Capítulo 84: Fisiología del testículo

El testículo o glándula sexual masculina posee dos funciones diferentes pero a la vez íntimamente relacionadas con la reproducción: la producción y almacenamiento de células germinales masculinas (espermatozoides) y la biosíntesis y secreción de hormonas sexuales masculinas (andrógenos). Los primeros, producidos por los túbulos seminíferos, son transportados por un sistema de canales desde el testículo al exterior para el proceso de fertilización. Los segundos, producidos en las células intersticiales de Leydig, están encargados de la virilización del individuo. Como es evidente, la compartimentalización estructural en túbulos seminíferos e intersticio, crea una división topográfica de la doble función del testículo: espermatogénesis y esteroidogénesis.

El aparato reproductor masculino está compuesto por los testículos o gónadas masculinas, un sistema de canales que incluye las vesículas seminales y glándulas sexuales accesorias como la próstata, además de unas estructuras de soporte como el escroto y el pene.

Los testículos son un par de estructuras ovoides con un diámetro de alrededor de 5 cm, que pesan cerca de 15 g; se encuentran dentro de las bolsas escrotales por fuera de la cavidad abdominal. Los testículos se desarrollan a partir de estructuras cercanas a los riñones, localizadas por tanto en la pared abdominal posterior alta. Al final del embarazo descienden a través del canal inguinal para alojarse en las bolsas. Contienen varios túbulos muy retorcidos denominados túbulos seminíferos, donde se producen los espermatozoides. Estos túbulos se continúan a través de los conductos eferentes y la denominada rete testis, con el epidídimo, que es un órgano con forma de vírgula localizado a lo largo del borde posterior testicular que tiene tres porciones: la cabeza, donde los conductos eferentes se unen al epidídimo; el cuerpo o porción central, y la cola, porción inferior que desemboca en el conducto deferente, de mayor diámetro que los anteriores y más recto. El conducto deferente tiene alrededor de 45 cm de longitud y asciende por el canal inguinal hasta la cavidad pélvica, donde rodea a la vejiga urinaria y termina en las ampollas que se continúan con los conductos eyaculadores que desembocan en la uretra a través de la próstata (figura 84-1). La uretra es el conducto terminal de los sistemas reproductor y excretor, que sirve de paso tanto al semen como a la orina. Mide alrededor de 20 cm y se divide en tres partes: la uretra prostática de 2 a 3 cm de longitud que atraviesa la próstata; la uretra membranosa, de 1 cm, que atraviesa el diafragma urogenital, constituido por las ramas musculares isquiática y púbica, y la uretra peniana, que pasa entre los cuerpos cavernosos del pene y tiene una longitud de 15 cm hasta terminar en el orificio uretral externo.

Las glándulas sexuales accesorias son las encargadas de la secreción de la mayoría de la porción líquida del semen. Las vesículas seminales son estructuras bolsiformes muy acodadas, localizadas en la base de la vejiga urinaria que desembocan en los conductos eyaculadores. Su secreción está formada por un líquido viscoso alcalino que contiene fructosa, prostaglandinas y fibrinógeno (figura 84-1). La alcalinidad de la secreción prostática neutraliza la acidez del tracto genital femenino, que inactivaría los espermatozoides. La fructosa sirve como elemento energético para los espermatozoides y las prostaglandinas contribuyen a su viabilidad y motilidad. El fibrinógeno permite la coagulación del semen tras la eyaculación.

La próstata es una glándula en forma de castaña localizada por debajo de la vejiga urinaria, rodeando a la primera porción uretral que secreta hacia ésta un líquido lechoso que contiene ácido cítrico y enzimas que contribuyen a la coagulación seminal. Este líquido supone cerca de 25% del semen y ayuda a la viabilidad espermática.

La próstata incrementa su tamaño en forma gradual desde el nacimiento hasta el comienzo de la pubertad, para aumentar con rapidez durante ésta y permanecer estable hasta los 40 años de edad. Después pueden ocurrir incrementos adicionales.

Las glándulas de Cowper o bulbouretrales están localizadas a ambos lados de la uretra membranosa, tienen el tamaño de guisantes y secretan una sustancia lubricante alcalina que protege a los espermatozoides. También lubrican el glande peniano durante las relaciones sexuales.

El pene es un órgano cilíndrico que sirve, entre otras cosas, para depositar el semen en la vagina. Está formado por tres masas cilíndricas unidas por un tejido fibroso denominado túnica albugínea. Las dos masas dorsales son los cuerpos cavernosos y la masa ventral más pequeña es el cuerpo esponjoso en cuyo interior se encuentra la uretra. Las tres masas están rodeadas por fascia y piel; consisten fundamentalmente en tejido eréctil más o menos relleno de grandes lagos sanguíneos. Mediante el estímulo sexual aumenta el aporte sanguíneo arterial al pene, que al dilatarse comprime las venas que lo drenan y la sangre queda atrapada, con lo que se produce la erección. Cuando cesa el estímulo, las arterias se constriñen, cesa el aporte sanguíneo y las venas vuelven a trabajar normalmente con lo que el pene recupera su flaccidez de reposo.

Túbulos seminíferos

Los túbulos seminíferos presentan un epitelio con 4 a 8 filas de células redondeadas con una luz central. La base de las más periféricas descansa sobre una membrana basal y un armazón fibroso celular que sostiene el epitelio germinal y que Clermont denominó membrana limitante. Las células que comprende el epitelio poliestratificado son de dos clases: germinales y de Sertoli (figura 84-1).

a) Células germinales

Constituyen la mayor parte del túbulo seminífero y se distribuyen en forma ordenada desde la membrana basal al lumen tubular, diferenciadas de menos a más. Las que descansan sobre la membrana son las espermatogonias, de las que pueden distinguirse tres tipos según sus propiedades tintoriales: A oscuras, B claras y C, que se encuentran en distinto estadio madurativo. Las espermatogonias son de tamaño pequeño, redondeadas y aparentemente tienen una profase más larga que otras células.

La espermatogénesis es el conjunto de transformaciones citológicas que sufren las espermatogonias para convertirse en espermatozoides. La primera fase (replicación de la célula germinal, stem cell) consiste en la proliferación por mitosis de las espermatogonias para mantener el número de estas células y obtener espermatocitos primarios. Es típica su citocinesis incompleta, formando espermatocitos primarios unidos por puentes intercelulares

En la segunda fase, y en respuesta a señales desconocidas, los espermatocitos primarios empiezan una meiosis. Durante la primera división meiótica estas células sufren una serie de cambios nucleares característicos que dan lugar a dos células más pequeñas con número haploide de cromosomas denominadas espermatocitos secundarios. Éstos entran en la segunda división meiótica y se transforman en espermátides cerca de la luz del túbulo.

Durante la tercera fase no se producen más divisiones, pero cada espermátide sufre un proceso de metamorfosis y maduración (espermiogénesis) que transforma una célula convencional en una altamente especializada con capacidad de movimiento derivada del flagelo. Los cambios son de tipo nuclear (migración desde el centro de la célula hasta una posición periférica), formación del acrosoma, desarrollo del flagelo, redistribución del citoplasma asociada a la localización excéntrica del núcleo y espermiación (vertido del espermatozoide formado en la luz del túbulo), liberándose un resto citoplásmico denominado cuerpo residual, que queda dentro de las células de Sertoli (figura 84-2).

Las células del epitelio germinal proliferan de manera constante a lo largo de la vida del hombre adulto, ya que se requiere un continuo aporte de células germinales precursoras. Al principio de cada ciclo espermatogénico se produce una línea celular adicional, que permanece inactiva o dormida hasta el ciclo siguiente, en el cual la espermatogonia tipo A da lugar al tipo B y después se transforma en el espermatozoide maduro. Esta espermatogonia durmiente al dividirse da lugar a una nueva generación tanto de líneas celulares como de espermatogonias tipo A, repitiéndose otra vez el proceso.

La espermatogénesis en el hombre inicia en la pubertad y se mantiene durante toda la vida. El proceso completo dura 74 ± 5 días. Los espermatozoides vertidos en la luz tubular carecen de movilidad, momento en el cual son en su mayor parte incapaces de fecundar. En su recorrido por la rete testis, conductos eferentes, epidídimo y conducto deferente, se nutren con las secreciones del epitelio de estas estructuras, condicionadas por la testosterona. Por tanto, esta hormona está implicada en la espermatogénesis mediante una acción trófica sobre el líquido seminal. Éste es más que un simple vehículo, ya que aporta los elementos nutritivos necesarios para la maduración y el metabolismo de los espermatozoides que, al carecer de citoplasma, necesitan de estas sustancias para su supervivencia y movilidad. Esta última función y la capacidad fecundante las adquieren durante su recorrido por el epidídimo, que dura unas dos semanas.

Los espermatozoides salen al exterior mediante la eyaculación. El eyaculado se forma además por el líquido de las glándulas bulbouretrales de Cowper, sobre todo por las secreciones de las vesículas seminales y de la próstata, que junto a los espermatozoides testiculares forman el líquido seminal. La composición del líquido seminal o semen cambia cada día en el mismo individuo y el volumen del eyaculado varía en hombres sanos entre 2 y 6 mL. Presenta 6% de proteínas y es rico en hidratos de carbono.

Entre los componentes del semen, la fructosa producida en las vesículas seminales, el citrato y la fosfatasa ácida elaborados en la próstata, se relacionan con la producción de testosterona. El número de espermatozoides varía mucho entre los individuos sanos y en el mismo individuo con el número de eyaculaciones, los límites de normalidad son entre 20 y 200 millones por cm³. En hombres fértiles más de 60% de los espermatozoides tienen movilidad in vitro al cabo de tres horas tras la eyaculación. El porcentaje de formas anormales no debe exceder nunca 20% si ha de lograrse la reproducción.

El espermatozoide maduro de cada especie de mamífero tiene una apariencia distinta. El humano tiene una cabeza y una cola. La cabeza está constituida por el núcleo y el acrosoma, y la cola por el cuello, además de las partes intermedia, principal y final. La cola es un flagelo que contiene una serie de filamentos. Gracias a la energía suministrada por las mitocondrias del cuello, estos filamentos imprimen movimiento al flagelo, lo cual permite el desplazamiento de los espermatozoides (figura 84-3).

La espermatogénesis se altera por el calor; en concreto, se ve afectada por la temperatura corporal de 37°C. Por ello los testículos, formados originalmente en estructuras vecinas al riñón primitivo o mesonefros, emigran a lo largo de la vida fetal hasta localizarse en las bolsas escrotales fuera de las estructuras abdominales y susceptibles de esta forma de refrigeración por la piel escrotal. Si ello no ocurre aparece la criptorquidia, con testículos intraabdominales y alteraciones en la fertilidad.

b) Células de Sertoli

Son altas, extendidas en forma radial desde la membrana basal en dirección a la luz tubular y hasta hace poco se suponía que su función era sólo de sostén de las células germinales. Últimamente han cobrado un enorme interés por su participación en el transporte de sustancias dentro del túbulo seminífero, en el metabolismo de las células germinales, en el control de la espermatogénesis y en la producción de sustancias que controlan los niveles de FSH como se verá más adelante.

Las células de Sertoli forman uniones apretadas (tight junctions) a nivel de sus membranas en contacto con la membrana basal del túbulo seminífero con lo cual impiden, o dificultan al menos, el paso de sustancias desde el intersticio testicular hasta el interior de los túbulos. Esto constituye la denominada barrera hematotesticular, hoy llamada de células de Sertoli, que presenta permeabilidad altamente selectiva basada en los sistemas de transporte de estas células. Las células de Sertoli tienen receptores para la FSH y con su estímulo producen una serie de sustancias biológicamente activas. Los metabolitos sintetizados en respuesta a FSH incluyen gran cantidad de intermediarios energéticos como el lactato y otras sustancias como la transferrina y la ceruloplasmina que se secretan después al lumen del túbulo seminífero, donde las células germinales los utilizan para llevar a cabo su metabolismo con efectividad. Las células germinales se encuentran de una u otra forma englobadas dentro del citoplasma de las células de Sertoli e incluso los cuerpos residuales procedentes de la espermatogénesis son fagocitados por las mismas (figura 84-2).

La testosterona que penetra en el túbulo seminífero se transforma en su metabolito activo, la 5-α-dihidrotestosterona (DHT) mediante una reducción del doble enlace en el anillo A. Las células de Sertoli producen proteína ligadora de andrógenos (ABP, androgen binding protein), sustancia capaz de unir testosterona y DHT con gran afinidad. La ABP actúa como transportadora a través de la barrera hematotesticular e introduce en el túbulo seminífero las grandes cantidades de testosterona necesarias para la espermatogénesis (figura 84-4).

Las células de Sertoli producen otra serie de sustancias cuya finalidad es variable y que incluyen factores de crecimiento como el factor de crecimiento fibroblástico (FGF, fibroblast growth factor) y la somatomedina C (IGF-I), péptido de 70 aminoácidos estimulante del crecimiento que actúa de forma sinérgica con la FSH. La clusterina es otra sustancia presente en las células de Sertoli y que determina un apelotonamiento de éstas. Además produce factor de crecimiento seminífero (SGF, seminiferous growth factor), proteína cuyo peso molecular es de entre 14 000 y 16 000 que parece estimular la proliferación de las propias células de Sertoli de forma autocrina.

De manera reciente se ha descubierto también que producen factor de células madre (SCF, stem cell factor), péptido que se une al producto del protooncogén c-kit presente en las membranas de las espermatogonias. El c-kit parece necesario a nivel del testículo para estimular la división de las espermatogonias antes de entrar en meiosis.

Intersticio

Células de Leydig

Las células intersticiales de Leydig constituyen el órgano endocrino testicular. Estas células se encuentran situadas entre los túbulos seminíferos y en íntimo contacto con los vasos sanguíneos y linfáticos testiculares. Derivan de los fibroblastos y como tales células de Leydig, no se dividen. Tienen forma poligonal con un núcleo grande y ovalado, abundancia de retículo endoplasmático liso en forma de túbulos interconectados y mucho menos retículo endoplasmático rugoso.

Los productos de secreción del testículo humano son fundamentalmente la testosterona (T) y en pequeñísimas cantidades también el estradiol-17β (E₂). La T y el E₂, como todos los esteroides, se sintetizan a partir del colesterol. Solamente las células de Leydig poseen todos los sistemas enzimáticos necesarios para la biosíntesis de testosterona, mientras que los túbulos seminíferos, al carecer de los sistemas enzimáticos iniciales, no desempeñan función alguna.

Biosíntesis y secreción de andrógenos

La síntesis androgénica sucede a través de diversas etapas. El mecanismo principal entraña la conversión del colesterol (que es un esterol C27) en la testosterona (que es un C19), aunque también es necesaria la biosíntesis previa del colesterol a partir de acetato. Los pasos de esta transformación se pueden resumir de la siguiente manera (figura 84-5).

1. Desdoblamiento o rotura de la cadena lateral del colesterol para formar esteroides C21: pregnenolona.

2. Rotura de la cadena lateral de los esteroides C21 para formar esteroides C19 como la dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstendiona.

3. Reducción de la androstendiona hasta formar testosterona.

Durante este proceso y al igual que se veía con más detalle en la esteroidogénesis suprarrenal (veáse capítulo 76), el paso de acetato a colesterol ocurre en los microsomas de donde se transfiere a la mitocondria para formarse pregnenolona y de allí de nuevo a los microsomas para formar andrógenos. Las fases iniciales de la esteroidogénesis dependen de la existencia de las proteínas StAR. Las StAR (steroidogenic acute regulatory protein) son una familia de fosfoproteínas mitocondriales inducidas por hormonas tróficas que inducen la aparición de lugares de contacto entre las membranas mitocondriales, generando un puente lipídico que permite el paso del colesterol entre las membranas externa e interna. Después maduran hasta la forma de 30 kD con lo que las membranas se separan de nuevo y se bloquea el transporte de colesterol que es precisamente el factor limitante en el comienzo de la esteroidogénesis.

De esta forma, el comienzo de la esteroidogénesis en las células de Leydig del testículo estará inducido por la unión de la LH a la porción extracelular de su receptor, y la activación de una proteína G que, activando la producción de AMP cíclico, estimula la vía de la fosfoquinasa A que, a su vez, activa la transcripción del gen de las StAR. Este gen que ya ha sido aislado y caracterizado, presenta en el promotor un lugar de unión para SF-1 (steroidogenic factor), que regula la expresión de los genes de las hidroxilasas esteroideas y que es también un factor esencial para la organogénesis de las gónadas.

Las células de Leydig poseen receptores de membrana específicos para LH lo cual permite que ésta ejerza su acción reguladora sobre la testosterona. La acción de la LH consiste, además de activar las proteínas StAR, en estimular la enzima desramificante que elimina la cadena lateral del colesterol para que se transforme en pregnenolona, aunque también estimula la C_17-20 liasa y la 17-α hidroxilasa. Estas acciones están mediadas por el AMP cíclico que no sólo activa la biosíntesis de testosterona sino también la síntesis de proteínas celulares y de la renovación de las propias células de Leydig. Existen otros factores distintos de la LH que modulan la capacidad de respuesta de la célula de Leydig. La secreción de testosterona por el testículo presenta tres periodos bien diferenciados: uno fetal, otro infantil y el definitivo que comienza con la pubertad.

1. Periodo fetal. Durante la vida fetal, en el embrión de 70 días los testículos humanos aumentan de tamaño y experimentan una fase de actividad. Desde ese momento ya son capaces de formar testosterona a expensas de un cierto número de precursores, y a partir se este periodo la testosterona ya puede medirse en el feto hasta el nacimiento. Puesto que la diferenciación de los conductos de Wolff y del seno urogenital se produce en ausencia de hipófisis fetal, parece lógico pensar que la hCG placentaria sea la responsable de la estimulación de dicha síntesis. Así, en el tercer trimestre de embarazo, al disminuir la concentración de hCG se observa una disminución proporcional en la testosterona fetal. En este momento los testículos experimentan un periodo de disminución de actividad que culmina después del parto.

2. Luego viene el periodo de infancia y niñez, durante el cual los testículos se encuentran prácticamente “congelados” dado que presentan una actividad muy baja.

3. Periodo puberal. En la fase puberal se observa de nuevo un incremento de secreción, inicialmente durante el sueño, relacionado con los picos de secreción nocturna de la FSH y la LH. La secreción aumenta de manera paulatina durante toda la pubertad hasta llegar a la edad adulta, donde la testosterona se segrega de forma pulsátil y con un ritmo circadiano, con un máximo entre las 6 y 8 horas y un mínimo entre las 20 y 22 horas.

4. Periodo adulto. La secreción testicular de T alcanza los 7 mg/día con niveles plasmáticos periféricos de 600 ng/100 mL y en la vena testicular de 75 µg/100 mL, mientras el estradiol alcanza los 13 µg/día de secreción, con niveles periféricos plasmáticos de 2.5 ng/100 mL y en vena testicular de 130 ng/100 mL. En la sangre del varón se pueden encontrar productos intermedios del metabolismo esteroideo, como la 17-OH-progesterona e incluso progesterona, pero sus funciones biológicas son desconocidas.

La testosterona en el hombre normal se transporta como sigue: 60% unida a la SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales), 20-40% a la albúmina y 1-3% permanece en estado libre. Sólo esta fracción libre es capaz de intercambiarse en los compartimentos extravascular e intracelular y, por ende, ser activa desde el punto de vista biológico. Tanto ésta como la unida a la albúmina son susceptibles de ser metabolizadas en el hígado. La SHBG es una proteína de transporte muy específica para testosterona, dihidrotestosterona y 17-β-estradiol. Desde el punto de vista químico, es una betaglobulina con un peso molecular estimado entre 52 000 y 115 000, contiene alrededor de 30% de carbohidratos y un único sitio de unión a andrógenos por molécula. Su afinidad para la testosterona disminuye al aumentar la temperatura, y si ésta se eleva a 60^oC se produce una pérdida irreversible de la capacidad de unión (proteína termolábil). La concentración de SHBG en plasma está regulada por distintas hormonas.

La metabolización de la testosterona puede ocurrir en el doble sentido de transformación en un andrógeno más activo o por el contrario en una inactivación a esteroide menos activo que es conjugado y excretado por la bilis o la orina. El metabolismo degradativo de los andrógenos ocurre principalmente en el hígado. Lo mismo que otras hormonas esteroides que poseen las características −3–OXO, la testosterona se cataboliza principalmente por la reducción de esta estructura, con la adición de cuatro átomos de hidrógeno.

Aunque los 17-oxosteroides (androsterona y etiocolanolona) son los principales metabolitos de la testosterona, su excreción urinaria no proporciona un índice fiable de su biosíntesis y secreción testicular, ya que otros andrógenos menos potentes como la androstendiona y la dehidroepiandrosterona, en su mayor parte de origen suprarrenal, también dan lugar a los mismos metabolitos. Los esteroides se excretan por la orina casi en su totalidad conjugados con los ácidos sulfúrico y glucurónico.

Acciones fisiológicas de los andrógenos

La testosterona, y en general los andrógenos, ejercen amplios y variados efectos sobre el organismo, tanto sobre los órganos sexuales como sobre los no sexuales, al actuar sobre receptores intranucleares. Es factible distinguir también dos periodos bien diferenciados: uno prenatal en el que actúan sobre la diferenciación sexual y otro a partir de la pubertad en el que se ejercen efectos sobre los caracteres sexuales secundarios.

Antes del nacimiento, la testosterona tiene una importancia fundamental en el desarrollo de los conductos de Wolff y de los genitales externos en sentido masculino, así como en la diferenciación sexual cerebral. Estos efectos son irreversibles y sólo ocurren durante un periodo concreto de la vida fetal (véase capítulo 82).

A partir de la pubertad se reinicia la producción de testosterona, la cual estimula el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios masculinos, haciendo aparecer el bigote y la barba, y aumentando la actividad de las glándulas sudoríparas y sebáceas. La voz se hace más grave a consecuencia de la hipertrofia de la laringe y el engrosamiento de las cuerdas vocales.

Sin embargo, no es la testosterona la verdadera responsable de estas acciones, sino la 5α-DHT, metabolito activo de ésta, formado en la periferia a partir de testosterona por acción de la enzima 5α-reductasa. Esta enzima se encuentra en próstata, vesículas seminales, glándulas sebáceas, riñón, piel, cerebro y otros tejidos. Este andrógeno aumenta la vascularización de los tejidos sexuales y determina el desarrollo de las vesículas seminales y la próstata, y acrecienta su función secretora. Actúa sobre los genitales externos, con lo que se incrementa el tamaño del pene y se vuelve rugosa y pigmentada la piel del escroto. Además, la 5α-dihidrotestosterona favorece el desarrollo de los túbulos seminíferos y posibilita la acción de la FSH sobre el epitelio germinal, y es capaz por sí sola y a altas dosis de mantener la espermatogénesis en animales hipofisectomizados. Junto con los andrógenos suprarrenales estimula también la libido y la potencia sexual.

La testosterona y la 5α-DHT favorecen el crecimiento somático e incrementan la masa corporal y la estatura. Este estímulo ejercido sobre los huesos largos, se acompaña de un incremento en los niveles de GH e IGF-I y de un adelantamiento de la edad ósea y el consiguiente cierre de los cartílagos de conjunción, por lo que el estirón puberal constituye el anuncio de la finalización del periodo de crecimiento. Los tejidos no sexuales con mayor respuesta a los andrógenos son los músculos y huesos, aunque los riñones y la laringe son también relativamente sensibles. La testosterona regula numerosas enzimas específicas de tejido y vías metabólicas que difieren entre el hombre y la mujer. Este efecto anabolizante puede comprobarse al observar que son capaces de inducir un balance positivo de nitrógeno, calcio, fósforo y potasio.

Los andrógenos ejercen un efecto negativo específico sobre el cabello a la vez que determinan el crecimiento del vello corporal. Sobre este último parece existir un umbral específico distinto para cada localización. Mientras el vello axilar y púbico crece tanto en varones como en mujeres por la influencia de los pequeños niveles de andrógenos de origen suprarrenal que aparecen en la pubertad, se requieren cantidades muy superiores para estimular el vello abdominal, de la espalda y miembros por lo que éste crece sólo en los varones. Es también en estos últimos donde los niveles altos de andrógenos inducen la caída del cabello que lleva a la calvicie, si bien parecen necesarios factores adicionales para que esto ocurra.

Testosterona y 5α-DHT estimulan la síntesis de eritropoyetina en el riñón y de esta forma regulan la síntesis de hemoglobina.

En algunos tejidos como el cerebro, la testosterona se transforma en estrógenos, por lo que sus acciones pueden estar mediadas por el receptor estrogénico. Esta conversión metabólica es importante en muchas especies porque interviene en la diferenciación de un cerebro masculino. Durante el desarrollo embrionario temprano el cerebro es, como otros órganos, bipotencial respecto al desarrollo sexual. En el hombre, la testosterona es la señal que activa el desarrollo a través de la vía masculina. En el cerebro esta señal, en forma paradójica, se pone en marcha por la formación de una hormona femenina: el estradiol. No se conoce el mecanismo por el cual el estradiol pone en marcha la vía de masculinización, pero parece claro que el receptor de estrógenos está implicado.

Mecanismo de acción de la testosterona

La acción de la testosterona en un tejido determinado se relaciona con la concentración plasmática de la hormona, de las enzimas intracelulares y las proteínas ligadoras. A medida que la testosterona penetra en la célula por difusión simple, se une al receptor androgénico en órganos como el cerebro, la hipófisis y el riñón. En otros tejidos, la testosterona se somete a la acción de la 5α-reductasa dando lugar a la dihidrotestosterona, andrógeno más potente. La DHT es imprescindible para la diferenciación de determinados tejidos del aparato reproductor masculino, sobre todo los genitales externos, mientras que para el desarrollo de otros órganos del sistema reproductor es suficiente la testosterona.

En el individuo adulto la actividad de la 5α-reductasa es menor, e incluso la espermatogénesis es normal en varones con deficiencias de esta enzima, lo que indica que la DHT no es del todo imprescindible para la misma. Sin embargo, la DHT sigue siendo la responsable de la mayoría de las acciones androgénicas en el varón adulto y supone 10% de la testosterona circulante.

La actuación de los andrógenos testosterona y DHT comienza por su unión a una proteína intranuclear, denominada receptor androgénico, localizada en el cromosoma X. El receptor androgénico en humanos es una proteína de 919 aminoácidos, miembro de la superfamilia de receptores de los esteroides. La presencia de mayores o menores cantidades de esta proteína determina el grado de respuesta del tejido a los andrógenos (véase capítulo 69). Una vez formado el complejo andrógeno-receptor se producen cambios de forma que permiten su interacción con la cromatina a través de los denominados “dedos de zinc”. Existen segmentos en el DNA que son elementos de respuesta a andrógenos, donde se une el complejo hormona-receptor, lo que produce un aumento de la actividad RNA polimerasa y de la síntesis de RNA con estímulo de la transferencia del RNA al citoplasma. Esto origina un incremento de la síntesis proteica, crecimiento celular y la diferenciación de la función de los tejidos.

Regulación hipofisaria: gonadotropinas

Las acciones biológicas de las gonadotropinas en el varón fueron demostradas por primera vez en 1930, al observar que la hipofisectomía era capaz de impedir el desarrollo testicular cuando se realizaba en animales inmaduros y que estos efectos podían evitarse o hacerse reversibles si diariamente se implantaba tejido hipofisario fresco. Sin embargo, pasaron varias décadas antes de que se estableciera la naturaleza exacta de las gonadotropinas y su modo de actuar sobre el testículo.

Tanto la LH (hormona luteinizante) como la FSH (hormona foliculoestimulante) se producen en células basófilas de la hipófisis anterior, y entre ambas controlan la función de las gónadas masculinas y femeninas estimulando por una parte, la maduración y liberación de los correspondientes gametos (gametogénesis) y por otra, la producción y secreción de las hormonas sexuales (esteroidogénesis).

La estructura molecular en subunidades de la LH y la FSH es muy similar a la de la TSH (hormona tiroestimulante) y la hCG (gonadotropina coriónica humana). Químicamente son glucoproteínas constituidas por dos cadenas: las subunidades α y β, fuertemente unidas por enlaces no covalentes. Dentro de cada especie, la subunidad α de estas cuatro hormonas es idéntica en cuanto a lo estructural con 89 aminoácidos y un peso molecular de 14 000, mientras que la subunidad β es específica de cada una de ellas y determina la función biológica de toda la molécula. La FSH tiene una subunidad β con 116 aminoácidos y un peso molecular total de 33 000; la cadena β de la LH tiene 121 aminoácidos y la molécula un peso total de 28 000. Para que exista actividad biológica es necesario que estén unidas ambas subunidades.

Las dos subunidades son el producto de genes distintos localizados en cromosomas diferentes. El gen de la subunidad α se localiza en el cromosoma 6, está formado por cuatro exones interrumpidos por tres intrones. Los genes de todas las subunidades β se localizan en el cromosoma 19 y se componen de tres exones y dos intrones.

Durante la traducción de las subunidades α y β en el retículo endoplásmico rugoso, del gen de la subunidad β es un paso limitante en la biosíntesis de las hormonas glucoproteicas. Más tarde, las dos subunidades se unen y las cadenas de carbohidratos comienzan a procesarse. El heterodímero se transporta hasta el aparato de Golgi donde tienen lugar modificaciones específicas en cada hormona sobre la estructura de carbohidratos.

Acciones biológicas de LH y FSH

Las LH y FSH actúan sobre las células diana a través de receptores específicos de alta afinidad que activan la vía de la adenilatociclasa, y en alguna medida también, la de la fosfolipasa C y la fosfolipasa A₂.

El receptor para FSH está localizado en la membrana de las células de Sertoli. Es una proteína con un peso molecular de 75 500 con tres dominios. El extracelular contiene el extremo aminoterminal y cuatro sitios de glucosilación, constituye el punto de interacción de la FSH. El dominio transmembrana lo forman siete segmentos. Por último, el dominio intracelular carboxiterminal está constituido por la porción que se une a las proteínas G estimuladoras.

El receptor para FSH está exclusivamente presente en las células de Sertoli, sometidas a su vez a un proceso dinámico basado en las 14 etapas que constituyen la espermatogénesis en la rata (figura 84-6).

Cabría pensar que la FSH actúa a nivel de porciones discretas del túbulo seminífero como lo hace en la rata macho, aunque se han descrito dos tipos de acciones según se trate de efectos sobre testículos inmaduros o bien sobre testículos adultos. Sobre los testículos inmaduros aumenta el número de células de Sertoli así como la longitud de los túbulos seminíferos. Sobre el testículo adulto la unión específica de FSH a su receptor provoca un cambio de forma en el complejo, que estimula los procesos ligados a proteínas G, aumentando la producción de cAMP. Esto provoca activación de la proteinquinasa A, que al actuar a través de una cadena de mensajeros estimula la producción de varias sustancias. Las más importantes son ABP e inhibina, aunque también se estimula la producción de transferrina, ceruloplasmina y lactato. Todas ellas regulan la proliferación y maduración de las células germinales. La ABP es el análogo intratesticular de la proteína plasmática SHBG. Desde el punto de vista químico, es una glucoproteína dimérica que contiene los monómeros form 1 (que no se une a concanavalina A) y form 2 (que sí se une).

La FSH es necesaria para la síntesis inicial de ABP, pero el nivel puede mantenerse debido a las altas concentraciones de andrógenos alcanzadas tras la inducción. La ABP se secreta en el lumen de los túbulos seminíferos y allí se une específicamente a la 5α-DHT introduciéndola en el túbulo seminífero hasta el epidídimo donde se degrada. Este mecanismo mantiene altas concentraciones locales de testosterona en el túbulo seminífero y en el epidídimo, lo cual estabiliza las fluctuaciones de la secreción de esta hormona por la célula de Leydig. El complejo ABP-DHT también estimula los últimos pasos de la maduración de la espermátide e incrementa asimismo la eficacia del proceso meiótico, al intervenir aunque menos en la fase proliferativa del desarrollo de las espermatogonias (figura 84-4).

La FSH, por tanto, estimula la espermatogénesis a través de sus acciones sobre la célula de Sertoli, que desempeña un papel muy importante, bien sea a través de la formación de sustancias energéticas como el lactato que son necesarios para el normal metabolismo de las células germinales, así como en su propio papel de citoesqueleto con participación en la producción de f-actina y vinculina que intervienen en la unión de las células de Sertoli a las germinales.

La FSH estimula el desarrollo de las células germinales hasta la espermátide, pero si no existe testosterona, no se completan las fases finales de la espermiogénesis (figura 84-7).

La FSH actúa también disminuyendo el ARNm del receptor para DHT, con un periodo de desensibilización que dura 16 horas aproximadamente y cuyo significado fisiológico no está del todo claro, aunque desempeña una incuestionable función en la espermatogénesis.

El mecanismo más interesante recientemente descubierto que la FSH pone en marcha en las células de Sertoli es la producción de SCF, ligando del protooncogén c-kit presente en las células germinales inmaduras. La interacción SCF-c-kit estimula la síntesis de ADN y, por tanto, crecimiento y diferenciación en las células germinales. De esta forma parece establecerse una relación estrecha entre células de Sertoli y las células germinales masculinas que posibilita el crecimiento y diferenciación de estas últimas (figura 84-2). La espermatogénesis normal requiere transporte adecuado de vitaminas y nutrientes al túbulo seminífero y la célula germinal en desarrollo. En la célula de Sertoli se ha descubierto la presencia de receptores para vitamina D, triyodotironina y ácido retinoico que también experimentan cambios a lo largo de la onda espermatogénica. Se han descubierto proteínas ligadoras de vitamina A en las células de Sertoli y en las germinales, donde parece que facilitan el transporte del ácido retinoico hasta el núcleo, donde están los receptores que activan la transcripción específica de RNA.

Además, por acción de la FSH sobre las células de Sertoli, se incrementa la producción de SCF que al actuar sobre el c-kit presente en la membrana de las células germinales inmaduras estimula su multiplicación, crecimiento y diferenciación. Finalmente, gracias a la biosíntesis de la ABP por parte de las células de Sertoli, el túbulo seminífero puede alcanzar las concentraciones necesarias de 5α-DHT para completar el proceso espermatogénico. Una vez completado este último, la formación de cuerpos residuales en la metamorfosis de espermátide a espermatozoide suministraría a las células de Sertoli información o material suficiente para producir inhibina/activina que regularía los niveles de FSH y también alguna función paracrina testicular.

Además de sus acciones sobre la espermatogénesis, la FSH interviene en su propia regulación a través de la inhibina, como veremos más adelante (figura 84-6).

La LH es responsable del desarrollo y funcionamiento de las células intersticiales de Leydig. La unión de LH a su receptor inicia una cascada de reacciones que conducen a la estimulación de la esteroidogénesis y, por último, un aumento en la producción de testosterona a través de la activación de la enzima desramificante del colesterol, de la 17 hidroxilasa y de la C_17-20 liasa. Además tiene una acción morfogenética sobre las células de Leydig adaptándolas a la producción androgénica. La FSH presenta una cierta acción moduladora del receptor de LH.

El receptor para LH se localiza en la membrana plasmática de las células de Leydig. Comparte 89% de homología con el receptor para FSH. Es una proteína de peso molecular 75 000, formada por tres dominios: el extracelular, donde interacciona la molécula de LH, presenta seis sitios de glucosilación; el dominio transmembrana formado por siete segmentos que la cruzan, y el dominio intracelular, que contiene el extremo carboxilo terminal, en el que una secuencia de seis a ocho aminoácidos es la encargada de interaccionar con las proteínas G.

La interrelación entre la LH y los receptores en la membrana de las células de Leydig plantea una serie de interrogantes todavía no bien explicados que parecen indicar que es necesaria la pulsatilidad de LH para conseguir una máxima respuesta de la célula de Leydig. Sólo una pequeña cantidad de receptores deben estar ocupados por hormona para que la estimulación de la síntesis de testosterona sea máxima. Si se mantiene permanente el estímulo, la respuesta de la célula de Leydig puede llegar a disminuir e incluso anularse totalmente. Este proceso se denomina “desensibilización”. La alteración del propio proceso esteroidogénico se debe a que los estrógenos, producidos por la aromatización de la testosterona sintetizada, bloquearían la 17-20 liasa. Esta situación dura de 24 a 36 horas y podría interpretarse como un mecanismo de regulación local en la propia célula de Leydig para evitar una excesiva liberación de testosterona.

La concentración plasmática de testosterona es resultado de la influencia de la LH sobre las células de Leydig; a su vez el nivel de testosterona alcanzado ejerce una acción de feedback negativo sobre la LH. La administración de dosis elevadas de testosterona o sus derivados reduce la concentración plasmática de LH y en mucho menor medida la de FSH. Por otro lado, los sujetos con oligospermia o azoospermia presentan niveles elevados de FSH en el plasma, mientras se mantienen normales los niveles de LH y testosterona. La concentración de la FSH es, por tanto, más elevada cuanto más baja es la cuenta espermática, y más importante aún si la maduración espermática está detenida antes de la diferenciación a espermátide.

Los niveles de gonadotropinas presentan valores prácticamente estables desde los 15 hasta los 65 años de la LH, y hasta los 55 de la FSH, a partir de cuyas edades se aumentan de manera significativa los valores plasmáticos de ambas, en especial de FSH.

Tanto la LH como la FSH presentan una secreción pulsátil en el hombre con un pico aproximadamente cada hora y media o dos horas. Esta secreción pulsátil se inicia desde la pubertad y en el inicio es un fenómeno exclusivamente nocturno. A medida que avanza el desarrollo puberal esta pulsatilidad se extiende también a las horas diurnas, y es consecuencia directa de la secreción pulsátil hipotalámica de LHRH, ya que la gónada no parece ser indispensable para la adquisición de este patrón de secreción pulsátil.

Acción de inhibina y activina sobre LH y FSH

Las inhibinas y las activinas son los miembros más conocidos de una superfamilia de numerosos factores de crecimiento y diferenciación, la familia del factor de crecimiento transformador-beta (TGF-β, transforming growth factor-β). Estas moléculas tienen una estructura común y vías de señalización interdependientes.

Las inhibinas y activinas son glucoproteínas diméricas que se definen por su acción principal sobre las células gonadotropas hipofisarias: las activinas estimulan la secreción de FSH y las inhibinas la reprimen. Las inhibinas son heterodímeros peptídicos, constituidos por dos subunidades: una α y una β, unidas por puentes disulfuro. Las activinas, por otro lado, son homodímeros de la subunidad β.

Las células gonadotropas hipofisarias son la principal diana de activinas e inhibinas. La vía de transducción de estos péptidos pasa por receptores serina/treonina cinasa con un solo dominio transmembrana. La activina se une a un receptor extracelular (ActRII) que recluta a otro receptor (de tipo I) y el complejo induce una cascada de fosforilación de mediadores intracelulares, las proteínas S-MAD. El complejo formado con las S-MAD padece una translocación nuclear y actúa a nivel de genes diana. Se desconoce si la acción se desarrolla sobre el promotor del gen de la FSH-β o por intermediación de otra molécula. En lo que se refiere a la inhibina, existen numerosas hipótesis. Hasta hoy no se conoce con certeza el mecanismo de acción de la inhibina. Ésta podría actuar impidiendo la dimerización de los receptores de la activina, o se podría unir a un receptor específico de membrana para inhibir la interacción de los complejos S-MAD, o incluso activar otro gen (véase capítulo 69).

En el caso del hombre, las dos subunidades de la inhibina son sintetizadas por los testículos. Antes de la pubertad su secreción ocurre únicamente en las células de Sertoli, mientras que en el individuo adulto su secreción aún permanece discutida. Hasta ahora se creía que la inhibina se sintetizaba sólo en las células de Sertoli y que su secreción se estimulaba por células en un estado avanzado de la espermatogénesis, aunque ahora existen algunos datos contradictorios.

En el hombre, durante los 3 a 6 primeros meses de vida los niveles de FSH son directamente proporcionales con los de inhibina, por lo que ésta no depende de la FSH en este periodo. Sin embargo, durante la maduración hasta la pubertad, la relación entre FSH e inhibina es inversamente proporcional, tal como se observa en el individuo adulto. De hecho, la FSH es el mayor regulador de la secreción de inhibina en el hombre adulto. De todas formas, hay que recordar que la inhibina es, por otro lado, uno de los principales implicados en el proceso de retrocontrol inhibitorio de la secreción hipofisaria de FSH.

Por último, cabe señalar que el ritmo de secreción de la inhibina es nictemeral: es máximo por la mañana y decrece paulatinamente hasta alcanzar un mínimo al final del mediodía.

La activina, por otro lado, estimula la secreción de FSH de forma paracrina o autocrina en las células gonadotropas hipofisarias, y sus niveles plasmáticos son prácticamente estables a lo largo de la vida.

Numerosos tejidos sintetizan las activinas, pero en el hombre se ha demostrado su síntesis únicamente a nivel hipofisario y de las células de Sertoli. Se han encontrado receptores para la activina sobre los espermatocitos y sobre las espermátides. El papel de las activinas sobre las mitocondrias durante la espermatogénesis es significativo y de gran interés.

Regulación hipotalámica

La secreción de gonadotropinas se encuentra a su vez regulada por la secreción de una hormona hipotalámica, la GnRH o LHRH (hormona liberadora de gonadotropinas) que por vía portal hipotálamo hipofisaria alcanza la hipófisis anterior estimulando la síntesis y secreción de LH y FSH.

El gen de la GnRH tiene un tamaño aproximado de 4.5 kb y está compuesto por cuatro exones y tres intrones. En el cerebro de los vertebrados, las neuronas de la GnRH se localizan en el bulbo olfatorio accesorio, en el tubérculo olfatorio, en el núcleo y tracto de la banda diagonal, en las áreas preóptica y septal, en el órgano vasculoso de la lámina terminal, en el hipotálamo y en la eminencia media. La morfología de los cuerpos neuronales de la GnRH es similar en todas las especies de vertebrados. Los cuerpos celulares están dispersos, pero interconectados por fibras axónicas y dendríticas. Las fibras de la GnRH se dirigen hacia la eminencia media siguiendo tres vías: periventricular, lateral y subquiasmática; y terminan en la zona neurovascular donde contactan con la lámina basal. La GnRH secretada en esta región entra en los capilares fenestrados que forman el sistema porta y es transportada a la hipófisis anterior.

Durante el desarrollo, las neuronas de la GnRH sufren un proceso migratorio desde la placa olfatoria hasta el área preóptica e hipotálamo. Hay variación en la distribución de las neuronas de la GnRH entre las distintas especies. Las neuronas productoras de GnRH están a su vez sometidas a control por parte de las productoras de una familia de péptidos denominadas KISS peptinas que derivan del gen KISS-1. Se producen fundamentalmente en el núcleo arcuato y actúan a través del receptor de membrana unido a proteínas G denominado GPR 54. Por su parte, estas KISS peptinas están moduladas por los niveles de leptina que procede de la grasa, y que supone en la pubertad la señal de puesta en marcha del eje reproductor cuando se alcanza una reserva de grasa determinada.

Síntesis y secreción de la GnRH

La pro-GnRH se localiza principalmente en los cuerpos neuronales, mientras la GnRH lo hace en fibras y en terminales nerviosas. El GAP (péptido asociado a la GnRH) y la GnRH proceden del procesamiento proteolítico de la pro-GnRH y ocupan un compartimiento similar dentro de las neuronas. El precursor de la GnRH se localiza de preferencia en los cuerpos neuronales, donde se inicia el procesamiento de la molécula dando lugar a GnRH y GAP. La LHRH tiene una vida media de muy pocos minutos, por lo cual el control que ejerce sobre el eje hipotálamo-hipófiso-testicular depende de su secreción pulsátil en virtud de una serie de interrelaciones con otras neurohormonas, con los esteroides sexuales, con las gonadotropinas hipofisarias y con los neurotransmisores del sistema nervioso central.

Estas interrelaciones se establecen en función de mecanismos de feedback tanto positivos como negativos de los que se han descrito tres tipos: un feedback largo, entre GnRH y esteroides gonadales; un feedback corto, entre GnRH y gonadotropinas, y un feedback ultracorto, entre GnRH y su propia secreción modulada a través de los neurotransmisores potencialmente involucrados que incluyen: dopamina (DA), noradrenalina (NA), serotonina, melatonina, prostaglandinas, endorfinas, óxido nítrico y aminoácidos excitatorios.

El generador hipotalámico de pulsos

El patrón de secreción de la GnRH a los capilares del sistema portal hipofisario es fiel reflejo de su sistema de control neural, que supone una serie de descargas periódicas moduladas tanto en amplitud como en frecuencia. Estas descargas, las cuales pueden ser observadas de manera electrofisiológica, se correlacionan con el patrón pulsátil de secreción de LH y han supuesto la base para desarrollar el concepto de “generador hipotalámico de pulsos”. Cada pico de LH se ve precedido en 2 a 5 minutos por una descarga de las neuronas del núcleo arcuato. Si se destruye esta área hipotalámica se elimina la secreción pulsátil de gonadotropinas. Por otro lado, la estimulación eléctrica del mismo determina de nuevo la inducción de pulsos de LH (figura 84-8). La activación de estas neuronas parece tener lugar a través de KISS peptinas que actúan a través del receptor GPR 54 para estimular la secreción de LHRH. Otro elemento que actúa es la leptina, capaz de regular la secreción de las KISS peptinas.

De esta forma se establece un circuito donde la mayoría de las señales periféricas incluyendo las hormonas sexuales y los reguladores metabólicos actuarían sobre las células productoras de KISS peptinas del núcleo arcuato que a su vez regulan las neuronas GnRHérgicas para poner en marcha el eje testicular. En el varón prácticamente todas las KISS peptinas se encuentran en el núcleo arcuato, mientras que en las mujeres también se encuentran en el área preóptica donde desempeñan un importante papel en la regulación cíclica de gonadotropinas.

El efecto de las catecolaminas, los esteroides sexuales y los componentes del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal modifican la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH a través de la interacción con el generador hipotálamico de pulsos, que está formado por una agrupación de neuronas que “disparan” de manera periódica un tren de potenciales de acción de alta frecuencia y que culminan en la neurosecreción de un pulso de GnRH.

La testosterona puede retardar la actividad del generador hipotalámico de pulsos y, por lo tanto, disminuir la secreción de la LH, aunque también se ha descrito que puede disminuir la capacidad de respuesta de la hipófisis al decapéptido de la misma forma que lo hacen los estrógenos.

En resumen, estos son los principales efectos de varios elementos que actúan sobre la KISS peptina primero y ésta a su vez sobre la GnRH:

1. Noradrenalina. Estimula la liberación de GnRH, aumentando su frecuencia de descarga.

2. Dopamina. Inhibe la producción hipotalámica de GnRH, lo cual a su vez disminuye la secreción de LH. Su acción se ejerce a través de contactos axo-axónicos entre las neuronas productoras de GnRH y los axones de las neuronas dopaminérgicas, ejerciendo esta última una acción negativa sobre las primeras.

3. Endorfinas. Aparte de los neurotransmisores mencionados, los opiáceos endógenos tienen también un efecto de tipo negativo sobre las gonadotropinas. La beta endorfina es capaz de bloquear la secreción de LH y FSH.

4. Óxido nítrico. Es un agente neuroactivo involucrado en el control de la función hipotalámica y, más concretamente, de la función reproductora.

5. Aminoácidos excitatorios. Se encuentran ampliamente distribuidos por el SNC y de manera concreta en los núcleos hipotalámicos, donde desempeñan un importante papel estimulante de los procesos reproductivos a través de la modulación de la GnRH.

Regulación de gonadotropinas por LHRH

La GnRH regula la secreción de LH y FSH no de forma tradicional, esto es a más hormona más acción, sino a través de la modificación de su frecuencia de pulsos. De esta manera, consigue no sólo incrementar o disminuir los niveles de ambas gonadotropinas, sino que es capaz de controlar por separado LH y FSH. Si se administra GnRH en forma intravenosa a razón de un pulso de 10 a 20 µg cada hora, se mantienen los niveles de LH y FSH en un varón con su función hipotalámica alterada; sin embargo, si se incrementa la frecuencia de administración a 5 o más pulsos por hora, o incluso se administra de manera continua, ambas gonadotropinas disminuyen al cabo de varios días. Al parecer ocurre un fenómeno denominado de regulación negativa de receptores (down regulation) a nivel de las células gonadotropas hipofisarias, que las hace insensibles al estímulo con GnRH. Por el contrario, si se disminuye la frecuencia de administración de GnRH a un pulso cada 3 o 5 horas hay una disminución neta de los niveles de LH con una subida al menos relativa de los niveles plasmáticos de FSH.

La secreción fisiológicamente pulsátil de GnRH a nivel hipotalámico es capaz de desencadenar en las células gonadotropas de la hipófisis la liberación de LH y FSH. Sin embargo, la magnitud de la respuesta es proporcional al ambiente hormonal de esteroides sexuales y a los niveles de inhibina. La respuesta de LH y FSH a los pulsos de GnRH aumenta en presencia de activina. Estos datos demuestran que GnRH y activina interaccionan para facilitar la liberación de gonadotropinas.

La GnRH no sólo estimula la secreción de LH y FSH, sino también su síntesis. Su mecanismo de acción sobre las células adenohipofisarias se ejerce a través de receptores de membrana localizados en las células gonadotropas. Los receptores para LHRH se encuentran además sometidos a regulación negativa por parte de la inhibina y a un cierto efecto estimulante por parte de la activina.

Desde un punto de vista molecular, los pulsos cada 30 minutos de LHRH estimulan los tres tipos de subunidades de gonadotropinas (α, LH-β y FSH-β), mientras que una frecuencia más alta estimula fundamentalmente la subunidad α, y una frecuencia lenta lo hace sólo sobre la FSH-β. La subunidad α mantiene su estímulo incluso con administraciones continuas de GnRH, mientras que las dos subunidades β necesitan una administración pulsátil.

Mecanismos de feedback hipotálamo-hipófiso-testiculares

Los mecanismos fundamentales de regulación entre las gonadotropinas y la GnRH y los productos de secreción testicular siguen el principio de la retroalimentación negativa. Cuando bajan los niveles de T disminuye su efecto inhibitorio sobre el hipotálamo y se aumenta la secreción de KISS peptinas que estimulan a la GnRH que a su vez estimula las gonadotropinas. La LH aumentada producirá una elevación de los niveles de T. La testosterona reduce la frecuencia de pulsos de GnRH, lo cual modula el sistema opiáceo y disminuye las KISS peptinas.

La secreción de FSH adenohipofisaria se regula fundamentalmente por el sistema inhibina/activina que tiene una acción selectiva a nivel hipofisario: la primera disminuye los niveles de FSH tanto basales como tras estímulo con GnRH, sin modificar los niveles de LH, y la segunda ejerce un efecto contrario. A concentraciones mayores, la inhibina reduce el contenido hipofisario de FSH y LH e inhibe la secreción de ambas hormonas inducida por GnRH.

Regulación paracrina testicular

Además de los controles ejercidos por el hipotálamo y la hipófisis, el testículo tiene un sistema de regulación local a través de secreciones paracrinas entre los distintos tipos celulares que lo forman. Es evidente que se intercambian factores de crecimiento y diferenciación entre las células de Leydig, las peritubulares y las de Sertoli. Sin embargo, las únicas comunicaciones célula-célula dentro del túbulo seminífero son las que se producen entre las células de Sertoli y las germinales o entre las mismas células germinales (figura 84-9).

Por un lado, se sabe que las funciones tubulares son moduladas por la actividad de las células intersticiales a través de su secreción androgénica; pero más recientemente, también se ha visto que los componentes de los túbulos seminíferos son capaces de influir sobre las células de Leydig alterando su capacidad esteroidogénica en consonancia con las distintas fases de la espermatogénesis. Tanto las células de Sertoli como las germinales producen sustancias que por difusión son capaces de ejercer funciones paracrinas sobre las células de Leydig (figura 84-9).

Existen además otros tipos celulares que también parecen intervenir en la regulación testicular local. A este nivel los macrófagos tienen receptores para FSH y con su estímulo podrían actuar de “emisarios” o productores de factores tipo EGF que ejercerían también un efecto estimulante sobre las células de Leydig, en especial potenciando la esteroidogénesis.

Dentro del propio túbulo, las células de Sertoli desempeñan una función más evidente ya que debido a las carencias energéticas de las células germinales, tienen que servirles de verdadera nodriza capaz de suministrar tanto metabolitos intermediarios para la glucólisis tipo lactato, como otros factores necesarios para su total desarrollo, como la transferrina, la ceruloplasmina y las somatomedinas IGF-I y II. La célula germinal posee receptores para estos productos derivados de la célula de Sertoli (receptor de transferrina, de IGF-I). Asimismo, la ABP desempeña un papel paracrino permitiendo el paso al túbulo de grandes cantidades de andrógenos.

La GHRH también se produce en las células germinales y parece regular la expresión génica en las células de Sertoli. Otros péptidos de la superfamilia del glucagon, así como sus receptores, se encuentran en el testículo, aunque su función es desconocida: el VIP se ha implicado en la modulación del papel estimulador de las gonadotropinas en la esteroidogénesis y PACAP podría participar en el control de la espermatogénesis.

Además de estos mecanismos de comunicación paracrina testicular, se han descrito otros de tipo yuxtacrino y autocrino, que pueden ser muy importantes. Como ejemplo de comunicación autocrina, el IGF-I y su receptor se localizan en las células de Sertoli, donde parecen estimular la proliferación celular, la producción de lactato y la secreción del activador del plasminógeno.

Por otro lado, existen datos que sugieren la necesidad de una forma de SCF unido a la membrana para la maduración normal de las células germinales, lo que hablaría en favor de un modo de interacción yuxtacrino.

En conjunto, la función testicular no debe verse sólo como resultado del control hipotálamo-hipofisario a través de LH y FSH, sino como un fenómeno mucho más complejo en el que la regulación local tiene un alto peso específico.