Capítulo 90: Hambre, sed y saciedad

El peso corporal depende de la ingestión de comida y el gasto de energía producido por el organismo. La ingestión de comida depende en parte de señales que reflejan un estado de privación fisiológica. Un ejemplo de tal situación de control homeostático es la sensación de hambre y la correspondiente ingestión de alimentos que ocurre en respuesta a una concentración baja de glucosa en plasma (hipoglucemia) o una tasa alta de utilización de este glúcido. Sin embargo, la ingestión de alimentos también depende de factores no homeostáticos, como el sabor de la comida y la variedad de los alimentos. Esto último se demuestra tanto en seres humanos como en animales de experimentación, con los que se comprueba que ante una gran variedad de alimentos de buen aspecto y sabor se ingiere más cantidad de la que es necesaria para que el organismo supla sus necesidades de energía. Por otra parte, el gasto energético es dependiente de la tasa de metabolismo basal, el cual puede aumentar si se incrementa la ingestión de alimentos o disminuir durante su reducción y con ello contribuir al mantenimiento de un peso corporal estable. Otro factor que influye de modo importante en la pérdida de energía por el organismo es el ejercicio físico. Por último, hay padecimientos que están asociados con un aumento de peso corporal (obesidad); en este rubro se encuentra la hipertensión y en general las enfermedades cardiovasculares, hipercolesterolemia y otras. También la obesidad está asociada con algunas carencias de la función reproductora y con ciertos tipos de cáncer. En este capítulo se describen los diferentes controles homeostáticos y no homeostáticos que controlan la ingestión de alimentos, así como los factores que influyen en la pérdida de energía por el organismo. Con ello se tendrá una visión clara de cómo se controla el peso corporal desde el punto de vista fisiológico, lo que permitirá entender mejor su patología.

Diferentes tipos de señales fisiológicas parecen operar como mecanismos homeostáticos para mantener una ingestión de alimentos adecuada a los cambios que ocurren en el medio interno. Entre las diferentes hipótesis que han cobrado una importancia experimental suficiente se encuentran las siguientes.

Hipótesis glucostática

Estudios experimentales parecen indicar que un descenso en la disponibilidad de glucosa, como el que se produce tras inyecciones de altas dosis de insulina con la consecuente producción de hipoglucemia o tras inyecciones de un análogo no metabolizable de la glucosa, como es la 2-desoxiglucosa (2DG) (con el descenso real de consumo de glucosa por las células), puede producir hambre. Al contrario, la administración de glucosa (junto con insulina, para facilitar su transporte a las células) reduce la ingestión de alimentos en animales hambrientos. Junto a ello es interesante destacar el hecho de que, al menos en las ratas, la concentración de glucosa plasmática desciende justo antes del comienzo de la ingestión de comida y, como es bien conocido, aumenta junto con la insulina durante la ingestión de alimento. Todos estos datos sugieren que hay una serie de sistemas de control capaces de detectar las variaciones plasmáticas de glucosa, las cuales inducen a través de mecanismos cerebrales (véase más adelante) la sensación de hambre y contribuyen a la sensación de saciedad. Ésta es la hipótesis glucostática de la regulación de la ingestión de comida. En el hipotálamo lateral hay neuronas que responden, al modificar la frecuencia de potenciales de acción, a la aplicación directa de glucosa. Esto indicaría la existencia de glucorreceptores en estas neuronas y también la participación de esta área del cerebro en el control de la ingestión de alimentos. Sin embargo, neuronas de otras áreas del cerebro parecen ser todavía más sensibles a la glucosa y, por tanto, participar también en los circuitos cerebrales que controlan la ingestión. Tales neuronas se encuentran localizadas en el tronco del encéfalo, cerca del área postrema o núcleo del tracto solitario. De hecho, microinyecciones intracerebrales directas en estas estructuras de análogos de glucosa (que impiden la utilización real de la glucosa por estas neuronas) son eficaces para inducir la ingesta de comida en animales de experimentación.

Hipótesis lipostática

Si se produce una sobrealimentación en ratas, el resultado es una lipogénesis asociada con hiperinsulinemia y obesidad. Tras esta sobrealimentación, las ratas en forma espontánea comen muy poco y se produce una lipólisis hasta que el peso corporal vuelve a aproximarse a su valor normal. Este periodo de ingestión de alimento disminuido se acompaña de hipoinsulinemia.

Se trata del fundamento básico de la teoría lipostática del control de la ingestión de alimento a largo plazo, según el cual el contenido de grasa corporal regula la ingestión.

Mediante investigaciones recientes se ha descubierto una posible señal hormonal que podría afectar el apetito basada en, por ejemplo, la cantidad de grasa en el organismo; considere algunas de las pruebas disponibles:

1. La proteína OB o leptina es una hormona codificada por el gen ob del ratón (ob viene de obesidad).

2. Ratones obesos desde el punto de vista genético que son doblemente recesivos para el gen ob —y que, por tanto, han sido designados como ratones obob— no producen leptina.

3. La leptina disminuye la ingestión de alimentos en ratones salvajes (delgados) (que tienen genes que son OBOB u OBob y que, por tanto, producen leptina) y en ratones obob (lo que demuestra que dichos ratones tienen receptores sensibles a la leptina).

4. El efecto de saciedad de la leptina puede producirse mediante inyecciones en el cerebro.

5. La leptina no produce saciedad (decremento de la ingestión de alimentos) en otro tipo de ratones genéticamente obesos denominados dbdb. Estos ratones quizá son obesos por la carencia del receptor de leptina o los mecanismos asociados con éste.

6. La leptina tiene un efecto de larga duración, alrededor de 24 horas, pero no está relacionada con las comidas. Por ello, sería una señal apropiada para la regulación del apetito a largo plazo.

7. La leptina es producida por el organismo humano.

8. La concentración de leptina se puede correlacionar con el cociente peso/tejido adiposo, lo que sugiere la posibilidad de que se produzca por las células de grasa y logre detectar la cantidad total de la grasa corporal.

Una hipótesis consecuente con estos hallazgos es que la leptina se produzca en proporción a la cantidad total de grasa corporal y que sea ésta una de las señales normales que controlan la cantidad de comida ingerida.

Otras señales fisiológicas

Hay toda una serie de señales de control que a corto plazo desempeñan un papel importante en la ingestión de alimentos. Una de ellas es la distensión gástrica, que aumenta durante una comida, dado que el vaciamiento del estómago al duodeno es lento y controlado por señales tanto hormonales como neurales que proceden del intestino delgado. La eficacia de esta señal puede demostrarse al vaciar el estómago tras terminar una comida en la que se haya alcanzado el nivel de saciedad y al comprobar que tras el vaciamiento el animal recomienza de inmediato la ingesta del alimento. Ésta sería una clara señal de control a corto plazo, dado que, si la capacidad del estómago es reducida por una intervención quirúrgica, el resultado final es que se ingiere cada vez menos en cada comida, pero se come con mayor frecuencia y, como consecuencia, el peso corporal cambia muy poco. Otro tipo de control de estas características puede ser producido por los efectos centrales (sistema nervioso) de ciertas hormonas gastrointestinales como la colecistoquinina y la bombesina, que son liberadas durante una comida a medida que el alimento penetra en el intestino delgado. En efecto, estas hormonas bien podrían desempeñar una función en el control de la ingestión, dado que su administración reduce la cantidad total de alimento ingerido por un animal. Por el contrario, la ghrelina, liberada por el estómago, aumenta la ingesta de alimentos.

Hay factores que influyen en la ingestión de alimentos de una manera que no están directamente relacionados con la situación concreta de necesidades energéticas por parte del organismo. A estos factores se les conoce como señales no homeostáticas. Uno de tales factores es el sabor o el gusto de los alimentos, en el sentido de que diferentes tipos de alimentos pueden hacerse muy atractivos (en términos de gusto, olor, aspecto visual, composición) y potenciar su ingestión, al menos a corto plazo. Otros son factores de tipo social. Por ejemplo, la comida en grupo puede producir cambios importantes en la ingestión, en relación con las necesidades energéticas reales del organismo. Otro factor sería el que se infiere tras comprobar en animales alimentados ad libitum (esto es, con libre acceso a la comida) que la ingestión es ajustada y permite intervalos variables entre comidas; un ejemplo de ello es que tras una comida copiosa, un animal deja un gran intervalo hasta la siguiente comida o hace intervalos cortos entre comidas pequeñas. Si las comidas se toman a intervalos de tiempo fijo, como es lo habitual en el humano, el patrón recién descrito no opera de un modo eficaz. Por último, otro factor no homeostático que afecta la ingestión de alimentos es la saciedad sensorio-específica.

Saciedad sensorio-específica y los efectos de la variedad de alimentos sobre la ingestión

En el transcurso de ciertos experimentos neurofisiológicos en primates se ha observado que las neuronas en el hipotálamo cesan de responder al gusto o a la visión de un cierto tipo de alimento que se haya proporcionado al animal hasta producir saciedad y rechazo. Sin embargo, estas mismas neuronas responden a otro tipo diferente de alimento. Esta observación, a nivel experimental, dio lugar al concepto de saciedad sensorio-específica, lo cual indica que el fenómeno de la saciedad, como tal, no es un fenómeno general, sino relativamente específico para los distintos tipos de alimentos ingeridos. Posterior a estas observaciones se han hecho experimentos que han confirmado que tal tipo de fenómeno ocurre de igual manera en el hombre. En efecto, en el humano se ha podido comprobar que si un determinado alimento es ingerido hasta que el sujeto se sacia del mismo, la reducción del apetito para otro tipo de alimentos es con frecuencia incompleta. De hecho, parece ser un fenómeno de observación corriente, en el sentido de que si tras una comida normal se ofrecen al comensal alimentos que no componían o formaban parte de la porción ingerida, la persona, a pesar de estar saciada, comerá de los nuevos alimentos. Dado que estos efectos están relacionados con las impresiones sensoriales producidas por el alimento nuevo (p. ej., gusto, color e incluso textura) y mucho menos con su contenido calórico (al menos durante una sola comida), este efecto ha sido llamado “saciedad sensorio-específica”. La saciedad sensorio-específica es, por tanto, uno de los factores más importantes que determinan la copiosidad de una comida. Este fenómeno, como potenciador para ingerir más alimentos de los que son energéticamente necesarios, ha podido resultar ventajoso durante la evolución de las especies, al asegurar al animal la ingestión de diferentes tipos de alimentos con diferencias nutricionales importantes. Sin embargo, para el individuo moderno, ante quien una gran variedad de alimentos está de inmediato disponible, puede ser un factor que conduzca al exceso en el consumo y en consecuencia a la obesidad.

Junto a esta saciedad sensorio-específica que opera en principio dentro del periodo de una comida y en el lapso inmediato posprandial hay ahora pruebas de que además funciona a largo plazo. Todo esto sugiere la importancia que tiene para el fisiólogo y el médico reconocer estos fenómenos en tanto que pueden potenciar la malnutrición si los alimentos regulares se rechazan y son cambiados por otros menos nutritivos o preparados de forma inadecuada. Puede ser ventajoso, ante estas circunstancias, intentar minimizar la operación de la saciedad sensorio-específica a largo plazo, al ofrecer variación en los alimentos o al cambiar su sabor con diferentes condimentos añadidos. Es trascendente que el fenómeno de la saciedad sensorio-específica no se produce en los pacientes que padecen bulimia nerviosa, enfermedad caracterizada por episodios recurrentes de ingestión compulsiva de alimentos y abstinencia.

Hipotálamo ventromedial

Desde principios del siglo xx, se sabe en la clínica humana que las lesiones en la base del cerebro pueden influir en la ingestión de alimentos y en el peso corporal. Tal es, por ejemplo, lo que sucede en el síndrome de Fröhlich, en el que se produce bulimia y obesidad. Además, se ha visto que el hipotálamo ventromedial es la zona más afectada en el cerebro de estos enfermos. Estudios experimentales de lesiones en esta área del cerebro en animales han podido demostrar, de forma efectiva, que en el animal se produce un síndrome de hiperfagia con obesidad. Dado que estos animales comen más de lo necesario y engordan tras la lesión, a esta área del cerebro se le llamó “centro de la saciedad” (dado que su destrucción hacía que el animal se volviera insaciable). Investigaciones cuidadosas posteriores han demostrado que las vías por las que estas lesiones hipotalámicas producen hiperfagia y obesidad parecen ser causadas, al menos en parte, por una insulinemia que se produce tras lesiones, dado que la eliminación de los niveles altos de insulina por una vagotomía o por lesión de las células β del páncreas reducen de un modo importante la hiperfagia y la obesidad. La hiperinsulinemia produce hipoglucemia y juntas inducen la ingestión de comida. Aun cuando la ingestión de comida, producida por la lesión del núcleo ventromedial es probablemente muy rara y, por supuesto, patológica, es posible que una vía mediante la cual el cerebro controla la ingestión de comida y el peso corporal sea con el control de estos núcleos hipotalámicos de la función visceral a través del sistema autónomo (figura 90-1).

Hipotálamo lateral

En el año 1951 se descubrió que las lesiones bilaterales del hipotálamo lateral en animales producen un síndrome opuesto al ya descrito, esto es, un descenso en la ingestión de comida y peso corporal. Consistente con estos hallazgos, el estímulo eléctrico del hipotálamo lateral induce la ingestión de alimentos (figura 90-1). Pruebas experimentales de este tipo llevaron, en los decenios de 1950-1959 y 1960-1969, a la creencia de que el hipotálamo lateral era un “centro del hambre” (se pensaba en este tiempo que era un centro complementario al ya descrito “centro de la saciedad”).

Hoy se sabe que la actividad de las neuronas que producen la hormona concentradora de melanina (MCH) y orexina en el hipotálamo lateral aumentan la ingesta de alimentos y descienden la tasa de metabolismo. Estas neuronas son activadas por el neuropéptido Y (NPY), péptido que por sí mismo es un potente estimulador de la ingesta de alimentos y es producido por neuronas localizadas en el núcleo arcuato, un núcleo hipotalámico localizado en la región hipotalámica ventromedial. Las neuronas NPY también liberan al péptido agouti (AGRP), incluso él mismo es un potente estimulante de la ingesta de alimentos. Una de las señales que activan las neuronas NPY/AGRP es la ghrelina, una hormona inductora de la ingesta de alimentos que es liberada por el estómago. Es importante el que la leptina inhiba la producción de NPY y AGRP por las neuronas del núcleo arcuato y también lo haga con las neuronas del hipotálamo lateral productoras de orexina. Éstas bien pudieran ser dos vías a través de las cuales descienda la ingesta de alimentos a leptina. Es trascendente que el péptido CART (cocaine-amphetamine regulated transcript) producido por neuronas en el núcleo arcuato es anorexígeno (reduce la sensación de hambre), tal como la hormona estimulante de los melanocitos (α-MSH) que también es secretada por dichas neuronas, las cuales son activadas por la leptina, lo que nos provee de dos nuevas vías a través de las cuales la leptina puede producir la reducción de la ingesta alimenticia.

Todo ello es claro que implica al hipotálamo en el control de la ingesta de alimentos, pero también a otras áreas del cerebro. Es importante recordar lo ya mencionado en cuanto a que neuronas no sólo en el hipotálamo lateral, sino también en el área postrema localizada en el tronco del encéfalo en su parte más postero-medial, contienen neuronas que al parecer expresan receptores para la glucosa, a las cuales se les ha adjudicado un papel de control e iniciación de la ingesta de alimentos. Otra serie de trabajos proveen una evidencia más directa acerca del control de la ingesta de alimentos por el hipotálamo y áreas cerebrales relacionadas. Estos experimentos refieren a los registros electrofisiológicos de la actividad de neuronas únicas en el hipotálamo, amígdala y corteza orbifrontal en el animal despierto y durante la ingesta de alimentos.

En efecto, el registro de la actividad neuronal unitaria en el hipotálamo lateral y la substantia innominata adyacente en el primate muestran que estas estructuras contienen neuronas que responden a la recompensa o estímulos relacionados con el alimento como el gusto o la visión de éste. Sin embargo, estas neuronas sólo responden al alimento cuando el animal está hambriento, pero no lo hacen si el animal está saciado. El hambre, pues, modula la sensibilidad de estas neuronas hipotalámicas a la presencia de alimento y ello demuestra que el hipotálamo lateral es una importante área del cerebro en el control de la ingesta alimenticia. Estas neuronas hipotalámicas incluso muestran saciedad sensorio-específica.

La corteza orbitofrontal y la amígdala

Las señales procedentes de la visión y del gusto por la comida alcanzan el hipotálamo a través de estructuras como la corteza orbitofrontal y la amígdala. La corteza orbitofrontal contiene en su parte lateral el área gustativa cortical secundaria (la corteza gustativa primaria se encuentra justo detrás, en el opérculo frontal e ínsula anterior). El área gustativa cortical secundaria es la primera etapa en el sistema gustatorio, en el cual el estado de hambre influye en la respuesta de neuronas al gusto de la comida y probablemente las neuronas hipotalámicas laterales reciben la entrada de información gustativa a través de ella. Las neuronas hipotalámicas laterales pueden también recibir otras señales importantes para el control de la ingestión de alimentos, como señales olfativas y visuales desde la corteza orbitofrontal, dado que esta última área del cerebro también contiene regiones polimodales, donde convergen señales gustativas, olfativas y visuales.

La amígdala por otra parte es una región cerebral (figura 90-2) que también recibe señales visuales (desde la corteza orbitofrontal) y olfativas, importantes para el control de la ingestión de alimentos, y que a través de ella alcanzan al hipotálamo lateral. La información procesada por el hipotálamo puede finalmente ser importante en las respuestas tanto vegetativas (sistema nervioso autónomo) como endocrinas, que participan en el control más directo de la ingestión. Complementa a esto último, conexiones de la corteza orbitofrontal y amígdala al estriado ventral (una parte de los ganglios basales) pueden ser particularmente importantes en el modo en el que incentivos como la visión y el gusto del alimento pueden influenciar la conducta respecto del consumo en la ingestión.

Junto con la ingestión de alimentos (incorporación de energía al organismo), el gasto energético es, sin duda, crucial para el control del peso corporal. En este sentido, el ejercicio físico representa, con su aumento de la tasa de metabolismo, un mecanismo regulador importante. Junto a ello cabe señalar que la tasa de metabolismo en reposo también se altera en función de la cantidad de alimento ingerido. Por ejemplo, en un organismo en sobrealimentación, la tasa de metabolismo basal puede aumentar por lo menos un 10%. Por el contrario, en un estado de alimentación insuficiente el metabolismo basal puede descender hasta un 10%.

Estos cambios en el metabolismo basal pueden compensar de manera parcial a otros que se producirían en el peso corporal en esas situaciones. Estas variantes en el metabolismo basal son debidas a alteraciones endocrinológicas todavía no bien clarificadas, entre las que destacan tanto la función de la glándula tiroidea como la actividad del sistema nervioso simpático. En pequeños animales tales como roedores, este tipo de compensación, que puede ser parcial o total, está mediado por cambios en el tejido adiposo pardo, un tejido rico en mitocondrias y especializado en la producción de calor en relación con las necesidades termorreguladoras del organismo. En animales de mayor volumen, incluido el humano, tales mecanismos no operan de la misma forma dado que, por ejemplo, el tejido adiposo mencionado sólo existe concentrado de forma significativa en la axila. En cualquier caso, el punto importante a considerar es que tanto en seres humanos como en otras especies animales, cambios en la tasa de metabolismo basal producen una compensación parcial del peso corporal, cuando hay una alteración de la ingestión de alimentos.

Obesidad

Son muchos los factores que en el hombre pueden causar o contribuir a la obesidad. Los factores genéticos pueden ser importantes, con una posibilidad de heredar estimada en alrededor de 40 a 70% para el peso corporal; sin embargo, los factores genéticos no parecen ser importantes para la epidemia de la obesidad de los últimos 30 años, en tanto que la variación genética de la población no ha variado tanto y por ello no se justifica. Ello lleva a buscar otros factores causales para el considerable aumento de la obesidad ocurrido de manera particular en los últimos años, como el sabor y aspecto de los alimentos. Con los métodos modernos de producción de la comida, este aspecto es muy importante, mucho más obvio, que el que pudo ejercer sobre los mecanismos cerebrales de control de la ingestión durante el proceso evolutivo. Tenga en mente que los sistemas de control de la ingestión se desarrollaron a lo largo del proceso evolutivo en el sentido de que señales internas, como la distensión gástrica o los niveles de consumo de glucosa, actúan sobre dicho control al producir un descenso en el sabor y el gusto de los alimentos (sensaciones sensoriales), de modo que al final de una comida cesa, por estos mecanismos, la ingestión. Es por esta razón que la mayor variedad de sabores (y también de olores, presentación, textura) de los alimentos en el mundo de hoy puede alterar este proceso. Un sabor más acusado puede no producir el adecuado nivel de saciedad. En consecuencia, se ingiere una cantidad siempre extra de alimento, en relación con las necesidades fisiológicas del organismo.

Otro factor que puede contribuir a la obesidad es el tiempo fijo de comida a lo largo del día, dado que un posible control de la ingestión puede consistir en alargar o acortar el periodo entre comidas, depende de la cantidad de alimento ingerido. Si este factor no existe puede ocurrir, como de hecho ocurre, que se coma sin apetito alguno y, por tanto, ingerir alimentos no necesarios para el organismo. Otros factores añadidos son psicológicos, por ejemplo, el estrés o las frustraciones personales características de la sociedad moderna pueden inducir en muchas personas a la ingestión de alimentos y a la obesidad consecuente.

En cuanto a los factores que influyen en la pérdida de energía y cuyo descenso puede contribuir a la obesidad, se encuentran la falta de ejercicio físico y también el caso, no siempre considerado, de la calefacción central en las casas. Esto último limita la pérdida de energía por el organismo y puede influir en la producción de obesidad. Es importante resaltar aquí, por último, que la gente obesa, en contra de lo que pudiera pensarse, no tiene generalmente una tasa baja de metabolismo basal. Antes al contrario, al menos en términos generales de población, los obesos tenían una tasa alta de metabolismo, acorde con la ingestión aumentada de alimento.

Anorexia nerviosa y bulimia nerviosa

La anorexia nerviosa es una enfermedad que se desarrolla en esencia durante la adolescencia y de manera particular en mujeres; se manifiesta por una ingestión de alimento disminuida, pérdida intensa de peso corporal y falta de apetito. En este proceso hay muchos cambios endocrinos y del sistema nervioso autónomo (p. ej., hay un descenso en la tasa de metabolismo), pero ninguno de estos factores es causa de esta enfermedad, cuyo origen se desconoce. Hay una percepción alterada del propio cuerpo del paciente, pues piensa que se encuentra obeso. La menstruación desaparece si el peso corporal desciende de un determinado nivel, además, hay muchos factores psicológicos por tomar en cuenta en la etiología de esta enfermedad. Es una enfermedad potencialmente peligrosa, dado que puede llevar a la muerte de modo repentino. Por ello es muy importante asegurar desde el punto de vista médico que el peso corporal de estos pacientes no alcanza un nivel bajo peligroso. Esta enfermedad, como ya se indicó, no tiene causas definidas.

La bulimia nerviosa se caracteriza porque los pacientes tienen episodios recurrentes de abundante y compulsiva ingestión de alimentos, seguidos de un ayuno intenso para prevenir el aumento de peso. Con mucha frecuencia estos episodios han sido precedidos de trastornos de anorexia nerviosa. Los pacientes no muestran signos de saciedad sensorio-específica y en ocasiones manifiestan el fenómeno de “contra-regulación”, en el sentido de que la comida induce la comida, contrariamente a lo normal, que consiste en que la ingestión de alimentos conduce a la saciedad.

Junto con los factores homeostáticos, es decir, controles de la ingestión de alimentos producidos por señales orgánicas internas como la regulación de los niveles y utilización de glucosa, hay muchos factores no homeostáticos que, en el humano, son de forma particular importantes (sabores de los alimentos, saciedad sensorio-específica, el efecto de la variedad de los alimentos, el estrés inductor de ingestión y también la hora fija de la comida). Todos estos factores juntos pueden contribuir al hecho de que la ingestión de alimentos por parte de las personas no se regule de una forma fisiológica correcta; por supuesto y de manera consecuente con ello, quien tiene acceso libre a un variado y abundante rango de buenos alimentos, ajusta muy mal la ingestión en relación con la pérdida energética. Ello hace que se requiera una prevención médica en la sociedad moderna, en la que se aconseje el control del peso corporal, y se ajuste la ingestión y el ejercicio físico al mantenimiento de un peso corporal que corresponda desde el punto de vista fisiológico con la constitución del individuo.

La sed es una sensación producida por una falta de agua asociada con el deseo de beber. Hoy se conocen, en parte, los mecanismos que controlan el inicio, mantenimiento y terminación de la conducta de ingestión de líquidos. Es obvio que el conocimiento de estos procesos es relevante, no sólo para la fisiología sino también para la medicina. Como ya se ha considerado en capítulos precedentes (véase capítulo 31), el agua del organismo se encuentra en los compartimientos intra y extracelular, sobre los que operan mecanismos diferentes, aunque complementarios, de control (el agua intracelular representa 40% del peso corporal y el agua extracelular 20%. De esta última, 5% se encuentra en el plasma y 15% en el líquido intersticial). La reducción de agua en cada uno de estos compartimientos moviliza mecanismos inductores de la sed. Considere los mecanismos que operan en cada uno de ellos.

La ingestión de agua que se produce tras una reducción de líquidos corporales, por ejemplo tras intensa sudación o por ingestión de alimentos ricos en sal, parece ser consecuencia de deshidratación celular, lo que da lugar en forma secundaria a un fenómeno de arrugamiento o encogimiento celular. La prueba de esta especulación está basada en el hecho de que la administración de una solución hipertónica de cloruro sódico da lugar a una salida de agua de las células por ósmosis, lo que produce sed y la consiguiente ingestión de agua (ósmosis es el proceso por el cual el agua puede salir a través de las membranas celulares si la concentración de sales u otras sustancias osmóticamente activas aumenta en el espacio extracelular). El cambio crucial producido por esta manipulación parece ser, como ya se mencionó, la deshidratación celular y no el aumento en la presión osmótica absoluta, dado que concentraciones similares de sustancias tales como glucosa, urea y metilglucosa, las cuales pasan al interior de la célula, no producen deshidratación celular y apenas inducen la ingestión de agua. No parece probable que el aumento en la concentración de sodio extracelular, en vez de la deshidratación celular propiamente dicha, pudiera ser el estímulo de la sed, dado que la sacarosa, un glúcido que no pasa al interior de la célula y produce el mismo efecto osmótico que el cloruro sódico, inyectado tanto en tejido cerebral como en ventrículos cerebrales produce deshidratación celular e ingestión de agua, sin aumentar la concentración del ion sodio.

La deshidratación celular como estímulo para la ingestión de agua actúa sobre el cerebro, centralmente, más que periféricamente. Esto se demuestra al introducir pequeñas dosis de cloruro sódico hipertónico o sacarosa en las arterias carótidas, que suplen de sangre el cerebro, y comprobando que inducen de inmediato la ingestión de agua en los animales de experimentación. En contraste con esto, inyecciones periféricas similares no afectan a la ingestión de agua. Las regiones cerebrales en las cuales se detecta la deshidratación celular y cuya activación se presume que da lugar a la conducta de ingestión de agua, parecen estar en una región que se extiende desde el área preóptica a través del hipotálamo e incluye el tejido alrededor del área anteroventral del tercer ventrículo hasta la zona incierta en la parte más baja (figura 90-3). En estas regiones cerebrales, pero no en otras, las inyecciones de pequeños volúmenes de soluciones hipertónicas de cloruro sódico o de sacarosa inducen la ingestión de agua en un animal saciado. Esta ingestión de agua parece una motivación específica, dado que no inducen otro tipo de conducta, como por ejemplo ingestión de alimentos. De acuerdo con esta hipótesis en diversos experimentos se ha podido comprobar que pequeñas lesiones en estas regiones del cerebro pueden impedir, de modo selectivo, la ingestión de agua en respuesta a los estímulos de sed intracelular y dejar intactos los mecanismos de ingestión de agua que se activan por otros estímulos.

Hasta ahora sólo se han considerado los efectos de la pérdida de agua intracelular como estímulo para la sed. Aun cuando la cantidad de líquido en el compartimiento extracelular es menor que el contenido en el interior de las células, es vital para el organismo que el líquido extracelular (LEC) se conserve en estrechos márgenes para evitar efectos secundarios en la presión y volúmenes vasculares. Además de los mecanismos fisiológicos y hormonales que contribuyen al mantenimiento del volumen del líquido extracelular (reflejos barorreceptores, hormona antidiurética [ADH] y aldosterona), la respuesta conductual de la ingestión de agua asegura que el volumen plasmático no descienda peligrosamente a niveles bajos.

Como ha sido expuesto en otro capítulo, el compartimiento extracelular tiene dos componentes: el intravascular, que contiene el plasma y el extravascular o líquido intersticial. Estos dos componentes están en equilibrio y los receptores que controlan el volumen del LEC están localizados en las paredes de los vasos. El volumen del LEC puede descender en una serie de procesos clínicos, que se acompañan de la pérdida de líquidos isotónicos como resultado de vómitos, diarrea, o hemorragias. El descenso del volumen del LEC produce la liberación de ADH, lo que trae como consecuencia la reducción de la pérdida de líquidos por el riñón. En este caso, la compensación de líquidos a través de la ingestión de agua (sed) es muy ventajosa. Esto sucede siempre en las últimas condiciones patológicas recién indicadas.

Varias manipulaciones experimentales permiten reducir el volumen del LEC y estudiar así su papel en la producción de la sed. Estas manipulaciones son: 1) las hemorragias; 2) la disminución del contenido de sodio de la dieta, y 3) una excesiva sudación, producción de orina o salivación, ello depende de las especies animales estudiadas. Sin embargo, una manipulación que permite eliminar el LEC de forma rápida es la inyección de altas concentraciones de coloides (goma de acacia o polietilenglicol) en la cavidad peritoneal o subcutáneamente. Los líquidos isotónicos se acumulan alrededor del coloide y disminuyen así el LEC. Tal descenso del LEC conlleva una reducción de la producción de orina y un aumento de la ingestión de agua que está relacionado con la magnitud de la reducción del LEC. Varias horas después del inicio de la sed, se produce un marcado apetito por el sodio, la ingestión éste restaura el volumen y la composición de LEC a los niveles normales.

La ingestión de agua que sigue de la reducción del LEC puede estar mediada por receptores existentes en las paredes vasculares. El papel de los presuntos receptores en la sed y en la secreción de ADH puede ser estudiada al producir constricción o expansión de los vasos sanguíneos. Tales estudios han indicado que los receptores para la sed inducida de forma extracelular se localizan principalmente en dos regiones del sistema vascular, alrededor del riñón y en el corazón.

Función del riñón en la sed extracelular: sistema renina-angiotensina

La ligadura de la vena cava inferior, que reduce el retorno venoso al corazón y la presión arterial, produce un aumento marcado de la ingestión de agua. Sin embargo, si ambos riñones son extirpados quirúrgicamente antes de la ligadura de las cavas, la ingestión de agua se reduce de forma significativa. Estos datos experimentales sugirieron en un inicio que el estímulo esencial para la sed, tras la ligadura de las cavas, bien podría ser la reducción de la presión arterial en los riñones. En efecto, en estudios posteriores en los que se redujo la presión arterial en este órgano, constriñendo de manera parcial las arterias renales, se observó un aumento de la ingestión de agua.

Hoy se ha determinado que la reducción de la presión arterial o volumen sanguíneo renal es detectada por el aparato yuxtaglomerular en el riñón y, de manera consecuente con ello, es liberada la enzima renina. La renina actúa sobre un sustrato, el angiotensinógeno, en el plasma y forma la angiotensina I, que es posteriormente convertida en angiotensina II, un péptido vasoactivo. La angiotensina II es una sustancia dipsogénica muy activa, de tal forma que inyecciones intravenosas de la misma producen una copiosa ingestión de agua. Los receptores para la angiotensina, inductores de la sed, se localizan en áreas muy localizadas del sistema nervioso central. En efecto, microinyecciones en estas áreas del cerebro (véase más adelante) de angiotensina II inducen la ingestión de grandes cantidades de agua en dosis 1 000 veces menores que las que se requieren periféricamente para evocar el mismo fenómeno. Los efectos de la angiotensina II no sólo son muy potentes, sino también muy específicos, en tanto que tras las inyecciones sólo se induce ingestión de agua y no otro tipo de conducta. Una gran cantidad de especies animales, incluidos los mamíferos, aves y reptiles, responden con ingestión de agua a la inyección intracerebral de angiotensina II.

Desde el descubrimiento de que la angiotensina II induce la ingestión de agua han sido muchos los trabajos dedicados a investigar y localizar los posibles receptores intercerebrales. La angiotensina II no cruza la barrera hematoencefálica, pero es preciso recordar que los órganos circunventriculares se localizan fuera de esta barrera en la superficie de los ventrículos cerebrales. De entre estas estructuras u órganos circunventriculares en los que se localizan receptores para la angiotensina II destaca el órgano subfornical (figura 90-4). En efecto, microinyecciones de angiotensina a dosis muy bajas en esta área del cerebro inducen la ingestión de agua. Por el contrario, lesiones de este órgano o aplicaciones locales de bloqueantes específicos para esta hormona eliminan la inducción de ingestión de agua producida por la misma, sin que además se afecte, de modo significativo, la inducción de la ingestión de agua producida, por ejemplo, por estímulos de deshidratación celular.

El órgano subfornical contiene neuronas sensibles a la angiotensina. Este órgano subfornical envía proyecciones al área preóptica-medial, núcleo supraóptico y a la región del área anteroventral del tercer ventrículo (AV3V). Inyecciones de dosis muy pequeñas de angiotensina en la región de otro órgano circunventricular, el organum vasculosum de la lámina terminalis (OVLT) en la parte anteroventral del tercer ventrículo (figura 90-4), también provoca la ingestión de agua. Lesiones relativamente grandes en esta región circunventricular reducen la ingestión de agua en respuesta a la angiotensina y al cloruro sódico hipertónico. Todo esto permite concluir que hay regiones del cerebro especializadas y localizadas en o cerca del órgano subfornical y del OVLT relacionados con la ingestión de agua producidos por la angiotensina.

Receptores cardíacos

Los cambios cardíacos de presión y volumen inducen la liberación de ADH y, además, receptores en este órgano o alrededor del mismo parecen participar a través del sistema nervioso parasimpático en el control de la ingestión de agua. Todavía no se conoce con precisión la localización exacta de estos receptores, pero parecen estar situados en las grandes venas, en su desembocadura en el corazón.

Como ya se consideró, existen mecanismos a través de los cuales la depleción de agua tanto en los compartimientos extra como intracelulares induce sed y la consecuente ingestión de agua. Sin embargo, sería importante saber si son precisamente estos mismos mecanismos los que inducen la ingestión de agua que un individuo normal realiza de modo cotidiano. La respuesta parece ser afirmativa, en tanto que la privación moderada de agua en el humano induce la sed, ello se correlaciona con los déficit que se producen en los compartimientos tanto intra como extracelulares. El cuadro 90-1 muestra precisamente los cambios que se producen en la osmolaridad del plasma, concentración de sodio, hematócrito y proteínas plasmáticas tras un período de privación de agua de 24 h en el hombre y en el primate. Por supuesto, para una persona en un ambiente social normal los hábitos desempeñan un papel importante para mantener la hidratación fisiológica del organismo y, por tanto, no da lugar a la puesta en marcha de estos mecanismos.

Cuando una persona tiene libre acceso al agua, los umbrales osmóticos y extracelulares necesarios para inducir la ingestión de agua no se alcanzan nunca, ya que por lo normal el hombre bebe antes. De este modo, y en el hombre, hay una anticipación en la ingestión de agua a las necesidades biológicas. Esta anticipación puede estar producida, al menos parcialmente, por el aprendizaje.

Otro aspecto interesante de los mecanismos de la sed en las personas es que la infusión de angiotensina o variaciones (aumentos) sistémicas endógenas de angiotensina no siempre provocan un aumento de la ingestión de agua. Por ejemplo, el cambio de estar acostado a levantarse produce un aumento importante de las concentraciones de angiotensina en sangre, pero no provoca sed. Bajo estas condiciones (simplemente de pie), la sed no parece necesaria y podría interpretarse como que el sistema renina-angiotensina es menos importante en los seres humanos que en otras especies.

Además de los factores mencionados, en los que el descenso en el contenido de agua de los compartimientos intra y extracelulares, así como el aprendizaje, participan en las señales que al fin inducen la sed, otros factores son también importantes, como las sensaciones orofaríngeas. Así, estudios muy cuidadosos sobre la sensación orofaríngea del agua han mostrado de forma clara que esta sensación placentera aumenta cuando se está sediento, por ejemplo, como resultado de la privación de líquidos durante 24 horas. Sin embargo, esta misma sensación placentera desciende a medida que el sujeto bebe y en consecuencia alcanza la saciedad. Por esto es por lo que hoy se piensa que factores orofaríngeos tales como el sabor y la deglución del agua mantienen la ingestión y son un poderoso incentivo para beber. Estos mismos factores, como sería lógico pensar, son mucho menos importantes a la hora de la terminación de la ingestión de agua. En este último aspecto son factores importantes los estímulos gástricos y duodenales, y por supuesto los efectos sistémicos del agua absorbida al compensar las carencias producidas durante el periodo en que hubo privación de agua.

La distensión gástrica parece ser uno de los factores más importantes en los mecanismos que producen la saciedad. En efecto, ha podido ser demostrado en forma clara que si a un animal, por ejemplo, un primate, tras un corto periodo de privación bebe espontáneamente hasta la saciedad y de inmediato tras el cese de la ingestión se le retira casi toda el agua ingerida a través de una fístula abierta en el estómago, el animal vuelve a beber casi de inmediato.

Mecanismos intestinales estimulados por el agua también son importantes en la inducción de saciedad al agua. Así, se ha podido demostrar mediante preparaciones experimentales similares a las ya señaladas que infusiones directas intraduodenales de agua son eficaces y contribuyen a la saciedad. Estas infusiones son relativamente más eficaces que infusiones similares directas intravenosas. Todo esto permite de igual manera sugerir que la estimulación intestinal y también posiblemente la activación de mecanismos hepático-portales posabsortivos deben ser factores importantes en la producción de saciedad y en el cese consecuente de la ingestión de agua.

Es importante tener en cuenta todos los mecanismos que se han descrito con anterioridad, pues se ha podido comprobar que, en el humano, la restauración de los niveles hídricos se produce mucho más tardía que la propia terminación de la ingestión de agua, lo que indica la existencia de mecanismos capaces de apreciar la cantidad de agua ingerida y también que esta agua sea suficiente para compensar las carencias, antes de que éstas sean propiamente compensadas. Sin duda que el inicio de esta compensación también debe ser un factor que contribuye a los mecanismos de la saciedad, dado que si a un animal se le inyecta rápidamente por vía intravenosa la cantidad de agua necesaria y conocida para compensar un déficit determinado de sus niveles hídricos, este animal reduce la cantidad de agua bebida de forma espontánea.

Todo esto lleva a la idea de que la terminación de la ingesta de agua debe ser considerada como la activación secuencial de diversos factores. Tales factores comenzarían por la estimulación orofaríngea por el agua, la distensión gástrica, la estimulación intestinal y hepático-portal y finalmente efectos sistémicos compensadores producidos por el agua.

La ingestión de agua puede ser inducida por una carencia de agua en los compartimientos fluidos, bien intra o bien extracelulares. Tanto el déficit celular como el extracelular son estímulos producidos por la privación de agua en las personas. Experimentos realizados en individuos en quienes los déficit en los compartimientos fluidos son compensados de forma selectiva, indican que los cambios en ambos compartimientos contribuyen a los mecanismos que inician la ingestión de agua tras un periodo de privación, aun cuando estímulos procedentes del compartimiento celular parecen ser los más importantes. La figura 90-5 muestra un diagrama de los mecanismos que se piensa participan en la ingestión de agua tras un periodo de privación.

Así, el mantenimiento de la ingestión de agua es producido principalmente por factores orofaríngeos, como el sabor del agua y el grado de sed o privación. Cuando el agua empieza a ser consumida, toda una serie de cambios ocurren en secuencia y todos contribuyen a la terminación de la ingesta: la estimulación orofaríngea, la distensión gástrica, la estimulación intestinal y, por último, la dilución sistémica o retorno a los niveles de hidratación normales o fisiológicos.