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Hormonas hipofisarias
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El control de la función ovárica lo realizan las hormonas gonadotrópicas hipofisarias como la LH, FSH, prolactina y hCG. Como se describió en los capítulos 70 y 84, las dos primeras se producen en las células basófilas de la adenohipófisis y tienen una estructura glucoproteica, con dos cadenas α y β. La cadena α es común a ambas, mientras que la β es específica de cada una de ellas, así como el componente glucídico. La prolactina (véase capítulo 73) es un péptido lineal de 199 aminoácidos emparentada con la GH y el lactógeno placentario producida en las células eosinófilas de la adenohipófisis, que además de actuar sobre el sistema reproductor, lo hace sobre el metabolismo y el balance hídrico en muchas especies de vertebrados.
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La hCG se produce en el tejido corial a partir del huevo fecundado y es responsable de mantener la función del cuerpo lúteo gravídico.
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LH y FSH se producen en la misma célula. En condiciones normales, tanto la LH como la FSH presentan una secreción pulsátil en la mujer. Dicha pulsatilidad comienza en principio sólo por la noche al aproximarse la pubertad y una vez pasada ésta, se mantiene a lo largo de las 24 horas, con picos cada hora y media o dos horas durante la fase folicular y cada 3 o 4 horas durante la fase lútea, con dependencia directa de la secreción de un decapéptido hipotalámico, el LHRH. Además de su pulsatilidad ultradiana, ambas gonadotropinas presentan un perfil cíclico mensual con valores de FSH más elevados al final de la fase lútea y comienzo de la fase folicular, y con un pico marcado durante la etapa ovulatoria. La LH presenta también valores un poco más altos al final de la fase folicular seguidos de un pico periovulatorio de mayor magnitud que el de la FSH y disminución durante la fase lútea.
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Si se elimina el funcionamiento ovárico, bien por la llegada del climaterio, o bien por castración, la LH y la FSH se incrementan de forma evidente, con un predominio de la segunda y conservando su carácter de secreción pulsátil.
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Las gonadotropinas están codificadas en genes separados localizadas en cromosomas distintos como ya se considera en el capítulo 84. El gen que codifica la subunidad α es único y está compuesto por cuatro exones y tres intrones en el cromosoma 6. La familia de genes de las subunidades β están en el cromosoma 19, se componen de tres exones y dos intrones y se encuentran tanto en las células gonadotropas hipofisarias como en las del sincitiotrofoblasto.
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El receptor para FSH se encuentra sólo en las células de la granulosa (CG); está constituido por una proteína que presenta siete dominios transmembrana, un dominio NH2 extracelular con cuatro puntos de glucosilación y un dominio intracelular carboxiterminal acoplado a proteínas G estimuladoras. La interacción de FSH con su receptor presenta todavía hoy muchas interrogantes, puesto que la respuesta de las células de la granulosa es variable.
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El receptor para LH, que es el mismo para hCG, es una proteína de 674 aminoácidos. Tiene un dominio extracelular NH2 grande, lugar de unión a LH/hCG y siete dominios transmembrana con una porción COOH intracelular acoplada a proteínas G. Es muy abundante en las células luteínicas, pero también está presente en las células de la teca y en las intersticiales, si bien en mucha menor cantidad. Se ha visto que aparece en las células de la granulosa cuando éstas han sido estimuladas por FSH.
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Los folículos primordiales y primarios son insensibles a las gonadotropinas y se desarrollan en función de los sistemas locales intraováricos. Al llegar la pubertad, la FSH ejerce una acción estimulante del desarrollo folicular a la vez que induce la aromatización estrogénica y la síntesis de inhibina. Así, al actuar la FSH sobre sus receptores localizados en las células de la capa granulosa, induce desarrollo folicular y síntesis de estradiol a expensas de la androstendiona sintetizada en las células locales con el estímulo de la LH. En un inicio, la FSH interviene también en el proceso de reclutamiento folicular, crecimiento folicular y desarrollo del folículo dominante. Será precisamente en éste donde los niveles aumentados de estradiol producidos determinen un incremento de sus receptores para la FSH. Esto posibilita que este folículo continúe su desarrollo en presencia de niveles cada vez más bajos de FSH que determinan la atresia de los otros folículos que no son tan sensibles. Esta reducción de la FSH ocurre por el feedback negativo de los estrógenos, en conjunto con la inhibina, sobre la FSH.
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La LH actúa a nivel del folículo ya maduro generando una serie de eventos que desembocarán en la ovulación. Además, al actuar sobre las células de la teca y sobre las granulosas maduras, las luteiniza transformando el folículo en cuerpo lúteo, e incrementa en éste la producción de progesterona. La LH produce también una lisis del cúmulo oóforo y reanuda la maduración del oocito. Esto último parece ocurrir por abertura de las gap junctions de las células de la granulosa de la corona radiata, con lo cual ésta se hace más permeable a sustancias inductoras de meiosis, o bien se interrumpe la llegada de bloqueadores de la misma procedentes de dichas células de la granulosa al oocito por desestructuración de las comunicaciones a través de la membrana pelúcida, como se verá más adelante. La LH es pues responsable de la ovulación, la maduración del oocito y de la luteinización del folículo.
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También interviene la LH en la síntesis de estradiol, según la teoría en boga de las dos gonadotropinas y dos células. Es necesaria para la síntesis de androstendiona que pasará después a las células de la granulosa para experimentar en éstas un proceso de aromatización. Las células de la granulosa carecen de las enzimas necesarias para transformar progesterona en androstendiona, mientras que las células tecales carecen de aromatasas. Se produce así una cooperación necesaria entre ambos tipos celulares y ambas gonadotropinas para dar lugar al estradiol (figura 83-4).
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Aparte de estos mecanismos de regulación, en la mitad del ciclo aparece un pico secretor de LH y FSH que parece ser responsable de la ovulación y de la luteinización a través de mecanismos que se discutirán más adelante.
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Factores locales ováricos
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Ya se ha considerado que la FSH es la principal hormona responsable de la maduración folicular y que, a medida que avanza el ciclo menstrual y maduran los folículos, se produce una disminución de sus niveles. La LH no presenta este fenómeno de una manera tan marcada. Por otra parte, hay una sustancia de origen folicular que inhibe específicamente los niveles de FSH.
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La inhibina es una sustancia peptídica heterodimérica con un peso de 32 kDa constituida por dos cadenas α y β unidas por puentes disulfuro. Se aisló primero a partir del testículo donde se vio que era capaz de inhibir la liberación de FSH de forma dosis-dependiente.
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En el ovario se produce fundamentalmente en las células de la granulosa foliculares, con lo cual los folículos más grandes producen más; también se sintetiza en las células luteínicas.
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Hay dos clases de inhibinas: la A y la B. Ambas tienen la misma subnidad α pero difieren en la β, que pueden ser βA o βB. En el testículo, la inhibina predominante es la B, mientras que en los folículos ováricos grandes es la A.
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La inhibina presenta una serie de oscilaciones características durante el ciclo menstrual que permiten suponer que desempeñan una función importante en su regulación. De hecho, los niveles plasmáticos son tanto mayores cuanto mayor número de folículos grandes existan. Además, la inhibina estimula la producción de andrógenos por las células tecales, y también puede ser un potente inhibidor de la proliferación celular ovárica.
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Está constituida por un homodímero de cadenas β de la inhibina, que puede, asimismo, estar formada por dos cadenas βA, dos βB o una βA y otra βB.
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Esta sustancia presenta acciones fundamentales contrarias a la inhibina. Estimula la síntesis y liberación de FSH por las células gonadotropas de la hipófisis anterior, donde existen los correspondientes receptores. Durante el desarrollo folicular hay más activina en las fases iniciales, pero decrece a medida que se incrementan de tamaño los folículos a la vez que se incrementa la secreción de inhibina y folistatina, con lo que el gradiente va disminuyendo.
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De todos estos datos podemos deducir que el ensamblaje de las subunidades α βA y βB de diversas formas da lugar a muchas combinaciones con acción hormonal que intervienen en la regulación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, al actuar como hormonas normales sobre la hipófisis o mediante mecanismos predominantemente paracrinos a nivel del ovario.
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En 1987 se identificó una nueva proteína que se denominó folistatina. Su modo de acción se parecía al de la inhibina, pero su estructura es por completo diferente. Se trata de una proteína monocatenaria que aparece con dos formas moleculares a 31 y 39 kD de masa, que actúan de la misma manera, ligando la activina, con lo cual disminuye la acción biológica de esta última.
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La sustancia presente en el folículo y responsable del bloqueo madurativo de los oocitos fue descrita por Chaning en 1979, asignándole el nombre de OMI: inhibidor de la maduración de los oocitos. Esta sustancia es capaz de impedir que el oocito continúe su fase madurativa. La acción del OMI parece ejercerse, fundamentalmente, a través de las células del cúmulo oóforo; quizás interactúe de alguna forma entre las “uniones estrechas” que existen entre el cúmulo oóforo y el oocito. Muy recientemente, se ha postulado que el OMI sea en realidad una mezcla de sustancias que puedan incluir péptidos tal vez relacionados con la familia del TGFb, hipoxantina y AMP cíclico que, producidos en las células granulosas del cúmulo oóforo, alcanzan el oocito a través de prolongaciones protoplásmicas de las mismas que atraviesan la membrana pelúcida. La acción de las gonadotropinas que deshacen el cúmulo, impide su actuación y permite la maduración del oocito. Se trataría pues de un efecto multifactorial.
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Aunque el origen del decapéptido estimulante de las gonadotropinas es esencialmente hipotalámico (véase capítulo 70), existe una cierta producción a nivel ovárico, donde es capaz de inhibir de forma dosis-dependiente la producción de estrógenos en respuesta al estímulo con FSH; o también, la producción de progesterona estimulada por gonadotropinas. El papel fisiológico de este GnRH a nivel ovárico podría ser como regulador adicional del funcionalismo folicular de tipo paracrino.
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Activador del plasminógeno
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Cuando el folículo alcanza su maduración total, se producirá la ruptura del mismo y la salida del oocito al exterior durante la ovulación. Parece que existe un sistema que, al activar el plasminógeno, formará plasmina (véase capítulo 26), que será capaz de lisar la membrana folicular en el momento de la ovulación actuando también como colagenasa. Si existe un sistema activador del plasminógeno, tiene que estar en el interior folicular y de alguna manera debe estar relacionado con el medio hormonal de dicho folículo. Se ha demostrado la existencia de un activador de plasminógeno del tipo TPA que es estimulable sobre todo por estrógenos.
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Proteína reguladora folicular (FRP)
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Existe otro péptido en el líquido folicular, cuyo origen son también las células de la granulosa, denominado péptido regulador del crecimiento folicular (FRP), capaz de inhibir la aromatización, y que no debe confundirse con la activina.
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El cuerpo lúteo tiene una duración aproximada de 12 días, después de los cuales se atrofia dando lugar a un corpus albicans y la disminución de los niveles hormonales al final de la segunda fase del ciclo, con lo que se produce el sangrado menstrual por deprivación.
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La LHRBI, o inhibidor de la unión de la LH a sus receptores, es una sustancia que produce el propio cuerpo lúteo a medida que se envejece, y que impide que, al cabo de un tiempo, este sea capaz de responder ante el estímulo con hCG. Esto explicaría el proceso que acabamos de analizar: el cuerpo lúteo recién formado tiene poco LHRBI y es, por tanto, capaz de ser estimulado por la hCG que se produce en la implantación del embrión; si esta implantación embrionaria se retrasa, lo que estaría normalmente aparejado con algún problema del propio embrión, el cuerpo lúteo habría sintetizado LHRBI que impedirá que la hCG lo estimule y consiga que ese cuerpo lúteo se transforme en un cuerpo lúteo gravídico, con lo cual se impide que siga adelante un embarazo no conveniente.
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Es un péptido de 48 aminoácidos distribuidos en dos cadenas A y B unidas por puentes disulfuro, de la familia de la insulina. Se produce en el cuerpo lúteo gravídico durante el primer trimestre del embarazo y luego en el trofoblasto y en la decidua. Su acción fisiológica principal consiste en la relajación del cuello uterino gravídico, lo que facilita su dilatación. En animales de experimentación relaja la sínfisis pubiana, pero este fenómeno no ocurre en la mujer. También relaja la musculatura uterina en una función parecida a la de la progesterona, lo cual contribuye a mantener el útero en reposo durante la gestación.
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Familia de IGF/somatomedinas
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Los insulin-like growth factors 1 y 2, también llamados somatomedinas, son proteínas con propiedades semejantes a la insulina y a la vez promotoras del crecimiento (véase capítulo 72). Ambas presentan una cierta similitud estructural con la molécula de proinsulina.
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Las somatomedinas, tanto plasmáticas como ováricas, circulan unidas a proteínas transportadoras. Se han descrito dos tipos de receptores: el tipo I, que interacciona en esencia con el IGF-I y más débilmente con la insulina, y el tipo II que tiene más afinidad por el IGF-II y muy débil por la insulina.
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Los niveles de IGF-I ovárico se relacionan con los niveles de GH circulante, de la que son dependientes y, a pesar de que la concentración de IGF-I en fluido folicular excede la encontrada en suero, existe controversia respecto al lugar en que se sintetiza y su control. El IGF-I derivado de las células de la granulosa difundiría al espacio extracelular, en donde le ligaría a sus receptores de membrana específicos, desempeñando efectos autocrinos y paracrinos.
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Factor de crecimiento epidérmico (EGF)
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El EGF es un péptido ácido constituido por una cadena de 53 aminoácidos y cuyo peso molecular es de 6 043. Presenta homologías con el TGF-α, este último puede reaccionar con el receptor del primero y sus acciones en ocasiones son casi idénticas. El ovario es uno de los órganos capaces de sintetizar EGF, al haberse determinado la presencia de actividad EGF en fluido folicular y en cultivos de células tecales.
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El EGF inhibe algunas acciones de la FSH, tanto la inducción de receptores para LH como la síntesis de estrógenos, también disminuye la secreción de inhibina. Por el contrario, parece incrementar el número de receptores a FSH en estas mismas células. Sobre las células de la teca, el EGF inhibe la respuesta androgénica al estímulo con LH.
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Con todo, la acción más notable del EGF reside en su poder mitogénico, puesto de manifiesto a nivel de la granulosa.
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Factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α)
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Presenta importantes analogías con el EGF, tanto en lo que respecta a su secuencia de aminoácidos como a su capacidad de unión al receptor. Se ha comprobado que el TGF-α tiene un mayor efecto angiogénico y se ha postulado que esta acción puede tener importancia en la neoformación masiva de vasos que tiene lugar en el cuerpo lúteo.
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Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β)
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Tiene similitudes con la inhibina y con la AMH (hormona antimülleriana), todos ellos péptidos que juegan un importante papel en el ciclo ovárico. A nivel de la teca, el TGF-β posee un efecto inhibitorio de la biosíntesis de andrógenos, en especial en presencia de IGF-I.
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Control hipotalámico de la secreción de gonadotropinas: GnRH o LHRH
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La GnRH es el decapéptido hipotalámico que regula la secreción de LH y FSH (véase capítulo 70). A través de la modificación de su frecuencia de pulsos, no sólo consigue incrementar o disminuir los niveles de ambas gonadotropinas, sino que es capaz de controlar por separado la LH y la FSH. Si administramos GnRH de forma pulsátil, se mantienen los niveles de LH y FSH en una proporción similar a la normal en la mujer. Sin embargo, si se incrementa la frecuencia de pulsos o bien se administra de manera continua, ambas gonadotropinas disminuyen al cabo de varios días. Tiene lugar un fenómeno denominado de regulación negativa de receptores (down regulation) a nivel de las células gonadotropas hipofisarias, que las hace insensibles al estímulo con GnRH. En el caso de la FSH se ha descrito recientemente que el estímulo de la LHRH está mediado por activina. Las neuronas productoras de GnRH están sometidas a su vez a control por parte de las productoras de una familia de péptidos denominadas KISS peptinas que derivan del gen KISS-1. Se producen en esencia en el núcleo arcuato y en las hembras también en el área preóptica. Actúan a través del receptor de membrana unido a proteínas G denominado GPR 54. Por su parte, estas KISS peptinas están moduladas por los niveles de leptina que procede de la grasa, y que en la pubertad supone la señal de puesta en marcha del eje reproductor cuando se alcanza una reserva grasa determinada.
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De esta forma se establece un circuito donde la mayoría de las señales periféricas, incluyendo las hormonas sexuales y los reguladores metabólicos, actuarían sobre las células productoras de KISS peptinas del núcleo arcuato y del área preóptica que, a su vez, regularán las neuronas GnRHérgicas para poner en marcha el eje ovárico.
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La secreción fisiológicamente pulsátil de LHRH a nivel hipotalámico es capaz de desencadenar, en las células gonadotropas de la hipófisis, la liberación de LH y FSH. Sin embargo, la magnitud de la respuesta es proporcional al ambiente estrogénico: los estrógenos parecen ejercer un efecto inhibidor sobre la liberación de gonadotropinas por la hipófisis, a la vez que, por otra parte, incrementan su biosíntesis. De esta manera, el incremento continuo de los niveles plasmáticos de estrógenos durante la maduración folicular daría lugar a una disminución de los niveles de LH y FSH circulantes, por un lado, pero por otro a un incremento de los niveles hipofisarios de ambas gonadotropinas. La reiteración del estímulo con GnRH en los animales con un pool de gonadotropinas incrementado daría lugar, en un momento determinado, a una liberación máxima de dichas gonadotropinas que constituiría el pico ovulatorio de las mismas.
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Esto da lugar a un problema de interpretación, ya que en la segunda fase del ciclo, de nuevo se incrementan los niveles estrogénicos y, sin embargo, al final de la segunda fase del ciclo no vuelve a ocurrir un “pico ovulatorio” de LH y FSH.
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¿Cuál es la explicación? Durante la segunda fase del ciclo, el incremento de estrógenos va acompañado de un incremento manifiesto en los niveles de progesterona, y esta última impide el incremento de biosíntesis de gonadotropinas que determinan los estrógenos aislados. Por tanto, aunque los niveles estrogénicos permanecen altos durante toda la fase luteínica, al final de la misma no se produce ninguna liberación de otro pico de LH y FSH, por impedirlo la progesterona.
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Por lo común, se admite que el ciclo menstrual está gobernado por una interacción entre hipotálamo, hipófisis y ovario (figura 83-6), donde el hipotálamo desempeña un papel preponderante. Se plantea, sin embargo, una dificultad en el entendimiento de cómo un sistema de retroalimentación negativo —como el ya mencionado, ejercido por estrógenos y progesterona sobre la secreción de LH y FSH— puede en un momento establecido, alrededor de la fase ovulatoria, convertirse en un feedback positivo que determine la presencia del pico ovulatorio de LH y FSH. Parece que las KISS peptinas secretadas en el área preóptica están relacionadas precisamente con la secreción cíclica de las gonadotropinas a través de la modulación de la pulsatilidad de GnRH.
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A la luz de nuevos descubrimientos, el ciclo menstrual se ha interpretado de una forma distinta. Parece que la interrelación hipófisis-ovario es el génesis de la mayoría de los cambios hormonales que dan lugar al ciclo menstrual, en el cual el hipotálamo desempeña un mero papel secundario en su desarrollo. Sin embargo, esto no quiere decir que el GnRH no tenga un papel crucial en el mantenimiento del ciclo, ya que sus mecanismos de control son relevantes.
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Cabría establecer un símil hidráulico, considerando a la hipófisis como un recipiente con un grifo de entrada (biosíntesis) y otro de salida (secreción). El nivel del líquido (gonadotropinas) se mantiene en equilibrio dinámico (figura 83-7).
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Los estrógenos estimulan la síntesis e impiden la liberación de gonadotropinas a la sangre, con lo cual los niveles plasmáticos bajan (feedback negativo), pero el contenido hipofisario incrementa (aumento del líquido).
Si considera que el recipiente tiene un sifón como “válvula de seguridad”, cuando el nivel del líquido en la hipófisis alcanza una altura determinada funcionará el sifón y se liberará en poco tiempo una gran cantidad de líquido (pico de gonadotropinas).
De esta manera es factible explicar la acción de los estrógenos a nivel sólo hipofisario, proceso en el cual el hipotálamo (GnRH) desempeña un papel secundario.
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Sin embargo, como ya se señaló, esto no es del todo cierto, ya que no sólo estrógenos y progesterona al actuar sobre la hipófisis serán capaces de modificar la secreción de gonadotropinas por la misma, sino que la GnRH, con base en la modificación de la frecuencia o de la magnitud de sus pulsos, también podrá desempeñar un papel importante en el estímulo hipofisario.
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Es la interacción entre todos los componentes mencionados hasta ahora, a través de los circuitos de información positivos y negativos, lo que da lugar a la instauración del ciclo menstrual.