Capítulo 89: Respuesta fisiológica al estrés

Las funciones del organismo transcurren normalmente de forma ordenada y controlada dentro de un sistema más o menos estable que Claude Bernard definió como medio interno y que posibilita la vida libre e independiente del medio exterior. Walter Cannon introdujo en 1929 el término “homeostasis”, definido como el conjunto de mecanismos encaminados a mantener el medio interno estable, en contra de los estímulos ambientales que tienden a desestabilizarlo. Si se producen situaciones que hacen peligrar la existencia del individuo, éste se puede oponer a ellas mediante la lucha con el agresor o la huida del mismo. Esta respuesta de “lucha o huida” requiere la puesta en marcha de mecanismos homeostáticos, entre los que Cannon destacó los mediados por el sistema nervioso autónomo y la médula suprarrenal. Después, en 1936, Hans Selye describió el “síndrome general de adaptación” o conjunto de cambios orgánicos que entran en juego en respuesta a una gran variedad de estímulos nocivos. En dicha respuesta incluyó: hipertrofia de las glándulas suprarrenales, involución del timo, atrofia de los órganos linfoides y úlceras gastrointestinales. Selye atribuyó un papel predominante en el estrés a los glucocorticoides secretados por la corteza suprarrenal.

La palabra “estrés” se utiliza para indicar la respuesta del organismo, en tanto que al estímulo o agente nocivo se le llama “estresor” o “estresante”. Una situación estresante no tiene que ser necesariamente ingrata, puede tratarse también de una alegría o un goce intenso. Tampoco debe pensarse que el estrés siempre produce daño; una actividad relativamente normal como un partido de fútbol puede producir un estrés considerable sin causar efectos deletéreos. Según Selye la ausencia completa de estrés supone la muerte.

Los estímulos estresantes incluyen cambios del medio interno (lesión tisular, hipoglucemia, hemorragia, infección, etc.), del medio externo (frío, calor, agresión, etc.), alteraciones psicológicas (miedo, ira, ansiedad, sorpresa etc.) o la combinación de varios estímulos como puede ser por ejemplo agresión, lesión tisular, dolor y ansiedad. El estrés da lugar a una serie de ajustes a largo o corto plazo en los sistemas neuroendocrino, nervioso, cardiovascular e inmunitario, que permiten al individuo adaptarse a una serie de estímulos tanto físicos como psicológicos. Las funciones fisiológicas como la inmunidad, la digestión, la reproducción y el crecimiento, se inhiben manteniéndose en estado de latencia, ya que no suponen un beneficio a corto plazo y no son esenciales para la supervivencia. Cuando la intensidad o la duración del estímulo exceden ciertos límites se pueden llegar a producir cambios patológicos o exacerbar enfermedades ya existentes como hipertensión, diabetes, úlceras gástricas y alteraciones neurológicas.

Un concepto crucial en la teoría del estrés es que la respuesta no es específica, es decir, estímulos de naturaleza muy distinta inducen un mismo tipo de respuesta. El ejecutivo que está sujeto a una presión constante de sus clientes, el controlador aéreo que sabe que un momento de distracción puede poner en peligro cientos de vidas, el atleta que quiere ganar de manera desesperada el campeonato, todos están sometidos a estrés. Los problemas que afrontan son por completo diferentes, pero el organismo responde de un modo estereotipado con la misma respuesta fisiológica.

La respuesta al estrés, aunque no es específica, depende de varios factores, como la intensidad del estímulo, su duración, su predicción y su control. Es más, un mismo estímulo estresante produce diferentes respuestas en dos individuos o incluso en el mismo individuo en distintas ocasiones. Esto se debe a que la reacción de estrés depende de la valoración que la persona tiene de sus propios recursos para afrontar la situación estresante. Otro factor que influye en la variabilidad entre los distintos individuos es la personalidad, ya que según sea ésta puede variar la percepción del estímulo estresante.

La respuesta inmediata al estrés está mediada por el hipotálamo y el sistema nervioso autónomo, y ocasiona: aumento de la glucemia, de la frecuencia y fuerza de contracción cardíaca, aumento del flujo sanguíneo en el músculo esquelético, vasoconstricción esplénica, aumento del número de hematíes circulantes, dilatación pupilar, dilatación bronquial y aumento de la capacidad respiratoria. Estos cambios aseguran la perfusión sanguínea a los órganos vitales como el corazón y el cerebro, así como al pulmón y el músculo esquelético, lo que les provee de oxígeno y glucosa. Si el estímulo persiste se ponen en marcha otros sistemas de respuesta a más largo plazo, entre los que destaca el aumento de la secreción de cortisol por la corteza suprarenal. Los glucocorticoides refuerzan las acciones del sistema nervioso simpático sobre el sistema circulatorio y contribuyen a mantener los niveles de glucosa en sangre ante una situación de emergencia. La respuesta de la médula y la corteza suprarrenales al estrés sin duda constituye una ventaja evolutiva, puesto que los animales adrenalectomizados mueren al aplicarles un estímulo estresante de cierta intensidad, manifestando hipotensión e hipoglucemia, por lo que la incapacidad de responder en forma adecuada al estrés puede ser muy perjudicial.

La respuesta neuroendocrina al estrés está mediada por múltiples vías. Por ejemplo, la respuesta al estrés quirúrgico se inicia por tres factores fundamentales, percepción, pérdida del líquido extracelular y daño tisular. En este caso, la respuesta de estrés se generaría en la corteza cerebral (ansiedad ante la operación), los tejidos lesionados (activación de las vías nociceptivas) y receptores de volumen del líquido extracelular. Los estímulos emocionales como pueden ser la ansiedad experimentada por los deportistas antes de comenzar la competición, por los estudiantes durante la preparación de exámenes o por los pacientes durante los preparativos preoperatorios, se generarían en la corteza límbica. Aunque el grado de ansiedad o malestar depende en gran medida de la personalidad del individuo, se ha observado una correlación muy buena entre el grado de ansiedad experimentado y el aumento del cortisol plasmático. La novedad y lo imprevisible de la situación es un factor determinante de la magnitud de la respuesta. En el estrés quirúrgico, la lesión tisular activa las vías nociceptivas, así como las respuestas inmunitaria e inflamatoria.

La percepción consciente del dolor no es necesaria para desencadenar la respuesta al estrés, puesto que en los pacientes anestesiados se produce un aumento de la concentración plasmática de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y cortisol nada más al producirse la incisión. Durante la cirugía, la estimulación del sistema simpático suprarrenal estaría llevada a cabo por las fibras sensoriales enteroceptivas, a las que se unen después las nociceptivas, ya que se ha comprobado que el bloqueo de las fibras aferentes primarias nociceptivas mediante la administración epidural de morfina produce analgesia, pero no suprime el aumento del cortisol plasmático. La activación del sistema inmunitario, a su vez, también estimula la secreción tanto del eje suprarrenal como de las catecolaminas plasmáticas. Entre todos los mediadores inmunitarios, la interleuquina 1 (IL-1), la IL-6 y el factor de necrosis tumoral (TNF) activan ambos sistemas. Por último, la pérdida de líquido corporal actúa sobre los barorreceptores auriculares.

El sistema nervioso autónomo constituye la rama eferente de muchas respuestas homeostáticas reflejas. La actividad de estas neuronas está regulada tanto por la inervación local aferente como por fibras descendentes del tronco encefálico, que a su vez se encuentran controladas por fibras descendentes de centros superiores como la corteza cerebral, el sistema límbico y el hipotálamo (véase el capítulo 13).

En todas las situaciones de estrés, la activación del sistema simpático-adrenomedular parece encontrarse coordinada con el sistema nervioso parasimpático y el eje suprarrenal (figura 89-1). Aunque es probable que sea el hipotálamo el centro que desencadena la respuesta global al estrés, se sabe poco de dicha coordinación, porque tradicionalmente se han estudiado por separado los distintos componentes. En el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo existen neuronas parvocelulares que contienen hormona liberadora de corticotropina (CRH) y proyectan sus axones al tronco del encéfalo, al núcleo del tracto solitario, al núcleo dorsomotor y a la médula espinal (figura 89-1). La CRH y sus receptores, por tanto, se localizan en el sistema nervioso central en estructuras relacionadas con el control del sistema nervioso autónomo. El papel de la CRH en la respuesta simpática al estrés es evidente, ya que los antagonistas de la CRH inhiben no sólo el aumento de los niveles plasmáticos de los glucocorticoides, sino también los de adrenalina en respuesta a un estímulo estresante como es la hipoglucemia insulínica.

La liberación inicial de catecolaminas durante el estrés produce una disminución de las mismas almacenadas en las terminales simpáticas de los tejidos (médula suprarrenal, corazón, cerebro, etc.), seguida de un aumento de su biosíntesis. Si el estrés se prolonga, aumenta el contenido tisular de catecolaminas y sus niveles plasmáticos; esto hace que exista una mayor reserva y capacidad secretora.

El estrés crónico, aunque no disminuye la respuesta del sistema simpático-adrenomedular, hace a los tejidos menos sensibles a la acción de las catecolaminas. Esta menor respuesta a las acciones presoras de las catecolaminas se debe a una desensibilización de sus receptores. Durante el estrés crónico se ha observado una disminución del número de receptores β adrenérgicos en el corazón, bazo, hipotálamo y sistema inmunitario, así como de los receptores α adrenérgicos en el corazón, correlacionados con la disminución de la respuesta vascular. Cuando cesa el estímulo estresante se produce una recuperación de los receptores. Estos mecanismos atenúan la respuesta cardiovascular, aunque los niveles plasmáticos de catecolaminas sigan aumentados.

La duración e intensidad de la respuesta del eje suprarrenal al estrés depende del grado de estimulación. Por ejemplo, un examen oral aumenta el cortisol plasmático en los estudiantes, el cual se mantiene hasta finalizar el examen. Después de un traumatismo accidental moderado, el cortisol plasmático aumentada durante 1 o 2 días. Sin embargo, en los pacientes con lesiones grandes por quemaduras el aumento del cortisol plasmático puede persistir hasta dos semanas.

Durante los periodos en los que está aumentada la secreción de cortisol, los ritmos circadianos del eje suprarrenal están suprimidos y la retroalimentación negativa ejercida por los glucocorticoides prácticamente está ausente. Por ello, un estímulo estresante puede aumentar la secreción de ACTH, aunque los niveles de cortisol estén altos con anticipación. Sin embargo, no todos los estímulos estresantes son capaces de suprimir el efecto inhibidor de los glucocorticoides: algunos estímulos como la hemorragia o la laparotomía son relativamente insensibles, mientras que otros como la hipoglucemia insulínica, la hipoxia o la anestesia etérea son en extremo sensibles al efecto inhibidor de los glucocorticoides, y no desencadenan respuesta del eje suprarrenal si antes los niveles de cortisol estaban muy altos. Aunque sería de esperar que la acción inhibidora de los glucocorticoides limitara la respuesta del eje suprarrenal a una situación estresante prolongada, no suele ocurrir. Esto podría ser debido al hecho de que el estrés crónico activa la unidad hipotálamo-hipofisaria, a la vez que disminuye su sensibilidad a la retroalimentación negativa ejercida por el cortisol. Además, el estrés crónico aumenta la sensibilidad de la corteza suprarrenal a la ACTH. De esta manera se puede mantener una secreción aumentada de CRH, ACTH y cortisol durante todo el periodo de estrés.

La vía final común de la respuesta a una gran variedad de estímulos estresantes es la liberación hipofisaria de ACTH (figura 89-1). A nivel hipofisario activan la secreción de ACTH diversas hormonas hipotalámicas (CRH y hormona antidiurética [ADH]) y factores periféricos (catecolaminas e interleuquinas). Por ello, aunque la CRH es el componente hipotalámico esencial en el control de la secreción de ACTH, la información de los distintos estímulos puede ser transferida a la hipófisis por otras hormonas. Asimismo, durante algunos tipos de estrés las señales de origen periférico también pueden estimular de manera directa la secreción hipofisaria de ACTH, como es el caso de las catecolaminas periféricas y las interleuquinas. La naturaleza multimolecular de todos los factores que estimulan la secreción hipofisaria de ACTH indica lo sensible y finamente que está regulada la secreción de ACTH en respuesta a una gran variedad de estímulos diferentes. Según el estrés experimentado los distintos factores solos o en combinación estimulan la secreción de ACTH.

Además del sistema nervioso autónomo y del eje suprarrenal, el estrés modifica la secreción de muchas hormonas y neuropéptidos. Estas respuestas, aunque numerosas no se realizan de una manera desorganizada, sino que contribuyen a los ajustes metabólicos y circulatorios mencionados anteriormente. La β endorfina sintetizada en las células corticotropas se libera junto con la ACTH durante el estrés. El papel fisiológico de los péptidos opiáceos periféricos no se conoce muy bien, aunque se ha sugerido que podrían desempeñar una importante función justo en las situaciones de estrés. El aumento de la secreción de los opiáceos durante el estrés podría producir analgesia, hipertermia, hipoventilación, hipotensión y disminución del volumen minuto cardíaco.

La respuesta de algunas hormonas durante el estrés es bifásica, como es el caso de la prolactina: la prolactina es muy sensible al estrés, su secreción aumenta en los primeros momentos de estrés para después alcanzar unos niveles plasmáticos normales. Si el estrés es de gran intensidad y crónico, disminuye su secreción por debajo de los valores basales. De la misma manera, la secreción de la hormona del crecimiento (GH) durante el estrés es bifásica en los primates, aumentando en un principio y disminuyendo en el estrés crónico. Esto explica el retraso del crecimiento que puede producir el estrés crónico y que se asocia con disminución de la secreción de GH, factor de crecimiento de tipo insulina tipo I (IGF-1) y con el aumento de la de cortisol. La dinámica de la secreción de testosterona es también bifásica: aumenta durante el estrés agudo, incremento al que se ha atribuido estar implicado en el comportamiento agresivo y disminuye durante el estrés crónico, como se verá más adelante.

La respuesta cardiovascular global consiste en el aumento del volumen-minuto cardíaco y una redistribución del flujo sanguíneo, para preservar las funciones cerebral y cardíaca. En el corazón se produce taquicardia y aumento de la velocidad de conducción y de la contractilidad, por lo que aumenta el volumen minuto cardíaco. Aumenta el flujo sanguíneo en el miocardio y en el músculo esquelético, mientras que disminuyen el flujo sanguíneo renal, el esplácnico y el cutáneo. Estos cambios se deben a un aumento del tono simpático, a una disminución del tono vagal y a la inhibición temporal del reflejo mediado por los barorreceptores arteriales. Durante el estrés deben activarse también mecanismos hipotensores puesto que los animales adrenalectomizados mueren al sufrir un estrés de gran intensidad, manifestando entre otros síntomas, hipotensión.

Los efectos globales del estrés sobre el riñón se deben a la acción combinada de hormonas periféricas, sistema nervioso autónomo y neuropéptidos. Su fin primordial es preservar el volumen del líquido extracelular y, por lo tanto, la volemia, para mantener el flujo sanguíneo en los órganos prioritarios. El aumento del tono simpático en el riñón disminuye el flujo sanguíneo renal y por tanto disminuye la filtración glomerular. Por otro lado, la activación de los receptores β-adrenérgicos estimula la secreción de renina y la producción de angiotensina II y aldosterona. La angiotensina, a su vez, amplifica la respuesta presora, mientras que la aldosterona contribuye a la retención de sodio y a la expansión del volumen del líquido extracelular (figura 89-2). A la conservación del líquido extracelular también contribuye el aumento de la secreción de ADH por la neurohipófisis y de la angiotensina II central, que está involucrada en los mecanismos centrales productores de la sensación de sed.

El significado fisiológico de todas estas respuestas a nivel renal no está claro puesto que estas respuestas son breves y no parecen modificar de manera significativa el equilibrio hidroelectrolítico. Se ha sugerido que el aumento de la secreción de cortisol podría en parte neutralizar estos cambios. El cortisol inhibe la secreción de ADH y aumenta la filtración glomerular, lo que de alguna manera contribuiría a promover la excreción renal de agua.

La activación simpático-adrenomedular cuando se mantiene de manera crónica, puede producir hipertrofia cardíaca y acelerar la aterosclerosis con el consiguiente riesgo de muerte por trastornos cardiovasculares. Se ha observado que en los monos, aquellos que responden con mayor incremento de la frecuencia cardíaca tienen un mayor grado de aterosclerosis en la arteria coronaria que los monos cuya respuesta es menor. El aumento de la secreción de cortisol también está relacionado con la aterosclerosis coronaria; por tanto, el estrés muy repetido puede acelerar el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares. Se ha visto que las arterias coronarias con isquemia crónica ante una situación de estrés, en lugar de experimentar vasodilatación y aumento del flujo coronario sufren vasoconstricción. Esta respuesta tan perjudicial en las situaciones de estrés parece deberse a la pérdida de la capacidad de generar sustancias vasodilatadoras como la prostaciclina o el óxido nítrico, y a la producción de mayor cantidad de factores vasoconstrictores del tipo de la endotelina y serotonina.

Las catecolaminas liberadas por el sistema simpático y la médula suprarrenal durante el estrés disminuyen la secreción de insulina y aumentan la de glucagon. El aumento posterior de los niveles circulantes de cortisol estimula también la secreción de glucagon; por tanto, durante el estrés disminuye la secreción de insulina y aumenta la de las hormonas contrareguladoras (adrenalina, cortisol, glucagon y GH), lo que da lugar a la movilización de las grasas y proteínas para la formación hepática de glucosa. En el hígado aumentan la gluconeogénesis y la glucogenólisis (figura 89-3). Al disminuir la entrada de glucosa en las células periféricas, la glucosa queda disponible para ser utilizada por los órganos prioritarios, el corazón y el encéfalo.

En las situaciones de estrés agudo disminuye la ingesta. Este efecto se debe, en parte, a la CRH, que es un potente anorexígeno y también a otra hormona anorexigénica como es la leptina, cuya secreción también aumenta durante el estrés. Sin embargo, cuando el estrés es crónico, existen dos tipos de respuestas con respecto al comportamiento alimenticio. En alrededor de 30% de la población el estrés crónico disminuye el apetito y pierde peso. Sin embargo, la mayoría de las personas durante una situación de estrés crónico, no muy intenso, comen más y, por tanto, aumentan de peso. En este segundo caso, el estrés crónico suele asociarse con obesidad y resistencia a la insulina. En parte, esto se explica por el aumento de la secreción de cortisol, cuyo exceso da lugar a disminución de la masa muscular y aumento del tejido adiposo visceral, lo que llega a desembocar en el síndrome metabólico con resistencia a la insulina y aumento de la ingesta calórica.

En términos generales el estrés inhibe la digestión. El estrés disminuye la secreción ácida y la barrera mucosa gástrica protectora, la motilidad y el vaciamiento gástricos, así como la motilidad y el tránsito en el intestino delgado. Sin embargo, aumenta el tránsito en el intestino grueso y la defecación. Estos cambios se deben a la disminución del tono parasimpático y al aumento del simpático, que a su vez disminuye el flujo sanguíneo en el tracto gastrointestinal.

Cuando el estrés es prolongado pueden producirse úlceras gastrointestinales debido a alteraciones en la secreción y motilidad gastrointestinales. Estas alteraciones son el resultado de la combinación de muchos factores, entre los que destacan el sistema nervioso autónomo, los glucocorticoides y diversos neuropéptidos.

Desde 1936, cuando Selye describió el síndrome general de adaptación, se sabe que el estrés crónico produce atrofia del timo e involución de los órganos linfoides. Más tarde se observó que el estrés psicológico y las enfermedades mentales en el ser humano potencian el desarrollo de enfermedades de tipo tumoral o infeccioso. Además, el estrés crónico aumenta la mortalidad de los animales infectados con virus, disminuye el rechazo de trasplantes y altera el desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias, por lo que en la actualidad está bastante claro que el estrés crónico tiene un efecto inmunosupresor.

La respuesta inflamatoria se afecta bastante por el estrés. Hace mucho tiempo que se conocen las acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras de los glucocorticoides. La activación de los receptores del cortisol interfiere con la señal de los factores de transcripción como el NFκB y el AP-1, lo que reprime la transcripción de muchas moléculas efectoras de la inflamación (véase el capítulo 76). Por ello, al ser los glucocorticoides antiinflamatorios muy potentes, se esperaría que durante el estrés disminuyera la respuesta inflamatoria, cosa que no siempre ocurre. Es más, la respuesta al estrés comprende la inducción de las citoquinas proinflamatorias como la IL-6 y demás elementos de la inflamación.

El estrés crónico suele estar asociado con un leve aumento del estado inflamatorio, lo que exacerba la respuesta inflamatoria a un nuevo estímulo antigénico. El aumento del estado inflamatorio de modo crónico está vinculado con distintos problemas de salud que suelen aparecer en las personas mayores como enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, artritis, osteoporosis, enfermedad periodontal y ciertos tipos de cáncer. Una explicación que se ha dado a esta aparente paradoja es que las células del sistema inmunitario de los individuos con estrés crónico tienen resistencia a los glucocorticoides, por lo que son más refractarios a su acción antiinflamatoria. En los niños asmáticos se ha visto que los eventos estresantes disminuyen la expresión de los receptores para glucocorticoides y los receptores β-2 adrenérgicos, a la vez que aumentan o exacerban los episodios de la enfermedad.

El estrés disminuye la respuesta a las vacunas, la producción de anticuerpos, exacerba las infecciones de origen viral y bacteriano y reactiva las infecciones latentes por virus, como el herpes. Dentro de las alteraciones que produce el estrés en el sistema de defensa, también se incluye la fase de la cicatrización que disminuye. El retraso en la cicatrización de las heridas hace que aumente la susceptibilidad a infecciones oportunistas.

Tanto el número como la actividad de las células NK (natural killers) disminuyen durante el estrés, lo que dará lugar a una menor defensa frente a las infecciones por virus y ciertos tipos de cáncer. Los linfocitos T también están afectados en las situaciones de estrés. En general, durante el estrés hay un predominio de la actividad de los linfocitos de tipo Th2 (inmunidad humoral) frente a las de los Th1 (inmunidad celular). Así, el estrés disminuye la proliferación de los linfocitos T en respuesta a los antígenos, lo que dará como resultado una disminución del número de linfocitos T circulantes. Con respecto a la producción de anticuerpos el efecto del estrés es variable pues dependiendo de la intensidad y duración del mismo se observan respuestas bifásicas.

Por lo general los efectos del estrés sobre la inmunidad se han atribuido al aumento de la secreción de glucocorticoides que produce el estrés. Sin embargo, la respuesta neuroendocrina al estrés es muy amplia y comprende cambios en la secreción de hormonas y neuropéptidos, que a su vez actúan sobre el sistema inmunitario. Esto quedó claro cuando se vio que el estrés disminuye la proliferación de los linfocitos en los animales a los que se les habían extraído las suprarrenales. Por lo que la inmunosupresión inducida por el estrés es un proceso que comprende distintos mecanismos.

Los leucocitos poseen receptores para diversas hormonas, entre las que se incluyen: GH, PRL, ACTH y otros péptidos derivados de la proopiomelanocortina y las catecolaminas. La PRL y la GH tienen efectos inmunoestimulantes, mientras que las hormonas relacionadas con el eje simpático-suprarrenal, catecolaminas y cortisol, tienen acciones inmunosupresoras. Como ya se mencionó, la secreción de PRL y GH durante el estrés es bifásica. Algo similar ocurre con algunos parámetros de la función inmunitaria, que dependiendo de la duración y la intensidad del estímulo estresante responden de distinta manera, e incluso a veces de modo contrario. Sin embargo, cuando el estrés es crónico, aumenta la secreción de catecolaminas y de cortisol, mientras que la secreción de GH y PRL disminuye. Es decir, hay un aumento de la secreción de las hormonas inmunosupresoras y una disminución de las hormonas con acción inmunoestimulante, lo cual permite comprender el efecto global inmunosupresor del estrés crónico (figura 89-4).

La respuesta del sistema inmunitario ante una agresión no sólo da lugar a los procesos fisiológicos encaminados a eliminar al agente invasor, sino que también estimula la secreción del eje suprarrenal y el sistema simpático-adrenomedular, mientras que disminuye la secreción de hormonas inmunoestimulantes como la GH, siendo de hecho uno de los modelos utilizados para estudiar la respuesta neuroendocrina al estrés. De este modo, existe una comunicación bidireccional entre el sistema neuroendocrino y el inmunitario (figura 89-5). La interleuquina-1 (IL-1), la IL-6 y el TNFα son mensajeros muy importantes en la comunicación entre ambos sistemas. Además de su función central en la inflamación e inmunidad, la IL-1 aumenta la secreción de CRH, ACTH, cortisol y catecolaminas periféricas, de hecho, se han localizado neuronas en el hipotálamo con receptores específicos para IL-1. A su vez, el aumento de la secreción de catecolaminas y glucocorticoides modula y disminuye la respuesta inflamatoria e inmunitaria para que ésta no sea excesiva. Si la situación de estrés se hace crónica, la inhibición del sistema inmunitario afectará de manera negativa las enfermedades infecciosas, tumorales o autoinmunitarias.

El estrés tiene un efecto inhibidor sobre la función reproductora en ambos sexos. En la mujer los traumatismos disminuyen la secreción tanto de estradiol como de gonadotropinas. También se han observado alteraciones en el eje reproductor producidas por el ejercicio de alta intensidad. En las deportistas se han descrito ciclos anovulatorios con un acortamiento de la fase luteínica y amenorrea, mientras se preparan para un maratón; estas alteraciones en el ciclo menstrual dependen de varios factores como la rapidez con la que se va incrementando el ejercicio, la distancia o la duración del mismo, y la pérdida de peso durante los entrenamientos.

En las gimnastas también se ha observado un retraso en la aparición de la pubertad y un alto índice de amenorreas. Todos estos cambios se correlacionan con una disminución de la secreción de estradiol, progesterona, PRL y gonadotropinas, y un aumento de la de cortisol. El origen de las alteraciones en el ciclo reproductor al parecer se debe a modificaciones en la secreción pulsátil hipotalámica de la hormona liberadora de gonadotropina (LHRH).

El estrés prolongado de una cierta intensidad como puede ser por ejemplo una intervención quirúrgica, produce en el varón una disminución de los niveles plasmáticos de testosterona, que puede persistir durante unos días. En el caso de los pacientes con quemaduras, esta disminución se puede mantener varias semanas. La secreción hipofisaria de hormona luteinizante (LH) puede estar disminuida o normal, según la intensidad del estímulo. También se han descrito disminuciones de los niveles plasmáticos de testosterona en otras situaciones de estrés como la preparación de exámenes que entrañan dificultad, en soldados durante la simulación de combate o al realizar ejercicio físico de gran intensidad.

La secreción de las hormonas gonadales, estradiol o testosterona, es más sensible al estrés que la de las gonadotropinas, y parece inhibirse entre otras causas, por el aumento del cortisol. Cuando aumenta la intensidad del estímulo estresante disminuyen los niveles plasmáticos de gonadotropinas, esto se debe a una inhibición de la secreción hipotalámica de LHRH. Entre los posibles factores que inhiben la secreción hipotalámica de LHRH se encuentra la CRH (figura 89-6).

Los soldados en las batallas o los atletas durante una competición pueden sufrir heridas considerables sin sentir dolor. En los animales de experimentación la exposición a un estímulo estresante produce analgesia que puede durar hasta unas dos horas dependiendo del tipo e intensidad del estímulo estresante. La analgesia no se produce sólo por estímulos que activan las vías nociceptivas puesto que estímulos como el ejercicio físico de gran intensidad, la hipoglucemia insulínica, el ayuno, el estrés psicológico y la estimulación vaginal también inducen analgesia.

Al parecer existen diversos mecanismos analgésicos inducidos por el estrés cuya activación depende de la intensidad y duración del mismo, así como de la región del organismo que es estimulada. Aunque en un principio se pensó que la analgesia inducida por el estrés se debía a una vía opiácea, con el tiempo se comprobó que algunos tipos de analgesia eran dependientes de opioides, mientras que otros no. Parece ser que cuando el estrés es de corta duración se produce analgesia no mediada por opioides, mientras que cuando aumenta la intensidad del estímulo o su duración, se produce analgesia mediada por opioides. Es decir, ambos tipos de analgesia aparecen en sucesión, primero la no mediada por opioides seguida por otra más intensa y prolongada dependiente de opioides. Cuando se inhibe la analgesia mediada por opioides mediante la administración de antagonistas se potencia la analgesia no mediada por opioides. De esta manera si uno de los mecanismos falla, por alguna circunstancia, se preservan los otros mecanismos analgésicos. Se ha sugerido que las encefalinas adrenomedulares y la β endorfina hipofisaria liberadas durante el estrés serían los mediadores responsables de la analgesia. Para que realicen su acción analgésica es necesario que actúen en el sistema nervioso central, por lo que deberían atravesar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, no está claro que se produzca un aumento de los niveles ni de β endorfina ni de encefalina en el líquido cefalorraquídeo durante el estrés en seres humanos, por lo que el papel de las endorfinas y encefalinas periféricas en la analgesia está por resolverse. La analgesia inducida por algunos tipos de estrés se debe a la activación de los sistemas endógenos supraespinales que modulan la transmisión de la información nociceptiva a nivel de la primera sinapsis en la médula espinal (véase el capítulo 8). Cuando un estímulo que produce analgesia dependiente de opioides persiste de manera crónica, se observa un fenómeno de tolerancia parecido a la administración crónica de morfina.

La principal respuesta psicológica al estrés es de tipo emocional. Se ha estudiado mucho la influencia del estrés en las alteraciones depresivas. De manera aguda el estrés suele inducir sensaciones negativas como ansiedad, miedo e ira, mientras que cuando se experimenta estrés crónico predomina la respuesta depresiva. Asimismo, los animales de experimentación desarrollan un comportamiento depresivo cuando son expuestos a estímulos estresantes que no pueden controlar.

En la práctica clínica se ha observado una asociación entre la depresión y las situaciones estresantes experimentadas. Diversas enfermedades psiquiátricas, sobre todo la ansiedad y las alteraciones afectivas, se correlacionan con la CRH y con experiencias vitales traumáticas. En los pacientes con depresión existe una hiperactivación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal; se ha pensado que la CRH podría desempeñar un papel importante en este trastorno, ya que esta hormona tiene un efecto ansiogénico.