Capítulo 94: Envejecimiento cerebral

El envejecimiento es un proceso deletéreo, que acontece en todo ser vivo con el tiempo, como expresión de la interacción entre el programa genético del individuo y su medio ambiente. Es muy difícil decir cuándo comienza propiamente el envejecimiento, dado que es un proceso para el que no existe una definición clara, válida, reproducible y aceptada por toda la comunidad científica y médica.

Una definición bastante aceptada es aquella que señala que el envejecimiento es un proceso que sucede tras alcanzar la madurez reproductiva y es el resultado de la disminución de la energía disponible para mantener una fidelidad molecular en el organismo. En general se acepta que el proceso de envejecimiento comienza alrededor de la edad de los 30 años. Sin embargo, es a partir de los 60 años, edad variable entre individuos y estilos de vida, cuando comienza un deterioro progresivo de las capacidades intelectuales (cognición, motivación, memoria) y también corporales, sensoriales y motoras.

El cerebro no envejece de manera sincrónica y homogénea en sus distintas partes, al contrario, esto ocurre de forma asincrónica entre sus diferentes áreas. Este envejecimiento parece dependiente del sustrato celular y molecular de cada área cerebral. Esta asincronía se refleja en los cambios diferenciales que, en cada área, se producen en la anatomía de las neuronas, el volumen de varias áreas cerebrales y la dinámica de diferentes neurotransmisores (figura 94-1).

El envejecimiento humano y por ende los estudios experimentales en animales han cobrado en la última década un gran interés, sin duda debido al progresivo aumento de la edadmedia de las poblaciones en los países desarrollados. La expectativa de vida media se ha prolongado y se sigue prolongando en Occidente.

En la actualidad se estima una vida media de 75 años en el hombre y de 81 en la mujer. Sin duda que a ello han contribuido muchos factores, el más significativo es el avance de la medicina, tanto en su vertiente preventiva como curativa, que ha erradicado la mayor fuente de enfermedades infecciosas y ha reducido la mortalidad infantil y la incidencia de enfermedades cardiovasculares.

No cabe duda que el proceso de envejecimiento a la luz de tales datos estadísticos representa un cambio de parámetros sociales y médicos importantes. Como ha sido señalado por Robert Butler en la Segunda conferencia americana sobre la epidemiología del envejecimiento: “Estamos asistiendo a una revolución demográfica universal que inevitablemente nos dirige hacia una sociedad completamente diferente. Los cambios traspasarán todas las fronteras de raza, sexo y nacionalidad, porque el proceso de envejecimiento nos afecta a todos”.

La importancia real de esta revolución social está principalmente en el problema médico-asistencial que requiere esta población. Aparte de las enfermedades generales y del deterioro funcional de los distintos aparatos y sistemas del organismo, durante el envejecimiento destaca sobremanera el deterioro cuantitativo de la capacidad intelectual del individuo y, desde luego, la incidencia de enfermedades neurodegenerativas entre las que sobresalen las demencias. Justo entre la población mayor de 65 años las demencias alcanzan cifras de hasta 15% y llega en la población de más de 90 años a estimarse en casi un 40%. De hecho, las demencias, proceso cerebral degenerativo con claro deterioro de todas las funciones mentales, tienden a convertirse en un problema médico-social de primer orden, pues alcanzan proporciones casi epidémicas. Ya hoy se considera que las demencias representan, junto con el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y los accidentes, una de las causas de muerte más frecuentes en el mundo occidental.

En lo reciente y en específico relacionado con el envejecimiento del cerebro, se pone de relieve la importancia de los factores del medio ambiente en ese mismo proceso de envejecimiento. Ello incluye sobremanera los estilos de vida, en particular aquellos relacionados con la ingesta de alimentos, ejercicio intelectual (aprendizaje y memoria) y físico, así como hábitos como fumar o beber alcohol. De hecho y de modo también reciente ha sido acuñado el término de ambioma para abarcar desde el punto de vista conceptual ese mundo que rodea al individuo y que es determinante en la tasa o progresión de ese envejecimiento del cerebro. El concepto de ambioma ha sido definido por los autores de este capítulo en el Diccionario de Neurociencia como “conjunto de elementos no genéticos, cambiantes, que rodean al individuo y que junto con el genoma, conforman el desarrollo y construcción del ser humano y el propio proceso de envejecimiento y que pueden determinar la aparición de una enfermedad”.

Aspectos generales

Dentro de un capítulo general sobre el envejecimiento, el envejecimiento cerebral es, sin duda, el tema que ha cobrado mayor importancia en los últimos años. Como se ha señalado al principio de este capítulo, ello se debe a la incidencia importante de enfermedades neurodegenerativas en estas edades, en particular las demencias, entre las que trasciende la enfermedad de Alzheimer.

Junto con ello y dentro de lo que se considera “el proceso normal de envejecimiento”, la población de mayores de 65 años requiere una asistencia médica importante, debido a la mucha y variada sintomatología que presentan. Mucha de esta sintomatología es de nueva aparición, determinada por parámetros sociales nuevos.

Un buen ejemplo de ello es el deterioro de la memoria con la edad, que es quizá uno de los primeros síntomas de que es consciente el sujeto que envejece. La “pérdida de memoria” con la edad es un fenómeno que podría decirse ha sido admitido como “normal” hasta fechas muy recientes. Sin embargo, hoy se considera un síntoma altamente perturbador para quien lo padece, lo que hace que acuda al médico en busca de ayuda. A que ello sea así han contribuido dos tipos de factores: por un lado, los determinantes sociales (un hombre de entre 45 y 55 años, edad en la que empiezan a aparecer estos síntomas no se considera viejo) y, por otro, la situación actual de creciente alarma médica debido a la frecuencia de demencias, enfermedades que también comienzan con deterioros amnésicos. Como consecuencia de la importancia e incidencia de estos problemas que acontecen en el proceso de envejecimiento llamado “normal” se ha venido a acuñar un nuevo síndrome como entidad clínica “normal” conocido como deterioro amnésico asociado con la edad, cuyo epígrafe incluye no sólo el deterioro de ciertas memorias (el más común es cierta dificultad para evocar el nombre de personas), sino otros síntomas como son un descenso en la motivación, indecisión y capacidad de concentración. Todo ello representa un costo económico importante, dada la incidencia médico-asistencial que requiere, sobre todo en el mundo occidental en el que un hombre de entre 45 y 55 años que, como ya se ha señalado, es la edad de incidencia de este síndrome, se considera “joven”.

Modificaciones estructurales y bioquímicas

Durante el envejecimiento el cerebro sufre una serie de modificaciones estructurales, tanto micro como macroscópicas y bioquímicas todavía no bien definidas. De hecho, las modificaciones que han sido descritas están basadas en poblaciones de individuos que aun cuando son sanos, sus estilos de vida no se han definido y esto es, como ya se ha señalado, un poderoso determinante de las modificaciones que ocurren en este proceso. Con todo, todavía es útil señalar algunas modificaciones más sobresalientes, como las siguientes:

1. Un descenso del peso del cerebro. Durante el desarrollo, el cerebro presenta una fase de crecimiento rápido hasta alcanzar los 25-30 años aproximadamente. A partir de entonces este peso disminuye poco a poco hasta descender, en el hombre de 80 años, un 10-15% del peso máximo alcanzado en su juventud.

2. Disminución del volumen cerebral que acompaña a la pérdida de peso del cerebro. Algunos investigadores han señalado que el volumen cerebral desciende un 2% por década a partir de los 50 años. Como consecuencia, el volumen de la cavidad extracerebral aumenta de manera progresiva a partir de esa edad.

3. Aumento del tamaño de los surcos y disminución de las circunvoluciones cerebrales, así como un significativo aumento del tamaño de los ventrículos cerebrales.

4. Cambios en las neuronas. Con la edad y en general no parece existir una pérdida significativa de neuronas en el cerebro. De hecho muchos estudios de la actualidad, al utilizar técnicas de contaje estereológicas, han mostrado que la población neuronal de muchas áreas de la corteza cerebral, lo que incluye áreas de asociación como la corteza prefrontal o inferotemporal o la corteza entorrinal o el propio hipocampo y también áreas y núcleos del tronco del encéfalo, mantiene su población neuronal intacta hasta edades muy avanzadas. Por el contrario sí parece haber un descenso con la edad de los árboles dendríticos de estas neuronas. Esto último está muy relacionado con los estilos de vida de los individuos.

Frente a esto, otras áreas del cerebro sí sufren una muerte neuronal durante el proceso normal de envejecimiento. Entre estas áreas se encuentran el locus coeruleus, la sustancia negra (pars compacta) y los núcleos basales de Meynert (véase “Neurotransmisores”).

5. Células de la glía. Junto con los cambios descritos para las neuronas y las dendritas se encuentran los cambios que ocurren en las células de soporte de estas mismas neuronas, en particular los oligodendrocitos y los astrocitos. Estudios donde se utilizan técnicas de resonancia magnética nuclear han mostrado en forma consistente que existe una pérdida de volumen de la sustancia blanca en ambos hemisferios cerebrales y que este descenso es edad-relacionado. Estos cambios parecen debidos a las variaciones que sufren los oligodendrocitos durante el proceso de envejecimiento. En efecto, algunos estudios en primates han mostrado que los oligodendrocitos y su producto, la mielina (aislante de los axones de las neuronas), sufren un proceso degenerativo con la edad, de tal forma que estos axones se encuentran pegados unos con otros y con inclusión de pigmentos anormales a lo largo de todas sus terminaciones. Es más, estudios recientes han mostrado que durante el envejecimiento se produce un cambio en la propia composición molecular de la mielina. Además hay investigaciones que demuestran que entre estos cambios de las vainas de mielina y las alteraciones encontradas en los oligodendrocitos existe una correlación con la carencia de aprendizaje y memoria que ocurren con la edad.

Los astrocitos, por su parte, que en número multiplican por 10 a las neuronas, también sufren cambios con la edad. Al parecer durante el proceso de envejecimiento estas células aumentan en número en muchas áreas del cerebro, en particular la corteza cerebral lo que incluye la corteza entorrinal, frontal y parietal, además del hipocampo. Estos cambios, es decir, el aumento del número de astrocitos prosigue hasta edades muy avanzadas. El significado de estos aumentos es todavía desconocido.

Junto con estos aspectos estructurales existen otras alteraciones de localización tanto intra como extracelular, que de modo cualitativo caracterizan al cerebro senil. Se trata del acúmulo intracelular de pigmentos de lipofuscina, degeneración granulovacuolar y degeneración neurofibrilar. Junto a estas últimas estarían la acumulación extracelular de placas neuríticas o seniles. Es importante señalar que todas estas alteraciones se dan de igual manera, sólo que más exacerbadas, en los cerebros de pacientes con demencia.

6. Acumulación de lipofuscina. Son granulaciones de color amarillo-pardusco limitadas por una membrana. Su acumulación en las neuronas (también ocurre en células de otros tejidos como corazón o hígado) parece estar en relación con la actividad metabólica total más que con la edad del sujeto. En el hombre es de una aparición constante en el transcurso del envejecimiento. Estos pigmentos de lipofuscina pudieran ser el resultado de la interacción entre la peroxidación de ácidos grasos poliinsaturados y otras moléculas, o por la glucosilación no enzimática de proteínas y ácidos nucleicos. Estos lipopigmentos tienen una gran heterogeneidad estructural, como también la tiene la distribución de neuronas que los contienen en el sistema nervioso central. La significación funcional o patológica de estos depósitos es todavía desconocida.

7. Degeneración granulovacuolar. Son vacuolas con un gránulo denso basófilo. Se encuentran localizadas principalmente en el citoplasma de las neuronas piramidales de la corteza cerebral e hipocampo.

8. Degeneración neurofibrilar. Se trata de una alteración que es más bien característica de la demencia de Alzheimer. Sin embargo, también se da durante el proceso de envejecimiento normal. Es más, en cierto sentido es la degeneración más frecuente y específica del envejecimiento cerebral humano, ya que no aparece en el cerebro de los animales viejos.

La degeneración neurofibrilar se caracteriza por la acumulación de gruesos filamentos o neurofibrillas alteradas argentófilas intraprotoplásmicas que tienen trayectos ondulados o sinuosos con aspecto de ovillos o cestos. De ahí también el nombre de “ovillos neurofibrilares”. Esta degeneración neurofibrilar consiste en depósitos de fascículos constituidos por filamentos helicoidales pareados que contienen la proteína tau anormalmente fosforilada. También incluyen en grado variable otras proteínas, entre ellas el β-amiloide.

9. Placas neuríticas o seniles. El origen de estas formaciones no es claro, aun cuando parecen proceder de la degeneración del neurópilo. Están formadas por un centro constituido por una sustancia proteica (el β-amiloide), procesos neuronales degenerados (prolongaciones axonales o dendríticas) y por células de la glía (microglía y astrocitos). Se localizan con preferencia en las cortezas frontal y parietal, y en el hipocampo.

10. Cambios neurofisiológicos y neuroquímicos. Junto a todo ello, también en el cerebro envejecido ocurren modificaciones, en particular en el hipocampo, en diferentes mecanismos celulares y moleculares que median los procesos de plasticidad neural. Entre estas modificaciones están los déficit en la potenciación y la depresión a largo plazo (LTP/LTD), los cuales parecen constituir parte de los sustratos celulares de algunas de las disfunciones motoras y cognitivas relacionadas con la edad. Otros mecanismos neurales comprometidos durante el envejecimiento son aquellos que regulan la homeostasis del calcio. En particular se ha descrito un incremento en la conductancia y el número de canales de calcio tipo L en neuronas piramidales de CA1. Estos cambios son muy relevantes puesto que elevaciones mantenidas de las concentraciones de calcio intracelular pueden producir degeneración neurítica y muerte celular. También de especial relevancia son las variantes durante el envejecimiento en la regulación de factores neurotróficos, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF) y el factor de crecimiento nervioso (NGF). Por ejemplo, se ha observado una reducción en la expresión de BDNF en el hipocampo, lo cual parece contribuir a los déficit cognitivos relacionados con la edad en animales de experimentación. También un descenso en la expresión de GDNF y NGF puede ser importante en el envejecimiento del cerebro, pues varios estudios han mostrado cómo la infusión de dichos factores atenúan las carencias motoras y cognitivas producidas por la disfunción de los sistemas dopaminérgicos (GDNF) y colinérgicos (NGF).

11. Aspectos funcionales y bioquímicos. Las mediciones funcionales y bioquímicas están sujetas a constantes controversias, debidas no sólo a la diversidad de técnicas y parámetros utilizados para su estudio, sino a las grandes variaciones que se encuentran entre individuos y a la dificultad de estudiar grupos de sujetos completamente exentos de patología añadida al propio proceso de envejecimiento y, como se ha señalado de manera reiterada, a los estilos de vida de los individuos.

Una gran mayoría de los estudios sobre el flujo sanguíneo cerebral global o consumo de oxígeno apuntan hacia una reducción de éstos en relación con la edad, aunque bien es verdad que persiste la controversia en la literatura científica sobre si tal reducción es debida al envejecimiento per se o a factores extrínsecos a tal proceso, como la patología arteriosclerótica que es difícil de descartar. El consumo cerebral de glucosa ha sido el parámetro más utilizado como indicador de la actividad funcional del cerebro y es quizá uno de los parámetros más estudiados en esa relación cerebro-envejecimiento. Parece haber consenso en cuanto a que este consumo cerebral de glucosa, tanto al considerar el cerebro globalmente como por regiones, está disminuido, pues existe una clara relación entre este descenso y la edad del individuo. Con excepción del contenido cerebral total de proteínas, que parece disminuir de forma clara entre 5 y 20% entre los 30 y 90 años, los estudios en cuanto al contenido del cerebro en agua, electrólitos, lípidos y ácidos nucleicos en relación con el envejecimiento son contradictorios.

Neurotransmisores

Una de las consecuencias más importantes de la atrofia y la muerte neuronal que se produce en núcleos específicos del cerebro como resultado del envejecimiento cerebral es el deterioro de circuitos mediados por determinados neurotransmisores. Consecuencia de ello es el deterioro de funciones cerebrales codificadas en esos circuitos. Por ello, conocer qué neurotransmisores están afectados durante este proceso normal de envejecimiento permitiría instaurar un tratamiento farmacológico compensador en el hombre. Por desgracia, las investigaciones sobre neurotransmisores y envejecimiento normal es un capítulo que está en sus comienzos.

Durante el proceso de envejecimiento cerebral se producen cambios en la función neuronal que implican la alteración en la síntesis, liberación o actividad de diferentes sistemas neurotransmisores. Estos sistemas neurotransmisores están asociados a circuitos específicos del cerebro que se codifican para funciones específicas, como consecuencia la alteración en los neurotransmisores se asocia con las deficiencias cognitivas, sensoriales y motoras que se producen en el envejecimiento. Sin embargo, los conocimientos actuales sobre los cambios en los sistemas neurotransmisores durante el envejecimiento son escasos y, por tanto, centro de numerosas investigaciones, tanto en animales de experimentación como en los seres humanos.

Es importante indicar que al igual que la muerte neuronal asociada a la edad no se produce de una manera generalizada en el cerebro, los cambios en los sistemas neurotransmisores son selectivos. Los neurotransmisores más afectados por el proceso de envejecimiento son los acetilcolinérgicos (acetilcolina), que envían eferencias desde prosencéfalo basal (en particular, núcleo basal de Meynert) a la corteza cerebral y también los dopaminérgicos (dopamina) de las proyecciones nigroestriatal, mesolímbica y tuberoinfundibular. También los noradrenérgicos (noradrenalina), que desde el locus coeruleus, y los serotoninérgicos, desde los núcleos del rafe, proyectan sus aferencias al sistema límbico y la corteza cerebral. En todos estos casos los cambios conllevan un descenso en la actividad de estos sistemas neurotransmisores durante el proceso de envejecimiento. El déficit funcional puede deberse a alteraciones en su síntesis y liberación, pero también puede implicar cambios en los mensajeros intracelulares que se activan cuando los neurotransmisores se unen a sus receptores. De hecho, se han descrito disminuciones en las concentraciones de proteína quinasas (PKA, PKC), fosfolipasas y calcio intracelular con el envejecimiento.

El sistema acetilcolinérgico y su asociación al aprendizaje y la memoria fue sugerido por primera vez a partir de estudios en los que se mostró que agentes anticolinérgicos producían deterioros en la memoria de jóvenes adultos similares a los descritos en individuos de edad avanzada. Posteriores estudios han sugerido cambios específicos en los sistemas acetilcolinérgicos durante el envejecimiento, en particular, una disminución en la colina acetiltransferasa (enzima de síntesis de acetilcolina) principalmente en hipocampo y corteza cerebral, una reducción en la liberación de acetilcolina en hipocampo y estriado, así como una mengua en la densidad de receptores muscarínicos acetilcolinérgicos en diferentes áreas cerebrales como núcleo caudado, putamen, hipocampo y corteza frontal.

El sistema dopaminérgico participa en funciones cognitivas (sistema dopaminérgico mesocortical), que implican motivación y emoción (sistema dopaminérgico mesolímbico), y motoras (sistema dopaminérgico nigroestriatal), además en la regulación de la liberación de hormonas hipotálamo-hipofisiarias (sistema dopaminérgico tuberoinfundibular). Los cambios en los sistemas dopaminérgicos que se producen durante el proceso de envejecimiento se han asociado principalmente a las alteraciones motoras que se producen en individuos de edad avanzada (sistema nigroestriatal, implicado en la enfermedad de Parkinson). Junto a ello, diferentes estudios experimentales han mostrado disminuciones en la concentración de tiroxina hidroxilasa (enzima de síntesis dopaminérgica), en la liberación de dopamina, en la densidad de transportadores de dopamina y en la densidad de receptores D1 y, principalmente D2, dependiendo del área cerebral examinada (figura 94-2). Es interesante que junto al descenso en el número de receptores D1 y D2, algunos estudios han sugerido una reducción en la actividad de estos receptores (cambios en la cadena de segundos mensajeros o en la activación de proteínas G producidos por la unión de la dopamina al receptor) con la edad.

El sistema serotoninérgico ha sido implicado en patologías psiquiátricas como la ansiedad y la depresión, así como principalmente en la regulación del estado de ánimo, además de participar en funciones cognitivas (atención) y en el ritmo circadiano sueño-vigilia. Los cambios en los sistemas serotoninérgicos que se producen con la edad están asociados al deterioro de dichas funciones. Desde un punto de vista histológico, se ha descrito una disminución en la densidad axónica, además de cambios en la morfología de los axones de proyecciones serotoninérgicas durante el proceso normal de envejecimiento. Junto a ello, y de acuerdo con estudios experimentales en animales y seres humanos, se ha observado una disminución en la concentración de serotonina, en su liberación y en la densidad de receptores 5-HT1A y 5-HT2A con la edad, en la corteza cerebral y el hipocampo.

El sistema noradrenérgico es un componente esencial del sistema reticular activador a través de sus proyecciones a la corteza cerebral y participa en procesos de atención, alerta y respuesta a situaciones de estrés. También está implicado en la regulación de hormonas hipotalámicas y en el ritmo circadiano sueño-vigilia. Al igual que para otros sistemas neurotransmisores, los cambios en los sistemas noradrenérgicos están asociados con el deterioro de las funciones mencionadas que se produce durante el proceso de envejecimiento. Así, se ha descrito una pérdida de neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus con la edad. De la misma manera se ha observado una disminución en las concentraciones de noradrenalina y de la densidad de receptores adrenérgicos en regiones específicas del cerebro de la rata, durante el envejecimiento.

Otros sistemas neurotransmisores como los sistemas aminoacidérgicos, glutamatérgico y GABAérgico, a diferencia de los neurotransmisores ya mencionados, parecen mantenerse más estables durante el proceso de envejecimiento. Esto se debe, en parte, a la ausencia de una muerte de las neuronas que expresan dichos neurotransmisores, como son las neuronas de proyección de la corteza cerebral (neuronas piramidales) o de los ganglios basales. Sin embargo, sí se han descrito algunos cambios consistentes con la edad en estos neurotransmisores que pueden tener un importante significado funcional, dada su ubicuidad en multitud de circuitos cerebrales. En lo que se refiere al sistema glutamatérgico, diferentes estudios experimentales han mostrado una disminución en la función de los receptores NMDA (reducción en número y en la función postsináptica) en áreas del cerebro como corteza cerebral, hipocampo y estriado. Estos receptores desempeñan una función fundamental en procesos de memoria y aprendizaje, por lo que estos cambios en su función han sido asociados con las alteraciones en los procesos que se producen durante el envejecimiento. Recientemente se ha mostrado que el glutamato puede ser liberado por los astrocitos al espacio extracelular, de manera que estas células gliales pueden modular la actividad neuronal a través de receptores glutamatérgicos. Por tanto, los cambios que se producen en estas células durante el envejecimiento pueden afectar en forma directa a la función de los sistemas glutamatérgicos. Hay muy pocos datos consistentes en lo que se refiere a los cambios en los sistemas GABAérgicos con la edad.

El descenso de neurotransmisores es consecuencia, en parte, de la muerte de las neuronas que sintetizan estos neurotransmisores. Con todo, diferentes estudios ponen de manifiesto que a pesar de que hay un descenso en el número de neuronas de estos y otros sistemas específicos de neurotransmisores, ocurre que a medida que se instaura la muerte neuronal emergen sistemas compensatorios a ese proceso. Así, se ponen en marcha sistemas de compensación tanto morfológicos (aumento del árbol dendrítico de las neuronas que permanecen intactas) como bioquímicos (aumento del recambio y liberación del neurotransmisor por estas mismas neuronas que permanecen intactas al proceso degenerativo). Todo ello hace que durante mucho tiempo no aparezcan carencias funcionales manifiestas en estos sistemas y que la función persista en parte compensada. Es a partir de cierto momento, cierta edad, cuando se establecen claramente insuficiencias bioquímicas y funcionales, cuyas expresiones en la conducta son el deterioro claro de la capacidad intelectiva, motivación, memoria, así como la aparición de incapacidades motoras y sensoriales, alteración de los patrones normales de sueño, hambre-sed, sexualidad, etcétera.

Envejecimiento y estilos de vida

Estudios recientes ponen de manifiesto un hecho importante y éste es que muchas de las alteraciones funcionales asociadas con el envejecimiento están determinadas en parte por los estilos de vida (ejercicio intelectual, viajar), los hábitos (sedentarismo versus ejercicio físico regular, consumo de tabaco y alcohol) alimentación y, sobre todo, una cohorte de factores psicológicos y sociológicos que son ajenos al propio proceso de envejecimiento. Los conocimientos actuales por experimentación con animales permiten observar que estos factores pueden enlentecer o acelerar los cambios moleculares y funcionales que se asocian al proceso de envejecimiento (figura 94-3). Existe una abundante evidencia experimental que sugiere, efectivamente, que dichos cambios de factores ambientales y conductuales afectan en gran medida al proceso de envejecimiento. Por ejemplo la restricción calórica es una intervención experimental que no sólo incrementa la expectativa máxima de vida, sino que también mitiga los efectos que el envejecimiento produce en el sistema nervioso central, y reduce de manera significativa la incidencia de procesos neurodegenerativos. Los mecanismos a través de los cuales la restricción calórica produce sus efectos sobre el envejecimiento no son del todo conocidos e incluirían la reducción en la producción de radicales libres y el aumento de la producción de factores tróficos, que en último término protegerían frente al estrés oxidativo. En el sistema nervioso central se ha descrito que la restricción calórica revierte las alteraciones asociadas con la edad en la expresión génica, los descensos de la densidad de receptores dopaminérgicos y glutamatérgicos, así como de la liberación estimulada de dopamina in vivo. También se ha descrito que la restricción calórica retrasa la astrogliosis asociada con la edad, que tiene lugar en el sistema nervioso central. Como consecuencia de estos cambios moleculares y celulares, la restricción calórica parece ser una intervención eficaz para revertir los deterioros asociados con la edad en la conducta motora, así como en parámetros cognitivos como la memoria espacial y la memoria de trabajo.

El enriquecimiento ambiental (lo que incluye la realización de ejercicio físico aeróbico), por su parte, es otra intervención experimental que se ha mostrado eficaz en mitigar, ralentizar y revertir las alteraciones asociadas con la edad en el sistema nervioso central. A nivel experimental esta intervención implica el mantenimiento de los animales en condiciones de estimulación sensorial, motora y social, para lo cual se agrupan en jaulas grandes que contienen objetos (“juguetes”, tuberías, y ruedas de actividad motora) que se cambian de manera periódica. Estas condiciones experimentales inducen una serie de cambios moleculares y morfológicos que incrementan la plasticidad neuronal. Estudios recientes han demostrado que el ejercicio voluntario también tiene capacidad de incrementar la plasticidad neuronal. Los mecanismos por los que el enriquecimiento ambiental y el ejercicio producen sus efectos parecen implicar un incremento en la producción de factores tróficos y en ello parecen intervenir diferentes tipos de neurotransmisores, entre ellos la acetilcolina y el GABA. Diferentes estudios han mostrado que el cerebro envejecido mantiene un grado importante de plasticidad, si bien los efectos del enriquecimiento en animales viejos son menos robustos (figura 94-4). Por ejemplo, el mantenimiento de animales en un ambiente enriquecido o con restricción calórica induce un incremento en la neurogénesis del hipocampo (neuronas nuevas) tanto en animales jóvenes como viejos (figura 94-4B). El enriquecimiento ambiental también es capaz de inducir otros cambios en el sistema nervioso central de animales envejecidos, tanto morfológicos como neuroquímicos, que en último término conducen a una reversión de los déficit asociados con la edad en diferentes parámetros cognitivos.

Todo ello nos lleva a la idea de que el proceso de envejecimiento es moldeable y plástico y que está en función del medio ambiente en que vive el individuo y de sus estilos de vida que puede desarrollar como un proceso fisiológico y con “éxito” o como un proceso asociado a enfermedades (figura 94-3).

El envejecimiento per se, con su lento y progresivo deterioro de funciones, muy pocas veces lleva a la muerte. Sin embargo, muy pocas personas llegan a la edad de 115-120 años, que es la edad que se estima como la máxima expectativa de vida de la especie humana. Las más de las veces la muerte acontece como consecuencia de procesos patológicos (a veces banales) que encuentran un sustrato fisiológico deteriorado. De hecho, y para muchos investigadores, este sustrato fisiológico alterado por la edad podría interpretarse ya de por sí, como un precursor de estas patologías.