Capítulo 81: Fisiología del hueso

A pesar de su persistencia tras la muerte, el hueso es un tejido dinámico, profusamente vascularizado e inervado y sometido a continuos procesos de remodelado, reconstrucción y reparación de su arquitectura a lo largo de toda la vida. El esqueleto, al facilitar por un lado palancas, articulaciones y puntos de inserción para los músculos, proporciona soporte estructural para el movimiento; y, por otro, además de proteger el encéfalo, la médula espinal y el contenido del tórax y la pelvis, la médula ósea constituye el soporte y la matriz de la hematopoyesis. Aunado a lo anterior, este tejido contiene 99% del calcio, 85% del fosfato, 60% del magnesio y 35% del sodio de la economía en el ser humano.

Desde un punto de vista estructural, es un tejido conjuntivo mineralizado que adopta dos variedades morfológicas: a) cortical, o compacto, y b) trabecular, o esponjoso. El hueso cortical (presente en la diáfisis de los huesos largos, láminas externa e interna de los planos y periferia de los cortos) visto al microscopio posee una estructura con conductos o canales que discurren en paralelo a lo largo del mismo. Estos conductos, ya descritos en 1691 por Compton Havers, tienen un diámetro de 10 a 350 µm. En el interior de los más finos discurren un capilar y una vénula, y en los de mayor diámetro se hallan varios vasos sanguíneos, linfáticos y fibras nerviosas. Las laminillas óseas se disponen de manera concéntrica a cada conducto, adoptando una morfología característica denominada osteona (figura 81-1). Los conductos de Havers se comunican entre sí con el periostio y con la superficie de la cavidad medular merced a un sistema de conductos transversales (de Volkmann) que representan la conexión entre la red vascular del periostio y los vasos sanguíneos de la cortical y la médula ósea.

En cuanto al hueso trabecular (parte central de los huesos cortos, epífisis y metáfisis de los largos y diploe de los planos), carece de conductos de Havers, posee cavidades irregulares ocupadas por la médula ósea y sus laminillas se disponen alrededor de esas cavidades (figura 81-2).

El hueso está recubierto en sus caras externa e interna por periostio y endostio, esenciales para su nutrición, crecimiento y reparación. La capa superficial del periostio contiene fibras de colágeno y fibroblastos, vasos sanguíneos y fibras nerviosas; y su capa profunda, células precursoras de osteoblastos. El endostio, a su vez, está formado por células precursoras de osteoblastos y osteoclastos dispuestas en forma de capa que recubre el espacio medular y los conductos de Havers y de Volkman.

Tanto el hueso cortical como el trabecular se componen de células óseas, matriz orgánica (o sustancia osteoide) y mineral óseo.

El esqueleto contiene tres tipos específicos de células: condrocitos en los cartílagos, y osteoblastos y osteoclastos en el hueso. A su vez, en el estroma de la cavidad medular de los huesos se halla un tejido conjuntivo en el que se asientan diversas estirpes celulares esenciales tanto para la hematopoyesis como para la fisiología ósea. Así, en la médula ósea se encuentran células progenitoras hematopoyéticas, adipocitos, macrófagos, mastocitos, células precursoras mesenquimales y células óseas como osteoblastos, osteoclastos y sus células precursoras respectivas.

Condrocitos

Los condrocitos son las primeras células específicas del esqueleto que aparecen durante el desarrollo embrionario y son responsables de la formación de los tres tipos de cartílago presentes en nuestro organismo: hialino (el más abundante y base del futuro tejido óseo), elástico y fibroso. Como los osteoblastos, los condrocitos proceden de células progenitoras mesenquimales multipotenciales. Una vez que estas células se agrupan para formar condensaciones mesenquimales en cada futuro elemento del esqueleto, adquieren las características genéticas de condrocitos no hipertróficos. Debido al factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-1), proteínas inductoras de vías de transmisión de señales al núcleo activando la transcripción de genes (como las Wnt) y factores de transcripción Sox9, Runx2 y Runx3, estas células proliferan y se diferencian en condrocitos hipertróficos, que sintetizan colágeno α₁(II) y agrecano (proteoglucanos unidos de manera no covalente a ácido hialurónico) básicos para la formación del cartílago.

Estos condrocitos diferenciados pueden seguir dos caminos: a) permanecer como condrocitos formadores de cartílago articular, o b) madurar a condrocitos hipertróficos, sintetizadores de un molde para los huesos largos durante la osificación endocondral, proceso en el cual son sustituidos por osteoblastos y osteoclastos.

Familia del osteoblasto

Vistos en el microscopio óptico, los osteoblastos maduros son células grandes cuboides, de 20 a 30 µm de diámetro mayor, con citoplasma azulado (basófilo por su abundante ARN) y núcleo ovalado en el que se distinguen de dos a cuatro nucléolos. Con el microscopio electrónico muestran notable retículo endoplásmico rugoso, propio de las células que desarrollan una intensa síntesis proteica.

Desde el punto de vista embriológico, derivan de células progenitoras mesenquimales multipotenciales, que también pueden diferenciarse en células del estroma medular, fibroblastos, condrocitos, miocitos y adipocitos (figura 81-3). Aunque sólo en parte conocidas, las señales que regulan el destino de esas células progenitoras hacia osteoblastos, reprimiendo su diferenciación a otras estirpes celulares, son sustancias paracrinas y factores autónomos de transcripción que intervienen en la expresión de genes en distintos momentos de la diferenciación. Entre ellos deben apuntarse: a) Runx2 (factor de transcripción con una región de unión con ADN y miembro de la familia del CbfA1, core binding factor-a1, esencial en la diferenciación a osteoblastos); b) osterix (factor de transcripción que actúa “aguas abajo” del Runx2); c) proteínas de la familia Hh (así llamadas por hallarse su gen homólogo en el erizo, Hedgehog, y derivar del desdoblamiento del gen Ihh, director de la polaridad segmentaria en la Drosophila) y sus receptores; d) las proteínas morfogenéticas óseas (bone morphogenetic proteins, BMP) y sus receptores, esenciales para el desarrollo, reparación y morfología del hueso, y e) proteínas Wnt (glucoproteínas ya presentes en celentéreos como la hidra y reguladoras de la diferenciación de las células mesenquimales y preosteoblastos; toman su nombre de wingless, gen hallado en la Drosophila, mosca en la que codifica el desarrollo de las alas) que actúa “aguas abajo” de las BMP.

Los osteoblastos, además de sintetizar las proteínas de la matriz orgánica del hueso, sintetizan y liberan factores de crecimiento como: 1) TGF-β (factor transformante de crecimiento β, esencial para la formación de osteoblastos y osteoclastos); 2) L-RANK (ligando del RANK: receptor activador del factor de transcripción NFκB), necesario para la formación y acción de los osteoclastos; 3) IGF-1 (producido sobre todo en el hígado), mediador de la acción de la hormona de crecimiento y estimulador de la formación y el remodelado óseo, y 4) las BMP, miembros de la superfamilia del TGF-β y factores de crecimiento multifuncionales necesarios para el desarrollo del cartílago y hueso.

Estas BMP se concentran en la matriz osteoide, para liberarse tras la fractura o durante la reabsorción ósea. Actúan a través de receptores con actividad de serina/treonina quinasas y estimulan la expresión del gen cbfa1, que controla la diferenciación de las células mesenquimales pluripotenciales en osteoblastos.

Además, los osteoblastos poseen receptores para PTH, PTHrP y calcitriol, hormonas básicas en el metabolismo del calcio y fosfato y la fisiología del hueso.

Por otra parte, funcionalmente son células polarizadas dispuestas en forma de empalizada sobre la matriz orgánica que sintetizan de manera coordinada. Esta coordinación se funda en su adhesión mediante proteínas como cadherina y β-catenina, y en la transmisión de señales a través de conexiones comunicantes (o gap junctions) que permiten el paso entre ellas de mensajeros como Ca²⁺, citoquinas y prostaglandinas.

La liberación de las proteínas de la matriz orgánica no se limita a su polo basal, sino que gran parte de los osteoblastos quedan envueltos en osteoide que se mineraliza por influencia de la fosfatasa alcalina ósea que ellos mismos producen. Se convierten entonces en osteocitos incluidos en lagunas que se forman en el osteoide antes de su mineralización; o bien, en osteocitos de superficie, conocidos también como células limitantes o de revestimiento (figura 81-4).

Los osteocitos son las células óseas más abundantes. Poseen receptores para PTH y expresan in vivo factores de transcripción de proteínas necesarias para la formación y reabsorción ósea.

En el seno de la matriz mineralizada tienen forma estrellada, con varias y finas prolongaciones denominadas procesos dendríticos (dendra, gr. “árbol”, “rama”) y se hallan incluidos en lagunas u osteoplasmas comunicadas por una red de canalículos de 130 a 390 nm de diámetro (conductos calcóforos) que permiten su interconexión así como con las células superficiales. Tanto los osteoplasmas como los conductos calcóforos están bañados por el fluido óseo, esencial en la fisiología de este tejido.

Los osteocitos son células dinámicas cuyo cuerpo puede deformarse, así como extender o retraer sus extensiones dendríticas. Actúan como sensores de las fuerzas mecánicas que soporta el hueso y que se transmiten a través del fluido óseo. En función de ellas envían a osteoblastos y osteoclastos señales reguladoras del remodelado óseo.

Por otra parte, los osteocitos producen el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) (que con su cofactor Klotho posee acción fosfatúrica e inhibidora de la 1α-hidroxilasa de la 25-OH-vitamina D) y esclerostina, proteína que regula la señal de Wnt en células de estirpe osteoblástica. Finalmente, cuando los osteoclastos producen la reabsorción ósea, los osteocitos emergen de las lagunas y existen como células superficiales.

Osteoclastos

Los osteoclastos son células gigantes multinucleadas formadas por la fusión de células precursoras mononucleares hematopoyéticas. Derivan de células denominadas “unidades formadoras de colonias de granulocitos/macrófagos”, más conocidas por su acrónimo inglés GM-CFU (granulocyte-macrophage colony-forming units), bajo la influencia de L-RANK, M-CSF y TGF-β.

Aunque los osteoclastos comparten muchas características con los macrófagos y expresan ciertos antígenos comunes en su superficie, también poseen diferencias significativas. Así, los preosteoclastos en médula ósea y sangre periférica expresan CD-11b, CD-14 y RANK, mientras que los osteoclastos maduros no expresan los dos primeros.

El L-RANK, miembro de la superfamilia del TNF-α, es producido tanto por osteoblastos como por células del estroma, y con el M-CSF forma el par fundamental de factores osteoclastogénicos. La diferenciación de los precursores de osteoclastos así como la activación de estas células maduras, es estimulada por citoquinas como las interleuquinas 1, 6 y 11 y el TNF-α.

Bajo la perspectiva morfológica, los osteoclastos son células gigantes (de 10 a 100 µm de diámetro), multinucleadas, ricas en vacuolas y mitocondrias y, como los osteoblastos, polarizadas, ya que sus acciones fisiológicas se localizan en regiones concretas de su superficie. Así, cuando proceden a la reabsorción ósea, con el microscopio electrónico se observa que en una de sus caras se forma un sinfín de finos entrantes y salientes (borde en cepillo) a través de los cuales se desarrolla tal reabsorción. En el citoplasma próximo a dicho borde se encuentra la denominada área clara que, si bien carece de organelos, es rica en proteínas y microfilamentos del citoesqueleto y desde la cual se proyectan integrinas que atraviesan el plasmalema, alcanzan el espacio extracelular y se fijan a la superficie mineralizada.

Ricos en receptores para calcitonina, la propiedad funcional característica de los osteoclastos es su capacidad de disolver el mineral óseo y degradar la matriz orgánica del hueso mediante la síntesis de las enzimas necesarias: un intercambiador bicarbonato/cloro, anhidrasa carbónica tipo II, una ATPasa o bomba de protones, fosfatasa ácida resistente a ácido tartárico y catepsina K (figura 81-5).

Fisiología de los osteoblastos. Comunicación osteoblasto-osteoclasto

Los osteoblastos son esenciales tanto para la formación como para la reabsorción ósea. Así, por ejemplo, a) sintetizan casi todas las proteínas que constituyen la matriz orgánica del hueso; b) dirigen la organización y disposición armónica de esa matriz en forma de fibrillas y fibras que una vez mineralizadas otorgan al hueso gran resistencia en relación con su peso y simultáneamente cierta elasticidad; c) regulan la mineralización de esa matriz, un proceso en el que son esenciales la fosfatasa alcalina y otras proteínas también producidas por ellos; d) controlan la reparación y recuperación de la morfología y arquitectura del hueso cuando se produce una fractura; e) median los efectos que las hormonas y los factores estimuladores de la reabsorción ósea poseen sobre los osteoclastos, y f) controlan, a través de un preciso sistema de mediadores, la reabsorción ósea que efectúan los osteoclastos.

Osteoblastos y osteoclastos se asocian de manera estrecha en tiempo y espacio, comunicándose por dos vías fundamentales. En primer lugar, por contacto directo, al permitir la interacción de ligandos y receptores presentes en las respectivas membranas, lo cual facilita la formación de conexiones comunicantes que permiten el paso de pequeñas moléculas, como iones y metabolitos solubles en agua, entre ambas células; esta comunicación directa es de particular importancia, ya que el esqueleto debe detectar una gran variedad de señales generadas de manera local y sistémica, por ejemplo, cargas físicas, que han de ser transformadas en señales biológicas y transmitidas a las células en los puntos donde sea necesario el remodelado del hueso. Y, en segundo lugar, la comunicación puede realizarse a través de factores paracrinos difusibles, como factores de crecimiento, citoquinas y otras moléculas segregadas por una u otra célula.

Preosteoblastos y osteoblastos expresan en su superficie L-RANK, cuyo receptor RANK en la membrana de preosteoclastos y osteoclastos está próximo al receptor del TNF-α, un activador del factor de transcripción nuclear NFκB. La señal del RANK activa una cascada de factores de transcripción como el NFκB, AP-1/c-Fos y NFATc1 (factor nuclear c1 de células T activadas) que favorecen la maduración de preosteoclastos y la acción de los osteoclastos maduros. (Los ratones que carecen de L-RANK tampoco tienen osteoclastos y basta inyectarles una forma soluble del mismo para inducir en ellos la formación de osteoclastos y reabsorción ósea.)

Los osteoblastos, en un aparente efecto contradictorio con lo anterior, también expresan y liberan osteoprotegerina, proteína soluble que actúa en combinación con el L-RANK (presente en su propia membrana o circulante en plasma), bloqueándolo e inhibiendo así la vía del RANK y la reabsorción ósea por los osteoclastos (figura 81-6). En suma, los osteoblastos forman hueso y pueden estimular o inhibir su reabsorción.

La matriz orgánica del hueso, sustancia osteoide o, sencillamente, osteoide, fue descrita por primera vez por el patólogo alemán Rudolph Virchow (1821-1902). Producida por los osteoblastos, compuesta por colágeno tipo I y otras proteínas no fibrilares, representa 35% del peso del hueso (cuadro 81-1). Esta matriz hoy se considera un sistema dinámico que: a) cobija factores de crecimiento en su seno; b) transmite señales a las células óseas que afectan su diferenciación, proliferación, adhesión y desplazamiento, y c) actúa como un regulador de su propia mineralización.

Un 90% de las proteínas de la matriz osteoide corresponde a colágeno tipo I, uno de los catorce tipos de colágeno presentes en el organismo humano. Como todos ellos, el tipo I es una proteína fibrilar no soluble, cuya estructura primaria posee una secuencia del triplete de aminoácidos Gli-X-Y repetida, en la que X y Y son prolina, hidroxiprolina o hidroxilisina. Debe destacarse que esta proteína es una de las pocas que en la Naturaleza contiene esos dos últimos aminoácidos. Además, en su molécula se encuentra la secuencia RGD (Arg-Gli-Asp), reconocida de forma específica por las integrinas de las células óseas y una de las vías por las que estas células se adhieren y actúan sobre la matriz extracelular.

La molécula de colágeno I se compone de tres cadenas polipeptídicas (dos cadenas α₁ y una α₂) de unos 1 000 aminoácidos cada una, enrolladas en una hélice de tres hebras de unos 300 nm de longitud y 1.5 nm de diámetro. Las tres cadenas están estabilizadas por puentes de hidrógeno entre enlaces peptídicos en cadenas adyacentes.

Las moléculas de colágeno se disponen en forma escalonada, de manera que el extremo –NH₂ de una cadena se solapa con el extremo –COOH de la siguiente. Con el acoplamiento término-terminal y látero-lateral, y el empaquetado de múltiples unidades, se forman fibrillas que agrupadas en haces constituyen las fibras de colágeno de la matriz orgánica del hueso. Las fibrillas se estabilizan mediante puentes de hidrógeno entre cadenas y la formación de puentes de piridinolina (o piridinio) por acción de la lisil-oxidasa. (Ésta forma aldehídos de lisina e hidroxilisina en los extremos de las cadenas α y tales aldehídos, al reaccionar con hidroxilisinas de cadenas vecinas, forman enlaces intermoleculares de los puentes de piridinolina.)

Si el colágeno I es la proteína estructural fundamental de la matriz orgánica del hueso, las proteínas no colágenas, no fibrilares, además de contribuir a tal estructura, son clave en su fisiología (cuadro 81-2). Entre ellas destacan las que siguen.

Glucoproteínas

a) Fosfatasa alcalina. También producida por los osteoblastos, es una enzima que libera fosfato inorgánico a partir de ésteres fosfóricos con un pH óptimo de 8.6. Merced a ello, por un lado incrementa la concentración de iones fosfato necesarios para la mineralización de la matriz orgánica; y, por otro, bloquea la acción inhibidora que los ésteres fosfóricos poseen sobre la mineralización, lo cual la convierte en un elemento esencial para ese proceso.

b) Glucoproteínas que incluyen la secuencia RGD. Osteonectina, fibronectina, trombospondina y vitronectina son sintetizadas por los osteoblastos y contienen repetida la secuencia Arg-Gli-Asp (RGD), que es reconocida por las integrinas de osteoblastos y osteoclastos. Constituye un sistema de reconocimiento que permite que las células óseas se adhieran a la matriz osteoide y su migración sobre ella, base de los procesos de mineralización, remodelado y reparación del hueso.

c) Proteoglucanos. Constituidas por un núcleo proteico en el que se engarzan glucosaminoglucanos son macromoléculas sintetizadas y liberadas por los osteoblastos. Entre ellas destacan el condroitín sulfato, el proteoglucano de mayor tamaño, presente sobre todo en las áreas de formación de hueso, donde sirve para reservar espacio para el hueso maduro, y el hialuronano, que interviene en la morfogénesis ósea.

d) Proteínas con ácido γ-carboxiglutámico. El ácido γ-carboxiglutámico es un aminoácido modificado que se forma por carboxilación del glutamato por la γ-glutamil carboxilasa, cuya coenzima es la vitamina K. Este ácido se combina con dos iones Ca²⁺ entre sus dos grupos carbonilo (>C=O) y se halla presente en la osteocalcina y la proteína de la matriz osteoide con ácido γ-carboxiglutámico. La osteocalcina, sintetizada por los osteoblastos, es necesaria para el aporte de Ca²⁺ en la mineralización del osteoide, y su concentración en plasma se considera un marcador de la formación de hueso. A su vez, la “proteína de la matriz osteoide con ácido γ-carboxiglutámico” es sintetizada por osteoblastos y condrocitos, y su función fisiológica es similar a la de la osteocalcina. El déficit de vitamina K reduce la síntesis de estas proteínas así como la formación y mineralización de matriz osteoide.

e) Sialoproteínas. Las dos principales proteínas de la matriz osteoide con ácido siálico en su estructura son osteopontina y sialoproteína ósea, y ambas contienen la secuencia RGD. La osteopontina es producida por osteoblastos y sus precursores, osteocitos, osteoclastos, condrocitos y fibroblastos. El que su síntesis por los osteoblastos aumente justo después de una fractura, sugiere que está involucrada en el pronto reclutamiento de células óseas para repararla. A su vez, la “sialoproteína ósea” es producida sólo por osteoblastos y osteocitos, y actúa como inductora de la diferenciación de los precursores de osteoblastos, la proliferación de éstos y la formación de núcleos de mineralización.

f) Metaloproteasas de la matriz osteoide. Estas enzimas proteolíticas, con un metal —habitualmente zinc— en su punto activo y conocidas por el acrónimo MMP, digieren la matriz orgánica del hueso. La colagenasa, o MMP-1, producida por los osteoblastos, predigiere el colágeno tipo I y está involucrada tanto en el inicio de la reabsorción ósea como en la reparación de las fracturas. A su vez, las gelatinasas son producidas por los osteoclastos e intervienen en la reabsorción ósea. Esto permite la liberación de factores de crecimiento embebidos en el osteoide y su acción sobre las células óseas. Por último, la catepsina K, producida por los osteoclastos, es la proteasa con mayor capacidad de fragmentación del colágeno y los proteoglucanos óseos, lo cual la convierte en la proteína clave de la reabsorción del hueso.

El componente mineral representa unas dos terceras partes del peso del hueso, cuya molécula principal es la hidroxiapatita, la cual se denomina así por su similitud con la apatita, un fluoruro-fosfato de calcio que se halla en la Naturaleza cristalizado en el sistema hexagonal. El cristal de hidroxiapatita [Ca₁₀(PO₄)₆OH₂] se caracteriza por su pequeño tamaño (200-400 nm de longitud, 20-40 nm de anchura y 10-20 nm de grosor) y su gran asimetría física y electrostática. Tal tamaño y asimetría, por un lado, le confieren una gran superficie por unidad de peso y, por otro, una disposición que favorece el depósito de agua y iones en su superficie. Además de Ca²⁺, HPO₄²⁻, Mg²⁺, F⁻, Na⁺ y K⁺, en el cristal de hidroxiapatita se adsorben iones hidroxilo, carbonato y citrato, junto con cationes menos abundantes, como Pb²⁺, Zn²⁺ y Cd²⁺. Del mismo modo, durante la formación de ese cristal algunos iones pueden ser sustituidos por otros de radio iónico parecido, lo cual produce cambios en su morfología que no influyen sobre la estructura global del mineral óseo.

El tejido óseo posee un espacio vascular propio constituido por capilares y sinusoides que, junto con el espacio extravascular existente entre los vasos sanguíneos y los osteocitos limitantes, forma el espacio ocupado por el fluido extracelular sistémico del hueso. Además, en él se halla el fluido óseo, que impregna el mineral y las fibrillas de colágeno y baña las lagunas ocupadas por los osteocitos y la red de conductos calcóforos que las comunica. Esta subdivisión del líquido extracelular, específica del hueso, en el que las concentraciones de Ca²⁺, HPO₄²⁻/H₂PO₄⁻ y Mg²⁺ son significativamente menores que en el plasma, se comporta como una membrana funcional la cual controla el paso de iones desde y hacia ese tejido.

Sólo se conoce en parte cómo está conectado el fluido óseo con el sistémico extracelular y por qué vía el Ca²⁺ es vertido desde él al plasma en contra de su gradiente de concentración. Así, se ha apuntado que: 1) los osteocitos limitantes poseerían un sistema de transporte activo de K⁺ hacia el fluido óseo, generando un gradiente electroquímico que facilitaría la salida de Ca²⁺ hacia el fluido extracelular sistémico; 2) la ATPasa de Ca²⁺ presente en el plasmalema de los osteocitos limitantes lo expulsaría a su través, y 3) esas células aportarían protones al fluido óseo, de forma que su acidificación facilitaría la solubilidad del calcio de la superficie ósea y, a través de las conexiones entre osteocitos, su salida al fluido extracelular sistémico.

Recordemos que la capa de osteocitos limitantes que recubre las superficies óseas representa una gran proporción de todas las células óseas. A partir de estudios con ⁴⁵Ca se ha observado que tales células captan iones Ca²⁺ aun en reposo, por lo que, para conservar el equilibrio en este elemento, deben dejar salir una cantidad similar a la que captan. Precisamente, la regulación continua de la calcemia se produce mediante este paso de Ca²⁺ a través de los osteocitos limitantes en reposo, y representa de 2 000 a 4 000 mg (50-100 mmol) de calcio al día. Frente a esa cantidad (fruto de la solubilización del mineral por los osteocitos y su vertido al líquido extracelular sistémico) el proceso de remodelado óseo mediado por hormonas sólo extraería del hueso unos 200-400 mg diarios de calcio.

Por otra parte, este fluido es esencial para la percepción y adaptación del hueso a las cargas que soporta. Éstas generan tensiones pulsátiles en el fluido óseo que se transmiten a los osteocitos, células que por su distribución e interconexión son óptimas para percibir su intensidad y orquestar la respuesta global más adecuada. Así, se ha comprobado de forma experimental que la deleción selectiva de los osteocitos (y con ello la pérdida de las proteínas que producen con acción de mensajeros para osteoblastos y osteoclastos) conlleva la pérdida de respuesta del hueso a las cargas.

En ese mecanismo de transmisión de señales, la vía de las proteínas Wnt ocupa un lugar destacado. Merced a ciertos cofactores, estas glucoproteínas se combinan con receptores en la membrana de osteocitos, osteoblastos y osteoclastos, con lo cual incrementan la concentración de β-catenina en su citoplasma. Ésta es traslocada al núcleo, donde interactúa con factores de transcripción que regulan la expresión de genes codificadores de proteínas inductoras de la diferenciación, proliferación, actividad y apoptosis de esas células.

La mineralización de la matriz osteoide está dirigida por los osteoblastos mediante: a) el control de la concentración local de iones, y b) la regulación de la concentración local de proteínas y factores favorecedores o inhibidores de la mineralización.

Este proceso es similar en todos los tipos de hueso y se inicia con la formación de vesículas de osteoide por los osteoblastos. Estas vesículas tienen un diámetro de 100 a 200 nm, se agrupan en racimos y poseen una fina membrana rica en fosfatasa alcalina y fosfolípidos ácidos con afinidad por el Ca²⁺. Precisamente, el primer mineral aparece en el seno de esas vesículas en contacto con la cara interna de su membrana. Su fosfatasa alcalina, al hidrolizar ésteres fosfóricos libera grupos ortofosfato (PO₄³⁻) necesarios para la formación del naciente mineral de fosfato cálcico (CaPO₄).

Una vez formado ese mineral incipiente, sus cristales van acumulándose en las vesículas extracelulares y, al crecer, acaban por romper su membrana y salir al espacio extracelular (figura 81-7). Esos cristales se depositan entre las fibrillas de colágeno del osteoide y, ante concentraciones adecuadas de calcio y fosfato así como un pH apropiado en el fluido que impregna tales fibrillas, los cristales sirven de base para el depósito de nuevo mineral. Nace así un fosfato cálcico amorfo que, tras pasos intermedios, da lugar al cristal maduro de hidroxiapatita.

Esta fase de proliferación del mineral está dirigida por las concentraciones de calcio y fosfato, por proteínas no colágenas presentes en las vesículas de osteoide (osteocalcina, osteopontina, sialoproteínas) y por las propias características de la matriz de osteoide. Por el contrario, el proteoglucano de elevado peso molecular inhibe la maduración de los fosfatos de calcio amorfos y su agregación y depósito en la matriz. El gran tamaño de esa molécula facilita espacios o volúmenes excluidos sobre el osteoide, dificultando físicamente el depósito de cristales de mineral. Asimismo, las moléculas de pirofosfato y de ATP, mediante sus enlaces P-O-P poseen la propiedad de unirse de manera enérgica a la superficie de los cristales de fosfato cálcico, dificultando la formación y proliferación de los cristales de hidroxiapatita.

En suma, en la mineralización de la matriz orgánica del hueso intervienen elementos estructurales y funcionales que, merced a su acción fisicoquímica positiva o negativa, regulan la formación y el depósito de hidroxiapatita. De la coordinación y equilibrio entre ellos dependerá la cantidad y calidad del tejido óseo.

La osificación puede ser de dos tipos: a) primaria, en la que el tejido conjuntivo embrionario es transformado directamente en hueso, como sucede, por ejemplo, en la bóveda craneal y en el tercio medio de la clavícula, y b) secundaria, en la que el hueso se forma a partir de una base cartilaginosa. En este caso (huesos de las extremidades, costillas, columna vertebral, etc.) durante el primer mes tras la concepción empiezan a condrificarse células del blastema, así se forman condensaciones o nódulos cartilaginosos que, como un modelo reducido, son el primordio del futuro esqueleto. La forma y disposición de ese primordio determinará la forma y disposición que adoptarán los huesos.

El primer paso en la condrogénesis es el reclutamiento de células mesenquimales condroprogenitoras seguido del agrupamiento y diferenciación de células mesenquimales hacia células de la línea condrogénica. Los condrocitos diferenciados expresan, en un primer tiempo, moléculas específicas de la matriz extracelular como colágeno tipo IIb y agrecano. En seguida, aumentan de tamaño y expresan colágeno tipo X, fosfatasa alcalina, osteopontina, metaloproteinasa 13, factor de transcripción Runx2 y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Este último induce la atracción de vasos sanguíneos y de factores (IGF-1, Wnt, FGF, Runx2 y BMP) necesarios para sustituir cartílago por hueso a medida que los condrocitos sufren apoptosis y son reemplazados por osteoblastos y osteoclastos. No significa que el cartílago se transforme en hueso, sino que a partir de núcleos de osificación es sustituido de manera progresiva por hueso.

Los experimentos realizados en embriones de pollo y en ratones transgénicos, en los que se activan o bloquean etapas concretas de las vías de transmisión de señales, han permitido saber que los componentes de las vías Sox y Wnt son esenciales en la condrogénesis y desarrollo del cartílago.

Los únicos restos de tejido cartilaginoso que se conservan en el esqueleto adulto se hallan en las superficies articulares, si bien en el tejido conjuntivo del periostio se conservan células progenitoras capaces de diferenciarse a condroblastos y que, por ejemplo, en caso de fractura, sintetizan matriz cartilaginosa como una etapa previa a la formación de hueso.

El desarrollo del cartílago y su sustitución por tejido óseo, así como el ulterior desarrollo del hueso, están sometidos a la influencia de factores vasculares, nerviosos, mecánicos, hormonales y locales.

La vascularización es básica para el desarrollo fisiológico del tejido óseo al aportar células sanguíneas, oxígeno, minerales, principios inmediatos, iones, hormonas sistémicas y factores de crecimiento. Todos los estudios sobre osteogénesis corroboran la formación simultánea y la estrecha proximidad de vasos sanguíneos en las áreas donde se está formando hueso.

Del mismo modo, adyacentes al periostio, a la lámina de crecimiento epifisario y en puntos de alta actividad osteogénica, se hallan fibras nerviosas sensoriales, del mismo modo que hay fibras nerviosas simpáticas en el propio hueso y médula ósea, y axones amielínicos en la médula yuxtapuestos a las trabéculas. Tales fibras, mediante la liberación de neurotransmisores, intervienen en el desarrollo esquelético.

Por su proximidad al hueso, los músculos son las estructuras extrínsecas con mayor influencia en su formación, estructura y remodelado. La propia actividad muscular del embrión y la transmisión de la actividad física de la madre, proporcionan un conjunto de fuerzas que afectan la formación del primordio cartilaginoso y, por ello, del hueso. Antes y después del nacimiento es preciso que tanto los cartílagos de crecimiento como los articulares estén sometidos a una cierta presión intermitente para la correcta fisiología de sus células. De tal manera, la anulación de esa presión intermitente conlleva la osificación precoz del cartílago de crecimiento y la degeneración y osificación del cartílago articular. Por el contrario, la aplicación prolongada de presiones continuas o excesivas, causa la degeneración y osificación precoz del cartílago de crecimiento y el adelgazamiento del cartílago articular.

A su vez, las alteraciones en la intensidad o distribución de las presiones musculares o gravitacionales que se aplican a los cartílagos pueden modificar la forma y el tamaño finales de los huesos, al haberse comprobado que la orientación y mayor grosor de las trabéculas sigue la dirección de las máximas fuerzas de compresión a que son sometidos.

Cuando un hueso se enfrenta a cargas sostenidas superiores a las que soporta de forma habitual, la tensión generada de manera local conduce a una mayor formación de tejido. Esto se explica porque a medida que la carga tiende a deformarlo se generan cambios pulsátiles en el fluido óseo, estímulos que se transmiten a los osteocitos y a los que éstos responden liberando señales reguladoras que activan factores de transcripción en osteoblastos y osteoclastos que se traducen en el remodelado. Por el contrario, la inmovilización prolongada o las situaciones de microgravedad, como en los vuelos espaciales, inhiben la actividad de los osteoblastos, con la consiguiente menor formación de matriz osteoide, retraso en la mineralización y una desmedida reabsorción ósea traducida en adelgazamiento y fragilidad de las trabéculas.

El tejido óseo experimenta a lo largo de la vida un proceso continuo de remodelado; un proceso ordenado y secuencial de reabsorción y formación en respuesta a estímulos tan variados como la necesidad de generar hueso tras microfracturas, la disminución o anulación de cargas mecánicas sobre el esqueleto, alteraciones hormonales o hipocalcemia. Así, en un adulto se renueva cada año alrededor de 3% del hueso cortical y 25% del trabecular.

Es preciso considerar que unas tres cuartas partes del esqueleto adulto corresponden a hueso cortical y un cuarto a trabecular, pero que en éste la proporción entre superficie y volumen es muy superior. Y, como el remodelado óseo es un proceso ligado a la superficie, la actividad metabólica del hueso trabecular es casi 10 veces mayor que la del cortical.

En esencia, la reabsorción efectuada por los osteoclastos es seguida de la formación equivalente de hueso por parte de los osteoblastos, de manera que los espacios reabsorbidos son rellenados y devueltos a su nivel original por estas células.

Este proceso se basa en la denominada “unidad básica multicelular” (células limitantes, preosteoclastos/osteoclastos y preosteoblastos/osteoblastos) y se compone de cuatro fases: iniciación, reabsorción, formación y finalización. Las dos primeras se basan en la comunicación entre células de estirpe osteoblástica y las precursoras de osteoclastos; y las dos últimas, en la transmisión de señales entre osteoclastos y las células precursoras de osteoblastos (figura 81-8).

a) Iniciación: esta fase comienza con la atracción y agrupamiento de células precursoras de osteoclastos en puntos concretos del hueso, seguida de su diferenciación en osteoclastos y la activación de éstos. La comunicación entre células se produce en las “unidades básicas multicelulares”, puntos de remodelado originados en forma asincrónica en distintas áreas del esqueleto, y que dependen de la interacción entre células de la familia del osteoblasto y preosteoclastos. De esta manera, las células limitantes producen L-RANK, estimulador del RANK en preosteoclastos. Por su parte, los osteoblastos, además de L-RANK, expresan M-CSF (factor estimulante de colonias de macrófagos), necesario para la supervivencia de las células de la línea macrófago-osteoclasto, y la proteína 1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1), con acción reclutadora de preosteoclastos. Éstos, a su vez, expresan receptores para MCP-1 en presencia de L-RANK.

La interacción entre el L-RANK de las células limitantes y osteoblastos y el RANK de los preosteoclastos, activa en éstos una cascada de factores de transcripción, entre ellos el NFκB, esenciales para la osteoclastogénesis. Además, se ha observado que varios factores circulantes como la parathormona (PTH), el péptido relacionado con la PTH (PTHrP), las hormonas tiroideas, la 1,25(OH)₂-vitamina D, el TNF-α, la IL-1 y la PG-E2, activan esa vía de formación y activación de osteoclastos.

b) Fase de reabsorción: justo antes de que los osteoclastos inicien la reabsorción ósea, los osteoblastos y las células limitantes “preparan el terreno” mediante colagenasa, que predigiere el colágeno óseo. A continuación, los osteoclastos activados expresan integrinas y filamentos de actina en los márgenes del borde en cepillo que permiten la formación del denominado “anillo de actina”, barrera delimitadora de la “zona sellada”, por dentro de la cual se forma el borde en cepillo y en seguida se produce la reabsorción. Esta zona se origina debido a moléculas de integrina αvβ3 enlazadas con el citoesqueleto que permiten la adhesión de los osteoclastos a la superficie ósea mediante su unión con receptores con la secuencia de aminoácidos RGD presente en proteínas como osteonectina, fibronectina, vitronectina y osteopontina de la matriz.

Las propias características del osteoide influyen en la actividad de los osteoclastos, de hecho, se ha observado in vitro que la reabsorción es muy superior en hueso viejo en comparación con hueso nuevo.

Los osteoclastos expresan anhidrasa carbónica II, mediante la que sintetizan H₂CO₃ que se disocia en HCO₃⁻ y H⁺. Una ATPasa-H⁺ presente en su borde en cepillo y un intercambiador HCO₃⁻/Cl⁻ en su cara basolateral, permiten el vertido de HCl a través del borde en cepillo sobre la superficie a reabsorber. Esa bomba de protones es requisito absoluto para la reabsorción. De esta manera se acidifica el espacio extracelular y la hidroxiapatita es hidrolizada. Por su parte, la fosfatasa ácida resistente a tartrato actúa sobre otros sustratos como osteopontina, osteonectina y sialoproteína ósea.

La disolución del mineral es el factor limitante en la reabsorción, ya que el colágeno sólo puede ser degradado una vez que se ha producido la disolución del mineral. La lisis del colágeno y otras proteínas del osteoide por la catepsina K, enzima proteolítica esencial en este proceso y también producida por el osteoclasto, se completa con el transporte y eliminación de las moléculas reabsorbidas mediante transcitosis (figura 81-8).

Esta etapa de la reabsorción posee morfología diferente según el tipo de hueso. Así, en las láminas del hueso trabecular se forman cubetas de unos 30 µm de profundidad, denominadas “lagunas de reabsorción” o de Howship; mientras que en el cortical, los osteoclastos horadan túneles cilíndricos de hasta 2.5 mm de longitud y unos 150 µm de diámetro.

Esta fase finaliza con la atracción de células precursoras de osteoblastos por parte de los osteoclastos antes de que éstos sufran apoptosis.

c) Fase de formación: se ha observado que los últimos restos de osteoide son reabsorbidos por células mononucleares antes de que los osteoblastos empiecen a formar nueva matriz en el fondo de la laguna de Howship, un proceso que finalizará con el rellenado del área reabsorbida.

Finalizada la reabsorción se produce una breve transición (unos cuatro días en el hueso cortical y nueve en el trabecular) en la que los osteoclastos estimulan la diferenciación de las células precursoras de osteoblastos. Esa estimulación se produce a través del contacto entre células, debido a factores secretados por los osteoclastos (como la vía de las proteínas Wnt) o mediante factores liberados de la matriz al ser reabsorbida (TGF-β, BMP e IGF-I). A continuación, en la superficie del hueso trabecular los osteoclastos son recubiertos por una capa de células del estroma y células limitantes que expresan marcadores osteoblásticos (colágeno I, fosfatasa alcalina, osteoprotegerina, osteocalcina y L-RANK). Se forma así un espacio de remodelado óseo que asegura la interacción entre osteoclastos y osteoblastos.

d) Terminación: Si la etapa de reabsorción dura unas tres semanas, la etapa de formación es más lenta al transcurrir unos tres meses hasta que el área reabsorbida termina de rellenarse con nuevo osteoide. En ese momento los osteocitos producen esclerostina, proteína que inhibe la reabsorción ósea por los osteoclastos, y los osteoblastos liberan osteoprotegerina, supresora de la diferenciación de las células precursoras en osteoclastos (figura 80-8).

Tenga en mente que la fosfatasa alcalina y la osteocalcina producidas por los osteoblastos son esenciales para la formación, depósito y crecimiento de los cristales de hidroxiapatita entre las fibras de colágeno. Este proceso comienza de abajo arriba unos 30 días después de iniciado el depósito de osteoide y finaliza con la completa sustitución del tejido reabsorbido por una cantidad semejante de hueso nuevo. El que la cantidad, calidad y morfología del nuevo tejido sea similar al reabsorbido se debe a las BMP producidas por los osteoblastos.

En condiciones fisiológicas el remodelado se produce precisamente en áreas donde es necesario por microrroturas o envejecimiento, y no de una manera aleatoria (que sería incompatible con el desarrollo, la adecuada resistencia y la reconstrucción armónica del hueso). Del mismo modo, en esas condiciones la reabsorción y la formación se coordinan y detienen en puntos determinados de profundidad o longitud; las células que detectan con precisión esas alteraciones son los osteocitos inmersos en el tejido mineralizado y los limitantes en la superficie trabecular.

Este proceso ocurre a lo largo de toda la vida. El desarrollo mayor y el crecimiento más rápido del esqueleto acontecen en la primera infancia y al final de la adolescencia, con un balance positivo entre reabsorción y formación hasta la tercera década. De tal forma, tanto el volumen global del esqueleto como el grosor de las trabéculas aumentan paulatinamente hasta alcanzar un máximo hacia los 30 años.

El capital de hueso que se posee en cada momento es el resultado del balance entre su reabsorción y su formación. Un balance que está regulado por factores genéticos, alimentarios, mecánicos, hormonales y locales. En condiciones fisiológicas, la interrelación de esos factores hace que la masa ósea máxima se mantenga con pequeñas variaciones entre los 30 y los 50 años aproximadamente, edad a partir de la cual, con mayor o menor rapidez, empieza a declinar.

Factores genéticos

Los individuos de raza negra poseen desde la infancia una masa y densidad (masa/volumen) ósea superior a los de raza blanca, y en éstos, a su vez, aquéllas son mayores que, por ejemplo, en individuos de origen japonés. Del mismo modo, la densidad del hueso de las madres se correlaciona de manera significativa con la de sus hijas, y entre gemelos homocigóticos ese parámetro guarda mejor correlación que entre dicigóticos. Ello obedece a ciertos genes, como los que codifican el receptor de estrógenos tipo 1 (ERS-1), el receptor de vitamina D (RVD), la osteoproteína morfogenética 2 (BMP-2), la osteoprotegerina (OPG) o los genes de la familia de proteínas Wnt (y sus cofactores, las proteínas 4 y 6 receptoras de LDL). Los polimorfismos en determinados nucleótidos de esos genes se traducen en mayor o menor densidad del hueso.

Factores alimentarios

Para el desarrollo correcto del esqueleto es necesaria una dieta completa y equilibrada. Junto con el adecuado aporte cuantitativo y cualitativo de principios inmediatos, el calcio es el nutriente umbral, de forma que una cantidad inferior a las necesidades mínimas diarias limitará su depósito en el hueso. En condiciones fisiológicas, esa cantidad varía con la edad: hasta los 25 años es de unos 1 200 mg/día aproximadamente, no inferior al gramo diario hasta los 50 años, y de unos 1 500 mg al día a partir de entonces.

Factores mecánicos

La actividad física desempeña una función primordial en la formación, desarrollo y remodelado del hueso. La actividad muscular, con las variaciones en las cargas de presión y torsión derivadas del movimiento, transmite al hueso una tensión que produce cambios en su estructura e incluso en sus dimensiones. Esas variaciones son detectadas directamente por las células superficiales de las trabéculas y los osteocitos inmersos en sus lagunas e interconectados por sus prolongaciones dendríticas bañados por el fluido óseo en la red de conductos calcóforos. Los osteocitos son auténticas células mecanosensibles, o mecanotraductoras, especializadas, y ante las cargas aplicadas responden transmitiendo señales a células del estroma, precursoras de osteoblastos, osteoblastos y osteoclastos, que se traducen en reabsorción y formación de hueso. Por el contrario, las situaciones de desuso (como la inmovilidad o microgravedad) reducen su actividad metabólica e, incluso, conducen a la muerte de los osteocitos, lo que se convierte en un estímulo para la reabsorción ósea.

Hormonas, citoquinas y factores de crecimiento en el remodelado óseo

a) Hormonas

El desarrollo fisiológico del tejido óseo precisa la normalidad del sistema endocrino. Hipotálamo, hipófisis, tiroides, paratiroides, páncreas, suprarrenales y gónadas intervienen, directa o indirectamente, en el remodelado óseo.

El hipotálamo, además de regular la producción de hormonas hipofisarias, está involucrado en la fisiología ósea a través de los receptores para leptina en las neuronas de su núcleo ventromedial. Esta hormona producida por los adipocitos, junto con su papel inhibidor del apetito merced a esos receptores hipotalámicos, inhibe la formación ósea en un efecto mediado por el sistema nervioso simpático y los receptores adrenérgicos β2 presentes en osteoblastos; es decir, además de ser una hormona anorexígena, poseería una acción antiosteogénica. En esta línea se ha observado cómo la inyección de leptina en los ventrículos laterales de un ratón ocasiona una reducción en su masa ósea, y que la neutralización de la leptina circulante mediante un receptor circulante en plasma, produce el efecto contrario.

Las hormonas tiroideas son esenciales para la formación del esqueleto. Así, la expresión de los receptores de tiroxina está finamente regulada durante su desarrollo. El déficit de hormona tiroidea causa cretinismo que, además de conllevar alteraciones neurológicas, se caracteriza por baja estatura. La tiroxina desempeña un importante papel en el metabolismo del hueso: en un ratón se ha observado cómo el bloqueo de su receptor impide la osificación y que en humanos tanto el hiper como el hipotiroidismo causan una menor densidad ósea. La tiroxina estimula la producción de L-RANK e IL-6 por parte de los osteoblastos y con ello la osteoclastogénesis. Asimismo, facilita la expresión del receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGF-1) tanto en osteoblastos como en osteoclastos, lo cual estimula la proliferación de ambos tipos celulares.

La parathormona (PTH) no sólo estimula la absorción de calcio en el túbulo distal y la síntesis renal de calcitriol, facilitando la absorción intestinal de calcio y fosfato. A través de receptores en osteoblastos, también estimula su producción de L-RANK e IL-6, vía por la cual facilita la maduración de preosteoclastos y la activación de los osteoclastos maduros. Por tal motivo el exceso mantenido de PTH se acompaña de una excesiva reabsorción y una menor masa ósea.

Es curioso que cuando la PTH se administra en forma de “pulsos” induce el efecto contrario: facilita la maduración de preosteoblastos y retrasa la apoptosis de los osteoblastos maduros.

La calcitonina, debido a sus receptores en la membrana del osteoclasto, inhibe su acción de reabsorción ósea. Sin embargo, este efecto es transitorio y, como ya se consideró en el capítulo 80, su trascendencia fisiológica es cuestionada.

La secreción de la hormona del crecimiento (somatotropina, GH, del inglés growth hormone) se produce a lo largo de toda la vida, pero es mayor en la infancia y alcanza su pico en la pubertad. Hormona anabolizante por excelencia, induce el crecimiento de numerosos tejidos, incluidos músculo, hígado y riñón; su efecto más apreciable es la estimulación del crecimiento del cartílago y hueso. Así, la GH estimula la diferenciación y proliferación de los condrocitos del cartílago epifisario, una acción que es sinérgica con los esteroides gonadales. En el niño, el déficit de GH depara baja estatura y el exceso, gigantismo. En el adulto, su déficit causa menor masa ósea y el exceso, acromegalia.

La GH estimula de manera directa la diferenciación y proliferación de preosteoblastos al activar su producción de colágeno y fosfatasa alcalina. No obstante, muchos de sus efectos están mediados por IGF-1, como se ha observado en experimentos in vitro al desaparecer la acción anabolizante de la GH si el IGF-1 es inmunoprecipitado con un antisuero.

Los estrógenos, a través de receptores en hueso diferentes de los presentes en mama y aparato genital, poseen un efecto anabolizante óseo directo, al activar la acción de los osteoblastos, e indirecto. De este modo, inhiben la producción por los osteoblastos de IL-6, citoquina estimuladora de la osteoclastogénesis y la actividad de los osteoclastos. Del mismo modo, inhiben la producción de TNF-α (estimulador de la producción de IL-1 e IL-6 y activador de los osteoclastos) por las células T activadas. Por último, los estrógenos inducen la apoptosis de osteoclastos (figura 81-9).

La progesterona tiene un efecto anabolizante directo sobre el hueso a través de receptores en osteoblastos, un efecto compartido por los andrógenos, merced a sus receptores en osteoblastos. Además, al combinarse tras su aromatización a estrógenos con receptores estrogénicos α, incrementan la formación perióstica y el grosor óseo.

El calcitriol es necesario para la absorción intestinal del calcio y fosfato constituyentes del mineral óseo, y tiene un doble papel en el remodelado: en osteoblastos estimula por un lado la producción de L-RANK (y con ello la osteoclastogénesis) y, por otro, la secreción de osteoprotegerina, bloqueante del L-RANK, e inhibidora de la reabsorción ósea.

Por último, a su acción anabolizante general la insulina añade un importante efecto modulador en el desarrollo óseo al estimular directamente la síntesis de matriz osteoide por osteoblastos e, indirectamente, al favorecer la síntesis hepática del IGF-1.

b) Citoquinas y factores de crecimiento en el remodelado óseo

En las citoquinas se incluyen las interleuquinas, interferones, linfoquinas, prostaglandinas y otros polipéptidos involucrados en la homeostasis y la inmunidad. Al igual que los factores de crecimiento, influyen sobre el crecimiento y fisiología celular y procesos como la embriogénesis, morfogénesis y reparación tisular.

Las interleuquinas son citoquinas proinflamatorias que también influyen en la reabsorción y remodelado óseo. Tanto la IL-1 como la IL-6 activan la maduración de los preosteoclastos y estimulan la reabsorción por los osteoclastos maduros. Del mismo modo, las prostaglandinas PGE₂ y PGI₂, por un mecanismo autocrino y paracrino, estimulan la osteoclastogénesis, la activación de los osteoclastos y la reabsorción ósea.

La principal función fisiológica de los factores de crecimiento es regular el crecimiento y la función celular. Es preciso tener presente que los genes que los codifican en mamíferos son consecuencia de ciclos sucesivos de duplicación de genes a lo largo de la evolución. En este apartado se mencionan las proteínas del factor transformante de crecimiento β (TGF-β) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).

El TGF-β es un punto de referencia en la genómica comparada. Constituye una vía primigenia de transducción esencial y versátil en el desarrollo, organogénesis, control de células progenitoras e inmunidad en el mundo animal, sin olvidar su función en la patogenia de ciertos cánceres. El supergén de la familia del TGF-β codifica diferentes proteínas, entre las cuales los TGF-β2 y β3 son fundamentales en la condrogénesis y el TGF-β1 en la fisiología del hueso. Así, el TGF-β1 actúa como factor quimiotáctico de células osteoprogenitoras, a la vez que estimula la diferenciación y proliferación osteoblástica y la producción de colágeno y proteínas no colágenas por los osteoblastos. De la misma manera, induce la producción por éstos de citoquinas que favorecen la génesis y activación de osteoclastos, punto de partida del remodelado; y, junto a ello, induce la transcripción del mRNA del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEFG), fundamental en el desarrollo de la vascularización ósea.

Dentro de la familia del TGF-β, las osteoproteínas morfogenéticas (BMP) constituyen una subfamilia de proteínas hidrosolubles activadoras de la diferenciación de células osteoprogenitoras, la proliferación celular y la formación de hueso. A ello debe añadirse, en el caso de las BMP-2 y 7, su acción aceleradora de la formación de hueso nuevo con morfología similar al reabsorbido tras el remodelado fisiológico, o en la reparación de fracturas.

Por último, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), al estimular la quimiotaxis de células progenitoras endoteliales y la mitogénesis, es un promotor de la angiogénesis. En el hueso, el osteoblasto produce VEGF, a la vez que expresa receptores para este factor con acción osteogénica. El VEFG, además, potencia el efecto osteogénico de las BMP y, a través de receptores en osteoclastos, favorece el agrupamiento de estas células en las áreas de remodelado.

En suma, en cada momento, la morfología, cantidad y calidad del tejido óseo son consecuencia de factores externos, sistémicos y locales que actúan al unísono sobre diferentes células capaces de conjugar conceptos aparentemente opuestos como autonomía y dependencia. El conocimiento de tal conjugación, así como del proceso de diferenciación de las células óseas mediado por sistemas de transmisión de señales a su núcleo y los factores de transcripción involucrados en la expresión de genes codificadores de proteínas efectoras, constituyen campos de gran interés. Campos no terminados de escribir, pero mejor conocidos cada día.