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Regulación hipofisaria: gonadotropinas
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Las acciones biológicas de las gonadotropinas en el varón fueron demostradas por primera vez en 1930, al observar que la hipofisectomía era capaz de impedir el desarrollo testicular cuando se realizaba en animales inmaduros y que estos efectos podían evitarse o hacerse reversibles si diariamente se implantaba tejido hipofisario fresco. Sin embargo, pasaron varias décadas antes de que se estableciera la naturaleza exacta de las gonadotropinas y su modo de actuar sobre el testículo.
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Tanto la LH (hormona luteinizante) como la FSH (hormona foliculoestimulante) se producen en células basófilas de la hipófisis anterior, y entre ambas controlan la función de las gónadas masculinas y femeninas estimulando por una parte, la maduración y liberación de los correspondientes gametos (gametogénesis) y por otra, la producción y secreción de las hormonas sexuales (esteroidogénesis).
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La estructura molecular en subunidades de la LH y la FSH es muy similar a la de la TSH (hormona tiroestimulante) y la hCG (gonadotropina coriónica humana). Químicamente son glucoproteínas constituidas por dos cadenas: las subunidades α y β, fuertemente unidas por enlaces no covalentes. Dentro de cada especie, la subunidad α de estas cuatro hormonas es idéntica en cuanto a lo estructural con 89 aminoácidos y un peso molecular de 14 000, mientras que la subunidad β es específica de cada una de ellas y determina la función biológica de toda la molécula. La FSH tiene una subunidad β con 116 aminoácidos y un peso molecular total de 33 000; la cadena β de la LH tiene 121 aminoácidos y la molécula un peso total de 28 000. Para que exista actividad biológica es necesario que estén unidas ambas subunidades.
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Las dos subunidades son el producto de genes distintos localizados en cromosomas diferentes. El gen de la subunidad α se localiza en el cromosoma 6, está formado por cuatro exones interrumpidos por tres intrones. Los genes de todas las subunidades β se localizan en el cromosoma 19 y se componen de tres exones y dos intrones.
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Durante la traducción de las subunidades α y β en el retículo endoplásmico rugoso, del gen de la subunidad β es un paso limitante en la biosíntesis de las hormonas glucoproteicas. Más tarde, las dos subunidades se unen y las cadenas de carbohidratos comienzan a procesarse. El heterodímero se transporta hasta el aparato de Golgi donde tienen lugar modificaciones específicas en cada hormona sobre la estructura de carbohidratos.
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Acciones biológicas de LH y FSH
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Las LH y FSH actúan sobre las células diana a través de receptores específicos de alta afinidad que activan la vía de la adenilatociclasa, y en alguna medida también, la de la fosfolipasa C y la fosfolipasa A2.
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El receptor para FSH está localizado en la membrana de las células de Sertoli. Es una proteína con un peso molecular de 75 500 con tres dominios. El extracelular contiene el extremo aminoterminal y cuatro sitios de glucosilación, constituye el punto de interacción de la FSH. El dominio transmembrana lo forman siete segmentos. Por último, el dominio intracelular carboxiterminal está constituido por la porción que se une a las proteínas G estimuladoras.
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El receptor para FSH está exclusivamente presente en las células de Sertoli, sometidas a su vez a un proceso dinámico basado en las 14 etapas que constituyen la espermatogénesis en la rata (figura 84-6).
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Cabría pensar que la FSH actúa a nivel de porciones discretas del túbulo seminífero como lo hace en la rata macho, aunque se han descrito dos tipos de acciones según se trate de efectos sobre testículos inmaduros o bien sobre testículos adultos. Sobre los testículos inmaduros aumenta el número de células de Sertoli así como la longitud de los túbulos seminíferos. Sobre el testículo adulto la unión específica de FSH a su receptor provoca un cambio de forma en el complejo, que estimula los procesos ligados a proteínas G, aumentando la producción de cAMP. Esto provoca activación de la proteinquinasa A, que al actuar a través de una cadena de mensajeros estimula la producción de varias sustancias. Las más importantes son ABP e inhibina, aunque también se estimula la producción de transferrina, ceruloplasmina y lactato. Todas ellas regulan la proliferación y maduración de las células germinales. La ABP es el análogo intratesticular de la proteína plasmática SHBG. Desde el punto de vista químico, es una glucoproteína dimérica que contiene los monómeros form 1 (que no se une a concanavalina A) y form 2 (que sí se une).
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La FSH es necesaria para la síntesis inicial de ABP, pero el nivel puede mantenerse debido a las altas concentraciones de andrógenos alcanzadas tras la inducción. La ABP se secreta en el lumen de los túbulos seminíferos y allí se une específicamente a la 5α-DHT introduciéndola en el túbulo seminífero hasta el epidídimo donde se degrada. Este mecanismo mantiene altas concentraciones locales de testosterona en el túbulo seminífero y en el epidídimo, lo cual estabiliza las fluctuaciones de la secreción de esta hormona por la célula de Leydig. El complejo ABP-DHT también estimula los últimos pasos de la maduración de la espermátide e incrementa asimismo la eficacia del proceso meiótico, al intervenir aunque menos en la fase proliferativa del desarrollo de las espermatogonias (figura 84-4).
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La FSH, por tanto, estimula la espermatogénesis a través de sus acciones sobre la célula de Sertoli, que desempeña un papel muy importante, bien sea a través de la formación de sustancias energéticas como el lactato que son necesarios para el normal metabolismo de las células germinales, así como en su propio papel de citoesqueleto con participación en la producción de f-actina y vinculina que intervienen en la unión de las células de Sertoli a las germinales.
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La FSH estimula el desarrollo de las células germinales hasta la espermátide, pero si no existe testosterona, no se completan las fases finales de la espermiogénesis (figura 84-7).
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La FSH actúa también disminuyendo el ARNm del receptor para DHT, con un periodo de desensibilización que dura 16 horas aproximadamente y cuyo significado fisiológico no está del todo claro, aunque desempeña una incuestionable función en la espermatogénesis.
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El mecanismo más interesante recientemente descubierto que la FSH pone en marcha en las células de Sertoli es la producción de SCF, ligando del protooncogén c-kit presente en las células germinales inmaduras. La interacción SCF-c-kit estimula la síntesis de ADN y, por tanto, crecimiento y diferenciación en las células germinales. De esta forma parece establecerse una relación estrecha entre células de Sertoli y las células germinales masculinas que posibilita el crecimiento y diferenciación de estas últimas (figura 84-2). La espermatogénesis normal requiere transporte adecuado de vitaminas y nutrientes al túbulo seminífero y la célula germinal en desarrollo. En la célula de Sertoli se ha descubierto la presencia de receptores para vitamina D, triyodotironina y ácido retinoico que también experimentan cambios a lo largo de la onda espermatogénica. Se han descubierto proteínas ligadoras de vitamina A en las células de Sertoli y en las germinales, donde parece que facilitan el transporte del ácido retinoico hasta el núcleo, donde están los receptores que activan la transcripción específica de RNA.
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Además, por acción de la FSH sobre las células de Sertoli, se incrementa la producción de SCF que al actuar sobre el c-kit presente en la membrana de las células germinales inmaduras estimula su multiplicación, crecimiento y diferenciación. Finalmente, gracias a la biosíntesis de la ABP por parte de las células de Sertoli, el túbulo seminífero puede alcanzar las concentraciones necesarias de 5α-DHT para completar el proceso espermatogénico. Una vez completado este último, la formación de cuerpos residuales en la metamorfosis de espermátide a espermatozoide suministraría a las células de Sertoli información o material suficiente para producir inhibina/activina que regularía los niveles de FSH y también alguna función paracrina testicular.
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Además de sus acciones sobre la espermatogénesis, la FSH interviene en su propia regulación a través de la inhibina, como veremos más adelante (figura 84-6).
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La LH es responsable del desarrollo y funcionamiento de las células intersticiales de Leydig. La unión de LH a su receptor inicia una cascada de reacciones que conducen a la estimulación de la esteroidogénesis y, por último, un aumento en la producción de testosterona a través de la activación de la enzima desramificante del colesterol, de la 17 hidroxilasa y de la C17-20 liasa. Además tiene una acción morfogenética sobre las células de Leydig adaptándolas a la producción androgénica. La FSH presenta una cierta acción moduladora del receptor de LH.
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El receptor para LH se localiza en la membrana plasmática de las células de Leydig. Comparte 89% de homología con el receptor para FSH. Es una proteína de peso molecular 75 000, formada por tres dominios: el extracelular, donde interacciona la molécula de LH, presenta seis sitios de glucosilación; el dominio transmembrana formado por siete segmentos que la cruzan, y el dominio intracelular, que contiene el extremo carboxilo terminal, en el que una secuencia de seis a ocho aminoácidos es la encargada de interaccionar con las proteínas G.
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La interrelación entre la LH y los receptores en la membrana de las células de Leydig plantea una serie de interrogantes todavía no bien explicados que parecen indicar que es necesaria la pulsatilidad de LH para conseguir una máxima respuesta de la célula de Leydig. Sólo una pequeña cantidad de receptores deben estar ocupados por hormona para que la estimulación de la síntesis de testosterona sea máxima. Si se mantiene permanente el estímulo, la respuesta de la célula de Leydig puede llegar a disminuir e incluso anularse totalmente. Este proceso se denomina “desensibilización”. La alteración del propio proceso esteroidogénico se debe a que los estrógenos, producidos por la aromatización de la testosterona sintetizada, bloquearían la 17-20 liasa. Esta situación dura de 24 a 36 horas y podría interpretarse como un mecanismo de regulación local en la propia célula de Leydig para evitar una excesiva liberación de testosterona.
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La concentración plasmática de testosterona es resultado de la influencia de la LH sobre las células de Leydig; a su vez el nivel de testosterona alcanzado ejerce una acción de feedback negativo sobre la LH. La administración de dosis elevadas de testosterona o sus derivados reduce la concentración plasmática de LH y en mucho menor medida la de FSH. Por otro lado, los sujetos con oligospermia o azoospermia presentan niveles elevados de FSH en el plasma, mientras se mantienen normales los niveles de LH y testosterona. La concentración de la FSH es, por tanto, más elevada cuanto más baja es la cuenta espermática, y más importante aún si la maduración espermática está detenida antes de la diferenciación a espermátide.
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Los niveles de gonadotropinas presentan valores prácticamente estables desde los 15 hasta los 65 años de la LH, y hasta los 55 de la FSH, a partir de cuyas edades se aumentan de manera significativa los valores plasmáticos de ambas, en especial de FSH.
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Tanto la LH como la FSH presentan una secreción pulsátil en el hombre con un pico aproximadamente cada hora y media o dos horas. Esta secreción pulsátil se inicia desde la pubertad y en el inicio es un fenómeno exclusivamente nocturno. A medida que avanza el desarrollo puberal esta pulsatilidad se extiende también a las horas diurnas, y es consecuencia directa de la secreción pulsátil hipotalámica de LHRH, ya que la gónada no parece ser indispensable para la adquisición de este patrón de secreción pulsátil.
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Acción de inhibina y activina sobre LH y FSH
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Las inhibinas y las activinas son los miembros más conocidos de una superfamilia de numerosos factores de crecimiento y diferenciación, la familia del factor de crecimiento transformador-beta (TGF-β, transforming growth factor-β). Estas moléculas tienen una estructura común y vías de señalización interdependientes.
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Las inhibinas y activinas son glucoproteínas diméricas que se definen por su acción principal sobre las células gonadotropas hipofisarias: las activinas estimulan la secreción de FSH y las inhibinas la reprimen. Las inhibinas son heterodímeros peptídicos, constituidos por dos subunidades: una α y una β, unidas por puentes disulfuro. Las activinas, por otro lado, son homodímeros de la subunidad β.
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Las células gonadotropas hipofisarias son la principal diana de activinas e inhibinas. La vía de transducción de estos péptidos pasa por receptores serina/treonina cinasa con un solo dominio transmembrana. La activina se une a un receptor extracelular (ActRII) que recluta a otro receptor (de tipo I) y el complejo induce una cascada de fosforilación de mediadores intracelulares, las proteínas S-MAD. El complejo formado con las S-MAD padece una translocación nuclear y actúa a nivel de genes diana. Se desconoce si la acción se desarrolla sobre el promotor del gen de la FSH-β o por intermediación de otra molécula. En lo que se refiere a la inhibina, existen numerosas hipótesis. Hasta hoy no se conoce con certeza el mecanismo de acción de la inhibina. Ésta podría actuar impidiendo la dimerización de los receptores de la activina, o se podría unir a un receptor específico de membrana para inhibir la interacción de los complejos S-MAD, o incluso activar otro gen (véase capítulo 69).
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En el caso del hombre, las dos subunidades de la inhibina son sintetizadas por los testículos. Antes de la pubertad su secreción ocurre únicamente en las células de Sertoli, mientras que en el individuo adulto su secreción aún permanece discutida. Hasta ahora se creía que la inhibina se sintetizaba sólo en las células de Sertoli y que su secreción se estimulaba por células en un estado avanzado de la espermatogénesis, aunque ahora existen algunos datos contradictorios.
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En el hombre, durante los 3 a 6 primeros meses de vida los niveles de FSH son directamente proporcionales con los de inhibina, por lo que ésta no depende de la FSH en este periodo. Sin embargo, durante la maduración hasta la pubertad, la relación entre FSH e inhibina es inversamente proporcional, tal como se observa en el individuo adulto. De hecho, la FSH es el mayor regulador de la secreción de inhibina en el hombre adulto. De todas formas, hay que recordar que la inhibina es, por otro lado, uno de los principales implicados en el proceso de retrocontrol inhibitorio de la secreción hipofisaria de FSH.
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Por último, cabe señalar que el ritmo de secreción de la inhibina es nictemeral: es máximo por la mañana y decrece paulatinamente hasta alcanzar un mínimo al final del mediodía.
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La activina, por otro lado, estimula la secreción de FSH de forma paracrina o autocrina en las células gonadotropas hipofisarias, y sus niveles plasmáticos son prácticamente estables a lo largo de la vida.
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Numerosos tejidos sintetizan las activinas, pero en el hombre se ha demostrado su síntesis únicamente a nivel hipofisario y de las células de Sertoli. Se han encontrado receptores para la activina sobre los espermatocitos y sobre las espermátides. El papel de las activinas sobre las mitocondrias durante la espermatogénesis es significativo y de gran interés.
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Regulación hipotalámica
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La secreción de gonadotropinas se encuentra a su vez regulada por la secreción de una hormona hipotalámica, la GnRH o LHRH (hormona liberadora de gonadotropinas) que por vía portal hipotálamo hipofisaria alcanza la hipófisis anterior estimulando la síntesis y secreción de LH y FSH.
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El gen de la GnRH tiene un tamaño aproximado de 4.5 kb y está compuesto por cuatro exones y tres intrones. En el cerebro de los vertebrados, las neuronas de la GnRH se localizan en el bulbo olfatorio accesorio, en el tubérculo olfatorio, en el núcleo y tracto de la banda diagonal, en las áreas preóptica y septal, en el órgano vasculoso de la lámina terminal, en el hipotálamo y en la eminencia media. La morfología de los cuerpos neuronales de la GnRH es similar en todas las especies de vertebrados. Los cuerpos celulares están dispersos, pero interconectados por fibras axónicas y dendríticas. Las fibras de la GnRH se dirigen hacia la eminencia media siguiendo tres vías: periventricular, lateral y subquiasmática; y terminan en la zona neurovascular donde contactan con la lámina basal. La GnRH secretada en esta región entra en los capilares fenestrados que forman el sistema porta y es transportada a la hipófisis anterior.
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Durante el desarrollo, las neuronas de la GnRH sufren un proceso migratorio desde la placa olfatoria hasta el área preóptica e hipotálamo. Hay variación en la distribución de las neuronas de la GnRH entre las distintas especies. Las neuronas productoras de GnRH están a su vez sometidas a control por parte de las productoras de una familia de péptidos denominadas KISS peptinas que derivan del gen KISS-1. Se producen fundamentalmente en el núcleo arcuato y actúan a través del receptor de membrana unido a proteínas G denominado GPR 54. Por su parte, estas KISS peptinas están moduladas por los niveles de leptina que procede de la grasa, y que supone en la pubertad la señal de puesta en marcha del eje reproductor cuando se alcanza una reserva de grasa determinada.
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Síntesis y secreción de la GnRH
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La pro-GnRH se localiza principalmente en los cuerpos neuronales, mientras la GnRH lo hace en fibras y en terminales nerviosas. El GAP (péptido asociado a la GnRH) y la GnRH proceden del procesamiento proteolítico de la pro-GnRH y ocupan un compartimiento similar dentro de las neuronas. El precursor de la GnRH se localiza de preferencia en los cuerpos neuronales, donde se inicia el procesamiento de la molécula dando lugar a GnRH y GAP. La LHRH tiene una vida media de muy pocos minutos, por lo cual el control que ejerce sobre el eje hipotálamo-hipófiso-testicular depende de su secreción pulsátil en virtud de una serie de interrelaciones con otras neurohormonas, con los esteroides sexuales, con las gonadotropinas hipofisarias y con los neurotransmisores del sistema nervioso central.
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Estas interrelaciones se establecen en función de mecanismos de feedback tanto positivos como negativos de los que se han descrito tres tipos: un feedback largo, entre GnRH y esteroides gonadales; un feedback corto, entre GnRH y gonadotropinas, y un feedback ultracorto, entre GnRH y su propia secreción modulada a través de los neurotransmisores potencialmente involucrados que incluyen: dopamina (DA), noradrenalina (NA), serotonina, melatonina, prostaglandinas, endorfinas, óxido nítrico y aminoácidos excitatorios.
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El generador hipotalámico de pulsos
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El patrón de secreción de la GnRH a los capilares del sistema portal hipofisario es fiel reflejo de su sistema de control neural, que supone una serie de descargas periódicas moduladas tanto en amplitud como en frecuencia. Estas descargas, las cuales pueden ser observadas de manera electrofisiológica, se correlacionan con el patrón pulsátil de secreción de LH y han supuesto la base para desarrollar el concepto de “generador hipotalámico de pulsos”. Cada pico de LH se ve precedido en 2 a 5 minutos por una descarga de las neuronas del núcleo arcuato. Si se destruye esta área hipotalámica se elimina la secreción pulsátil de gonadotropinas. Por otro lado, la estimulación eléctrica del mismo determina de nuevo la inducción de pulsos de LH (figura 84-8). La activación de estas neuronas parece tener lugar a través de KISS peptinas que actúan a través del receptor GPR 54 para estimular la secreción de LHRH. Otro elemento que actúa es la leptina, capaz de regular la secreción de las KISS peptinas.
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De esta forma se establece un circuito donde la mayoría de las señales periféricas incluyendo las hormonas sexuales y los reguladores metabólicos actuarían sobre las células productoras de KISS peptinas del núcleo arcuato que a su vez regulan las neuronas GnRHérgicas para poner en marcha el eje testicular. En el varón prácticamente todas las KISS peptinas se encuentran en el núcleo arcuato, mientras que en las mujeres también se encuentran en el área preóptica donde desempeñan un importante papel en la regulación cíclica de gonadotropinas.
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El efecto de las catecolaminas, los esteroides sexuales y los componentes del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal modifican la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH a través de la interacción con el generador hipotálamico de pulsos, que está formado por una agrupación de neuronas que “disparan” de manera periódica un tren de potenciales de acción de alta frecuencia y que culminan en la neurosecreción de un pulso de GnRH.
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La testosterona puede retardar la actividad del generador hipotalámico de pulsos y, por lo tanto, disminuir la secreción de la LH, aunque también se ha descrito que puede disminuir la capacidad de respuesta de la hipófisis al decapéptido de la misma forma que lo hacen los estrógenos.
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En resumen, estos son los principales efectos de varios elementos que actúan sobre la KISS peptina primero y ésta a su vez sobre la GnRH:
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Noradrenalina. Estimula la liberación de GnRH, aumentando su frecuencia de descarga.
Dopamina. Inhibe la producción hipotalámica de GnRH, lo cual a su vez disminuye la secreción de LH. Su acción se ejerce a través de contactos axo-axónicos entre las neuronas productoras de GnRH y los axones de las neuronas dopaminérgicas, ejerciendo esta última una acción negativa sobre las primeras.
Endorfinas. Aparte de los neurotransmisores mencionados, los opiáceos endógenos tienen también un efecto de tipo negativo sobre las gonadotropinas. La beta endorfina es capaz de bloquear la secreción de LH y FSH.
Óxido nítrico. Es un agente neuroactivo involucrado en el control de la función hipotalámica y, más concretamente, de la función reproductora.
Aminoácidos excitatorios. Se encuentran ampliamente distribuidos por el SNC y de manera concreta en los núcleos hipotalámicos, donde desempeñan un importante papel estimulante de los procesos reproductivos a través de la modulación de la GnRH.
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Regulación de gonadotropinas por LHRH
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La GnRH regula la secreción de LH y FSH no de forma tradicional, esto es a más hormona más acción, sino a través de la modificación de su frecuencia de pulsos. De esta manera, consigue no sólo incrementar o disminuir los niveles de ambas gonadotropinas, sino que es capaz de controlar por separado LH y FSH. Si se administra GnRH en forma intravenosa a razón de un pulso de 10 a 20 µg cada hora, se mantienen los niveles de LH y FSH en un varón con su función hipotalámica alterada; sin embargo, si se incrementa la frecuencia de administración a 5 o más pulsos por hora, o incluso se administra de manera continua, ambas gonadotropinas disminuyen al cabo de varios días. Al parecer ocurre un fenómeno denominado de regulación negativa de receptores (down regulation) a nivel de las células gonadotropas hipofisarias, que las hace insensibles al estímulo con GnRH. Por el contrario, si se disminuye la frecuencia de administración de GnRH a un pulso cada 3 o 5 horas hay una disminución neta de los niveles de LH con una subida al menos relativa de los niveles plasmáticos de FSH.
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La secreción fisiológicamente pulsátil de GnRH a nivel hipotalámico es capaz de desencadenar en las células gonadotropas de la hipófisis la liberación de LH y FSH. Sin embargo, la magnitud de la respuesta es proporcional al ambiente hormonal de esteroides sexuales y a los niveles de inhibina. La respuesta de LH y FSH a los pulsos de GnRH aumenta en presencia de activina. Estos datos demuestran que GnRH y activina interaccionan para facilitar la liberación de gonadotropinas.
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La GnRH no sólo estimula la secreción de LH y FSH, sino también su síntesis. Su mecanismo de acción sobre las células adenohipofisarias se ejerce a través de receptores de membrana localizados en las células gonadotropas. Los receptores para LHRH se encuentran además sometidos a regulación negativa por parte de la inhibina y a un cierto efecto estimulante por parte de la activina.
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Desde un punto de vista molecular, los pulsos cada 30 minutos de LHRH estimulan los tres tipos de subunidades de gonadotropinas (α, LH-β y FSH-β), mientras que una frecuencia más alta estimula fundamentalmente la subunidad α, y una frecuencia lenta lo hace sólo sobre la FSH-β. La subunidad α mantiene su estímulo incluso con administraciones continuas de GnRH, mientras que las dos subunidades β necesitan una administración pulsátil.
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Mecanismos de feedback hipotálamo-hipófiso-testiculares
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Los mecanismos fundamentales de regulación entre las gonadotropinas y la GnRH y los productos de secreción testicular siguen el principio de la retroalimentación negativa. Cuando bajan los niveles de T disminuye su efecto inhibitorio sobre el hipotálamo y se aumenta la secreción de KISS peptinas que estimulan a la GnRH que a su vez estimula las gonadotropinas. La LH aumentada producirá una elevación de los niveles de T. La testosterona reduce la frecuencia de pulsos de GnRH, lo cual modula el sistema opiáceo y disminuye las KISS peptinas.
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La secreción de FSH adenohipofisaria se regula fundamentalmente por el sistema inhibina/activina que tiene una acción selectiva a nivel hipofisario: la primera disminuye los niveles de FSH tanto basales como tras estímulo con GnRH, sin modificar los niveles de LH, y la segunda ejerce un efecto contrario. A concentraciones mayores, la inhibina reduce el contenido hipofisario de FSH y LH e inhibe la secreción de ambas hormonas inducida por GnRH.
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Regulación paracrina testicular
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Además de los controles ejercidos por el hipotálamo y la hipófisis, el testículo tiene un sistema de regulación local a través de secreciones paracrinas entre los distintos tipos celulares que lo forman. Es evidente que se intercambian factores de crecimiento y diferenciación entre las células de Leydig, las peritubulares y las de Sertoli. Sin embargo, las únicas comunicaciones célula-célula dentro del túbulo seminífero son las que se producen entre las células de Sertoli y las germinales o entre las mismas células germinales (figura 84-9).
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Por un lado, se sabe que las funciones tubulares son moduladas por la actividad de las células intersticiales a través de su secreción androgénica; pero más recientemente, también se ha visto que los componentes de los túbulos seminíferos son capaces de influir sobre las células de Leydig alterando su capacidad esteroidogénica en consonancia con las distintas fases de la espermatogénesis. Tanto las células de Sertoli como las germinales producen sustancias que por difusión son capaces de ejercer funciones paracrinas sobre las células de Leydig (figura 84-9).
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Existen además otros tipos celulares que también parecen intervenir en la regulación testicular local. A este nivel los macrófagos tienen receptores para FSH y con su estímulo podrían actuar de “emisarios” o productores de factores tipo EGF que ejercerían también un efecto estimulante sobre las células de Leydig, en especial potenciando la esteroidogénesis.
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Dentro del propio túbulo, las células de Sertoli desempeñan una función más evidente ya que debido a las carencias energéticas de las células germinales, tienen que servirles de verdadera nodriza capaz de suministrar tanto metabolitos intermediarios para la glucólisis tipo lactato, como otros factores necesarios para su total desarrollo, como la transferrina, la ceruloplasmina y las somatomedinas IGF-I y II. La célula germinal posee receptores para estos productos derivados de la célula de Sertoli (receptor de transferrina, de IGF-I). Asimismo, la ABP desempeña un papel paracrino permitiendo el paso al túbulo de grandes cantidades de andrógenos.
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La GHRH también se produce en las células germinales y parece regular la expresión génica en las células de Sertoli. Otros péptidos de la superfamilia del glucagon, así como sus receptores, se encuentran en el testículo, aunque su función es desconocida: el VIP se ha implicado en la modulación del papel estimulador de las gonadotropinas en la esteroidogénesis y PACAP podría participar en el control de la espermatogénesis.
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Además de estos mecanismos de comunicación paracrina testicular, se han descrito otros de tipo yuxtacrino y autocrino, que pueden ser muy importantes. Como ejemplo de comunicación autocrina, el IGF-I y su receptor se localizan en las células de Sertoli, donde parecen estimular la proliferación celular, la producción de lactato y la secreción del activador del plasminógeno.
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Por otro lado, existen datos que sugieren la necesidad de una forma de SCF unido a la membrana para la maduración normal de las células germinales, lo que hablaría en favor de un modo de interacción yuxtacrino.
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En conjunto, la función testicular no debe verse sólo como resultado del control hipotálamo-hipofisario a través de LH y FSH, sino como un fenómeno mucho más complejo en el que la regulación local tiene un alto peso específico.