Capítulo 85: Fisiología de la gestación

El proceso de la gestación es uno de los logros más complejos y fascinantes de la evolución animal. Una glándula temporal, la placenta, a través de su producción hormonal controla y coordina la fisiología materna y fetal. En los mamíferos, la gran inversión fisiológica que realiza el organismo materno en sus crías contrasta con lo que sucede en peces e invertebrados inferiores, en los que incluso la inseminación y la fertilización tienen lugar después de que los huevos sean expulsados de la hembra. El éxito de la condición vivípara depende de la existencia de mecanismos que modifiquen la fisiología materna para asegurar la nutrición fetal dentro del útero. La placenta mantiene el útero grávido quiescente, constituye un filtro selectivo y es además un órgano endocrino de gran complejidad y competencia.

La condición vivípara implica también la interrupción de este sistema de intercambio cuando se ha completado el desarrollo fetal mediante el proceso del parto, que posee su propia homeostasis, para minimizar los riesgos para la madre y el feto. En animales superiores, los individuos de la nueva generación son al nacer incapaces de sostener una vida independiente, de forma que el proceso reproductor continúa más allá de la gestación, con la lactancia y el desarrollo de pautas de conducta maternal.

Las fases iniciales de la gestación (la fecundación, la fertilización y la implantación) están sincronizadas con el ciclo menstrual (figura 85-1). Los estrógenos producidos en la fase folicular tardía estimulan la maduración meiótica del ovocito y la descarga ovulatoria de hormona luteinizante (LH). Después de la ovulación el complejo cúmulo-ovocito transita a las trompas de Falopio.

Durante el coito se eyaculan unos 3.5 mL de semen, que contienen unos 120 millones/mL de espermatozoides. El proceso de fecundación comienza con el transporte de estos gametos masculinos desde la vagina hasta la porción distal de la trompa de Falopio, donde puede tener lugar su unión al gameto femenino. Poco tiempo después del coito entre 50 y 100 espermatozoides llegan a la región de las trompas de Falopio donde se encuentra el óvulo. En los 5 a 15 minutos siguientes a la inseminación vaginal se pueden encontrar espermatozoides en el istmo uterotubárico. El movimiento de los espermatozoides es tan lento (0.1 a 3 mm/min) y su transporte vagina-oviducto es tan rápido (cinco minutos), que no podría explicar por sí solo su transporte. La actividad contráctil del músculo liso y el movimiento de los cilios del tracto femenino favorecen el tránsito. Ambas actividades están bajo control hormonal; las contracciones del útero y de las trompas de Falopio son estimuladas por las prostaglandinas del líquido seminal y por la oxitocina liberada durante el orgasmo femenino.

La eficacia del sistema es máxima en torno al periodo ovulatorio. El moco del cuello uterino es un hidrogel, de estructura micelar compleja, que funciona como un filtro selectivo para el esperma: sólo los espermatozoides normales y móviles logran cruzarlo y progresan hacia las porciones superiores del tracto femenino. Los estrógenos favorecen una secreción alcalina y de baja intensidad que facilita el tránsito de los espermatozoides a medida que sus niveles se elevan al aproximarse la ovulación. La secreción cervical estimulada por la progesterona es escasa y viscosa, de difícil penetrabilidad, esta barrera mucosa caracteriza la fase luteínica. Algunos espermatozoides pueden mantenerse en las criptas endocervicales, que actuarían así como depósitos de gametos, y constituir una fuente de espermatozoides que puede alcanzar el tracto superior femenino en un tiempo posterior. Se han encontrado espermatozoides en el moco cervical hasta ocho días después de un contacto sexual o de una inseminación artificial. Si se considera que el óvulo tiene una viabilidad limitada, una liberación constante de espermatozoides desde las criptas cervicales aumenta las posibilidades de fecundación.

Los espermatozoides de los mamíferos, madurados en el epidídimo y eyaculados, carecen de capacidad para fertilizar el óvulo. Los espermatozoides sufren algunos cambios funcionales en el tracto femenino, que se denominan de forma colectiva capacitación. El semen contiene factores estabilizantes o que incapacitan, los cuales deben ser eliminados para que el espermatozoide pueda interaccionar con el óvulo. En las especies en las que los espermatozoides son depositados en la vagina, la capacitación comienza en el tránsito del cuello uterino y se completa en el útero y oviducto de una forma secuencial. Se trata de un proceso reversible y puede reproducirse in vitro, con medios químicos específicos. Durante esta habilitación no existen cambios morfológicos evidentes; los cambios funcionales suponen modificaciones en el patrón de motilidad y aumento en el consumo de oxígeno y en la actividad glucolítica. Se produce también fluidificación de la membrana celular por pérdida y modificación de sus proteínas y lípidos; la membrana celular expuesta en forma directa al ambiente capacitante es la estructura que se modifica más. Como resultado de la capacitación ocurre un incremento significativo de la permeabilidad al calcio.

Es el proceso de unión de los gametos masculino y femenino con la recombinación de material genético que dará lugar a un nuevo individuo. A partir de la fertilización se inicia el desarrollo embrionario (figura 85-2). Se considera de forma secuencial:

1. Penetración del cúmulo de células foliculares por los espermatozoides. Las hialuronidasas de la membrana del espermatozoide digieren la matriz extracelular del cúmulo, para acceder a la membrana pelúcida que rodea al ovocito. Esta zona posee una estructura molecular compleja, formada por mucinas y glucoproteínas (ZP1, 2 y 3).

2. Los espermatozoides se fijan mediante receptores específicos a las moléculas de la zona pelúcida. La interacción espermatozoide-ZP3 induce la llamada “reacción acrosómica”. El acrosoma es un engrosamiento de la membrana en forma de capucha que cubre la porción anterior del núcleo del espermatozoide. Desde el punto de vista funcional es una vesícula secretora que contiene enzimas hidrolíticas necesarias para atravesar la zona pelúcida (figura 85-3). Durante la reacción acrosómica, el aumento de calcio intracelular induce la aparición de numerosos puntos de fusión entre la membrana interna y externa del acrosoma, lo que produce áreas de ruptura través de las cuales se libera el contenido acrosómico (acrosina, neuraminidasa y esterasas). La zona pelúcida se digiere de forma local y el espermatozoide la atraviesa en dirección al óvulo. La penetración a través de ella sólo se realiza si los gametos masculino y femenino pertenecen a la misma especie. La eliminación in vitro de la zona pelúcida posibilita la fertilización del óvulo por espermatozoides de especies diferentes.

3. Se produce la fusión de las membranas del óvulo y del espermatozoide a través de receptores específicos. Pequeñas proyecciones de la superficie del óvulo y la región posterior de la cabeza del espermatozoide se fusionan y el contenido del espermatozoide penetra en el óvulo. La membrana celular y otros orgánulos del espermatozoide permanecen fuera del gameto femenino. Las mitocondrias no penetran en el óvulo y las que lo hacen serán digeridas en forma activa. Una vez dentro del óvulo se produce la disolución del ADN del espermatozoide y se forma el pronúcleo masculino con un número haploide de cromosomas.

4. La unión de las membranas de los dos gametos y la entrada del espermatozoide, inician un ciclo de transmisión de señales en las que el aumento de calcio citosólico parece ser el interruptor principal. Esta señal induce un proceso de activación del óvulo. El resultado es doble, el ovocito reasume la segunda división meiótica y tiene lugar la llamada reacción cortical. Esta reacción supone la exocitosis de los gránulos corticales, que se encuentran en la zona externa del óvulo. Las enzimas contenidas en estos gránulos modifican la estructura de la cubierta glucoproteica de la zona pelúcida, que se hace impermeable a otros espermatozoides. El proceso previene la entrada al óvulo de más de un espermatozoide, lo que se conoce como polispermia y, en consecuencia, la poliploidía.

5. El óvulo activado completa la segunda metafase meiótica y pasa con rapidez a la anafase, pues produce el segundo corpúsculo polar. El núcleo del ovocito contiene un número haploide de cromosomas no duplicados. Cuando estos cromosomas se reducen, el núcleo de este óvulo maduro se denomina pronúcleo femenino.

6. El material nuclear de ambos gametos se reorganiza. Un centrosoma, aportado por el espermatozoide, se convierte en un centro organizador de microtúbulos. Los pronúcleos masculino y femenino migran al centro del óvulo, aumentan de tamaño y entran en contacto al perder sus membranas. Esta fusión de los gametos se denomina singamia. El resultado es la formación del cigoto, con una dotación diploide de cromosomas.

El embrión se implanta o anida cuando adquiere una posición fija y establece contacto físico con el organismo materno. La implantación es uno de los pasos críticos en el proceso del embarazo: sólo puede iniciarse cuando el embrión y el endometrio han alcanzado un estado preciso de sincronización; por eso se habla de una ventana temporal de receptividad, fuera de la cual la implantación no puede tener lugar. El periodo de receptividad uterina para la implantación es breve, unos 4 a 7 días después de la ovulación; un periodo refractario sigue a esta fase de receptividad. Los procesos que tienen lugar entre la fecundación y la implantación tardan unos 6 días en completarse, de forma que la implantación tiene lugar hacia los días 22 a 24 del ciclo menstrual. El ovario está en la fase lútea y hay niveles elevados de progesterona. Esta hormona mantiene al endometrio con su espesor máximo, con secreción activa y con gran capacidad de adherencia. La progesterona induce esta fase receptiva en el endometrio o “ventana de receptividad” que se asocia con un aumento de expresión de proteínas de adhesión (integrinas, cadherinas) y una menor expresión de proteínas antiadherentes (mucinas) en las células endometriales. El epitelio endometrial exhibe unas extensiones digitiformes, llamadas pinópodos, de gran adhesividad.

La primera semana de la embriogénesis se producen dentro del lumen de la trompa y el útero las divisiones del cigoto que son mitóticas. En los seres humanos, la primera división mitótica ocurre al día siguiente de la fertilización y da lugar a un estadio de dos blastómeros. Las divisiones siguientes ocurren a velocidades progresivas mayores. De modo paralelo, las células resultantes se reducen en forma gradual. A los tres días, el conjunto de unas 16 células forma una estructura redondeada —la mórula— encapsulada en la membrana pelúcida. El embrión en desarrollo recibe el nombre de blastocisto (figura 85-3). Las células externas de la mórula se compactan y transportan líquido al interior de la masa embrionaria. Durante los días 4 y 5 se crea una cavidad líquida que converge con la única vesícula, el blastocele o cavidad del blastocisto. El blastocisto se compone de dos subpoblaciones celulares: una masa celular excéntrica, situada en un polo del blastocele, llamada embrioblasto o masa interna. El embrioblasto en su desarrollo dará lugar a las estructuras del nuevo organismo. La otra subpoblación es el trofoblasto externo, a modo de esfera hueca que tapiza al blastocele y al embrioblasto. Estas células están implicadas en el proceso de anclaje a las estructuras maternas y son los precursores de la placenta.

A los 6 a 7 días de la fertilización, el blastocisto llega a la cavidad uterina. Antes de iniciarse la implantación, la zona pelúcida que rodea al blastocisto degenera. Las proteasas liberadas por el trofoblasto y otros mediadores endometriales (entre ellos la plasmina) inducen la lisis de la envuelta pelúcida. Este proceso se denomina “eclosión del embrión”. La implantación tiene lugar en tres fases: aposición, adhesión e invasión (figura 85-4). El primer contacto o aposición trofoblasto-endometrio tiene lugar en una cripta endometrial, en los puntos donde la membrana pelúcida ha sido lisada. Durante la adhesión se establece un contacto tipo ligando-receptor entre la membrana de las células trofoblásticas y las distintas proteínas del epitelio endometrial y de la matriz extracelular. Estas interacciones conducen a cambios en las células endometriales y en las trofoblásticas y tiene lugar la fase de invasión. La adhesión induce una rápida proliferación de las células trofoblásticas que se dividen en dos capas: una interna llamada citotrofoblasto, en estrecha proximidad con las células de la masa interna, y otra externa conocida como sincitiotrofoblasto. Cada una de estas capas tiene una función distinta: el citotrofoblasto contribuye a la nutrición de las células embrionarias en división. El sincitiotrofoblasto es la parte invasiva. Se trata de una masa con múltiples núcleos sin demarcaciones celulares, que protruye y se abre camino en el estroma uterino, que disocia las células endometriales y degrada la matriz extracelular por efecto de mediadores como el factor de necrosis tumoral beta (TNF-β), varios tipos de metaloproteasas y de otras enzimas hidrolíticas. Este tipo de implantación es una de las más invasivas, dentro de los mamíferos con placenta. Se denomina anidación hemocorial y garantiza un contacto íntimo entre el embrión y la sangre materna. Se produce una interrelación estrecha entre las células trofoblásticas próximas a los capilares y la porción del epitelio endometrial. En condiciones normales, el desplazamiento del embrión en fase de implantación no llega al miometrio.

El blastocisto queda así localizado en el interior de la pared endometrial. En el punto de penetración, las células endometriales crecen y cierran el estigma de la pared, en principio con un tapón de fibrina y después con una capa de células epiteliales. En esta fase el embrión humano tiene 13 días y queda englobado en una fina capa endometrial, la decidua capsular. En la mujer, la mayor parte de los puntos de implantación se localiza en la línea media de las paredes posterior y, en menor proporción, anterior del útero. Cuando la implantación tiene lugar en otras áreas, el desarrollo suele ser anormal. La implantación cerca del cuello uterino conduce a una situación denominada placenta previa, con complicaciones en el parto. A veces la implantación tiene lugar fuera del útero; es el denominado embarazo ectópico (1 a 2%). Las alteraciones en la receptividad uterina o las que afectan al normal desarrollo del cigoto impiden la implantación. En la especie humana se calcula que 40% de los óvulos fecundados se elimina por fallos en la implantación.

Cuerpo lúteo de gestación

Durante los ciclos no fértiles, el cuerpo lúteo involuciona y el descenso en los niveles de progesterona provoca la hemorragia menstrual. Si hay fecundación, la secreción lútea de progesterona y de estrógenos debe mantenerse para garantizar la viabilidad del blastocisto implantado. En los primates sólo se requiere secreción lútea durante el inicio de la gestación, ya que la placenta asume después una secreción esteroidogénica. El propio cigoto en proceso de división y, después, la porción trofoblástica del blastocisto son los responsables de generar la señal luteotrófica: se trata de una hormona proteica, la gonadotropina coriónica humana (hCG; human chorionic gonadotropin), similar a la LH (véase capítulo 83). La hCG es esencial para mantener el progreso embrionario preimplantación y posimplantación. Esta gonadotropina prolonga la actividad del cuerpo lúteo y mantiene la secreción ovárica de progesterona, hasta que la producción placentaria de esteroides hace innecesaria la presencia del cuerpo lúteo. Esta hormona se detecta en orina y suero materno pocos días después de la fecundación.

Decidualización

La decidua es el endometrio especializado de la gestación. La respuesta materna a la implantación es una transformación del estroma endometrial llamada decidualización. Se trata de una consolidación de la fase secretora del útero: se produce un aumento en la permeabilidad de los capilares uterinos con extravasación de líquido y macromoléculas. Las células aumentan de tamaño por acumulación de glucógeno y lípidos, posteriormente proliferan. La decidua actúa como fuente de nutrientes para el embrión hasta que se completan las conexiones vasculares fetomaternas. A partir de su formación, la decidua proporciona una barrera mecánica e inmunitaria; regula la actividad de las enzimas hidrolíticas del sincitiotrofoblasto. Se distinguen la decidua basal, o decidua basalis (por debajo del embrión implantado), la decidua capsular, o decidua capsularis (capa que se hace prominente y rodea al embrión), y la decidua parietal, o decidua parietalis, que cubre el resto de la superficie uterina (figura 85-7). El blastocisto es el principal promotor de la decidualización, pero la inducción artificial de decidualización mediante estímulos químicos o mecánicos demuestra el papel activo del útero en este proceso.

Las células deciduales liberan mediadores paracrinos y endocrinos diversos. La producción de prolactina es una de las más precoces, ya que se detecta en el endometrio durante el periodo de implantación, los niveles se elevan con posterioridad en respuesta a la hCG y a la progesterona y se mantienen elevados entre las semanas 10-20 de gestación. Esta secreción parece independiente del control dopaminérgico. La prolactina decidual se disemina por las membranas fetales y regula el flujo de fluidos y electrólitos a través de ellas. Un efecto específico es el de reducir la permeabilidad del amnios en dirección feto a madre.

Las células deciduales liberan cortisol en respuesta a la hCG. Estos niveles elevados de cortisol contribuyen a la inmunotolerancia, al deprimir la respuesta inmune materna.

La relaxina es una hormona de estructura similar a la insulina, producida por el tejido decidual y por la placenta. Los receptores de este péptido se encuentran en la musculatura lisa y sobre el tejido conjuntivo del útero. La relaxina contribuye a mantener la quiescencia uterina. En los últimos estadios del embarazo, su efecto se asocia con el ablandamiento del cuello uterino y con un aumento de movilidad en las estructuras articulares del canal del parto. Otros lugares de producción de relaxina son el cuerpo lúteo, la próstata. No se conoce ninguna alteración por aumento o deficiencia de relaxina, aunque en la actualidad aparece relacionada con los cuadros de fibromialgia.

Inmunorregulación

El blastocisto se incorpora al útero y logra sobrevivir en éste, a pesar de poseer antígenos extraños para la madre. Varios factores actúan de forma sinérgica y evitan el reconocimiento antigénico del “injerto fetal” y el rechazo del blastocisto implantado. La tolerancia inmunológica parece deberse a que el trofoblasto presenta una ausencia de expresión antigénica; no expresa los genes MHC de las clases I y II, pues en su lugar expresa HLA-G, un gen no polimórfico (véanse capítulos 24 y 25). De modo que no se producen anticuerpos contra las proteínas fetales. La secreción de varios factores inmunosupresores por el blastocisto también contribuye a la inmunotolerancia. De estos mediadores, el más relevante es la hCG. Su acción es doble, ya que estimula la liberación de progesterona que también actúa como inmunosupresor sobre la madre. Estos efectos se refuerzan por acción del cortisol liberado por las células deciduales. En la mujer gestante, se inhibe la proliferación de linfocitos T y se observa una reducción de los anticuerpos circulantes. Durante el embarazo disminuye la concentración de anticuerpos antitiroideos en la circulación de las mujeres con enfermedad de Graves y con frecuencia se hacen eutiroideas hasta que termina el embarazo.

Durante el embarazo también se liberan agentes inmunosupresores específicos. En la orina de la mujer se detecta, poco después de la fertilización, un péptido denominado factor precoz del embarazo (EPF, early pregnancy factor). En animales de laboratorio, se detecta este mediador a las 6 u 8 horas del apareamiento. Se trata de una molécula sintetizada por el tracto reproductor de la hembra gestante en respuesta a alguna señal precoz del cigoto o del blastocisto. En humanos, el EPF está formado por dos componentes, uno de origen oviductal y otro de origen ovárico, ambos carecen de actividad de forma aislada. El EPF tiene un efecto inmunosupresor sobre la actividad de los linfocitos. Dada su temprana aparición, y su constancia, se ha propuesto la detección de EPF como prueba diagnóstica para el embarazo.

Formación de la placenta

La placenta se origina como un órgano de invasión y a través de un proceso secuencial se transforma en un órgano de transferencia, a medida que la placenta madura adquiere distintas funciones nutritivas, endocrinas y moduladoras. Su estructura definitiva se alcanza a las 12 semanas de la fertilización.

Conforme la implantación progresa, el sincitiotrofoblasto en expansión rodea de forma gradual al blastocisto (figura 85-5A) y forma unas pequeñas lagunas en su interior. Según penetra en el estroma uterino, el sincitiotrofoblasto rompe venas y arterias y se forma una red lagunar de pequeñas cavidades llenas de sangre materna. De este modo se establece una circulación uteroplacentaria primitiva. Hacia el día 10 de posfertilización, se forman dos capas derivadas de la masa celular interna o embrioblasto: una capa profunda expuesta al blastocele (que formará el saco vitelino) y una capa superficial que formará la cavidad amniótica. La cavidad amniótica separa al embrioblasto del trofoblasto y se tapiza por amnioblastos, derivados de la masa celular interna (figura 85-5b). La cavidad en forma progresiva aumenta de tamaño y se llena de líquido amniótico, en el que estará suspendido el embrión. Unas dos semanas después de la fertilización, el citotrofoblasto prolifera e invade al sincitiotrofoblasto formando proyecciones digitiformes que son el primordio de las vellosidades coriónicas (figura 85-5c). Dentro de esas proyecciones se formarán los vasos sanguíneos fetales. A medida que estas vellosidades maduran, aumenta el área de tejido fetal en comunicación con la sangre materna. La superficie externa de cada vellosidad está tapizada por una delgada capa de sincitiotrofoblasto con un “borde en cepillo” que proyecta hacia la circulación materna. Por debajo de esta capa se encuentra el citotrofoblasto, células del mesénquima y los vasos sanguíneos fetales. Las lagunas de sangre materna se fusionan unas con otras y crean una zona vascular intercomunicada que se llama espacio intervelloso (figura 85-6). A este espacio proyectan las vellosidades fetales como árboles que se originan de la “placa coriónica”. La parte fetal (vellosidades coriónicas terciarias) y la parte materna de la placenta (decidua basal, con sus arterias y venas) están separadas por el escudo o cubierta citotrofoblástica, por cuyas hendiduras entran y salen las arterias y venas maternas (figura 85-6). Las arterias espirales de la decidua basal, atraviesan el escudo citotrofoblástico y vierten su sangre en el espacio intervelloso. La sangre es drenada por las venas endometriales. De manera funcional este espacio intervelloso actúa como un gran sistema capilar. A medida que la placenta madura, esta estructura se va resolviendo en montículos o cotiledones separados por tabiques placentarios (figura 85-7).

Entre el amnios y el corion se desarrolla el alantoides. Esta membrana extraembrionaria aparece el día 16 como un divertículo del saco vitelino, su estructura está relacionada con el pedículo de fijación. El alantoides da origen a vasos sanguíneos en el lado fetal de la placenta, a partir de los cuales se forma la vena y las dos arterias umbilicales (figuras 85-6 y 85-7).

La placenta es un órgano endocrino pluripotente, autónomo y de gran complejidad, no sólo por la diversidad de sustancias liberadas, sino por lo abigarrado de sus propios sistemas de regulación. En el cuadro 85-1 se muestra la relación de hormonas placentarias y se indican aquellas que son similares a las encontradas en el hipotálamo y la hipófisis.

La placenta como relevo del eje hipotálamo-hipofisario

La placenta posee capacidad secretora para tomar el control de varios sistemas endocrinos de la madre, como son el gonadal, suprarrenal, tiroideo y somatotropo. Durante la gestación, la hegemonía de los ejes endocrinos se desplaza desde el eje hipotálamo-hipófisis a esta glándula temporal.

En la placenta, la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) liberada en forma local estimula la producción de hCG (que desde el punto de vista estructural se parece a las gonadotropinas LH y FSH) por medio de un mecanismo paracrino o autocrino. La hCG estimula en las células trofoblásticas la síntesis de esteroides. Así, la placenta incorpora en un solo órgano (tal vez incluso en una sola célula) las funciones del eje hipotálamo-hipófisis-gónada. La primacía endocrina de la placenta se manifiesta por la capacidad de los esteroides placentarios para deprimir la activación del eje hipotálamo-hipófisis materno.

En la placenta se encuentran hormonas liberadoras de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone) y corticotropina (ACTH). La CRH placentaria se distribuye en el feto y en la sangre materna y estimula la secreción de ACTH tanto placentaria como fetal. Esta función corticotropa de la placenta es capaz de superponerse y modular el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal materno. La producción de CRH placentaria y su concentración en plasma materno aumentan con rapidez al final del embarazo y durante el parto, incluso estimulan la síntesis de prostaglandinas en las membranas fetales y en la placenta. La CRH posee numerosas funciones y puede ser un marcador de sufrimiento fetal: contribuye al pico de glucocorticoides fetales asociados con los procesos de maduración del último trimestre de gestación. La secreción de CRH y ACTH aumenta cuando se produce restricción del flujo sanguíneo en el útero, la CRH actúa como potente vasodilatador útero-placentario. Los niveles elevados de CRH se asocian con situaciones de estrés fetal o de restricción del crecimiento (como en la preeclampsia, la asfixia o el parto prematuro).

La placenta libera hormona liberadora de tirotropina (TRH) y una tirotropina (TSH) o sustancia con actividad tirotrópica, que puede ser idéntica a la TSH o similar a la hCG (que tiene parentesco molecular con TSH). Es probable que se trate de una molécula distinta, parecida a ambas y tal vez sea la causa del porcentaje elevado de embarazos con crecimiento significativo del tiroides materno, demostrable por palpación. La actividad tirotrófica placentaria es mayor en el primer trimestre de embarazo y se asocia con una supresión de TSH hipofisaria materna.

La placenta libera una hormona similar a la hormona de crecimiento (GH) hipofisaria. Esta somatotropina coriónica o lactógeno placentario suprime la liberación de GH hipofisaria por medio de factores de crecimiento. La somatostatina se encuentra en la placenta en cantidades elevadas durante el primer trimestre de gestación. Su lugar de producción es el citotrofoblasto; los niveles altos de somatostatina inhiben la formación de lactógeno por el sincitiotrofoblasto, mediante un mecanismo paracrino. Como resultado, los niveles de lactógeno placentario son bajos en el primer trimestre, para aumentar de forma gradual hasta el final del embarazo.

La autonomía de la placenta como órgano endocrino se pone también de relieve al analizar su proceso de crecimiento; la placenta sintetiza y libera los factores de crecimiento de tipo insulina I (IGF-I) y II (IGF-II) que, además de contribuir al crecimiento fetal, autorregulan su crecimiento mediante receptores específicos. El lugar de producción del IGF-I es el sincitiotrofoblasto, mientras que los fibroblastos de la placenta son los responsables de la producción de IGF-II. Este mediador estimula la síntesis de prolactina por las células deciduales y modula la esteroidogénesis.

Hormonas proteicas de la placenta

Gonadotropina coriónica

La hCG es una glucoproteína de doble cadena, sintetizada por el trofoblasto. Al igual que las hormonas glucoproteicas de la hipófisis, está compuesta por dos subunidades alfa y beta. La hCG-α es idéntica a la subunidad alfa de la LH, FSH y la TSH. La cadena beta es específica. Las dos subunidades se codifican en forma individual, a partir del mRNA separadas y una vez completada la síntesis, la hormona se libera rápidamente por un mecanismo independiente del calcio sin sufrir ningún proceso de almacenamiento; las células productoras de hCG no poseen gránulos de secreción. La hCG es muy similar a la LH y se une a sus receptores con gran afinidad. La mayor glucosilación de su cadena beta aumenta en gran medida su vida media, que es de unas 40 horas.

La hCG fue la primera hormona placentaria identificada. En 1927, el hallazgo por Aschem y Zondek de actividad gonadotrópica en la orina de las mujeres embarazadas estableció la base de las pruebas biológicas del embarazo. Más del 20% de la hCG se libera por la orina de forma intacta. Los anticuerpos empleados para la detección de la hCG están diseñados para detectar la subunidad beta. Se detecta hCG en la circulación materna a los 10 días del pico ovulatorio de LH, en torno al periodo de implantación. Los niveles de hCG en el plasma de la mujer embarazada se incrementan con rapidez, se duplican cada dos días durante las primeras 6 a 8 semanas; permanecen estables durante un mes y después declinan (semana 18) para permanecer bajos durante el resto del embarazo (figura 85-8A). La concentración de hCG en la sangre fetal y el líquido amniótico posee un perfil similar al del compartimiento materno. Al no existir una reserva (pool) común intracelular de hCG, su perfil durante la gestación está determinado en forma primaria por la tasa de síntesis placentaria.

Varios factores han sido implicados en la regulación de la síntesis y liberación de hCG. En primer lugar, el cambio en el número de elementos trofoblásticos. El incremento inicial de hCG se relaciona con aumento explosivo de estas células y con la disminución de la hormona hacia la semana 12, con la desaparición y cese de actividad de estas estructuras. En segundo lugar, el efecto estimulador de la GnRH, mismo que ha sido demostrado in vitro e in vivo. La concentración de GnRH en la placenta es similar a la de hCG, con niveles elevados las ocho primeras semanas de embarazo; sin embargo, se encuentran niveles estables de GnRH hasta la semana 23, de modo que la caída de hCG después del primer trimestre parece deberse a una pérdida de sensibilidad a la GnRH. En tercer lugar, la progesterona, que se encuentra en la placenta en concentraciones elevadas, y en ese rango, tiene acción inhibidora sobre la hCG. Esta inhibición puede ser la responsable de la caída de la hCG a partir del primer trimestre. Otros factores estimulantes (factor de crecimiento epidérmico [EGF], las interleuquinas 1 y 6 y los IGF) o inhibidores (TGF-β, la inhibina A y los opioides) modulan la producción de hCG. Las células placentarias producen opioides que regulan la baja liberación de hCG, de forma similar al efecto supresor que presentan sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gónada. Este efecto se puede correlacionar con los abortos recurrentes que presentan las mujeres con adicción a los opioides.

La función predominante de la hCG es la estimulación de la esteroidogénesis:

1. Esteroidogénesis lútea. Como se ha señalado, la hCG es la señal que mantiene la actividad del cuerpo lúteo. La secreción lútea de progesterona alcanza su máximo cuatro semanas después de la fecundación y declina rápido. El cuerpo lúteo después de este periodo se hace refractario a la estimulación con hCG, a pesar de que los niveles de hCG aumentan de manera progresiva durante este periodo. Esta refractariedad se demuestra también in vitro en cuerpos lúteos de más de un mes de vida. Los estrógenos son parcialmente responsables de esta pérdida de sensibilidad del cuerpo lúteo a la hCG y su concentración aumenta con el progreso del embarazo.

2. Esteroidogénesis fetal. La hCG está implicada en la producción de esteroides gonadales por el feto y, por tanto, en el proceso de diferenciación sexual. El testículo fetal presenta un máximo en su producción de testosterona, lo que coincide con el pico de hCG en sangre fetal y líquido amniótico. La responsabilidad de la hCG en la esteroidogénesis de la suprarrenal fetal es también evidente, constituye un estímulo trófico para el desarrollo de la zona fetal de la suprarrenal. Después esta función es mantenida por la ACTH de la hipófisis fetal. En fetos anencefálicos, el desarrollo de la suprarrenal es normal hasta la mitad del embarazo. La hCG facilita la síntesis suprarrenal de dehidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), que son los precursores de los estrógenos placentarios.

3. Esteroidogénesis placentaria. La hCG facilita la formación de esteroides por la placenta, mediante los siguientes mecanismos: 1) estimula la captación y utilización de colesterol y el paso de pregnenolona a progesterona; 2) aumenta los precursores de origen suprarrenal, y 3) favorece la aromatización de los andrógenos y su conversión a estrógenos. Las acciones de la hCG se resumen en la figura 85-9.

Lactógeno placentario o somatotropina coriónica

Las denominaciones de esta hormona como lactógeno placentario humano (hPL) o somatotropina coriónica humana (hSC) resumen su actividad lactogénica, la primera descrita, y su analogía con la GH. Se trata de una cadena polipeptídica de 191 aminoácidos, relacionada en su estructura con la GH y la prolactina (96 y 67% de homología, respectivamente). El lactógeno placentario es secretado por el sincitiotrofoblasto, su tasa de secreción es muy elevada y su concentración se relaciona de forma directa con el tamaño de la placenta; la hormona se detecta en suero materno a la tercera semana del embarazo y su concentración aumenta de manera progresiva hasta las semanas 34 a 36 (figura 85-8B); al final del embarazo se producen 0.5 a 1 g/día. El hLP se distribuye de manera fundamental en la sangre materna, pues la concentración en sangre fetal es muy inferior (500 veces menor). La vida media de esta hormona es de 10 a 30 minutos y sólo un pequeño porcentaje se elimina por la orina en forma intacta. Los niveles elevados de IGF-I o EGF estimulan la producción de hLP. A pesar de sus analogías con la GH, los péptidos GHRH y somatostatina no modifican su secreción.

La función más relevante de esta hormona es la de garantizar la movilización de recursos metabólicos maternos en beneficio del desarrollo fetal. El hLP induce en la sangre materna niveles elevados de IGF-I, factor de crecimiento que parece mediar algunas de las adaptaciones metabólicas al embarazo. El hLP antagoniza con la insulina y es responsable del desarrollo del estado diabético asociado con el embarazo (diabetes gestacional), con intolerancia a la glucosa y aumento de la lipólisis y la proteólisis. Aumenta la movilización de lípidos asociada a una reducción en la captación de glucosa y se inhibe la gluconeogénesis. Los ácidos grasos libres, los aminoácidos y la glucosa cruzan la placenta y se incorporan al metabolismo del feto. El hPL es uno de los inductores del crecimiento fetal, al estimular el IGF-I y el IGF-II en la placenta y en el feto. Es paradójico que la GH fetal no parece regular el crecimiento y que los fetos anencefálicos o con deficiencia de GH pueden tener un peso normal al nacer. La principal acción lactogénica del hLP es estimular la proliferación celular en la glándula mamaria. Actúa en forma sinérgica con la prolactina, la insulina y los glucocorticoides en el desarrollo del sistema alveolar.

El lactógeno placentario posee gran importancia funcional durante el embarazo. Existe una correlación entre los niveles de hLP y el estado de salud del feto. Los embarazos que finalizan en abortos se asocian con niveles bajos o disminuidos de hLP. También son inferiores a lo normal los niveles en preeclampsia, distrofia fetoplacentaria, embarazos con sufrimiento fetal crónico, etc. Sin embargo, la gran variabilidad interindividual en las concentraciones de hLP plasmáticas cuestiona la utilidad de su medida para monitorizar el estado fetal en diversas situaciones patológicas.

Hormonas esteroideas de la placenta

La placenta es un órgano esteroidogénico muy peculiar. Presenta una elevada tasa de síntesis y produce grandes cantidades de estrógenos y progesterona que, a diferencia de las hormonas proteicas, cruzan libremente la placenta. En la orina de la mujer embarazada se eliminan diariamente unos 750 mg de hormonas esteroideas; esto supone unas cuatro veces el aporte normal de colesterol en la dieta. En la actualidad se desconoce cómo maneja el feto estas elevadas cantidades de esteroides. Pero la placenta es un órgano esteroidogénico incompleto, carece de determinados sistemas enzimáticos, que son suministrados por el feto y la madre. De esta cooperación surge el concepto de unidad fetoplacentaria, que ilustra la mutua colaboración en la biosíntesis de esteroides. El precursor de todas las hormonas esteroideas es el colesterol, que se obtiene de la dieta o es biosintetizado, sobre todo en el hígado. A diferencia de otros tejidos esteroidogénicos, como suprarrenales y gónadas, la placenta no tiene capacidad para sintetizar colesterol. Esta deficiencia en la capacidad de síntesis es paliada de manera parcial por el gran rendimiento con el que la placenta capta el colesterol de las lipoproteínas circulantes, en particular LDL y, en menor proporción, HDL. Este doble mecanismo de aporte asegura un suministro adecuado en relación con el alto rendimiento esteroidogénico de este tejido. En la figura 85-10 se resumen los pasos más significativos en la síntesis de esteroides por la placenta y el flujo de sustratos entre los compartimientos fetal, placentario y materno.

Progesterona

Dada la incapacidad de la placenta para formar colesterol, la síntesis de progesterona depende en gran medida de la captación del colesterol circulante, cuya principal fuente es el hígado materno. Las LDL se unen a receptores de alta afinidad en la membrana de las células trofoblásticas. Después, las lipoproteínas son internalizadas por un proceso de endocitosis. Las vesículas endocíticas se funden con los lisosomas, cuyas enzimas hidrolizan a las lipoproteínas. Esta hidrólisis libera aminoácidos, ácidos grasos y colesterol; los dos primeros compuestos pasan a la circulación fetal y constituyen una importante fuente energética. El colesterol liberado es transformado en la mitocondria en pregnenolona y ésta, a su vez, en progesterona en el retículo endoplásmico. Como ya se mencionó, la concentración plasmática materna de progesterona durante las 4-5 primeras semanas de embarazo refleja la actividad esteroidogénica del cuerpo lúteo; hasta la duodécima semana hay una contribución mixta, luteal y placentaria, y en el segundo y tercer trimestres de la gestación la progesterona es de origen placentario (figura 85-8C). Durante la última semana de embarazo la placenta secreta más de 250 mg/día de progesterona; sus niveles elevados caracterizan la gestación en todos los vertebrados; es la hormona del embarazo por antonomasia, la más implicada en el desarrollo del embrión dentro del útero. Durante las dos primeras semanas induce una secreción de las glándulas tubáricas y endometriales de las que depende el cigoto. Después de la implantación provoca la decidualización sobre la cual se mantiene el embrión hasta que se establece la circulación placentaria. En el cuadro 85-2 se resumen las funciones más relevantes de esta hormona durante el embarazo.

Estrógenos

En el curso del embarazo normal se producen grandes cantidades de estrógenos. Después de las 3 o 4 primeras semanas del embarazo todos los estrógenos son de origen placentario. La placenta produce estrona, estradiol y estriol, en sentido cuantitativo es el estrógeno más importante (figura 85-8D). El mecanismo de síntesis de estos estrógenos es muy singular, como productor de estrógenos, la placenta se caracteriza por: a) carecer de actividad 17α-hidroxilasa, por tanto, no puede convertir esteroides C21 en C19 (andrógenos). En la placenta, la progesterona no puede seguir la vía sintética característica de las suprarrenales o las gónadas. b) Los elementos trofoblásticos poseen, sin embargo, los sistemas enzimáticos necesarios para convertir andrógenos (C19) en estrógenos (C18), mediante la aromatización del anillo A y la pérdida del carbono 19. c) La placenta prácticamente carece de 16α-hidroxilasa, de manera que la conversión fraccional del estradiol o estrona a estriol es similar en una mujer embarazada y en otra que no lo está. Estas peculiaridades abren una serie de interrogantes: ¿Cuál es la fuente de andrógenos empleados por la placenta para sintetizar estrógenos? ¿Cuál es el mecanismo por el que se producen las elevadas cantidades de estriol durante la gestación? La placenta depende de los esteroides C19 circulantes para la síntesis de estrógenos. El estradiol y la estrona son formados por la placenta a partir del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), un esteroide C19 que deriva tanto de la suprarrenal fetal como de la materna en proporciones equivalentes (figura 85-11). En contraste, el estriol es producido a partir de sustratos C19 de origen exclusivamente fetal, el sulfato de 16α-OH-dehidroepiandrosterona (16α-OH-DHEAS). Este esteroide deriva de la suprarrenal fetal y principalmente de la conversión por el hígado fetal del DHEAS suprarrenal. La pregnenolona y la progesterona producidas por la placenta son empleadas como sustratos biosintéticos en la suprarrenal fetal. La sulfonación de los andrógenos mejora su solubilidad en plasma. La placenta posee una elevada actividad sulfatasa, por lo que el manejo de sulfoconjugados no representa obstáculo en el proceso de síntesis.

El estriol se emplea como índice del estado de la unidad fetoplacentaria, ya que su producción depende de la capacidad de síntesis del feto y la placenta conjuntos. La medida de estriol es el método general empleado en la monitorización de las situaciones de riesgo fetal: hipertensión, nefropatías, diabetes, preeclampsia e insuficiencia placentaria, etc. Una excepción importante al empleo del estriol como índice de bienestar fetal es el déficit placentario de sulfatasa; en esta situación los andrógenos sulfoconjugados no pueden ser aromatizados por la placenta, si previamente no se produce la hidrólisis del grupo sulfato. Cuando existe un déficit de sulfatasa, la producción de estrógenos en la placenta puede llegar a ser casi nula, ello depende de la gravedad del déficit. El feto puede desarrollarse en forma normal, pero no se produce dilatación del cuello uterino y existe una pérdida de sensibilidad a los estímulos que por lo común desencadenan el parto. Esto parece indicar que los estrógenos placentarios, a diferencia de la progesterona, no son esenciales en la vida fetal. De hecho, en algunas especies animales no se produce elevación de los estrógenos durante el embarazo. Las funciones de los estrógenos producidos por la placenta se resumen en el cuadro 85-3.

Sistema cardiovascular

En la mujer embarazada, la circulación se adapta a la existencia de un nuevo lecho vascular, la placenta, al que se derivan de 500 a 1 000 mL/min de sangre. Se producen ajustes hemodinámicos significativos durante el embarazo: el gasto cardíaco aumenta en 1.5 L/min en relación con 5 L/min de valor basal; este incremento se debe a un aumento de la frecuencia cardíaca (de 70 a 85 latidos/min) y a un aumento del volumen de eyección (de 64 a 71 mL). Estos cambios se establecen entre el segundo y tercer meses y se mantienen hasta el parto. A pesar del aumento del volumen minuto cardíaco se produce una disminución de la presión arterial sistólica (0.23-0.4 kPa) y diastólica (0.53-0.66 kPa). La disminución de la presión arterial se debe a una disminución significativa de las resistencias periféricas, por el doble efecto de la abertura del gran lecho vascular útero-placentario, y a la acción relajante de la progesterona sobre el músculo liso vascular. La circulación venosa está condicionada a la postura. La compresión del útero grávido sobre la vena cava inferior y las ilíacas determina un aumento de la presión venosa en los miembros inferiores, prolonga el tiempo de circulación venosa pie-ingle y contribuye a la producción de edema. Esta elevada presión venosa facilita la producción de varices en piernas, vulva y vasos hemorroidales.

El volumen de sangre se incrementa un 45%, pero aumenta más el volumen de plasma (50%) que el de hematíes (33%); en consecuencia, el hematócrito y la concentración de hemoglobina disminuyen durante la gestación. También aumenta la eritropoyetina, por efecto del hLP. El volumen adicional de sangre llena el espacio vascular extra creado por el embarazo y protege del retorno venoso deficiente en posición supina y erguida. En el parto se pierde de 1/2 a 1/3 de este volumen, lo que constituye un factor de seguridad en relación con la hemorragia posparto.

Sistema respiratorio

Durante la gestación aumenta en forma progresiva el consumo de oxígeno hasta incrementarse en 33 mL/min al final del embarazo. Aunque el aumento de masa del útero dificulta los movimientos del diafragma, en la mujer embarazada se incrementa en un 40% el volumen minuto ventilatorio. El aumento de la ventilación es mayor que el aumento en los requerimientos de oxígeno y en la producción de CO₂, en consecuencia, la eficacia de la ventilación deprime la PaCO₂ en la circulación materna y se hace necesaria una reducción equivalente del bicarbonato plasmático para mantener el pH en 7.4. La alcalosis respiratoria compensada es una adaptación crónica en el embarazo. El aumento de la ventilación pulmonar se debe a la acción de la progesterona, que potencia el esfuerzo ventilatorio a través de un efecto directo sobre el centro respiratorio.

Tracto gastrointestinal

Los niveles elevados de progesterona producen una relajación generalizada del músculo liso. Se hace más lento el vaciamiento gástrico y el tiempo de tránsito intestinal aumenta. Es común el reflujo gastroesofágico, debido a una disminución del tono del esfínter esofágico inferior y al aumento de la presión intragástrica.

Sistema renal

Durante toda la gestación aumentan el flujo plasmático renal y la fracción de filtración, como consecuencia de las adaptaciones cardiovasculares. La progesterona y los estrógenos estimulan el eje renina-angiotensina-aldosterona. Hay refractariedad al efecto presor de la angiotensina II, pero los niveles elevados de aldosterona en el embarazo inducen una retención de sal y de agua que expande el volumen extracelular. Después del parto, con la disminución de esteroides feto-placentarios, se produce una intensa diuresis.

Metabolismo

El embarazo produce una serie de adaptaciones metabólicas que determinan el aumento en el plasma materno de aquellos sustratos metabólicos que el feto demanda. La placenta, mediante sus secreciones, regula esta disponibilidad de sustancias y constituye un filtro obligado en el paso de estos metabolitos, de los que depende el feto para crecer y desarrollarse. La glucosa se transporta por difusión, aunque puede haber algún mecanismo de facilitación que no consuma energía, ya que su velocidad de transporte es más elevada que la de la fructosa u otros azúcares. Los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos libres también difunden de acuerdo con sus gradientes de concentración. Existe un paso neto de colesterol madrefeto; se estima que 50% del colesterol que maneja el feto es de origen materno. Los triglicéridos son hidrolizados en ácidos grasos libres y glicerol por una lipasa antes de atravesar la placenta; el feto puede esterificar los AGL en TG en los adipocitos. Los aminoácidos atraviesan la placenta contra gradiente de concentración mediante procesos activos de transporte. Las hormonas de la placenta suministran los sistemas de regulación que garantizan la transferencia adecuada de metabolitos y el desarrollo fetal.

La primera adaptación al embarazo es un aumento en la ingestión de alimentos. Se trata de una respuesta del SNC a los esteroides gonadales. La ganancia de peso de la mujer durante el embarazo es de 11 a 15 kg. De ellos, unos 4 kg son depósitos grasos, el resto corresponde con el feto, útero y la expansión del volumen plasmático e intersticial. Los depósitos de grasa en la madre tienen lugar en la primera mitad del embarazo, sin embargo, la ganancia significativa de peso en el feto se produce en la última parte de la gestación (figura 85-12).

En el inicio de la gestación se produce hiperinsulinismo. Los estrógenos y la progesterona estimulan la actividad de la célula beta del páncreas y el aumento de insulina resultante activa la lipogénesis y favorece los depósitos hepáticos de glucógeno. En esta primera fase, los requerimientos de glucosa por el feto son escasos. Con el avance de la gestación se instaura una resistencia a la acción de la insulina, inducida por los niveles altos de hLP. El feto tiene una elevada tasa de crecimiento y requiere cantidades importantes de glucosa como sustrato energético. En la parte última de la gestación, la resistencia a la insulina garantiza la disponibilidad de glucosa para el feto. Esta resistencia dificulta la entrada de glucosa en los tejidos maternos (músculo o tejido adiposo) y, en forma recíproca, se movilizan ácidos grasos y triglicéridos que son empleados como fuentes de energía alternativa para cubrir las necesidades metabólicas de la madre. Se instaura una hiperlipidemia progresiva a lo largo de la gestación. De esta forma, se mantiene la glucemia y el transporte de glucosa al feto. La resistencia a la insulina es el resultado del efecto sinérgico de varias hormonas, niveles elevados de hLP y de prolactina, con glucocorticoides, estrógenos y progesterona. A medida que la respuesta periférica a la insulina se reduce, aumenta la secreción pancreática de esta hormona. En el embarazo hay una hiperplasia de células beta, que puede agravar una diabetes mellitus previa. Asimismo, en las mujeres diabéticas, la disponibilidad de glucosa al feto es excesiva y ocasiona sobrepeso fetal.

El proceso del parto supone un delicado equilibrio de coordinación entre los compartimentos placentario, fetal y materno. Aunque existe abundante información se desconocen los mecanismos precisos que desencadenan el parto en la mujer. El conocimiento de las señales fisiológicas responsables de este proceso no es sólo un problema académico. Los nacimientos prematuros son la principal causa de morbilidad y mortalidad infantiles en los países industrializados, lo que constituye un problema socioeconómico y de salud pública tan relevante como los derivados del cáncer y las enfermedades cardiovasculares. El conocimiento de los mecanismos desencadenantes del parto proporcionará una aproximación más racional a la prevención de los partos prematuros.

El periodo de gestación en la mujer tiene una duración de 280 ± 7 días. Al final del proceso el feto humano mide unos 450 mm y pesa 3 kg en promedio; la placenta tiene un volumen medio de 500 mL y el volumen de líquido amniótico en el que el feto está sumergido es cercano a 1 L. Este contenido distiende el útero, provoca hipertrofia del miometrio, cuyas fibras aumentan 10 veces su longitud. También aumenta su contenido en proteínas contráctiles, ATP, colágeno, glucógeno, fosfato de creatina, proteínas estructurales, etc. Durante el parto se produce la transición de un miometrio quiescente a otro con actividad contráctil rítmica. Son varios los factores implicados en el inicio y en el progreso del trabajo del parto. Estos factores presentan una estrecha interacción funcional entre sí, como se indica a continuación (figura 85-13).

Cambio en la proporción estrógenos/progesterona

Estos esteroides son antagónicos en relación con el parto. Al final de la gestación se reduce la biodisponibilidad de la progesterona, con una disminución más o menos gradual de sus receptores en el miometrio. La progesterona es la hormona responsable de la insensibilidad del útero a los estímulos desencadenantes del parto, en concreto prostaglandinas y oxitocina; además también induce hiperpolarización de las células miometriales, lo que dificulta la propagación y la sincronización de la contracción. Bajo la influencia de progesterona se produce: cuello uterino cerrado, pocas comunicaciones, estabilización de las membranas lisosómicas con inhibición en la síntesis y liberación de prostaglandinas, niveles citosólicos de Ca²⁺ bajos y quiescencia miometrial. La administración de progestágenos disminuye la incidencia de partos prematuros, en contraste, los niveles de estrógenos aumentan al final de la gestación tanto en sangre del cordón umbilical como en suero materno. Los estrógenos favorecen la excitabilidad de las células miometriales y estimulan la síntesis de prostaglandinas y su liberación. En clínica se asocian los niveles bajos de estrógenos en sangre u orina con gestaciones prolongadas, como ocurre en la hipoplasia suprarrenal, también se relacionan con anencefalia o con la deficiencia de la sulfatasa placentaria. En resumen, los estrógenos contribuyen a crear las condiciones favorables para el parto y éste se inicia cuando se levanta el bloqueo de la progesterona sobre la actividad del miometrio.

CRH placentario y eje suprarrenal fetal

La producción de CRH placentaria aumenta con rapidez al final del embarazo y durante el parto. Las concentraciones de este péptido se elevan en el suero materno y fetal y en la circulación fetal eleva la ACTH hipofisaria, hormona que estimula tanto la producción suprarrenal fetal de cortisol, como la producción fetoplacentaria de estrógenos (este aumento se asocia con disminución de la progesterona que se consume). El aumento del cortisol induce la maduración de los sistemas fetales, en especial del sistema respiratorio, aunque la maduración fetal no siempre se relaciona con el inicio del parto. Debe señalarse que, a diferencia del efecto inhibidor del cortisol sobre la producción hipotalámica de CRH, el cortisol activa la producción placentaria de esta hormona, esto genera un bucle que se retroalimenta y se amplifica. Además, la CHR sensibiliza al útero del efecto de las prostaglandinas y de oxitocina.

Prostaglandinas (PG)

Desempeñan una función esencial en el proceso del parto. El aumento de estos mediadores paracrinos estimula la contracción y la creación de gap junctions entre las células de músculo liso que permiten las contracciones sincrónicas, además, potencian la contracción inducida por oxitocina. Las prostaglandinas son consideradas, por tanto, las principales reguladoras de la contractilidad del miometrio y pueden inducir el parto en cualquier estado de la gestación. El útero, la placenta y las membranas fetales sintetizan y liberan prostaglandinas. Las PGE2-α y F2-α estimulan la contractilidad del miometrio desde las 7/10 semanas de la gestación y su potencia relativa permanece constante a lo largo del embarazo. Su acción está mediada por receptores específicos que no cambian en número o afinidad con el inicio del parto. Las PG aumentan la concentración intracelular de Ca²⁺ y alteran los flujos de entrada Na⁺/Ca²⁺ e impiden su captación por orgánulos intracelulares. Este cambio en la concentración de calcio citosólico activa la maquinaria contráctil de la célula miometrial.

Por medio de sus efectos sobre el colágeno cervical y sobre la síntesis de los proteoglucanos, las prostaglandinas, en especial PGE2-α, están implicadas en el proceso de ablandamiento y dilatación cervical; su efecto a este nivel se debe a varios mecanismos: inhiben la síntesis de colágeno e incrementan su solubilidad y degradación; estimulan la producción de colagenasa por los macrófagos y la síntesis de ácido hialurónico por los fibroblastos.

El ácido araquidónico, precursor de varias prostaglandinas, se encuentra en las membranas celulares del amnios, corion y decidua, en principio en posición 2-acil de glicerofosfolípidos de gran ubicuidad. El ácido araquidónico se libera por la enzima lisosómica fosfolipasa A2. La actividad de esta enzima es incrementada por cualquier factor mecánico, tóxico u hormonal que interrumpa la integridad de las membranas lisosomales. La progesterona potencia la estabilidad lisosómica y los estrógenos inducen activación de la fosfolipasa A2. Una vez que el ácido araquidónico es liberado se forman distintas prostaglandinas de las series E y F. La actividad de la fosfolipasa A2 puede ser el principal punto regulador en el inicio del parto. Durante la última parte de la gestación y durante el parto existen marcadas elevaciones en el líquido amniótico y sangre de ácido araquidónico, PGE2-α y PGF2-α y de sus metabolitos, las cuales se presume que son derivadas del movimiento retrógrado de estas sustancias, desde las membranas fetales y la decidua. La administración de fármacos como aspirina o indometacina, que inhiben la ciclooxigenasa, suprimen la actividad contráctil uterina y prolongan la duración de la gestación.

Oxitocina

La sensibilidad a esta neurohormona cambia en forma significativa a lo largo de la gestación; es prácticamente nula hasta la semana 20 y se incrementa de manera progresiva hasta alcanzar un valor elevado y estable en la semana 36. Con el inicio del parto la sensibilidad aumenta de nuevo. Los receptores de esta hormona se encuentran en el miometrio y la decidua, así como están regulados por las hormonas esteroideas (potenciados por los estrógenos e inhibidos por la progesterona), por las prostaglandinas y por los receptores de distensión del útero. A lo largo de la gestación, estos receptores aumentan más de 100 veces. La oxitocina se libera en picos de secreción, que incrementan su frecuencia al progresar el parto. La interacción hormona-receptor miometrial produce un efecto despolarizante, mediado por el sistema adenilciclasa. La oxitocina induce fuertes contracciones uterinas y su acción es complementaria de la de las prostaglandinas. Además, la oxitocina estimula la síntesis de PGE2 y PGF2-α del tejido decidual. La acción de la oxitocina sobre el mantenimiento del parto es doble, pues una es directa sobre la contractilidad uterina y la otra indirecta al promover la síntesis de prostaglandinas. La perfusión de oxitocina se emplea de modo regular, en la práctica clínica ginecológica, para inducir el parto al final de la gestación.

Una vez que el parto ha comenzado, la propia actividad uterina mejora la contractilidad miometrial. Cuando el útero se contrae dilata el cuello uterino y activa receptores de estiramiento de la pared cervical; se producen entonces impulsos nerviosos que son trasmitidos por la médula espinal y que mediante reflejos autónomos provocan la contracción uterina, así como la liberación de más oxitocina, lo que establece un ciclo de retroalimentación positiva que ayuda al parto.