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La placenta es un órgano endocrino pluripotente, autónomo y de gran complejidad, no sólo por la diversidad de sustancias liberadas, sino por lo abigarrado de sus propios sistemas de regulación. En el cuadro 85-1 se muestra la relación de hormonas placentarias y se indican aquellas que son similares a las encontradas en el hipotálamo y la hipófisis.
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La placenta como relevo del eje hipotálamo-hipofisario
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La placenta posee capacidad secretora para tomar el control de varios sistemas endocrinos de la madre, como son el gonadal, suprarrenal, tiroideo y somatotropo. Durante la gestación, la hegemonía de los ejes endocrinos se desplaza desde el eje hipotálamo-hipófisis a esta glándula temporal.
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En la placenta, la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) liberada en forma local estimula la producción de hCG (que desde el punto de vista estructural se parece a las gonadotropinas LH y FSH) por medio de un mecanismo paracrino o autocrino. La hCG estimula en las células trofoblásticas la síntesis de esteroides. Así, la placenta incorpora en un solo órgano (tal vez incluso en una sola célula) las funciones del eje hipotálamo-hipófisis-gónada. La primacía endocrina de la placenta se manifiesta por la capacidad de los esteroides placentarios para deprimir la activación del eje hipotálamo-hipófisis materno.
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En la placenta se encuentran hormonas liberadoras de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone) y corticotropina (ACTH). La CRH placentaria se distribuye en el feto y en la sangre materna y estimula la secreción de ACTH tanto placentaria como fetal. Esta función corticotropa de la placenta es capaz de superponerse y modular el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal materno. La producción de CRH placentaria y su concentración en plasma materno aumentan con rapidez al final del embarazo y durante el parto, incluso estimulan la síntesis de prostaglandinas en las membranas fetales y en la placenta. La CRH posee numerosas funciones y puede ser un marcador de sufrimiento fetal: contribuye al pico de glucocorticoides fetales asociados con los procesos de maduración del último trimestre de gestación. La secreción de CRH y ACTH aumenta cuando se produce restricción del flujo sanguíneo en el útero, la CRH actúa como potente vasodilatador útero-placentario. Los niveles elevados de CRH se asocian con situaciones de estrés fetal o de restricción del crecimiento (como en la preeclampsia, la asfixia o el parto prematuro).
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La placenta libera hormona liberadora de tirotropina (TRH) y una tirotropina (TSH) o sustancia con actividad tirotrópica, que puede ser idéntica a la TSH o similar a la hCG (que tiene parentesco molecular con TSH). Es probable que se trate de una molécula distinta, parecida a ambas y tal vez sea la causa del porcentaje elevado de embarazos con crecimiento significativo del tiroides materno, demostrable por palpación. La actividad tirotrófica placentaria es mayor en el primer trimestre de embarazo y se asocia con una supresión de TSH hipofisaria materna.
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La placenta libera una hormona similar a la hormona de crecimiento (GH) hipofisaria. Esta somatotropina coriónica o lactógeno placentario suprime la liberación de GH hipofisaria por medio de factores de crecimiento. La somatostatina se encuentra en la placenta en cantidades elevadas durante el primer trimestre de gestación. Su lugar de producción es el citotrofoblasto; los niveles altos de somatostatina inhiben la formación de lactógeno por el sincitiotrofoblasto, mediante un mecanismo paracrino. Como resultado, los niveles de lactógeno placentario son bajos en el primer trimestre, para aumentar de forma gradual hasta el final del embarazo.
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La autonomía de la placenta como órgano endocrino se pone también de relieve al analizar su proceso de crecimiento; la placenta sintetiza y libera los factores de crecimiento de tipo insulina I (IGF-I) y II (IGF-II) que, además de contribuir al crecimiento fetal, autorregulan su crecimiento mediante receptores específicos. El lugar de producción del IGF-I es el sincitiotrofoblasto, mientras que los fibroblastos de la placenta son los responsables de la producción de IGF-II. Este mediador estimula la síntesis de prolactina por las células deciduales y modula la esteroidogénesis.
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Hormonas proteicas de la placenta
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Gonadotropina coriónica
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La hCG es una glucoproteína de doble cadena, sintetizada por el trofoblasto. Al igual que las hormonas glucoproteicas de la hipófisis, está compuesta por dos subunidades alfa y beta. La hCG-α es idéntica a la subunidad alfa de la LH, FSH y la TSH. La cadena beta es específica. Las dos subunidades se codifican en forma individual, a partir del mRNA separadas y una vez completada la síntesis, la hormona se libera rápidamente por un mecanismo independiente del calcio sin sufrir ningún proceso de almacenamiento; las células productoras de hCG no poseen gránulos de secreción. La hCG es muy similar a la LH y se une a sus receptores con gran afinidad. La mayor glucosilación de su cadena beta aumenta en gran medida su vida media, que es de unas 40 horas.
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La hCG fue la primera hormona placentaria identificada. En 1927, el hallazgo por Aschem y Zondek de actividad gonadotrópica en la orina de las mujeres embarazadas estableció la base de las pruebas biológicas del embarazo. Más del 20% de la hCG se libera por la orina de forma intacta. Los anticuerpos empleados para la detección de la hCG están diseñados para detectar la subunidad beta. Se detecta hCG en la circulación materna a los 10 días del pico ovulatorio de LH, en torno al periodo de implantación. Los niveles de hCG en el plasma de la mujer embarazada se incrementan con rapidez, se duplican cada dos días durante las primeras 6 a 8 semanas; permanecen estables durante un mes y después declinan (semana 18) para permanecer bajos durante el resto del embarazo (figura 85-8A). La concentración de hCG en la sangre fetal y el líquido amniótico posee un perfil similar al del compartimiento materno. Al no existir una reserva (pool) común intracelular de hCG, su perfil durante la gestación está determinado en forma primaria por la tasa de síntesis placentaria.
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Varios factores han sido implicados en la regulación de la síntesis y liberación de hCG. En primer lugar, el cambio en el número de elementos trofoblásticos. El incremento inicial de hCG se relaciona con aumento explosivo de estas células y con la disminución de la hormona hacia la semana 12, con la desaparición y cese de actividad de estas estructuras. En segundo lugar, el efecto estimulador de la GnRH, mismo que ha sido demostrado in vitro e in vivo. La concentración de GnRH en la placenta es similar a la de hCG, con niveles elevados las ocho primeras semanas de embarazo; sin embargo, se encuentran niveles estables de GnRH hasta la semana 23, de modo que la caída de hCG después del primer trimestre parece deberse a una pérdida de sensibilidad a la GnRH. En tercer lugar, la progesterona, que se encuentra en la placenta en concentraciones elevadas, y en ese rango, tiene acción inhibidora sobre la hCG. Esta inhibición puede ser la responsable de la caída de la hCG a partir del primer trimestre. Otros factores estimulantes (factor de crecimiento epidérmico [EGF], las interleuquinas 1 y 6 y los IGF) o inhibidores (TGF-β, la inhibina A y los opioides) modulan la producción de hCG. Las células placentarias producen opioides que regulan la baja liberación de hCG, de forma similar al efecto supresor que presentan sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gónada. Este efecto se puede correlacionar con los abortos recurrentes que presentan las mujeres con adicción a los opioides.
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La función predominante de la hCG es la estimulación de la esteroidogénesis:
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Esteroidogénesis lútea. Como se ha señalado, la hCG es la señal que mantiene la actividad del cuerpo lúteo. La secreción lútea de progesterona alcanza su máximo cuatro semanas después de la fecundación y declina rápido. El cuerpo lúteo después de este periodo se hace refractario a la estimulación con hCG, a pesar de que los niveles de hCG aumentan de manera progresiva durante este periodo. Esta refractariedad se demuestra también in vitro en cuerpos lúteos de más de un mes de vida. Los estrógenos son parcialmente responsables de esta pérdida de sensibilidad del cuerpo lúteo a la hCG y su concentración aumenta con el progreso del embarazo.
Esteroidogénesis fetal. La hCG está implicada en la producción de esteroides gonadales por el feto y, por tanto, en el proceso de diferenciación sexual. El testículo fetal presenta un máximo en su producción de testosterona, lo que coincide con el pico de hCG en sangre fetal y líquido amniótico. La responsabilidad de la hCG en la esteroidogénesis de la suprarrenal fetal es también evidente, constituye un estímulo trófico para el desarrollo de la zona fetal de la suprarrenal. Después esta función es mantenida por la ACTH de la hipófisis fetal. En fetos anencefálicos, el desarrollo de la suprarrenal es normal hasta la mitad del embarazo. La hCG facilita la síntesis suprarrenal de dehidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), que son los precursores de los estrógenos placentarios.
Esteroidogénesis placentaria. La hCG facilita la formación de esteroides por la placenta, mediante los siguientes mecanismos: 1) estimula la captación y utilización de colesterol y el paso de pregnenolona a progesterona; 2) aumenta los precursores de origen suprarrenal, y 3) favorece la aromatización de los andrógenos y su conversión a estrógenos. Las acciones de la hCG se resumen en la figura 85-9.
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Lactógeno placentario o somatotropina coriónica
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Las denominaciones de esta hormona como lactógeno placentario humano (hPL) o somatotropina coriónica humana (hSC) resumen su actividad lactogénica, la primera descrita, y su analogía con la GH. Se trata de una cadena polipeptídica de 191 aminoácidos, relacionada en su estructura con la GH y la prolactina (96 y 67% de homología, respectivamente). El lactógeno placentario es secretado por el sincitiotrofoblasto, su tasa de secreción es muy elevada y su concentración se relaciona de forma directa con el tamaño de la placenta; la hormona se detecta en suero materno a la tercera semana del embarazo y su concentración aumenta de manera progresiva hasta las semanas 34 a 36 (figura 85-8B); al final del embarazo se producen 0.5 a 1 g/día. El hLP se distribuye de manera fundamental en la sangre materna, pues la concentración en sangre fetal es muy inferior (500 veces menor). La vida media de esta hormona es de 10 a 30 minutos y sólo un pequeño porcentaje se elimina por la orina en forma intacta. Los niveles elevados de IGF-I o EGF estimulan la producción de hLP. A pesar de sus analogías con la GH, los péptidos GHRH y somatostatina no modifican su secreción.
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La función más relevante de esta hormona es la de garantizar la movilización de recursos metabólicos maternos en beneficio del desarrollo fetal. El hLP induce en la sangre materna niveles elevados de IGF-I, factor de crecimiento que parece mediar algunas de las adaptaciones metabólicas al embarazo. El hLP antagoniza con la insulina y es responsable del desarrollo del estado diabético asociado con el embarazo (diabetes gestacional), con intolerancia a la glucosa y aumento de la lipólisis y la proteólisis. Aumenta la movilización de lípidos asociada a una reducción en la captación de glucosa y se inhibe la gluconeogénesis. Los ácidos grasos libres, los aminoácidos y la glucosa cruzan la placenta y se incorporan al metabolismo del feto. El hPL es uno de los inductores del crecimiento fetal, al estimular el IGF-I y el IGF-II en la placenta y en el feto. Es paradójico que la GH fetal no parece regular el crecimiento y que los fetos anencefálicos o con deficiencia de GH pueden tener un peso normal al nacer. La principal acción lactogénica del hLP es estimular la proliferación celular en la glándula mamaria. Actúa en forma sinérgica con la prolactina, la insulina y los glucocorticoides en el desarrollo del sistema alveolar.
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El lactógeno placentario posee gran importancia funcional durante el embarazo. Existe una correlación entre los niveles de hLP y el estado de salud del feto. Los embarazos que finalizan en abortos se asocian con niveles bajos o disminuidos de hLP. También son inferiores a lo normal los niveles en preeclampsia, distrofia fetoplacentaria, embarazos con sufrimiento fetal crónico, etc. Sin embargo, la gran variabilidad interindividual en las concentraciones de hLP plasmáticas cuestiona la utilidad de su medida para monitorizar el estado fetal en diversas situaciones patológicas.
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Hormonas esteroideas de la placenta
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La placenta es un órgano esteroidogénico muy peculiar. Presenta una elevada tasa de síntesis y produce grandes cantidades de estrógenos y progesterona que, a diferencia de las hormonas proteicas, cruzan libremente la placenta. En la orina de la mujer embarazada se eliminan diariamente unos 750 mg de hormonas esteroideas; esto supone unas cuatro veces el aporte normal de colesterol en la dieta. En la actualidad se desconoce cómo maneja el feto estas elevadas cantidades de esteroides. Pero la placenta es un órgano esteroidogénico incompleto, carece de determinados sistemas enzimáticos, que son suministrados por el feto y la madre. De esta cooperación surge el concepto de unidad fetoplacentaria, que ilustra la mutua colaboración en la biosíntesis de esteroides. El precursor de todas las hormonas esteroideas es el colesterol, que se obtiene de la dieta o es biosintetizado, sobre todo en el hígado. A diferencia de otros tejidos esteroidogénicos, como suprarrenales y gónadas, la placenta no tiene capacidad para sintetizar colesterol. Esta deficiencia en la capacidad de síntesis es paliada de manera parcial por el gran rendimiento con el que la placenta capta el colesterol de las lipoproteínas circulantes, en particular LDL y, en menor proporción, HDL. Este doble mecanismo de aporte asegura un suministro adecuado en relación con el alto rendimiento esteroidogénico de este tejido. En la figura 85-10 se resumen los pasos más significativos en la síntesis de esteroides por la placenta y el flujo de sustratos entre los compartimientos fetal, placentario y materno.
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Dada la incapacidad de la placenta para formar colesterol, la síntesis de progesterona depende en gran medida de la captación del colesterol circulante, cuya principal fuente es el hígado materno. Las LDL se unen a receptores de alta afinidad en la membrana de las células trofoblásticas. Después, las lipoproteínas son internalizadas por un proceso de endocitosis. Las vesículas endocíticas se funden con los lisosomas, cuyas enzimas hidrolizan a las lipoproteínas. Esta hidrólisis libera aminoácidos, ácidos grasos y colesterol; los dos primeros compuestos pasan a la circulación fetal y constituyen una importante fuente energética. El colesterol liberado es transformado en la mitocondria en pregnenolona y ésta, a su vez, en progesterona en el retículo endoplásmico. Como ya se mencionó, la concentración plasmática materna de progesterona durante las 4-5 primeras semanas de embarazo refleja la actividad esteroidogénica del cuerpo lúteo; hasta la duodécima semana hay una contribución mixta, luteal y placentaria, y en el segundo y tercer trimestres de la gestación la progesterona es de origen placentario (figura 85-8C). Durante la última semana de embarazo la placenta secreta más de 250 mg/día de progesterona; sus niveles elevados caracterizan la gestación en todos los vertebrados; es la hormona del embarazo por antonomasia, la más implicada en el desarrollo del embrión dentro del útero. Durante las dos primeras semanas induce una secreción de las glándulas tubáricas y endometriales de las que depende el cigoto. Después de la implantación provoca la decidualización sobre la cual se mantiene el embrión hasta que se establece la circulación placentaria. En el cuadro 85-2 se resumen las funciones más relevantes de esta hormona durante el embarazo.
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En el curso del embarazo normal se producen grandes cantidades de estrógenos. Después de las 3 o 4 primeras semanas del embarazo todos los estrógenos son de origen placentario. La placenta produce estrona, estradiol y estriol, en sentido cuantitativo es el estrógeno más importante (figura 85-8D). El mecanismo de síntesis de estos estrógenos es muy singular, como productor de estrógenos, la placenta se caracteriza por: a) carecer de actividad 17α-hidroxilasa, por tanto, no puede convertir esteroides C21 en C19 (andrógenos). En la placenta, la progesterona no puede seguir la vía sintética característica de las suprarrenales o las gónadas. b) Los elementos trofoblásticos poseen, sin embargo, los sistemas enzimáticos necesarios para convertir andrógenos (C19) en estrógenos (C18), mediante la aromatización del anillo A y la pérdida del carbono 19. c) La placenta prácticamente carece de 16α-hidroxilasa, de manera que la conversión fraccional del estradiol o estrona a estriol es similar en una mujer embarazada y en otra que no lo está. Estas peculiaridades abren una serie de interrogantes: ¿Cuál es la fuente de andrógenos empleados por la placenta para sintetizar estrógenos? ¿Cuál es el mecanismo por el que se producen las elevadas cantidades de estriol durante la gestación? La placenta depende de los esteroides C19 circulantes para la síntesis de estrógenos. El estradiol y la estrona son formados por la placenta a partir del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), un esteroide C19 que deriva tanto de la suprarrenal fetal como de la materna en proporciones equivalentes (figura 85-11). En contraste, el estriol es producido a partir de sustratos C19 de origen exclusivamente fetal, el sulfato de 16α-OH-dehidroepiandrosterona (16α-OH-DHEAS). Este esteroide deriva de la suprarrenal fetal y principalmente de la conversión por el hígado fetal del DHEAS suprarrenal. La pregnenolona y la progesterona producidas por la placenta son empleadas como sustratos biosintéticos en la suprarrenal fetal. La sulfonación de los andrógenos mejora su solubilidad en plasma. La placenta posee una elevada actividad sulfatasa, por lo que el manejo de sulfoconjugados no representa obstáculo en el proceso de síntesis.
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El estriol se emplea como índice del estado de la unidad fetoplacentaria, ya que su producción depende de la capacidad de síntesis del feto y la placenta conjuntos. La medida de estriol es el método general empleado en la monitorización de las situaciones de riesgo fetal: hipertensión, nefropatías, diabetes, preeclampsia e insuficiencia placentaria, etc. Una excepción importante al empleo del estriol como índice de bienestar fetal es el déficit placentario de sulfatasa; en esta situación los andrógenos sulfoconjugados no pueden ser aromatizados por la placenta, si previamente no se produce la hidrólisis del grupo sulfato. Cuando existe un déficit de sulfatasa, la producción de estrógenos en la placenta puede llegar a ser casi nula, ello depende de la gravedad del déficit. El feto puede desarrollarse en forma normal, pero no se produce dilatación del cuello uterino y existe una pérdida de sensibilidad a los estímulos que por lo común desencadenan el parto. Esto parece indicar que los estrógenos placentarios, a diferencia de la progesterona, no son esenciales en la vida fetal. De hecho, en algunas especies animales no se produce elevación de los estrógenos durante el embarazo. Las funciones de los estrógenos producidos por la placenta se resumen en el cuadro 85-3.
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