Capítulo 82: Determinación y diferenciación sexual. Pubertad

La diferenciación sexual de los mamíferos se sustenta en dos principios: 1) la presencia de testículos es necesaria para el desarrollo de las características masculinas y 2) el sexo está cromosómicamente determinado.

La diferenciación sexual es un proceso secuencial que tiene lugar durante el periodo embrionario, se refuerza con la llegada de la pubertad e implica la siguiente secuencia de eventos (figura 82-1).

1. Diferenciación cromosómica o genética: se produce en el momento de la fecundación, depende de la dotación cromosómica del gameto masculino y determina el sexo cromosómico o genotípico del individuo.

2. Diferenciación gonadal: se produce antes de los tres primeros meses de gestación, depende de la dotación cromosómica del embrión y es responsable del sexo gonadal del individuo.

3. Diferenciación somática o genital: ocurre entre el segundo y séptimo meses de gestación, depende de las secreciones gonadales e incluye la diferenciación sexual de los genitales internos y externos y del sistema nervioso central (SNC), lo que da lugar, respectivamente, al sexo somático y psíquico del individuo. El sexo somático se refuerza en la pubertad con la aparición de los caracteres sexuales secundarios (distribución del vello y de la grasa corporal, tono de voz, desarrollo muscular, etc.) y determina el sexo fenotípico del individuo.

Es la primera diferenciación sexual que se produce y depende de la dotación cromosómica del gameto masculino. El cariotipo es 46,XY en varones normales y 46,XX en hembras normales. Cuando aparece el cromosoma Y, al margen del número de cromosomas X, el individuo es considerado desde el punto de vista cromosómico como alguien de sexo masculino; la ausencia de cromosoma Y, independientemente del número de cromosomas X, da lugar a un sexo cromosómico de tipo femenino (cuadro 82-1).

Todas las diferenciaciones sexuales, excepto la cromosómica, se desarrollan a partir de precursores embriológicos bipotenciales. La diferenciación de estos precursores es secuencial y el factor tiempo es crítico e implica que, una vez alcanzado cierto grado de diferenciación hacia uno u otro sexo, se hace irreversible.

El estado pregonadal se inicia con la diferenciación de las células germinales primordiales (PGC) en el saco vitelino y el periodo de gónada indiferente con el desarrollo de las crestas genitales hacia el día 33 de gestación. La formación de las crestas genitales necesita la expresión de, al menos, cinco genes denominados: WT1, SF1, LHX9, EMX2 y M33. El gen WT1 codifica varias isoformas de una proteína nuclear de las cuales dos son especialmente importantes y resultan de la incorporación u omisión de tres aa (Lys, Thr, Ser = KTS). Las proteínas generadas reciben el nombre de WT1(–KTS) y WT1(+KTS). La primera activa la transcripción de numerosos genes, entre ellos, el SRY, mientras que la segunda participa en el procesamiento y la estabilización de ARN mensajeros, entre otros, del ARNm de SRY. El gen SF1 codifica la proteína SF1, un receptor nuclear presente en la cresta genital, el hipotálamo y la hipófisis anterior, lo que indica su papel clave en el desarrollo del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. El gen LHX9 codifica para un factor de transcripción que actúa sobre el promotor de SF1. El EMX2 codifica para un factor de transcripción cuya ausencia impide la formación de las gónadas y el tracto genital y, finalmente, el gen M33 codifica para un factor de transcripción que se ha sugerido interviene en el desarrollo gonadal temprano antes de que tenga lugar su diferenciación en ovarios o testículos.

Entre la cuarta y quinta semanas de desarrollo embrionario las PGC migran desde el saco vitelino hasta las crestas genitales y el conjunto constituye la gónada indiferente, constituida por tres tipos celulares:

• PGC, que se agregan unas con otras y siguen proliferando manteniendo su bipotencialidad.

• Células de sostén, derivadas del epitelio celómico, que darán lugar a las células de Sertoli si la gónada se diferencia hacia testículo y a las células granulosas si se diferencia en ovario.

• Células intersticiales, derivadas del mesénquima de la cresta genital, que darán lugar a las células de Leydig, las células mioides peritubulares y las células endoteliales que forman la vasculatura típicamente masculina si la gónada se diferencia hacia testículos y a las células tecales si la gónada se diferencia en ovario.

La gónada bipotencial es un campo de batalla entre dos vías de señalización activas y opuestas: la vía SOX9/FGF9, cuya predominancia promovería el desarrollo de los testículos, y la vía WNT4/RSPO1, cuya predominancia promovería el desarrollo ovárico. En la gónada bipotencial ambas vías están balanceadas y ninguna predomina.

En cuanto a los precursores indiferenciados de los genitales internos, aparecen en forma de dos pares de conductos asociados a la gónada indiferenciada denominados conductos de Wolff y de Müller (figura 82-2). Su formación depende de la expresión de varios genes entre los que se incluyen EMX2, relacionado con la formación de los conductos de Müller; PAX2, relacionado con la formación de los conductos de Wolff; LIM1, necesario para la formación de ambos conductos, y varios genes de la familia WNT como WNT4 y WNT7, implicados en la formación de los conductos de Müller y WNT5 relacionado con la formación de los conductos de Wolff.

Al mismo tiempo que se forman los precursores de gónadas y genitales internos, el mesénquima de la porción craneal de la membrana cloacal prolifera y origina el tubérculo genital, mientras que las partes laterales a esta proliferación se engrosan y originan las protuberancias y pliegues genitales. La presencia de un metabolito activo de la testosterona diferenciará estos precursores en sentido masculino y su ausencia permitirá su desarrollo en sentido femenino (figura 82-3).

La adquisición de una correcta función reproductora requiere la acción integrada de un complejo sistema de señales entre las que son clave: la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y las propias gonadotropinas LH (hormona luteinizante) y FSH (hormona folículo-estimulante).

Los componentes hipotálamo-hipofisarios del eje reproductor aparecen en etapas muy tempranas del desarrollo. En torno al día 30 son identificables las neuronas productoras de GnRH y al final del tercer mes surgen en la hipófisis las células productoras de LH y FSH. Asimismo, en torno al día 90 de gestación son detectables picos de liberación de LH y FSH inducidos por picos de liberación de GnRH. Hasta el cuarto mes, el SNC del feto y, en concreto, los núcleos hipotalámicos que intervienen en el control de la liberación de gonadotropinas, no presentan diferenciación sexual alguna.

Diferenciación gonadal: formación de testículos

La diferenciación de la gónada bipotencial en testículos se inicia hacia el día 41 de gestación por la expresión del gen SRY (localizado en el brazo corto del cromosoma Y) en un subconjunto de células en la gónada indiferente. Estudios recientes indican que la expresión de este gen es activada, al menos, por tres factores de transcripción: SF1, SP1 y WT1(-KTS); mientras que en el procesamiento y estabilidad del mRNA de SRY interviene WT1(+KTS) (figura 82-4). Una vez sintetizada, la proteína SRY entra al núcleo y, tras unirse por su dominio HMG a secuencias específicas del ADN (A/TAACAAT/A), estimula la expresión de SOX9 (y con ello el desarrollo testicular) e inhibe la expresión de WNT4 y DAX1 (y con ello el desarrollo ovárico).

Justo después de que SRY comience a expresarse en el subconjunto de células somáticas, éstas también empiezan a expresar el gen SOX9 y quedan diferenciadas como células de Sertoli. SOX9 codifica una proteína nuclear que, tras su unión a secuencias específicas del ADN, inicia la expresión de numerosos genes, entre ellos el gen que codifica la síntesis de la hormona antimülleriana (AMH). Las células de Sertoli, también comienzan a sintetizar unas glucoproteínas denominadas inhibinas (A y B) por su acción inhibidora de la liberación de FSH durante la edad adulta. No se conoce todavía el significado biológico de su producción fetal.

Tras la diferenciación de las células de Sertoli empieza la formación de los cordones testiculares, precursores de los túbulos seminíferos de los testículos adultos, y constituidos por agrupaciones de PGC cercadas por una capa de células de Sertoli, rodeada a su vez por una capa de células mioides. Tan pronto están formados los cordones testiculares, las células de Sertoli que rodean a las PGC inician la síntesis de una enzima que cataboliza al ácido retinoico, por lo que actúa como el factor inhibidor de la meiosis específico de la gónada masculina, produciendo la parada mitótica de las PGC como proespermatogonias T1. Las espermatogonias sólo entrarán en meiosis con la llegada de la pubertad, que ocurrirá de 12 a 14 años después.

La aparición de los cordones testiculares se consolida entre la octava y novena semanas acompañada por la diferenciación de las células intersticiales en células de Leydig, que empiezan a dividirse de forma muy activa alcanzando un máximo entre el tercer y cuarto meses de gestación para después ir declinando hasta el nacimiento. Desde el momento de su diferenciación, las células de Leydig inician la síntesis de testosterona, cuyos niveles circulantes alcanzan en el feto niveles similares a los del hombre adulto entre las semanas 14-18 de gestación y, a partir de entonces, van disminuyendo hasta que se produce el nacimiento.

Los testículos, que se han formado en el interior de la cavidad abominal, descienden en la semana 26 de gestación hasta alcanzar las bolsas escrotales. Este recorrido tiene dos fases: la transabdominal y la inguinoescrotal. Durante la primera, la testosterona produce la degeneración del ligamento suspensorio, lo cual permite que los testículos salgan de la cavidad abdominal. Durante la segunda, el insulin-like factor 3 (INSL-3), producido también por las células de Leydig, induce el engrosamiento del gobernáculo, hecho que mantiene los testículos en el escroto e impide que regresen a la cavidad abdominal. El descenso testicular lo facilita el incremento de la presión intraabdominal producido por el crecimiento visceral y es clave para que durante la edad adulta tenga lugar la espermatogénesis.

Diferenciación de genitales internos y externos

Hasta el inicio de la sexta semana de gestación, en un embrión diferenciado tanto en el aspecto cromosómico como gonadal en sentido masculino, coexisten el seno urogenital y los conductos de Wolff y de Müller. Poco después de formarse los cordones espermáticos, las células de Sertoli —por la acción coordinada de SOX9, SOX8, SF1, WT1 y GATA4— comienzan a expresar un gen que codifica la síntesis de AMH que, una vez liberada, se disemina por difusión hasta alcanzar sus células diana en los conductos de Müller induciendo la destrucción ipsolateral de los mismos.

Mientras esto ocurre, la testosterona interacciona en los conductos de Wolff con su receptor específico (codificado por un gen localizado en el cromosoma X) y los masculiniza. Al actuar sobre las porciones superiores hace que éstas se enrollen y den lugar a la formación de los epidídimos, actuando sobre las porciones centrales induce la formación de los conductos deferentes y al hacerlo sobre las porciones inferiores determina el desarrollo de las vesículas seminales. La acción de la testosterona sobre el seno urogenital genera el desarrollo de la próstata y la uretra prostática (figura 82-2).

Si en la décima semana de gestación no ha existido una estimulación androgénica adecuada, se inicia la regresión espontánea e irreversible de los conductos de Wolff. Una adecuada estimulación andrógenica requiere no sólo la producción de testosterona, sino también la presencia de receptores para la misma. La ausencia de éstos origina la aparición del síndrome del testículo feminizante en el que se produce la regresión simultánea de los conductos de Wolff y de Müller y la feminización del seno urogenital.

Coincidiendo con la masculinización de los genitales internos, los precursores de los genitales externos experimentan una serie de modificaciones que los diferencian en sentido masculino. Esta masculinización requiere la metabolización de la testosterona a dihidrotestosterona (DHT). Por acción de esta última los pliegues uretrales se fusionan y elongan para formar la uretra peniana y el pene, el tubérculo genital forma el glande y las protuberancias genitales dan lugar al escroto. Al igual que en el caso de la formación de los genitales internos, la masculinización de los genitales externos requiere la interaccion de la DHT con los precursores indiferenciados antes de la décima semana de gestación (figura 82-3).

Diferenciación del SNC

Hasta el cuarto mes de gestación, el SNC del feto permanece indiferenciado en sentido sexual. En numerosas especies la testosterona, como tal y/o tras su aromatización a estrógenos, tiene una importante función en la masculinización del cerebro al participar en el establecimiento de patrones típicamente masculinos de neurogénesis y muerte celular, crecimiento del soma neuronal y sus dendritas, migración neuronal, formación y eliminación de sinapsis, contenido de neuropéptidos, etcétera.

Aunque de forma menos clara que en otros mamíferos, parece que en humanos la testosterona producida durante el periodo fetal y perinatal tiene un papel clave, muy superior al de las influencias sociales, en la masculinización irreversible del cerebro. El estudio clínico de pacientes con síndrome de testículo feminizante (insensibles a andrógenos), de pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita (hiperproducción de andrógenos desde el periodo fetal) y de niñas cuyas madres fueron tratadas durante la gestación con hormonas con actividad androgénica avalan los datos experimentales que indican que los andrógenos son responsables de la diferenciación genérica en sentido masculino, que incluye: la identidad de género (autoidentificación como perteneciente al género masculino), la orientación genérica (elección de compañeros sexuales femeninos), el comportamiento genérico (despliegue de conductas, actividades, aficiones, actitudes, etc., consideradas socialmente acordes con el género masculino) y la lateralización de funciones mucho más evidente que en mujeres (verbalización/hemisferio izquierdo, orientación espacial/hemisferio derecho, manejo numérico/hemisferio derecho, etcétera).

Aunado a esto, numerosas estructuras cerebrales relacionadas con la función reproductora presentan un claro dimorfismo sexual en lo referente al tamaño de los núcleos, establecimiento de sinapsis o expresión de neuropéptidos. Entre estas estructuras cabe destacar las diferencias sexuales encontradas en áreas del sistema vomeronasal (regiones medial y posterior del núcleo rojo de la stria terminalis) y en el hipotálamo. En este último las diferencias sexuales más evidentes afectan al área preóptica (núcleos intersticiales 1 y 2, correspondientes al núcleo dimórfico sexual en roedores y núcleos intersticiales 3 y 4 o núcleo uncinato del hipotálamo anterior), al núcleo supraquiasmático y al núcleo anteroventral periventricular (AVPV). La participación de la testosterona como tal y tras su metabolización a estrógenos en la diferenciación sexual de estas estructuras permanece aún por aclarar en la especie humana.

Diferenciación gonadal: formación de ovarios

La diferenciación de la gónada indiferenciada en ovarios está determinada por una dotación cromosómica 46,XX que se establece en el momento de la fecundación. Aunque por lo general se asumía que la ausencia del cromosoma Y, y por tanto del gen SRY, aseguraba la diferenciación de la gónada indiferenciada hacia ovario (hipótesis de la formación ovárica por “defecto”), análisis transcripcionales a gran escala revelan que un gran número de genes incrementan su expresión en los primeros estadios del desarrollo ovárico y apuntan a que este desarrollo debe involucrar la actividad coordinada de diversos genes. Hasta este momento se ha implicado, al menos, a cuatro genes en este desarrollo: RSPO1, WNT4, DAX1 y FOXL2.

En las gónadas indiferenciadas XX, la expresión de WNT4/RSPO1 inhibe la expresión de SOX9 y con ello el desarrollo testicular a la vez que activa la expresión de DAX1 y con ello el desarrollo ovárico (figura 82-5).

La diferenciación morfológica del ovario sólo comienza a ser evidente a partir de la décima semana de gestación, cuando las células procedentes del epitelio celómico invaden el parénquima y originan los cordones sexuales primarios, que forman una red rudimentaria que poco después degenera.

En la duodécima semana de gestación se produce una segunda oleada de células procedentes del epitelio celómico que forman los cordones sexuales corticales, a los que se incorporan las PGC que se han diferenciado en oogonias. En este momento, las células procedentes del epitelio celómico se diferencian en las llamadas células foliculares o de la granulosa que comienzan a sintetizar grandes cantidades de cAMP. En esta diferenciación de las PGC, la expresión de FOXL2, que codifica la síntesis de una proteína que actúa como un factor de transcripción, y el ambiente esteroideo parecen desempeñar una importante función.

Las oogonias, a diferencia de lo que ocurre con las espermatogonias, por la acción del ácido retinoico producido en el mesonefros, inician la meiosis a las 12 o 13 semanas de gestación, pero se detienen en diplotene por la acción del AMPc producido por las células granulosas. Las oogonias detenidas en meiosis reciben el nombre de oocitos primarios.

La disgregación de los cordones corticales en acúmulos celulares dispuestos en una capa única en torno a los oocitos primarios constituirá el folículo primordial que permanecerá como tal hasta ser reclutado por la FSH en alguno de los ciclos que se inician a partir de la pubertad.

Al comienzo del cuarto mes se diferencian en el ovario fetal tres zonas: una superficial donde existen algunas oogonias en fase de proliferación, una capa media, en la que hay oocitos al comienzo de la profase meiótica con gran cantidad de tejido de sostén, y una profunda —igual a la anterior— en la que el tejido de sostén es más laxo. Al comenzar el quinto mes la capa más superficial ya no tiene oogonias, sino oocitos que han empezado la foliculogénesis y las capas profundas ahora contienen abundantes folículos primordiales de los cuales habrá alrededor de 1.5 millones al momento del nacimiento.

Aunado al desarrollo cortical, la médula de la gónada indiferenciada involuciona y se produce la diferenciación de células del mesénquima en células intersticiales o de la teca. En términos morfogenéticos la formación del ovario se completa en torno al sexto mes de desarrollo intrauterino.

Aunque morfológicamente el ovario no está ultimado hasta el sexto mes, su capacidad para producir estrógenos se inicia entre la octava y décima semanas y es independiente de las gonadotropinas hipofisarias. La acción fisiológica de estos estrógenos es bastante desconocida, pero se reconoce su importancia en la determinación sexual del SNC en sentido femenino y en la diferenciación de las células granulosas.

Diferenciación de genitales internos y externos

A partir del tercer mes de gestación, en un feto diferenciado cromosómica y gonadalmente en sentido femenino, la ausencia de testosterona produce la degeneración de los conductos de Wolff. En ese momento en el conducto de Müller se identifican tres porciones: craneal —abierta a la cavidad celómica—, media y caudal que se fusiona con la del lado opuesto para desembocar en el seno urogenital.

Al producirse el descenso del ovario, sin ningún estímulo conocido procedente del mismo, las porciones cefálicas de los conductos de Müller dan lugar a las trompas de Falopio y los orificios craneales abiertos a la cavidad celómica persisten como las fimbrias de la misma, las porciones mediales constituyen el útero y las caudales se funden para formar el tercio superior de la vagina. El seno urogenital será el origen de los dos tercios inferiores de ésta (figura 82-2). El conjunto constituye los genitales internos femeninos y aunque su diferenciación no parece estar mediada por el ovario del feto, se sabe que es inducida por los estrógenos de origen materno y placentario.

Al mismo tiempo que se produce la diferenciación de los genitales internos, y sin ningún tipo de estímulo conocido procedente del ovario fetal, los precursores de los genitales externos se diferencian en sentido femenino. Por la acción de los estrógenos maternos y placentarios, y en ausencia de testosterona, se produce un crecimiento limitado del tubérculo genital, lo que da lugar a la formación del clítoris; mientras que el desarrollo de los pliegues y protuberancias genitales originarán los labios menores y mayores, respectivamente (figura 82-3).

Diferenciación del SNC

Hasta el cuarto mes de gestación el SNC del feto permanece sexualmente indiferenciado. A partir de este momento, la ausencia de testosterona y la exposición de este sistema a bajos niveles de estrógenos procedentes del ovario fetal inducen la diferenciación sexual del mismo en sentido femenino, lo cual implica el establecimiento de patrones típicamente femeninos de neurogénesis y muerte celular, crecimiento del soma neuronal y sus dendritas, migración neuronal, formación y eliminación de sinapsis, contenido de neuropéptidos, etcétera.

Recientes estudios en roedores han demostrado la especial relevancia de la diferenciación sexual en sentido femenino de las neuronas hipotalámicas KiSS1 del núcleo AVPV que, tras la llegada de la pubertad, median el feedback positivo estrógenos/LH, responsable del pico preovulatorio de LH y la ovulación, y que permitiría una capacidad reproductora discontinua durante el periodo fértil en el sexo femenino, en clara diferencia con lo que ocurre en los varones.

El desarrollo de las funciones reproductoras es un proceso que implica cambios sucesivos y secuenciales que se extienden desde la ontogénesis del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal y su diferenciación sexual en el feto hasta culminar, tras la llegada de la pubertad, con la obtención de gametos. Por motivos didácticos, este desarrollo suele agruparse en periodos que abarcan desde el nacimiento hasta la adolescencia. El cuadro 82-2 presenta un resumen de los cambios que se producen.

Periodo fetal y neonatal

Durante el periodo embrionario se diferencian las neuronas hipotalámicas productoras de GnRH, los gonadotropos hipofisarios productores de LH y FSH y las gónadas.

Al inicio del periodo fetal las gónadas, estimuladas por la hCG de origen placentario, inician una intensa actividad que culmina con la diferenciación de las células germinales en espermatogonias y oocitos primarios así como con la producción de hormonas esteroideas y proteicas que diferencian los genitales internos y externos del feto y los núcleos hipotalámicos implicados en el control de la liberación de gonadotropinas. Durante este lapso también se establecen las relaciones funcionales entre el hipotálamo, la hipófisis y las gónadas.

En el feto, al final del tercer trimestre de gestación, los altos niveles circulantes de hCG y origen placentario y de esteroides de origen placentario así como los producidos por la gónada fetal frenan al eje hipotálamo-hipofisario con el consiguiente descenso de gonadotropinas, lo que induce una clara inhibición del desarrollo gonadal y de la síntesis de hormonas por las mismas hasta el momento del nacimiento.

Tras el nacimiento, la pérdida de la placenta produce una brusca disminución de los niveles circulantes de hCG y esteroides, además del incremento de la respuesta de las gonadotropinas a la GnRH liberada de forma pulsátil. Ambos efectos combinados originan fuertes descargas episódicas de gonadotropinas hasta los seis meses de vida en los niños y durante el primer año de vida en las niñas así como un incremento de los esteroides gonadales circulantes.

Periodo infantil

Después del primer año de vida y hasta los 5 a 7 años se produce una intensa inhibición del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Esta inhibición se debe al efecto combinado del incremento de señales inhibidoras procedentes del SNC, que al llegar a las neuronas productoras de GnRH ocasionan la disminución de la amplitud y frecuencia de los pulsos de liberación de la hormona, así como la disminución de la sensibilidad de los gonadotropos a la GnRH y se traduce en una disminución de los niveles circulantes de gonadotropinas y esteroides sexuales.

Periodo juvenil

Durante el intervalo que va desde los primeros 5 a 7 años de vida hasta pocos años antes de la llegada de la pubertad, se produce un incremento de la inhibición del eje reproductor debido a que el efecto inhibidor que ejerce el SNC sobre las neuronas productoras de GnRH se ve potenciado por el incremento de la sensibilidad del eje hipotálamo-hipofisario al efecto inhibidor de los esteroides gonadales.

La práctica supresión de la actividad del eje reproductor durante este periodo atenúa el desarrollo psicosexual y una gran parte de la energía de la libido es canalizada en curiosidad intelectual y en el desarrollo de actividades físicas.

Periodo prepuberal

Hacia los 10 años en las niñas y 1 o 2 años después en los niños, tienen lugar una serie de acontecimientos que anticipan la maduración del eje reproductor aunque no estén directamente relacionados con el mismo.

El primer signo es el aumento de la tasa de crecimiento corporal que es de 6 a 9 cm/año en las jóvenes y de 6 a 10.5 cm/año en los jóvenes. Esto se debe al incremento de los niveles circulantes de IGF-I y es consecuencia del aumento de la producción de GH (hormona del crecimiento) que ocurre durante estos años.

El aumento de estatura se acompaña del incremento del peso corporal, a un promedio de 3 a 3.5 kg/año, y del tejido adiposo. De manera particular en las jóvenes parece necesaria la adquisición de un peso corporal crítico, esto es, de unas reservas energéticas mínimas, para que se ponga en marcha la activación del eje reproductor. Las señales de suficiencia energética que llegan al SNC son conducidas por hormonas producidas, entre otros, por el tejido adiposo. En este sentido, los niveles circulantes de leptina, como señal de suficiencia energética que activa la puesta en marcha de la pubertad, desempeña una función esencial.

En estos años se produce, al margen del grado de maduración del eje reproductor, la activación de las suprarrenales (adrenarquia) —que incrementan su producción de andrógenos y estimulan la aparición de vello en pubis y axilas en jóvenes de ambos sexos— y la actividad de las glándulas sebáceas, lo cual contribuye a la aparición del acné juvenil.

En relación con el eje reproductor se produce, de forma lenta y progresiva, la disminución tanto del efecto inhibidor que ejerce el SNC sobre las neuronas productoras de GnRH como de la sensibilidad del eje hipotálamo-hipofisario al efecto inhibidor de los esteroides sexuales. Esto ocasiona un aumento, en principio nocturno, de la amplitud y frecuencia de pulsos de GnRH y gonadotropinas con el consiguiente incremento de la liberación de esteroides sexuales por la gónada. El aumento de los niveles circulantes de estrógenos en las jóvenes induce el inicio del desarrollo y crecimiento de las mamas (telarquia) y el incremento de testosterona en los jóvenes induce el aumento del volumen testicular.

Periodo adolescente: pubertad

Durante este periodo, al final del cual se alcanza la edad adulta, los cambios que se producen representan la culminación de numerosos procesos que afectan a todos los componentes del eje reproductor y que son el resultado de la estimulación de las gónadas por las gonadotropinas hipofisarias y del impresionante incremento de la producción de esteroides sexuales por las mismas cuya finalidad es la adquisición de la capacidad de procrear.

En la práctica diaria, la palabra pubertad se usa para designar un punto arbitrario en el proceso ininterrumpido de la maduración sexual que en las adolescentes corresponde con la aparición de la primera menstruación (menarquia) entre los 11-15 años y en los adolescentes con la aparición de las primeras eyaculaciones nocturnas entre los 13-14 años. Existe una amplia variación individual en cuanto a la edad de inicio de la pubertad pero, por regla general, tiene lugar antes en las adolescentes. Se admite como pubertad precoz en las jóvenes el crecimiento de las mamas antes de los 8 años, y en los jóvenes, el crecimiento de los testículos antes de los 9 años. Entre los factores que contribuyen a esta variabilidad los más importantes son los genéticos, aunque se ha demostrado también la participación de determinantes ambientales como las horas de luz solar, la disponibilidad de reservas energéticas, la exposición a disruptores endocrinos ambientales, etcétera.

Durante la pubertad los cambios endocrinos son numerosos, pero afectan fundamentalmente al eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, que se activa de forma paulatina hasta alcanzar los niveles de actividad propios de la edad adulta. La activación del eje reproductor es resultado del efecto combinado de la pérdida de la inhibición que el SNC ejercía sobre el mismo y la disminución intensa del efecto inhibidor que sobre él ejercen los esteroides gonadales. La disminución del efecto inhibidor del SNC está condicionada por el incremento de señales estimuladoras, entre las que destaca el incremento de la actividad glutaminérgica y la activación del sistema KiSS1/GPR54 así como a la disminución de señales inhibidoras, entre las que destaca la inhibición de la actividad de los sistemas GABAérgico y opiacidérgico.

Con la llegada de la pubertad, los picos nocturnos de liberación de GnRH se extienden a lo largo de todo el día y se va estableciendo el patrón pulsátil de liberación de la hormona propio del periodo adulto, que es de 1 pulso cada 90 minutos. El aumento de la liberación de GnRH induce un incremento de la liberación de gonadotropinas potenciado, a su vez, por el incremento de la respuesta de los gonadotropos hipofisarios a la GnRH y por la pérdida de sensibilidad de éstos al efecto inhibidor de los esteroides gonadales. Todo ello produce un espectacular aumento de la actividad gonadal. Por un lado, las gónadas incrementan la síntesis de hormonas y, con ello, la aparición de los caracteres sexuales secundarios y el desarrollo del aparato genital; y por otro, ponen en marcha la formación de gametos y, con ello, dotan al individuo de la capacidad de procrear.

En las adolescentes, con la llegada de la pubertad se establece el feedback positivo estrógenos/LH, mediado por las neuronas KiSS1 diferenciadas sexualmente durante el periodo fetal, en un momento de la foliculogénesis en el que el brusco incremento de LH rompe el folículo de De Graaf y permite la salida del gameto fertilizable. Este feedback positivo estrógenos/LH es exclusivo de la mujer e indispensable para que se produzca la primera ovulación.

El incremento de la actividad gonadal aumenta, a su vez, los niveles circulantes de esteroides gonadales y, con ello el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios que se inicia con el crecimiento de las mamas en las jóvenes y el aumento del volumen testicular en los jóvenes y continúa en ellas con el crecimiento del ovario, el útero, la vagina y los genitales externos y en ellos con el crecimiento de los testículos y de los genitales internos y externos. Aunado al desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, el incremento de los niveles de esteroides gonadales circulantes refuerza la diferenciación psicosexual del individuo.

Además de los evidentes cambios morfológicos del aparato reproductor, la llegada de la pubertad produce un espectacular crecimiento corporal y una distribución sexo-dependiente de los depósitos de grasa y de vello del organismo lo que, en su conjunto, proporciona al adolescente una nueva imagen que, unido al incremento de la libido y de los impulsos sexuales debido al efecto de los esteroides gonadales sobre el SNC, tienden a favorecer los bruscos cambios de humor y el descontento típico de los adolescentes.

Todos los cambios que ocurren durante la pubertad y a los que nos hemos referido se establecen progresivamente, y así como es difícil determinar qué evento marca el inicio de la pubertad, su final tampoco está bien delimitado ya que varía de acuerdo con los criterios físicos, mentales, emocionales, sociales o culturales que definen al hombre adulto.

El fin último de los organismos es reproducirse. En numerosas especies, incluida la humana, la capacidad de reproducirse se alcanza tras la llegada de la pubertad que representaría la culminación de una serie de eventos que se inician, durante el periodo embrionario, con la diferenciación sexual cromosómicamente determinada de las gónadas indiferenciadas en testículos u ovarios. Si las gónadas se diferencian en testículos, inician la síntesis de hormona antimülleriana y testosterona, lo que a su vez determina que los precursores indiferenciados de los genitales internos y externos y el SNC se diferencien sexualmente en sentido masculino. Si las gónadas se diferencian en ovarios, la ausencia de hormona antimülleriana y de testosterona permitirá que los precursores indiferenciados de los genitales internos y externos y el SNC se diferencien sexualmente en sentido femenino.

Durante el periodo embrionario, y mientras se produce la diferenciación sexual de las gónadas y los genitales, migran al hipotálamo las neuronas productoras de GnRH y aparecen los gonadotropos en la hipófisis. Más tarde, durante el periodo fetal, se establecen las relaciones anatomo-funcionales entre las neuronas GnRH, los gonadotropos hipofisarios y las gónadas constituyendo el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal o eje de la reproducción. Este eje permanece poco activo desde el último tercio de la gestación hasta los 11-13 años después del nacimiento. Esta inactividad se debe al efecto combinado de potentes señales inhibidoras procedentes del SNC, que disminuyen la síntesis y liberación de GnRH, y a la enorme sensibilidad de los gonadotropos hipofisarios al feedback negativo de los esteroides sexuales.

Hacia los 10 u 11 años después del nacimiento se produce, de forma paulatina, el descenso de señales inhibidoras y el incremento de señales estimuladoras procedentes del SNC, con el consiguiente incremento de liberación de GnRH, y la pérdida de parte del efecto de feedback negativo de los esteroides sexuales sobre los gonadotropos hipofisarios. El resultado es un aumento progresivo de la liberación de GnRH y gonadotropinas que producirá la estimulación, cada vez más potente, de la síntesis de hormonas por las gónadas, la consiguiente aparición de los caracteres sexuales secundarios y la puesta en marcha de la gametogénesis que culminará la serie de eventos que se iniciaron con la diferenciación gonadal y que terminan con la adquisición de la capacidad reproductora.