucosa del duodeno y, más rara vez, en el antro. Alrededor de un tercio de estos pacientes posee también tumores endocrinos, sobre todo en las glándulas paratiroides y en la hipófisis. Un síndrome caracterizado por diarrea profusa, pérdida masiva de potasio, hipopotasemia y extrema debilidad está asociado en un 80% de los casos con vipomas. Además del VIP, otras sustancias como la serotonina, algunas prostaglandinas, calcitonina, sustancia P y polipéptido pancreático pueden causar diarreas cuando están presentes en grandes concentraciones en la circulación sanguínea. El síndrome está caracterizado por la enorme secreción yeyunal de agua y electrólitos. El hallazgo analítico de elevados niveles circulantes de VIP es esencial para el diagnóstico, pero los valores normales no lo excluyen. Las manifestaciones clínicas de los glucagonomas se presentan como dermatitis necrolítica migratoria, estomatitis, pérdida de peso, anemia, hipoaminoacidemia y diabetes mellitus leve. Los glucagonomas se originan a partir de las células α del páncreas endocrino, y un 25% de los casos son benignos, mientras que el resto puede metastatizar en hígado, ganglios linfáticos, glándulas supra-renales o vértebras.

Los somatostatinomas se caracterizan por diabetes leve, malabsorción, diarrea y dilatación de la vesícula biliar, con frecuencia asociado con colelitiasis. Aparte de las elevadas concentraciones en plasma de somatostatina, algunos pacientes presentan niveles elevados de calcitonina e IgM. En la mayoría de los casos son tumores malignos, con metástasis hepáticas. Los tumores carcinoides se originan a partir de las células enterocromafines, que se localizan en cualquier lugar, desde la unión gastroesofágica hasta el ano. Suelen ser múltiples, y también pueden aparecer en bronquios y ovarios. El síndrome carcinoide se caracteriza por sofocos, que pueden ir acompañados de hipotensión y diarrea. Estos síntomas aparecen por la liberación de serotonina (que produce hipotensión y diarrea, pero no sofocos), de calicreína, una enzima que convierte una globulina en bradiquinina, la cual produce sofocos y diarrea, y por la sustancia P, y prostaglandina E, que también producen sofocos y diarreas.