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Desde 1936, cuando Selye describió el síndrome general de adaptación, se sabe que el estrés crónico produce atrofia del timo e involución de los órganos linfoides. Más tarde se observó que el estrés psicológico y las enfermedades mentales en el ser humano potencian el desarrollo de enfermedades de tipo tumoral o infeccioso. Además, el estrés crónico aumenta la mortalidad de los animales infectados con virus, disminuye el rechazo de trasplantes y altera el desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias, por lo que en la actualidad está bastante claro que el estrés crónico tiene un efecto inmunosupresor.
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La respuesta inflamatoria se afecta bastante por el estrés. Hace mucho tiempo que se conocen las acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras de los glucocorticoides. La activación de los receptores del cortisol interfiere con la señal de los factores de transcripción como el NFκB y el AP-1, lo que reprime la transcripción de muchas moléculas efectoras de la inflamación (véase el capítulo 76). Por ello, al ser los glucocorticoides antiinflamatorios muy potentes, se esperaría que durante el estrés disminuyera la respuesta inflamatoria, cosa que no siempre ocurre. Es más, la respuesta al estrés comprende la inducción de las citoquinas proinflamatorias como la IL-6 y demás elementos de la inflamación.
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El estrés crónico suele estar asociado con un leve aumento del estado inflamatorio, lo que exacerba la respuesta inflamatoria a un nuevo estímulo antigénico. El aumento del estado inflamatorio de modo crónico está vinculado con distintos problemas de salud que suelen aparecer en las personas mayores como enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, artritis, osteoporosis, enfermedad periodontal y ciertos tipos de cáncer. Una explicación que se ha dado a esta aparente paradoja es que las células del sistema inmunitario de los individuos con estrés crónico tienen resistencia a los glucocorticoides, por lo que son más refractarios a su acción antiinflamatoria. En los niños asmáticos se ha visto que los eventos estresantes disminuyen la expresión de los receptores para glucocorticoides y los receptores β-2 adrenérgicos, a la vez que aumentan o exacerban los episodios de la enfermedad.
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El estrés disminuye la respuesta a las vacunas, la producción de anticuerpos, exacerba las infecciones de origen viral y bacteriano y reactiva las infecciones latentes por virus, como el herpes. Dentro de las alteraciones que produce el estrés en el sistema de defensa, también se incluye la fase de la cicatrización que disminuye. El retraso en la cicatrización de las heridas hace que aumente la susceptibilidad a infecciones oportunistas.
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Tanto el número como la actividad de las células NK (natural killers) disminuyen durante el estrés, lo que dará lugar a una menor defensa frente a las infecciones por virus y ciertos tipos de cáncer. Los linfocitos T también están afectados en las situaciones de estrés. En general, durante el estrés hay un predominio de la actividad de los linfocitos de tipo Th2 (inmunidad humoral) frente a las de los Th1 (inmunidad celular). Así, el estrés disminuye la proliferación de los linfocitos T en respuesta a los antígenos, lo que dará como resultado una disminución del número de linfocitos T circulantes. Con respecto a la producción de anticuerpos el efecto del estrés es variable pues dependiendo de la intensidad y duración del mismo se observan respuestas bifásicas.
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Por lo general los efectos del estrés sobre la inmunidad se han atribuido al aumento de la secreción de glucocorticoides que produce el estrés. Sin embargo, la respuesta neuroendocrina al estrés es muy amplia y comprende cambios en la secreción de hormonas y neuropéptidos, que a su vez actúan sobre el sistema inmunitario. Esto quedó claro cuando se vio que el estrés disminuye la proliferación de los linfocitos en los animales a los que se les habían extraído las suprarrenales. Por lo que la inmunosupresión inducida por el estrés es un proceso que comprende distintos mecanismos.
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Los leucocitos poseen receptores para diversas hormonas, entre las que se incluyen: GH, PRL, ACTH y otros péptidos derivados de la proopiomelanocortina y las catecolaminas. La PRL y la GH tienen efectos inmunoestimulantes, mientras que las hormonas relacionadas con el eje simpático-suprarrenal, catecolaminas y cortisol, tienen acciones inmunosupresoras. Como ya se mencionó, la secreción de PRL y GH durante el estrés es bifásica. Algo similar ocurre con algunos parámetros de la función inmunitaria, que dependiendo de la duración y la intensidad del estímulo estresante responden de distinta manera, e incluso a veces de modo contrario. Sin embargo, cuando el estrés es crónico, aumenta la secreción de catecolaminas y de cortisol, mientras que la secreción de GH y PRL disminuye. Es decir, hay un aumento de la secreción de las hormonas inmunosupresoras y una disminución de las hormonas con acción inmunoestimulante, lo cual permite comprender el efecto global inmunosupresor del estrés crónico (figura 89-4).
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La respuesta del sistema inmunitario ante una agresión no sólo da lugar a los procesos fisiológicos encaminados a eliminar al agente invasor, sino que también estimula la secreción del eje suprarrenal y el sistema simpático-adrenomedular, mientras que disminuye la secreción de hormonas inmunoestimulantes como la GH, siendo de hecho uno de los modelos utilizados para estudiar la respuesta neuroendocrina al estrés. De este modo, existe una comunicación bidireccional entre el sistema neuroendocrino y el inmunitario (figura 89-5). La interleuquina-1 (IL-1), la IL-6 y el TNFα son mensajeros muy importantes en la comunicación entre ambos sistemas. Además de su función central en la inflamación e inmunidad, la IL-1 aumenta la secreción de CRH, ACTH, cortisol y catecolaminas periféricas, de hecho, se han localizado neuronas en el hipotálamo con receptores específicos para IL-1. A su vez, el aumento de la secreción de catecolaminas y glucocorticoides modula y disminuye la respuesta inflamatoria e inmunitaria para que ésta no sea excesiva. Si la situación de estrés se hace crónica, la inhibición del sistema inmunitario afectará de manera negativa las enfermedades infecciosas, tumorales o autoinmunitarias.
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