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El capital de hueso que se posee en cada momento es el resultado del balance entre su reabsorción y su formación. Un balance que está regulado por factores genéticos, alimentarios, mecánicos, hormonales y locales. En condiciones fisiológicas, la interrelación de esos factores hace que la masa ósea máxima se mantenga con pequeñas variaciones entre los 30 y los 50 años aproximadamente, edad a partir de la cual, con mayor o menor rapidez, empieza a declinar.
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Los individuos de raza negra poseen desde la infancia una masa y densidad (masa/volumen) ósea superior a los de raza blanca, y en éstos, a su vez, aquéllas son mayores que, por ejemplo, en individuos de origen japonés. Del mismo modo, la densidad del hueso de las madres se correlaciona de manera significativa con la de sus hijas, y entre gemelos homocigóticos ese parámetro guarda mejor correlación que entre dicigóticos. Ello obedece a ciertos genes, como los que codifican el receptor de estrógenos tipo 1 (ERS-1), el receptor de vitamina D (RVD), la osteoproteína morfogenética 2 (BMP-2), la osteoprotegerina (OPG) o los genes de la familia de proteínas Wnt (y sus cofactores, las proteínas 4 y 6 receptoras de LDL). Los polimorfismos en determinados nucleótidos de esos genes se traducen en mayor o menor densidad del hueso.
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Factores alimentarios
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Para el desarrollo correcto del esqueleto es necesaria una dieta completa y equilibrada. Junto con el adecuado aporte cuantitativo y cualitativo de principios inmediatos, el calcio es el nutriente umbral, de forma que una cantidad inferior a las necesidades mínimas diarias limitará su depósito en el hueso. En condiciones fisiológicas, esa cantidad varía con la edad: hasta los 25 años es de unos 1 200 mg/día aproximadamente, no inferior al gramo diario hasta los 50 años, y de unos 1 500 mg al día a partir de entonces.
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La actividad física desempeña una función primordial en la formación, desarrollo y remodelado del hueso. La actividad muscular, con las variaciones en las cargas de presión y torsión derivadas del movimiento, transmite al hueso una tensión que produce cambios en su estructura e incluso en sus dimensiones. Esas variaciones son detectadas directamente por las células superficiales de las trabéculas y los osteocitos inmersos en sus lagunas e interconectados por sus prolongaciones dendríticas bañados por el fluido óseo en la red de conductos calcóforos. Los osteocitos son auténticas células mecanosensibles, o mecanotraductoras, especializadas, y ante las cargas aplicadas responden transmitiendo señales a células del estroma, precursoras de osteoblastos, osteoblastos y osteoclastos, que se traducen en reabsorción y formación de hueso. Por el contrario, las situaciones de desuso (como la inmovilidad o microgravedad) reducen su actividad metabólica e, incluso, conducen a la muerte de los osteocitos, lo que se convierte en un estímulo para la reabsorción ósea.
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Hormonas, citoquinas y factores de crecimiento en el remodelado óseo
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El desarrollo fisiológico del tejido óseo precisa la normalidad del sistema endocrino. Hipotálamo, hipófisis, tiroides, paratiroides, páncreas, suprarrenales y gónadas intervienen, directa o indirectamente, en el remodelado óseo.
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El hipotálamo, además de regular la producción de hormonas hipofisarias, está involucrado en la fisiología ósea a través de los receptores para leptina en las neuronas de su núcleo ventromedial. Esta hormona producida por los adipocitos, junto con su papel inhibidor del apetito merced a esos receptores hipotalámicos, inhibe la formación ósea en un efecto mediado por el sistema nervioso simpático y los receptores adrenérgicos β2 presentes en osteoblastos; es decir, además de ser una hormona anorexígena, poseería una acción antiosteogénica. En esta línea se ha observado cómo la inyección de leptina en los ventrículos laterales de un ratón ocasiona una reducción en su masa ósea, y que la neutralización de la leptina circulante mediante un receptor circulante en plasma, produce el efecto contrario.
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Las hormonas tiroideas son esenciales para la formación del esqueleto. Así, la expresión de los receptores de tiroxina está finamente regulada durante su desarrollo. El déficit de hormona tiroidea causa cretinismo que, además de conllevar alteraciones neurológicas, se caracteriza por baja estatura. La tiroxina desempeña un importante papel en el metabolismo del hueso: en un ratón se ha observado cómo el bloqueo de su receptor impide la osificación y que en humanos tanto el hiper como el hipotiroidismo causan una menor densidad ósea. La tiroxina estimula la producción de L-RANK e IL-6 por parte de los osteoblastos y con ello la osteoclastogénesis. Asimismo, facilita la expresión del receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGF-1) tanto en osteoblastos como en osteoclastos, lo cual estimula la proliferación de ambos tipos celulares.
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La parathormona (PTH) no sólo estimula la absorción de calcio en el túbulo distal y la síntesis renal de calcitriol, facilitando la absorción intestinal de calcio y fosfato. A través de receptores en osteoblastos, también estimula su producción de L-RANK e IL-6, vía por la cual facilita la maduración de preosteoclastos y la activación de los osteoclastos maduros. Por tal motivo el exceso mantenido de PTH se acompaña de una excesiva reabsorción y una menor masa ósea.
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Es curioso que cuando la PTH se administra en forma de “pulsos” induce el efecto contrario: facilita la maduración de preosteoblastos y retrasa la apoptosis de los osteoblastos maduros.
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La calcitonina, debido a sus receptores en la membrana del osteoclasto, inhibe su acción de reabsorción ósea. Sin embargo, este efecto es transitorio y, como ya se consideró en el capítulo 80, su trascendencia fisiológica es cuestionada.
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La secreción de la hormona del crecimiento (somatotropina, GH, del inglés growth hormone) se produce a lo largo de toda la vida, pero es mayor en la infancia y alcanza su pico en la pubertad. Hormona anabolizante por excelencia, induce el crecimiento de numerosos tejidos, incluidos músculo, hígado y riñón; su efecto más apreciable es la estimulación del crecimiento del cartílago y hueso. Así, la GH estimula la diferenciación y proliferación de los condrocitos del cartílago epifisario, una acción que es sinérgica con los esteroides gonadales. En el niño, el déficit de GH depara baja estatura y el exceso, gigantismo. En el adulto, su déficit causa menor masa ósea y el exceso, acromegalia.
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La GH estimula de manera directa la diferenciación y proliferación de preosteoblastos al activar su producción de colágeno y fosfatasa alcalina. No obstante, muchos de sus efectos están mediados por IGF-1, como se ha observado en experimentos in vitro al desaparecer la acción anabolizante de la GH si el IGF-1 es inmunoprecipitado con un antisuero.
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Los estrógenos, a través de receptores en hueso diferentes de los presentes en mama y aparato genital, poseen un efecto anabolizante óseo directo, al activar la acción de los osteoblastos, e indirecto. De este modo, inhiben la producción por los osteoblastos de IL-6, citoquina estimuladora de la osteoclastogénesis y la actividad de los osteoclastos. Del mismo modo, inhiben la producción de TNF-α (estimulador de la producción de IL-1 e IL-6 y activador de los osteoclastos) por las células T activadas. Por último, los estrógenos inducen la apoptosis de osteoclastos (figura 81-9).
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La progesterona tiene un efecto anabolizante directo sobre el hueso a través de receptores en osteoblastos, un efecto compartido por los andrógenos, merced a sus receptores en osteoblastos. Además, al combinarse tras su aromatización a estrógenos con receptores estrogénicos α, incrementan la formación perióstica y el grosor óseo.
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El calcitriol es necesario para la absorción intestinal del calcio y fosfato constituyentes del mineral óseo, y tiene un doble papel en el remodelado: en osteoblastos estimula por un lado la producción de L-RANK (y con ello la osteoclastogénesis) y, por otro, la secreción de osteoprotegerina, bloqueante del L-RANK, e inhibidora de la reabsorción ósea.
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Por último, a su acción anabolizante general la insulina añade un importante efecto modulador en el desarrollo óseo al estimular directamente la síntesis de matriz osteoide por osteoblastos e, indirectamente, al favorecer la síntesis hepática del IGF-1.
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b) Citoquinas y factores de crecimiento en el remodelado óseo
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En las citoquinas se incluyen las interleuquinas, interferones, linfoquinas, prostaglandinas y otros polipéptidos involucrados en la homeostasis y la inmunidad. Al igual que los factores de crecimiento, influyen sobre el crecimiento y fisiología celular y procesos como la embriogénesis, morfogénesis y reparación tisular.
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Las interleuquinas son citoquinas proinflamatorias que también influyen en la reabsorción y remodelado óseo. Tanto la IL-1 como la IL-6 activan la maduración de los preosteoclastos y estimulan la reabsorción por los osteoclastos maduros. Del mismo modo, las prostaglandinas PGE2 y PGI2, por un mecanismo autocrino y paracrino, estimulan la osteoclastogénesis, la activación de los osteoclastos y la reabsorción ósea.
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La principal función fisiológica de los factores de crecimiento es regular el crecimiento y la función celular. Es preciso tener presente que los genes que los codifican en mamíferos son consecuencia de ciclos sucesivos de duplicación de genes a lo largo de la evolución. En este apartado se mencionan las proteínas del factor transformante de crecimiento β (TGF-β) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
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El TGF-β es un punto de referencia en la genómica comparada. Constituye una vía primigenia de transducción esencial y versátil en el desarrollo, organogénesis, control de células progenitoras e inmunidad en el mundo animal, sin olvidar su función en la patogenia de ciertos cánceres. El supergén de la familia del TGF-β codifica diferentes proteínas, entre las cuales los TGF-β2 y β3 son fundamentales en la condrogénesis y el TGF-β1 en la fisiología del hueso. Así, el TGF-β1 actúa como factor quimiotáctico de células osteoprogenitoras, a la vez que estimula la diferenciación y proliferación osteoblástica y la producción de colágeno y proteínas no colágenas por los osteoblastos. De la misma manera, induce la producción por éstos de citoquinas que favorecen la génesis y activación de osteoclastos, punto de partida del remodelado; y, junto a ello, induce la transcripción del mRNA del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEFG), fundamental en el desarrollo de la vascularización ósea.
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Dentro de la familia del TGF-β, las osteoproteínas morfogenéticas (BMP) constituyen una subfamilia de proteínas hidrosolubles activadoras de la diferenciación de células osteoprogenitoras, la proliferación celular y la formación de hueso. A ello debe añadirse, en el caso de las BMP-2 y 7, su acción aceleradora de la formación de hueso nuevo con morfología similar al reabsorbido tras el remodelado fisiológico, o en la reparación de fracturas.
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Por último, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), al estimular la quimiotaxis de células progenitoras endoteliales y la mitogénesis, es un promotor de la angiogénesis. En el hueso, el osteoblasto produce VEGF, a la vez que expresa receptores para este factor con acción osteogénica. El VEFG, además, potencia el efecto osteogénico de las BMP y, a través de receptores en osteoclastos, favorece el agrupamiento de estas células en las áreas de remodelado.
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En suma, en cada momento, la morfología, cantidad y calidad del tejido óseo son consecuencia de factores externos, sistémicos y locales que actúan al unísono sobre diferentes células capaces de conjugar conceptos aparentemente opuestos como autonomía y dependencia. El conocimiento de tal conjugación, así como del proceso de diferenciación de las células óseas mediado por sistemas de transmisión de señales a su núcleo y los factores de transcripción involucrados en la expresión de genes codificadores de proteínas efectoras, constituyen campos de gran interés. Campos no terminados de escribir, pero mejor conocidos cada día.