Capítulo 1: Invención de fármacos e industria farmacéutica

La primera edición de esta obra, publicada en 1941, a menudo acredita haber organizado el campo de la farmacología, proporcionándole validez intelectual y una identidad académica. La primera edición iniciaba: “El tema de la farmacología es amplio e incluye el conocimiento de los orígenes, propiedades físicas y químicas, compuestos, acciones fisiológicas, absorción, distribución, excreción y usos terapéuticos de los fármacos. Un fármaco puede definirse en términos generales como un agente químico que afecta el protoplasma de organismos vivos y pocas sustancias podrían escapar de su inclusión en esta definición”. Estas dos afirmaciones aún tienen validez. La primera sección de las 12 de esta obra proporciona las bases para estas definiciones al explorar los procesos de invención de fármacos y su desarrollo hacia una entidad terapéutica, seguida por las propiedades básicas de las interacciones entre los fármacos y los sistemas biológicos: farmacodinámica, farmacocinética (que incluye transporte y metabolismo de fármacos) y farmacogenómica. En las secciones siguientes se revisa el uso de fármacos como agentes terapéuticos en seres humanos.

Los autores utilizaron de manera intencional el término invención para describir el proceso por el cual se identifica un nuevo fármaco y llevado a la práctica médica, en lugar del término más convencional descubrimiento. Este cambio semántico significativo fue sugerido por Michael S. Brown, MD, colaborador de los autores, y se considera apropiado. En el pasado se descubrieron fármacos como productos naturales y se utilizaron como tales. Hoy en día, los fármacos útiles rara vez se descubren del sitio donde se ocultan en espera de ser encontrados; más bien, son producidos y hechos realidad a través de la experimentación y optimización de muchas propiedades independientes. El término invención hace énfasis en este proceso; existe poca probabilidad de que esto ocurra por accidente.

La fascinación del hombre (y en ocasiones la necedad) con los compuestos químicos (fármacos) que alteran la función biológica es muy antigua y surgió como resultado de la experiencia con las plantas y la dependencia con las mismas. La mayor parte de las plantas cuenta con raíces y muchas son capaces de sintetizar productos químicos, produciendo compuestos nocivos con fines de defensa y que los animales han aprendido a evitar y el hombre ha adquirido los conocimientos para explotarla. En las ediciones anteriores se describieron muchos ejemplos que ahora se presentan en esta obra: la observación de un prior de un convento árabe de que el café (cafeína) modificaba la conducta de las cabras, quienes retozaban toda la noche después de consumir bayas de la planta de café; el uso de hongos o de la planta de la belladona (que contiene alcaloides de la belladona como atropina y escopolamina) por envenenadores profesionales y el uso diferente de la belladona (“bella dama”) para producir dilatación de las pupilas. Otros ejemplos incluyen el uso de la hierba china ma huang (que contiene efedrina) por más de 5 000 años como estimulante circulatorio; el uso de flechas envenenadas con curare utilizadas por varios siglos por indígenas sudamericanos para paralizar y cazar para alimentarse o el jugo de amapola (opio) que contiene morfina (del griego, Morfeo, el dios del sueño) para el alivio del dolor y control de la disentería. La morfina tiene propiedades adictivas bien conocidas que son similares en cierta forma con otros productos naturales problemáticos (“recreativos”) como nicotina, cocaína y etanol.

Muchos organismos terrestres y marinos son una fuente valiosa de compuestos naturales con diversas actividades farmacológicas, en especial los efectos letales de los microorganismos y células eucariotas, y la invención de fármacos se inclinó más hacia el uso de la química orgánica de síntesis, una disciplina que floreció en los últimos 150 años. Esta revolución inició con la industria de los colorantes. Por definición, los colorantes son compuestos con afinidad selectiva por tejidos biológicos. Los estudios de estas interacciones fueron estimulados por Paul Ehrlich para postular la existencia de receptores químicos en los tejidos que interactuaban y “fijaban” los colorantes. De la misma forma, Ehrlich pensó que receptores singulares en los microorganismos o parásitos podrían reaccionar de manera específica con ciertos colorantes y que tal selectividad no incluiría a los tejidos normales. El trabajo de Ehrlich culminó con el invento de la arsfenamina en 1907, que fue patentada con el nombre “salvarsan” lo que sugería la esperanza de que los compuestos químicos podrían ser la salvación de la humanidad. Este compuesto con arsénico y otros compuestos orgánicos de arsénico fueron de gran utilidad para la quimioterapia de la sífilis hasta el descubrimiento de la penicilina. Durante este periodo y gracias a los trabajos de Gerhard Domagk otro colorante mostró ser notoriamente eficaz en el tratamiento de infecciones estreptocócicas, el prontosil (que fue la primera sulfonamida de utilidad clínica). Había surgido la era de la quimioterapia y la fascinación con los colorantes se extendió a la totalidad y al espectro casi infinito de compuestos químicos orgánicos. La colaboración resultante de la farmacología con la química por una parte y con la medicina clínica por la otra fue el principal factor que contribuyó al tratamiento eficaz de las enfermedades, en especial desde mediados del siglo XX.

Las moléculas pequeñas son la tradición

Con excepción de unas cuantas hormonas naturales, como la insulina, la mayor parte de los fármacos eran moléculas orgánicas pequeñas (por lo común <500 daltones [Da]) hasta que la tecnología de DNA recombinante permitió la síntesis de proteínas por diversos microorganismos (bacterias, levaduras) y células de mamífero, procedimiento que inició en el decenio de 1980. El método habitual para la invención de fármacos de moléculas pequeñas consiste en la revisión de un grupo de compuestos químicos (“biblioteca”) para compuestos con las características deseadas. Una alternativa consiste en sintetizar y centrarse en compuestos químicos muy relacionados de una sustancia que se sabe participa en reacciones biológicas de interés (p. ej., moléculas similares de sustratos enzimáticos específicos elegidos por ser posibles inhibidores de una reacción enzimática), una estrategia de particular importancia en el descubrimiento de fármacos antineoplásicos.

Los descubrimientos de fármacos en el pasado a menudo eran consecuencia de observaciones casuales de los efectos de extractos de plantas o compuestos químicos individuales administrados a animales o ingeridos por el hombre, pero los métodos actuales se basan en la detección de bibliotecas que contienen cientos o miles, incluso millones de compuestos por su capacidad para interactuar con objetivos moleculares específicos o para desencadenar una respuesta biológica específica (véase la sección “Sitio de acción del fármaco” más adelante en este capítulo). Las bibliotecas químicas se sintetizan utilizando métodos modernos de síntesis de compuestos orgánicos usando química de combinación para crear grandes colecciones de compuestos químicos relacionados, que pueden analizarse para conocer su actividad con el uso de sistemas de alto rendimiento. Los métodos de síntesis de orientación diversa también son de utilidad o vía, mientras los productos naturales (colecciones de plantas o animales marinos) son fuentes de estructuras químicas novedosas y en ocasiones extremadamente complejas.

Los procedimientos de revisión automática utilizan sistemas robóticos que pueden procesar cientos o incluso miles de muestras en unos cuantos días. Las reacciones se llevan a cabo en contenedores pequeños con una matriz de frascos pequeños (por lo común 384 o 1 536). Los reactivos y muestras a las cuales se les realizará la prueba se cubren en placas o se distribuyen por medio de robots utilizando tecnología de inyección de tinta. Se utilizan volúmenes pequeños y de esta forma se conservan las muestras químicas. El análisis debe ser sensible, específico y diseñado para producir resultados fácilmente detectables utilizando un cambio en la absorción o en la emisión de luz (fluorescencia, luminiscencia, fosforescencia) o la alteración de un sustrato radiactivo. Puede surgir la señal por la interacción de un compuesto químico estudiado con una proteína específica, por ejemplo una enzima o una proteína que actúa como receptor biológico y que se espera que se inhiba o active con un fármaco. Puede emplearse otro método en el que se utilizan mecanismos de detección de alto desempeño utilizando células. Por ejemplo, puede modificarse una célula por ingeniería genética para que emita una señal fluorescente cuando entre Ca²⁺ a la célula como consecuencia de la interacción entre un ligando y un receptor. La ingeniería genética celular se lleva a cabo al introducir por transfección los genes necesarios hacia la célula, con lo que se permite que realice la fusión de interés. Es de gran utilidad que la proteína específica estudiada en un análisis o las moléculas utilizadas para la ingeniería genética de una célula en pruebas de alto desempeño sean de origen humano, obtenidas por transcripción y traducción de genes humanos clonados. Los fármacos potenciales que se identifican con estos blancos reaccionan con proteínas humanas y no con su compuesto relacionado (ortólogo) contenido de un ratón o de otra especie animal.

Diversas variables afectan la frecuencia de reacciones positivas obtenidas con estos métodos. Entre las más importantes se encuentran la posibilidad de que un compuesto modifique de alguna manera el sitio donde ejerce su efecto (drugability) y la dificultad del estudio en términos de la concentración de los compuestos que se están analizando. Esto se refiere en términos generales a la facilidad con la cual la función de un sitio efector puede alterarse en la forma deseada por medio de una molécula orgánica pequeña. Si la proteína estudiada tiene un sitio de unión bien definido para una molécula pequeña (p. ej., un sitio catalítico o alostérico), es excelente la posibilidad que se obtenga la respuesta deseada. Si el objetivo es utilizar una molécula pequeña para simular o alterar la interacción entre las proteínas, el reto es mucho mayor.

Del hallazgo al éxito

Rara vez una detección inicial da origen a un fármaco susceptible de ser comercializado. Los compuestos descubiertos por primera vez a menudo tienen escasa afinidad por el objetivo farmacológico y carecen de la especificidad y propiedades farmacológicas de un fármaco exitoso. Los químicos farmacólogos expertos sintetizan derivados de estos productos iniciales, realizando sustituciones de posiciones accesibles e iniciando de esta forma la definición de las relaciones entre la estructura química y la actividad biológica. Muchos parámetros podrían requerir optimización, lo que incluye la afinidad por el sitio de unión, actividad agonista/antagonista, permeabilidad a través de las membranas celulares, absorción y distribución en el cuerpo, metabolismo del fármaco y efectos indeseables. Este método dependía en el pasado en gran medida de procedimientos de ensayo y error, pero los métodos modernos para el desarrollo de fármacos con frecuencia toma ventaja del análisis de la estructura de alta resolución de un posible fármaco unido a su sitio de acción. La cristalografía de rayos X ofrece información estructural más detallada si la proteína a la cual se unirá el fármaco puede cristalizarse con el fármaco unido a ella. Utilizando técnicas de modelado molecular y química computacional, la estructura proporciona al químico información con respecto a las sustituciones que probablemente mejorarían la afinidad del fármaco con el sitio con el que se unirá (y tal vez mejor en la selectividad del fármaco de manera simultánea). La espectroscopia por resonancia magnética nuclear (NMR, nuclear magnetic resonance) es otra técnica útil para conocer la estructura del complejo farmacorreceptor. Los estudios de NMR se realizan en solución, lo que tiene la ventaja de que el complejo no debe ser cristalizado. Sin embargo, las estructuras obtenidas por espectroscopia por NMR por lo general no son tan precisas como las obtenidas por cristalografía de rayos X y la proteína estudiada no debe tener un tamaño mayor de 35 a 40 kDa.

El Santo grial de este método para la invención de fármacos se logrará cuando sea posible la creación completamente exitosa por medio de ordenadores. Podría imaginarse una base de datos que contenga información química detallada con respecto a millones de compuestos químicos y una segunda base de datos que contenga información estructural detallada con respecto a todas las proteínas humanas. El método por ordenador compara todos los compuestos químicos con las proteínas de interés para encontrar aquellos con interacciones de alta afinidad. El sueño se torna más audaz si se adquiere la capacidad de comparar los compuestos químicos que se unen al sitio de interés sobre todas las demás proteínas humanas para descartar compuestos que poseen interacciones indeseables. Por último, se desea predecir las consecuencias estructurales y funcionales de la unión de fármacos a su sitio efector (un reto mayor) así como todas las propiedades farmacológicas relevantes de las moléculas de interés. Aún se encuentra muy lejana la posibilidad de hacer realidad este sueño fabuloso; sin embargo, se ha avanzado lo suficiente para imaginar y notar que esto podría ser una realidad algún día. Los métodos de análisis por ordenador han sugerido nuevos usos para fármacos antiguos y han ofrecido explicaciones para fracasos de nuevos fármacos en etapas avanzadas de desarrollo clínico (p. ej., torcetrapib; véase adelante) (Kim et al., 2010; Kinnings et al., 2009; Xie et al., 2007, 2009).

Las moléculas grandes cada vez son más importantes

El tratamiento con proteínas era poco común hasta el advenimiento de la tecnología de DNA recombinante. La insulina se introdujo en la medicina clínica para el tratamiento de la diabetes después de los experimentos realizados por Banting y Best en 1921. La insulina se producía en grandes cantidades por la purificación de páncreas porcino o bovino obtenido de mataderos. Estas insulinas tenían actividad en seres humanos, aunque los anticuerpos contra proteínas extrañas en ocasiones constituían un problema.

La hormona del crecimiento, utilizada para el tratamiento del enanismo hipofisario, es un caso de especificidad más estricta entre especies: sólo puede utilizarse la hormona humana obtenida de hipófisis recolectadas durante autopsias. El riesgo de este método se hizo más evidente en pacientes que sufrieron enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (el equivalente en seres humanos de la enfermedad de vacas locas) después de haber recibido hormona humana. Ésta es una enfermedad neurológica degenerativa causada por priones que contaminaban las preparaciones farmacológicas. Gracias a la clonación de genes y la capacidad de producir grandes cantidades de proteínas por las bacterias clonadas con genes y cultivadas en biorreactores enormes (30 000 L), las proteínas terapéuticas utilizadas hoy en día son preparaciones altamente purificadas de proteínas humanas (o humanizadas). Hoy en día es posible producir proteínas poco comunes en grandes cantidades con reducción de las acciones inmunitarias. Pueden diseñarse, ajustarse y optimizarse proteínas utilizando métodos de ingeniería genética. También pueden utilizarse otros tipos de macromoléculas con fines terapéuticos. Por ejemplo, se utilizan oligonucleótidos no codificantes para bloquear la transcripción o traducción génica como los RNA pequeños de interferencia (siRNA).

Las proteínas utilizadas con fines terapéuticos incluyen diversas hormonas, factores de crecimiento (p. ej., eritropoyetina, factor estimulador de las colonias de granulocitos) y citocinas así como un número creciente de anticuerpos monoclonales que hoy en día se utilizan ampliamente en el tratamiento de cáncer y enfermedades autoinmunitarias. Los anticuerpos murinos monoclonales pueden “humanizarse” (al sustituir secuencias de aminoácidos murinas por humanas). Otro método consiste en realizar ingeniería genética en ratones al sustituir genes murinos críticos con sus equivalentes humanos, de forma que pueden producir anticuerpos completamente humanos. Las proteínas terapéuticas se administran por vía parenteral y sus receptores o sitios efectores deben encontrarse accesibles en el espacio extracelular.

Los primeros fármacos se obtuvieron por la observación de los efectos de las plantas después de su ingestión por animales. Pueden observarse al menos algunos de los efectos de los compuestos químicos en una planta, que tienen efecto beneficioso y se sabe que el estrato de la planta tenía actividad cuando se consumía por vía oral. Se descubrieron fármacos útiles sin el conocimiento de sus mecanismos o sitios de acción. Este método aún es de utilidad (p. ej., en la búsqueda de la capacidad de productos naturales para destruir microorganismos o células malignas), pero los métodos modernos de invención de fármacos por lo común siguen un camino opuesto; se inicia con la propuesta (hipótesis) de que cierta proteína o vía desempeña una función decisiva en la patogenia de algún proceso patológico y que la alteración de la actividad de una proteína podría ser eficaz contra la enfermedad. Surge la pregunta crítica:

• ¿Puede encontrarse un fármaco que posee el efecto deseado en el objetivo terapéutico?

• ¿La modulación de la proteína estudiada afecta la evolución de la enfermedad?

• ¿El proyecto es viable desde el punto de vista económico?

Los esfuerzos que se realizan para encontrar el fármaco deseado deben decidirse con base en el grado de confianza de las respuestas a las últimas dos preguntas.

¿Es el objetivo susceptible de modificación por la acción de un fármaco (“drugable”)?

La posibilidad de que un compuesto modifique un sitio o función por la acción de una molécula orgánica de bajo peso molecular depende de la presencia de un sitio de unión para el fármaco para el que tenga afinidad y selectividad considerables. Si el sitio de acción es una enzima o un receptor para un ligando pequeño, esto constituye un aliciente. Si, por ejemplo, el objetivo está relacionado con otra proteína que se sabe tiene un sitio de unión para un ligando regulador, esto puede ser esperanzador. Sin embargo, si se sabe que el ligando es un péptido grande o proteínas con un grupo amplio de contactos con su receptor, el reto es mucho mayor. Si el objetivo es alterar las interacciones entre dos proteínas, podría ser necesario encontrar “un punto activo” que será crucial para la interacción entre proteínas y tal región podría no detectarse. La accesibilidad del fármaco a su sitio de acción también es fundamental. Los objetivos extracelulares son intrínsecamente de fácil acceso y en términos generales, sólo los objetivos extracelulares son accesibles a los fármacos constituidos por macromoléculas.

¿El sitio de unión ha sido validado?

Ésta es una pregunta fundamental. Con frecuencia se obtiene una respuesta negativa sólo después del análisis retrospectivo, al realizar el análisis de causas comunes de fracaso en la invención de un fármaco. Con base en estudios amplios de un proceso biológico dado, se podría creer que la proteína X desempeñe una función crítica en las alteraciones patológicas de un proceso. Sin embargo, los sistemas biológicos con frecuencia contienen elementos redundantes y son adaptables. Por ejemplo, cuando se inhibe la actividad de la proteína X por la acción de un fármaco, un sistema redundante podría permitir la compensación. El sistema también podría adaptarse a la presencia del fármaco, quizás al regular la expresión del sitio de acción de éste o de la funcionalidad de los productos génicos relacionados. En términos generales, mientras más importante sea la función, mayor es la complejidad del sistema. Por ejemplo, muchos mecanismos controlan la alimentación y el apetito y ha sido muy difícil encontrar fármacos para el control de la obesidad. El descubrimiento de la hormona leptina, que suprime el apetito, se basó en mutaciones de ratones que produjeron la pérdida en la producción de leptina o en sus receptores; cualquier mutación de este tipo produce obesidad grave tanto en ratones como en personas. Así, la leptina parecía una maravillosa oportunidad para el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, los individuos obesos tenían altas concentraciones de leptina circulante y parecían bastante insensibles a su acción.

Las técnicas modernas de biología molecular ofrecen herramientas novedosas y poderosas para la validación de posibles objetivos farmacológicos, hasta el grado de que los modelos de sistemas biológicos se comportan de la misma forma que la biología humana. Los genes pueden introducirse, alterarse y modificarse en ratones. También es posible crear modelos de enfermedad en animales o simular los efectos de la alteración o activación a largo plazo de un proceso biológico dado. Por ejemplo, si la alteración de un gen que codifica una enzima específica o su receptor tiene efectos beneficiosos en un modelo murino válido de enfermedad de seres humanos, podría creerse que se ha validado un posible objetivo farmacológico. Las mutaciones en seres humanos también pueden proporcionar información de gran utilidad. Por ejemplo, las mutaciones de pérdida de la función en el gen PCSK9 (que codifica la proproteína subtilisina convertasa/quexina tipo 9) reduce en gran medida las concentraciones de colesterol LDL en plasma y disminuye el riesgo de infarto miocárdico (Horton et al., 2009). Esta observación aislada e importante sugiere un objetivo farmacológico bien validado. Con base en estos resultados, muchas compañías farmacológicas buscan de manera activa inhibidores de la función de PCSK9.

¿La invención del fármaco es viable desde el punto de vista económico?

La invención y desarrollo de fármacos es sumamente costosa, como se revisa más adelante en este capítulo. La realidad económica influye en la dirección de la ciencia. Por ejemplo, las compañías que poseen sus propios investigadores por lo general no realizan esfuerzos para producir fármacos para enfermedades raras o para aquellas que son comunes sólo en países subdesarrollados. Los fondos para la invención de fármacos dirigidos a enfermedades poco comunes o enfermedades que afectan principalmente a los países en vías de desarrollo (en especial las enfermedades parasitarias) pueden provenir del pago de impuestos o de filántropos; tales fondos por lo común no vienen de inversiones privadas, que más bien participan en compañías en busca de beneficios económicos.

Siguiendo el camino que se acaba de describir puede obtenerse una molécula con actividad farmacológica potencial que interactúa con un objetivo farmacológico validado y que altere su función en la forma deseada (ya sea al incrementar o inhibir las funciones del sitio donde ejerce su efecto). Nadie puede considerar todos los aspectos de la molécula en cuestión; su afinidad y selectividad para la interacción con el sitio efector, sus propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, excreción, metabolismo), aspectos relacionados con su síntesis o purificación a gran escala a partir de una fuente natural, sus propiedades farmacéuticas (estabilidad, solubilidad, aspectos de la formulación) y su seguridad. Los investigadores esperan poder corregir, en la medida de lo posible, cualquier deficiencia o vía mediante la modificación de la molécula o por cambios en la forma en que la molécula se presenta para su uso.

Antes de su administración a seres humanos, un posible fármaco debe ser analizado en busca de toxicidad general al vigilar la actividad de varios sistemas en dos especies de animales por un periodo prolongado. Los compuestos también se evalúan en cuanto a su carcinogénesis, genotoxicidad y toxicidad reproductiva. Se utilizan animales en gran medida para este grupo de pruebas, aunque el valor predictivo de los resultados obtenidos en especies no humanas no es perfecto. Por lo común se utiliza un roedor (con mayor frecuencia un ratón) y un animal no roedor (a menudo un conejo). Se utilizan análisis in vitro y ex vivo cuando sea posible, para evitar el sacrificio de los animales y para reducir los costos. Si se observa un efecto indeseable, una pregunta obvia es si se debe al mecanismo (p. ej., causado por la interacción del fármaco con su objetivo farmacológico) o por un efecto no relacionado con el sitio de acción. Si ocurre esto último, existe la posibilidad de reducir el efecto al optimizar la molécula.

Antes de que puedan llevarse a cabo estudios clínicos en Estados Unidos de un posible nuevo fármaco (es decir, antes de que el posible fármaco pueda administrarse a un ser humano), el patrocinador debe hacer una solicitud de investigación de nuevo fármaco (IND, Investigational New Drug) que es solicitada por la Food and Drug Administration (FDA; véase la siguiente sección) para obtener los permisos para administrar el fármaco a seres humanos en etapa de prueba. La solicitud de IND describe las bases y la evidencia preliminar para la eficacia en sistemas experimentales, así como los aspectos farmacológicos, toxicológicos, químicos y de fabricación del fármaco en seres humanos. La FDA tiene 30 días para revisar la solicitud, tiempo en el cual la agencia puede rechazar la solicitud, solicitar más datos o permitir que se lleven a cabo las pruebas clínicas iniciales. En ausencia de objeción o después de 30 días de realizada la solicitud, puede iniciarse un estudio clínico.

La FDA es una agencia reguladora que pertenece a los U.S. Department of Health and Human Services. La misión publicada indica que la FDA:

La primera legislación relacionada con un fármaco en Estados Unidos fue la Federal Food and Drug Act de 1906, que revisaba sólo el transporte interestatal de alimentos y fármacos adulterados o con violación de marcas. No existía la obligación de establecer la eficacia o seguridad de los fármacos. En 1938, se realizaron enmiendas a esta acta, después de la muerte de 105 niños por el consumo de la solución “elixir de sulfanilamida”, una solución de sulfanilamida en dietilenglicol, un solvente excelente pero sumamente tóxico que se utiliza como ingrediente en los anticongelantes. La aplicación de la ley del acta enmendada fue asignada a la FDA. Se hicieron obligatorios los estudios de toxicidad y la solicitud de aprobación de nuevos fármacos (NDA, New Drug Application) antes de que un fármaco pudiera ser publicitado y distribuido. Aunque era necesario demostrar la seguridad de los nuevos fármacos, no se requerían pruebas de su eficacia. En el decenio de 1960, se introdujo en Europa la talidomida, un fármaco hipnótico sin ventajas obvias sobre otros fármacos. La investigación epidemiológica estableció que este fármaco, cuando se consumía al inicio de la gestación, era causante de una epidemia de defectos congénitos graves y relativamente poco comunes, la focomelia. En reacción a esta catástrofe, el Congreso estadounidense autorizó las enmiendas de Harris-Kefauver en la Food, Drug, and Cosmetic Act de 1962. Estas enmiendas establecieron la obligatoriedad de pruebas de eficacia así como documentar la seguridad relativa en términos de riesgo/beneficio para el trastorno patológico a tratar (mientras más grave es la enfermedad se acepta un mayor riesgo).

Una de las responsabilidades de la ciencia es proteger al público de medicamentos nocivos. Sin embargo la FDA enfrenta un reto enorme, en especial por la creencia general de que no puede cumplirse su misión con los recursos disponibles. Además, los peligros por los fármacos que causan efectos adversos no esperados no constituyen el único riesgo de un sistema imperfecto; también puede ocurrir daño cuando el proceso de aprobación retrasa la comercialización de un nuevo fármaco con importantes efectos beneficiosos. Determinar la seguridad y eficacia antes de la comercialización masiva requiere una gran precaución.

Realización de estudios clínicos

Los estudios clínicos (como se llevan a cabo para los fármacos) son investigaciones en seres humanos dirigidas a obtener información con respecto a las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un fármaco potencial. Dependiendo de la naturaleza y fase del estudio, puede estar diseñada para valorar la seguridad de un fármaco, su eficacia para el tratamiento o prevención de trastornos específicos y su tolerabilidad y efectos secundarios. Debe demostrarse que la eficacia tiene un margen adecuado de seguridad establecida para que se apruebe la comercialización del medicamento en Estados Unidos. Los U.S. National Institutes of Health hacen énfasis en siete requerimientos éticos que deben satisfacerse antes de iniciar un estudio clínico. Éstos incluyen utilidad social, validez científica, justicia y la selección objetiva de los sujetos, consentimiento informado, razón favorable de riesgo/beneficios, aprobación y vigilancia por un comité revisor independiente (IRB, independent review board) y respeto por los seres humanos.

Los estudios clínicos regulados por la FDA por lo común se llevan a cabo en cuatro fases. Las primeras tres fases se diseñaron para establecer la seguridad y eficacia, mientras que la fase IV, que corresponde a los estudios realizados después de la comercialización, proporcionan información adicional con respecto a nuevas indicaciones, riesgos y dosis y esquemas óptimos. En el cuadro 1-1 y en la figura 1-1 se resumen características importantes de los estudios clínicos de cada fase, en especial el agotamiento de cada etapa sucesiva sobre un proceso relativamente largo y costoso.

Cuando se han completado los estudios de fase III, el patrocinador (por lo común una compañía farmacéutica) solicita la aprobación ante la FDA para la comercialización del fármaco; esta solicitud se conoce como solicitud de un nuevo fármaco (NDA, New Drug Application) o como solicitud de licencia biológica (BLA, Biologics License Application). Dichas solicitudes contienen información amplia, lo que incluye reportes de casos de cientos o miles de individuos que han recibido el fármaco durante las pruebas de fase III. Las solicitudes son realizadas por grupos de especialistas y la FDA podría solicitar el auxilio de grupos de expertos externos para la valoración de casos complejos. El uso de tales comités revisores externos incrementa en gran medida el talento disponible para ayudar en la toma de decisiones difíciles e importantes.

Bajo las previsiones de la Prescription Drug Use Fee Act (PDUFA; promulgada en 1992 y revisada en el año 2007), las compañías farmacéuticas proporcionan una parte significativa del presupuesto de la FDA a través del pago de honorarios, en un esfuerzo legislativo para hacer más expedito el proceso de aprobación de nuevos fármacos. PDUFA también amplió el programa de seguridad farmacológica de la FDA e incrementó los recursos para la publicación de anuncios televisivos de fármacos. Con el incremento en el personal de la FDA, se ha acortado el tiempo necesario para la revisión; no obstante el proceso es aún prolongado. Se considera como estándar un tiempo de revisión de un año y de seis meses si el posible fármaco ha logrado un estado de prioridad por su importancia al satisfacer una necesidad no satisfecha. Por desgracia, casi nunca se cumplen estos objetivos.

Antes de que un fármaco se apruebe para comercialización, la compañía y la FDA deben estar de acuerdo en el contenido del “prospecto de envase”, la información oficial para prescripción. Dicho prospecto describe las indicaciones aprobadas para el fármaco e información farmacológica clínica lo que incluye dosis, reacciones adversas y precauciones especiales (con mucha frecuencia publicadas en un recuadro negro). Los materiales promocionales utilizados por las compañías farmacéuticas no deben desviarse de la información contenida en el prospecto de envase. Es de gran importancia que el médico no está limitado a la información contenida en el prospecto de envase; un médico en Estados Unidos puede prescribir de manera legal un fármaco para cualquier propósito que considere razonable. Sin embargo, las compañías aseguradoras por lo general no reembolsan los gastos por fármacos utilizados con indicaciones no reconocidas a menos que el nuevo uso se apoye por al menos en uno de varios compendios como la farmacopea estadounidense. Además, un médico está expuesto a demandas si aparecen efectos indeseables por el uso de un fármaco con indicación no aprobada.

Estableciendo la “seguridad” y “eficacia”

Para demostrar la eficacia, la FDA requiere la realización de “investigaciones adecuadas y bien controladas”, por lo general interpretadas por medio de dos estudios clínicos que dupliquen los resultados y que habitualmente, aunque no siempre, son realizados con asignación al azar, doble ciego y con grupo testigo que recibió placebo. ¿Es el placebo un mecanismo de control apropiado? La declaración de Helsinki de la World Medical Association (2000) no recomienda el uso de grupos testigos con placebo cuando se dispone de un tratamiento alternativo con fines de comparación. ¿Qué debe cuantificarse en los estudios clínicos? En un estudio simple, prospectivo, se mide un parámetro fácilmente cuantificable (un criterio de valoración secundario) que sea capaz de predecir resultados clínicos relevantes y se compara con los grupos que recibieron el fármaco de referencia o el placebo. Ejemplos de puntos de valoración secundarios incluyen la concentración de colesterol LDH como factor pronóstico de infarto miocárdico, la densidad mineral ósea para el pronóstico de fracturas, o la hemoglobina A_1c como pronóstico de la diabetes mellitus. Los estudios más estrictos requieren la demostración de una reducción en la incidencia de infarto miocárdico en pacientes que reciben un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatinas) u otro fármaco que reduzca las concentraciones de LDL o bien, reducción en la incidencia de fracturas al comparar el fármaco estudiado con aquellos pacientes que reciben bisfosfonatos. El uso de criterios de valoración reduce de manera significativa los costos y el tiempo necesario para completar los estudios clínicos, pero existen muchos factores atenuantes, lo que incluye la importancia del punto de valoración para la enfermedad que se intenta tratar.

Algunas de las dificultades se ilustran bien con experiencias recientes con ezetimiba, un fármaco que inhibe la absorción de colesterol del tubo digestivo y reduce las concentraciones de LDL en plasma, en especial cuando se utiliza en combinación con una estatina. Se supuso que la reducción de LDL era un punto de valoración apropiado para conocer la eficacia de ezetimiba en la reducción de infarto miocárdico y apoplejía como consecuencia de acumulación del colesterol en células espinosas que se encontraban por debajo del endotelio vascular. De manera sorprendente, el estudio clínico ENHANCE demostró que la combinación de ezetimiba con una estatina no disminuía el grosor de las capas íntima y media de las arterias carótidas (una medición más directa de la acumulación de colesterol subendotelial) en comparación con el grupo que recibió solamente estatinas, pese al hecho que la combinación farmacológica redujo las concentraciones de LDL de manera muy sustancial en comparación con cualquiera de los fármacos solos (Kastelein et al., 2008). Los críticos del estudio ENHANCE argumentaron que los pacientes en el estudio tenían hipercolesterolemia familiar, que habían recibido estatinas por años y que no tenían engrosamiento de las arterias carótidas al inicio del estudio. ¿Debería aprobarse la ezetimiba? ¿Es necesario regresar a las mediciones de los dos criterios de valoración (p. ej., infarto miocárdico) antes de la aprobación de fármacos que reducen el colesterol por mecanismos novedosos? Alguien debe pagar los costos relacionados con la realización de estudios amplios y costosos (los costos se revisan más adelante en este capítulo). Se está llevando a cabo un estudio de ese tipo (IMPROVE-IT) y en pocos años se conocerán los resultados de miles de pacientes incluidos en el estudio.

El fármaco torcetrapib proporciona un ejemplo relacionado en la misma área terapéutica; incrementa la concentración de colesterol HDL (“colesterol bueno”) y las concentraciones elevadas de HDL tienen asociación estadística con disminución en la incidencia de infarto miocárdico (un criterio de valoración). De manera sorprendente, la administración clínica de torcetrapib ocasionó incremento significativo en la tasa de mortalidad por eventos cardiovasculares, terminando una vía de desarrollo de 15 años de duración con una inversión de 8 000 millones de dólares (un análisis de sistemas biológicos por ordenador pueden explicar el fracaso, véase Xie et al., 2009). En este caso, la aprobación de un fármaco basado en un criterio de valoración secundario hubiera sido un error (Cutler, 2007).

El concepto de seguridad farmacológica es quizá aún más complejo (Institute of Medicine, 2007). Ningún fármaco es por completo seguro; todos los medicamentos producen efectos indeseables en al menos algunas personas con la misma dosis. Muchos efectos graves e indeseables ocurren con baja frecuencia, quizá sólo una vez en varios miles de pacientes, de forma que permanecerían sin detección en poblaciones relativamente pequeñas (unos cuantos miles) en los estudios clínicos de fase III (cuadro 1-1). Para detectar y verificar tales eventos relacionados con los fármacos, sería necesaria la administración de un fármaco a decenas o cientos de miles de personas durante los estudios clínicos, lo que añadiría enormes costos y tiempo para el desarrollo de fármacos y el retraso de posibles beneficios terapéuticos. En general, el verdadero espectro e incidencia de efectos indeseables se conoce sólo después de la comercialización del fármaco a un mercado más amplio y el uso por grandes cantidades de personas (vigilancia después de la comercialización, estudios de fase IV). Los costos del desarrollo de fármacos y por tanto de los precios de los medicamentos, se podrían reducir de manera sustancial si el público estuviera dispuesto a aceptar mayores riesgos. Esto requeriría un cambio en la forma en que se piensa con respecto a la responsabilidad de las compañías farmacéuticas por daños producidos por efectos indeseables de un medicamento que no se detectaron en los estudios clínicos que parecieron adecuados para la FDA.

Mientras que el concepto es obvio, muchos pierden de vista el hecho de que los efectos indeseables extremadamente graves de un medicamento, lo que incluye la muerte, podrían parecer aceptables si su efecto terapéutico es suficientemente útil y singular. Tales dilemas se vuelven tema de gran debate. La suficiencia del efecto terapéutico en presencia de un efecto indeseable de un fármaco puede ser bastante subjetivo. Lo que beneficia a una persona puede ser veneno para otro. Se han realizado grandes esfuerzos para cuantificar la razón de riesgo/beneficio, pero las respuestas con frecuencia no son simples.

Existen varias estrategias para detectar reacciones adversas después de la comercialización de un fármaco, pero continúa el debate con respecto al método más eficiente y eficaz. Los métodos formales para la estimación de la magnitud de una respuesta adversa a medicamentos incluye estudios de vigilancia de pacientes que recibieron un fármaco en particular; el estudio de casos y testigos, donde la frecuencia del uso del fármaco en casos de respuestas adversas se compara con un grupo de testigos y metaanálisis de estudios realizados antes y después de la comercialización. Por los inconvenientes de este tipo de estudios para detectar acontecimientos relativamente poco comunes, pueden utilizarse métodos adicionales. Los informes espontáneos de reacciones adversas han demostrado ser una manera eficaz para generar signos tempranos de que un fármaco podría causar eventos adversos (Aagard y Hansen, 2009). Es la única forma práctica de detectar eventos poco comunes, eventos que ocurren después del uso prolongado de fármacos, aquellos que aparecen de manera tardía y muchas interacciones farmacológicas. En fecha reciente se han realizado esfuerzos considerables para mejorar los sistemas de reporte en Estados Unidos, con un procedimiento conocido como MedWatch (Brewer y Colditz, 1999; Kessler et al., 1993; véase también el Apéndice 1). Los sistemas de reporte voluntario en Estados Unidos no son tan potentes como los sistemas de información obligatorio de otros países. Un número considerable de médicos no está consciente de que la FDA tiene un sistema de reporte de reacciones farmacológicas adversas, incluso aunque el sistema se ha publicado de manera repetida en las principales publicaciones médicas (Trontell, 2004). Relativamente pocos médicos reportan en realidad respuestas farmacológicas adversas; aquéllas que se reciben con frecuencia están incompletas o son de mala calidad, de forma que los datos no se consideran fiables (Fontarosa et al., 2004).

Los reportes espontáneos más importantes son aquellos que describen reacciones graves. Los reportes sobre fármacos de comercialización reciente (en los primeros cinco años después de la introducción del medicamento) son los más significativos, aunque los médicos podrían no tener la capacidad de atribuir una función causal a un medicamento en particular. Este sistema proporciona señales de alarma de efectos adversos inesperados y que pueden investigarse por medio de técnicas más formales. Sin embargo, el sistema también sirve para vigilar cambios en la naturaleza o frecuencia de reacciones medicamentosas adversas por envejecimiento de la población, cambios en la enfermedad misma o la introducción de nuevos tratamientos concomitantes. La fuente primaria de los reportes son los médicos alertas y responsables; otras fuentes potencialmente útiles son farmacéuticos, enfermeras y estudiantes en estas disciplinas. Además, los comités de farmacia y de terapéutica en los hospitales y los comités para aseguramiento de la calidad con frecuencia se encargan de vigilar las reacciones medicamentosas adversas en pacientes hospitalizados y los reportes de estos comités deben ser enviados a la FDA. Las formas para reporte pueden obtenerse 24 horas al día, siete días a la semana al llamar en Estados Unidos al número telefónico 800-FDA-1088; también pueden reportarse de manera directa utilizando la Internet (www.fda.gov/medwatch). Asimismo, los profesionales de la salud pueden establecer contacto con el fabricante farmacéutico, quien está legalmente obligado a reportarlo a la FDA. Con este sistema de reporte fácil, el médico puede actuar como centinela en la detección de reacciones adversas inesperadas a fármacos.

No hay duda de que los fármacos pueden salvar vidas, prolongar la vida y mejorar la calidad de vida de las personas. Al igual que la nutrición adecuada, las vacunas y medicamentos son de importancia para la salud pública. Sin embargo, en una economía de libre mercado, el acceso a fármacos seguros y eficaces (o a cualquier tipo de atención de salud) no es equitativa. No es de sorprender que exista tensión sustancial entre aquellos que desean considerar a los fármacos como bien social y aquellos que perciben a los medicamentos como productos de alta tecnología de una sociedad capitalista. Los que apoyan la posición de los fármacos como bien social argumentan que el derecho constitucional a la vida debe garantizar el acceso a los fármacos y otras medidas de salud y critican a las compañías farmacéuticas y aquellos que obtienen beneficios de la producción y venta de fármacos. Los que apoyan la comercialización mencionan que sin un beneficio económico, sería difícil generar los recursos e innovación necesarios para el desarrollo de nuevos fármacos.

Los medios tienden a enfocarse en las políticas públicas con respecto a la ética de la realización de pruebas farmacológicas, la eficacia de las regulaciones gubernamentales y el conflicto de intereses de parte de los investigadores, médicos y otros que pueden obtener beneficios personales mediante el éxito de los fármacos. Además, en fechas recientes han ocurrido batallas legales con respecto a los fármacos experimentales (no aprobados por la FDA) y sobre las lesiones y muertes que son consecuencia del uso de fármacos experimentales y aprobados por la FDA. Es claro que el público tiene interés tanto en la farmacéutica como en la vigilancia de dicha industria. En consecuencia, el desarrollo de fármacos no es solamente un proceso científico, sino que también tiene tintes políticos en los que las actitudes pueden cambiar con rapidez. Hace poco más de una década Merck fue denominada como la compañía más admirada en Estados Unidos por la revista Fortune durante siete años consecutivos, un récord que aún no ha sido superado. Hoy en día, Johnson and Johnson es la única compañía farmacéutica en la lista de 50 compañías más admiradas, lo que probablemente refleje sus ventas de productos al consumidor, como los apósitos autoadheribles del aceite para niños, más que por el aspecto farmacéutico. En las siguientes secciones se revisan algunos de los aspectos más controversiales que rodean la invención y desarrollo de fármacos y se concederán algunas de las críticas más espectaculares que se han llevado a cabo contra la industria farmacéutica (Angell, 2004).

Desconfianza de los científicos y de la industria

Aquellos que critican la industria farmacéutica con frecuencia inician desde la posición de que las personas (y animales) deben ser protegidos de la falta de escrúpulos y de la ambición de científicos y compañías farmacéuticas (Kassirer, 2005). Esto puede señalar a la desafortunada aparición de corrupción, fraude y conductas inapropiadas de científicos y ejecutivos de las industrias y de la conducta poco ética en laboratorios de universidades y consultorios de médicos comunitarios. No obstante tales problemas, el desarrollo de nuevos y mejores fármacos es bueno para las personas y para los animales. En ausencia de desarrollo farmacológico controlado por el gobierno, el sistema depende principalmente de las compañías farmacéuticas que poseen sus propios investigadores y que, al igual que otras compañías, tienen un beneficio y obligaciones con sus accionistas.

Precios y rentabilidad

El precio de los fármacos de prescripción causa gran consternación entre los consumidores, en especial porque muchas aseguradoras buscan controlar los costos al elegir no pagar ciertos productos “de patentes”. Además, unos cuantos fármacos (en particular aquellos que se utilizan para el tratamiento del cáncer) se han introducido en el comercio en años recientes a precios que exceden en gran medida el costo de investigación, fabricación y comercialización del producto. Muchos de sus productos fueron descubiertos en laboratorios gubernamentales o en laboratorios universitarios que reciben subsidios federales. Estados Unidos es el único país grande que no participa en el control de precios y en donde el precio no es tomado en consideración en el proceso de aprobación de un fármaco; en ese país, puede ser mucho más costoso un medicamento que en otras partes del mundo. El resultado es que los consumidores estadounidenses subsidian el costo de fármacos para el resto del mundo, lo que incluye a los países subdesarrollados y los ciudadanos estadounidenses están molestos con este hecho.

Como se explicó antes, el proceso de desarrollo de fármacos es prolongado, costoso y el índice de riesgo es elevado (fig. 1-1 y cuadro 1-1). Sólo una pequeña fracción de compuestos que entran en la línea de desarrollo se comercializan como agentes terapéuticos. En consecuencia, los fármacos deben tener un costo que permita recuperar los costos sustanciales de la invención y desarrollo y cimentar los esfuerzos de comercialización necesarios para la introducción de nuevos productos a los médicos y pacientes. Sin embargo, el costo de los sistemas de salud estadounidenses continúan incrementándose a paso alarmante y los fármacos de prescripción constituyen casi 10% de los costos totales de atención sanitaria (Kaiser Family Foundation, 2009) y una fracción significativa de este costo de medicamentos proviene de fármacos genéricos de bajo precio. Aunque el incremento en los precios es significativo en ciertas clases de fármacos (p. ej., antineoplásicos), el precio total de los fármacos prescritos crece a una tasa más lenta que otros costos sanitarios. Las reducciones drásticas en el precio de los fármacos limitaría en gran medida la invención de nuevos fármacos y disminuiría el presupuesto general en salud en unos cuantos puntos porcentuales.

¿Los márgenes de ganancia son excesivos para las principales compañías farmacéuticas? No existe una respuesta objetiva a esta pregunta. Las respuestas pragmáticas provienen del mercado y de las estadísticas de supervivencia de compañías. Un sistema de libre mercado indica que la recompensa debe ser mayor para un campo que tiene mayor riesgo y la recompensa debe ser más elevada para aquellos que aceptan el riesgo. La industria farmacéutica es claramente un campo de alto riesgo. Los costos de llevar al mercado los productos son enormes; la tasa de éxito es baja (lo que explica gran parte del costo); la protección efectiva de la patente es de sólo una década (véase la sección “Propiedad intelectual y patentes” más adelante en este capítulo), lo que requiere que cada compañía se reinvente por completo en ciclos de 10 años (que es casi igual a la permanencia de un director general o vicepresidente ejecutivo de investigación y desarrollo); las regulaciones son estrictas y la posibilidad de litigios contra el producto es elevada incluso después de que el producto ha sido aprobado y allegado al comercio; la competencia es feroz.

La razón del precio de las acciones de una empresa en comparación con la ganancia anual por acción se denomina razón de precio/ganancia (P/E) y es una medición de las predicciones del mercado de acciones con respecto a los prospectos de la compañía. Hace una década, las acciones de las compañías farmacéuticas tenían un precio promedio de 20% de premio en el mercado; hoy en día se venden con descuentos de 34%, lo que constituye un cambio notable. Hace una o dos décadas, las industrias farmacéuticas estaban notablemente fragmentadas y los grandes competidores constituían sólo una proporción pequeña del mercado total. Las fusiones y adquisiciones continúan estrechando el campo. Por ejemplo, Hoechst AG, Roussel Uclaf, y Marion Merrell Dow más Rhone-Poulenc se transformaron en Aventis, que más tarde se fusionó con Sanofi-Synthélabo para dar origen a Sanofi-Aventis. El gigante Pfizer representa la consolidación de Warner Lambert, Park Davis, Searle, Monsanto, Pharmacia, Upjohn y Agouron, entre otros. La adquisición Wyeth por Pfizer continúa pendiente; Wyeth es el resultado de la consolidación de American Home Products, American Cyanamid, Ayerst, A. H. Robbins, Ives Laboratories y Genetics Institute. El mundo de la industria farmacéutica se está reduciendo.

¿Quién paga?

El sistema de salud en Estados Unidos se basa en una mezcla de pagadores privados y programas gubernamentales. El costo de los fármacos de prescripción depende de los consumidores, aseguradores privados y programas de aseguramiento público como Medicare, Medicaid, y el State Children’s Health Insurance Program (SCHIP). Las compañías aseguradoras privadas han fomentado iniciativas recientes para que los minoristas y las farmacias por correo ofrezcan incentivos al consumidor para que adquieran fármacos genéricos que ayudan a contener la proporción de gastos domésticos en fármacos; sin embargo, más de una tercera parte del costo total de los fármacos en Estados Unidos son pagados con fondos públicos, es decir con dinero proveniente de los impuestos.

El sistema de salud en Estados Unidos es más costoso que en cualquier otra parte, pero no es tangiblemente mejor, en promedio, que en otras partes del mundo. Sin embargo, Estados Unidos es considerablemente más diverso desde el punto de vista socioeconómico que muchos de los países con los cuales se realizan las comparaciones. Casi 45 millones de estadounidenses no tienen seguro y buscan atención médica en las salas de urgencia. Los remedios caseros son tema de complejos debates médicos, de salud pública, económicos y políticos. Las soluciones a este problema real deben reconocerse de la necesidad de crear formas eficaces para incentivar la innovación y permitir, identificar y recompensar los cuidados médicos compasivos.

Propiedad intelectual y patentes

La invención de fármacos, al igual que cualquier otro tipo de invención da origen a propiedad intelectual que es susceptible de protección por patente. Sin la protección por patente, ninguna compañía parecería realizar las inversiones necesarias para la invención de fármacos y su desarrollo. Con la aprobación de la Bayh-Dole Act (35 USC 200) en 1980, el gobierno federal creó fuertes incentivos para los centros científicos y académicos médicos para abordar la invención de fármacos con un espíritu empresarial. El acta transfirió los derechos de propiedad intelectual a los investigadores mismos y en algunos casos a sus respectivas instituciones a fin de alentar asociaciones con la industria que dieron origen a nuevos productos que llegarán al mercado, lo cual beneficiaría al público. Esto dio origen al desarrollo de departamentos de “transferencia de tecnología” en prácticamente cualquier universidad importante, lo que ayuda a los científicos a solicitar patentes y negociar las autorizaciones con la industria (Geiger and Sá, 2008). En términos generales, se acepta la necesidad de proteger la propiedad intelectual; el favorecer la colaboración entre investigaciones públicas y privadas ha dado origen a preocupaciones con respecto a conflictos de intereses por científicos y universidades (Kaiser, 2009).

Pese a las complicaciones que acompañan a las relaciones entre las universidades y las industrias, la protección de patentes es de gran importancia para la innovación. Como lo hizo notar Abraham Lincoln en 1859 (el único presidente estadounidense que fue poseedor de una patente [#6469, para un dispositivo utilizado para elevar botes sobre bancos]), al proporcionar al inventor el uso exclusivo de su invento por tiempo limitado, el sistema de patentes “añadía el combustible al fuego del interés del genio para el descubrimiento y producción de cosas nuevas y útiles”. El sistema de protección de patentes de Estados Unidos obliga que cuando se inventa un nuevo fármaco, la patente cubra sólo 20 años a partir del momento en que ésta se registra. En este periodo, el dueño de la patente puede entablar juicios para evitar que otros comercialicen el producto, proporcionándole al fabricante los derechos exclusivos para comercializar y vender el fármaco. Cuando la patente expida, pueden llegar al mercado productos equivalentes, los cuales se venden a un precio mucho menor que el fármaco original y sin la gran carga de los costos de desarrollo erogados por el poseedor de la patente original. Quienes comercializan productos denominados como genéricos deben demostrar “equivalencia terapéutica” de los nuevos productos: deben contener cantidades iguales del mismo compuesto químico activo y debe lograr las mismas concentraciones en sangre cuando se administran por las mismas vías.

No obstante, debe señalarse que el tiempo para el desarrollo de un fármaco por lo común es de más de 10 años (fig. 1-1), lo que reduce de manera espectacular el tiempo durante el cual la protección de la patente funciona como se deseaba. Aunque la Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act de 1984 (“Hatch-Waxman Act”) permite al poseedor de la patente solicitar ampliación de ésta por un término para compensar los retrasos en la comercialización por el proceso de aprobación por la FDA, las patentes pueden extenderse sólo por la mitad del tiempo consumido por el proceso de aprobación regulatoria, por un máximo de 14 años. En promedio los nuevos fármacos llevados a la etapa de comercialización sólo disfrutan alrededor de 10 a 12 años de protección por patente. Algunos argumentan que dicha protección por patente para los fármacos debería acortarse, basados en la esperanza de que la competición más temprana por compuestos genéricos reducirá los costos de la atención médica. Los argumentos opuestos indican que los nuevos fármacos deberían tener precios más altos para proporcionar una compensación adecuada a las compañías por el periodo de acortamiento del tiempo de protección. Si esto es cierto, prolongar la protección por patente en realidad permitiría reducir los precios. Recuérdese que la protección por patente es de poca utilidad si se inventa un producto competitivo superior y se lleva al mercado en cualquier momento en el ciclo de la patente.

Promoción del fármaco

En un mundo ideal los médicos deberían aprender todo lo que necesitan con respecto a los fármacos de las publicaciones médicas y los buenos fármacos deberían venderse por sí mismos; estamos muy lejos de esa situación ideal. En lugar de eso, se imprime propaganda y se realizan visitas por personal de ventas a los médicos y se llevan a cabo campañas amplias conocidas como “dirigidas al consumidor” que tienen por objeto el público en general (en medios impresos, en la radio y en especial en la televisión). En términos generales hay alrededor de 100 000 representantes de ventas de la industria farmacéutica en Estados Unidos, quienes trabajan con un número 10 veces superior al número de médicos. Cabe hacer notar que los equipos de animadores de las universidades son una fuente atractiva para el reclutamiento de esta fuerza de ventas. Los montos gastados en la promoción de fármacos se aproxima o quizá excede al monto erogado por investigación y desarrollo. Las compañías farmacéuticas son en especial vulnerables a las críticas por algunas de sus prácticas de comercialización.

Los materiales promocionales utilizados por las compañías farmacéuticas no pueden desviarse de la información contenida en el prospecto de envase. Además, debe haber un equilibrio aceptable entre la presentación de los supuestos efectos terapéuticos para un producto y la revisión de los productos indeseables. No obstante, la información directa al consumidor referente a los fármacos continúa como tema de debate y se permite sólo en Estados Unidos y Nueva Zelanda. Los médicos con frecuencia ven con ciertas dudas las solicitudes de los pacientes estimuladas por la información comercial solicitando medicamentos específicos. El argumento contrario es que los pacientes son educados por los esfuerzos comerciales y en muchos casos buscarán atención médica, en especial en enfermedades para las cuales podrían tener cierta negación (p. ej., depresión) (Donohue et al., 2007).

La principal crítica a la comercialización de fármacos involucra a algunos métodos desagradables utilizados para influir la conducta del médico. Los obsequios (p. ej., boletos para eventos deportivos) están prohibidos hoy en día, pero las cenas donde se proporciona información para prescribir fármacos ocurren con cierta frecuencia. Un gran número de médicos reciben pagos como “especialistas” para hacer presentaciones en dichas cenas. Se ha observado a los representantes de ventas de las compañías farmacéuticas que con frecuencia entregan más pizzas gratis y muestras gratuitas de medicamentos que información en los consultorios de los médicos. Tales prácticas se han difundido al público en general y la aceptación de cualquier regalo por un médico, sin importar qué tan pequeño sea, proveniente de la industria farmacéutica es una práctica prohibida en muchos centros académicos médicos y está prohibida por ley en varios estados (p. ej., Vermont y Minnesota).

El Consejo de Administración de la Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) adoptó en fechas recientes un código de relaciones con los profesionales de la salud en Estados Unidos. Dicho código prohíbe la distribución de materiales no educativos, prohíbe a los representantes de ventas de las compañías ofrecer comidas en restaurantes a los profesionales de la salud y obliga a las compañías a asegurar que sus representantes están capacitados con respecto a las leyes y regulaciones que controlan las interacciones con los profesionales de la salud.

Explotación o “imperialismo médico”

Existe preocupación con respecto al grado en el cual en Estados Unidos y en Europa las leyes de protección de patentes han restringido el acceso a fármacos que podrían salvar la vida en países en vías de desarrollo. Como el desarrollo de nuevos fármacos es muy costoso, las inversiones del sector privado en innovación farmacéutica naturalmente se dirigen a productos que tendrán mercados lucrativos en países ricos como Estados Unidos, que combina la protección de patentes con economía de libre mercado. Sin embargo, con menos costos, las compañías incrementan sus pruebas de fármacos experimentales fuera de Estados Unidos en países como China, India, Rusia y México, donde existen menos regulaciones y un acceso más fácil a un gran número de pacientes. Si el fármaco tiene éxito para obtener la aprobación comercial, los consumidores en estos países a menudo no pueden pagar los fármacos para los cuales contribuyeron en su desarrollo. Algunos especialistas en ética han argumentado que esta práctica viola los principios de justicia publicados en el reporte Belmont (1979), que establece que “la investigación no debe involucrar a grupos de personas que tienen poca probabilidad de beneficiarse con la aplicación de los resultados de dicha investigación”. Por otra parte, la realización de estudios en naciones en vías de desarrollo con frecuencia también brinda atención médica necesaria para poblaciones que no tienen acceso a servicios sanitarios. Algunas preocupaciones con respecto al acceso injusto a nuevos fármacos en los países donde han sido probados se han aliviado por las exenciones realizadas por los acuerdos de la Organización Mundial de Comercio en los aspectos relacionados con los derechos de propiedad intelectual (TRIPS, Trade Related Aspects of Intellectual Property Rights). Los acuerdos TRIPS originalmente fueron realizados para productos farmacéuticos con fines de protección de patente obligada para todos los países en desarrollo a partir del año 2005. Sin embargo, recomendaciones recientes han eximido a los países con menos desarrollo de las obligaciones de patente al menos hasta el año 2016. En consecuencia, aquellos países en desarrollo que a la fecha no proporcionan protección de patentes para productos farmacéuticos pueden importar legalmente versiones menos costosas del mismo fármaco de países como la India, donde se fabrican.

Responsabilidad legal por productos defectuosos

Las leyes de responsabilidad legal por productos defectuosos están dirigidas a proteger de los mismos a los consumidores. Las compañías farmacéuticas pueden ser demandadas por errores en el diseño o fabricación, prácticas promocionales engañosas, violación de los requerimientos legales o fallo en brindar información al consumidor con respecto a riesgos conocidos. Puede demandarse a los fabricantes de fármacos por “información insuficiente” incluso después de que la FDA apruebe el producto. Aunque la defensa tradicional ofrecida por los fabricantes en tales casos es que existe un “intermediario informado” (médico del paciente) que prescribió el fármaco en cuestión, el incremento de la publicidad directa al consumidor por las compañías farmacéuticas ha minado este argumento. Con gran frecuencia, las cortes encuentran que las compañías que comercializan fármacos de prescripción directamente a los consumidores son responsables cuando no se proporciona información suficiente con respecto a posibles efectos adversos.

Aunque los pacientes afectados tienen derecho a emprender acciones legales cuando sufren daños, pueden ser considerables los efectos negativos de las demandas de responsabilidad por producto defectuoso contra las compañías farmacéuticas. En primer lugar, el temor a las demandas hace que las compañías farmacéuticas sean excesivamente cuidadosas con respecto a las pruebas, lo que produce retrasos en el acceso al fármaco. En segundo lugar, los costos del fármaco se incrementan para los consumidores cuando las compañías farmacéuticas incrementan la duración y número de los estudios realizados para identificar riesgos incluso pequeños y cuando las agencias reguladoras incrementan el número o intensidad de las revisiones regulatorias. En la medida que los precios se incrementan se reduce el número de personas que tienen acceso a la compra del fármaco, lo que puede tener un efecto negativo en la salud del público. En tercer lugar, los costos excesivos por demandas desincentivan el desarrollo de “fármacos huérfanos”, productos farmacéuticos que serían de beneficio para un número muy pequeño de pacientes. ¿Deberían ser sujetas de demanda las compañías farmacéuticas por falta de información cuando han seguido todas las reglas y el producto fue aprobado por la FDA, pero no se detectaron efectos indeseables por su baja frecuencia o por otro factor de confusión? La única forma de encontrar “todos” los efectos indeseables de un fármaco sería la comercialización con la realización de estudios de fase IV “estudios clínicos” o estudios de observación. El interés propio trabaja en ambos sentidos y las diferencias básicas entre el riesgo para los pacientes y el riesgo financiero del desarrollo de fármacos tiene pocas probabilidades de resolverse con excepción del análisis caso por caso.

La Corte Suprema de Estados Unidos alimentó estas dificultades en el año 2009 en el caso Wyeth vs. Levine. Un paciente (Levine) sufrió gangrena de un brazo después de la administración intraarterial inadvertida de prometazina. El personal sanitario intentó administrar el fármaco en bolo intravenoso. La aprobación de la FDA recomendaba no administrarla pero no prohibió la administración en bolo intravenoso. La corte estatal y más tarde la Corte Suprema de Estados Unidos consideraron culpables al personal de salud y a la compañía por daños. La aprobación por la FDA al parecer no protege a la compañía de la responsabilidad ni impide a los estados individuales imponer regulaciones más estrictas que aquellas requeridas por el gobierno federal. Quizá esta decisión se basó más en aspectos legales que en la consideración de la propia práctica médica.

Fármacos que no añaden valor terapéutico a los ya existentes o verdadera innovación: el ritmo de desarrollo de nuevos fármacos

En inglés se utiliza el término “me-too drug” para describir fármacos que son similares desde el punto de vista estructural a uno o más fármacos que ya se encuentran disponibles en el comercio. Otras denominaciones para este fenómeno son “medicamentos derivados” y “modificaciones moleculares”. En algunos casos, un fármaco que no añade valor terapéutico es una molécula diferente desarrollada en forma deliberada por una compañía competidora para compartir el mercado con un fármaco que ya existe en el comercio. Cuando el mercado es en especial grande, para alguna clase de fármacos, varias compañías pueden compartirlo y obtener beneficios. También pueden surgir de manera coincidental porque diversas compañías desarrollan productos simultáneos sin saber qué fármacos serán aprobados para su venta.

En algunos casos consisten en alteraciones simples de la fórmula de la propia compañía, variaciones en el envasado y con propaganda como si se ofreciera un producto nuevo. Un ejemplo de este tipo es el esomeprazol, un antiácido comercializado por la misma compañía que produjo el omeprazol. El omeprazol es una mezcla de dos estereoisómeros; el esomeprazol contiene sólo uno de los isómeros y se elimina con menor rapidez. El desarrollo de esomeprazol creó un nuevo periodo de exclusividad comercial, aunque se comercialice la versión genérica de omeprazol, son congéneres comerciales de omeprazol/esomeprazol.

Existen críticas válidas para los fármacos que no añaden valor terapéutico. En primer lugar, se argumenta que los beneficios excesivos frenarán la verdadera innovación. De los 487 fármacos aprobados por la FDA entre 1998 y 2003, sólo 67 (14%) fueron considerados por la FDA como nuevas entidades moleculares. En segundo lugar, en la medida en que algunos fármacos que no añaden valor terapéutico son más costosos que las versiones antiguas que intentan reemplazar, se incrementan los costos de atención a la salud sin beneficios correspondientes para los pacientes. No obstante, para algunos pacientes los fármacos sin nuevo valor terapéutico pueden tener mejor eficacia o menos efectos secundarios o favorecer el apego terapéutico. Por ejemplo, un fármaco que puede tomarse una vez al día es conveniente y favorece el apego terapéutico. Algunos de estos medicamentos añaden valor desde el punto de vista médico y comercial. La atorvastatina fue la séptima estatina en introducirse al mercado; más tarde se volvió el fármaco más vendido en el mundo.

La introducción de productos similares en otras industrias se percibe como competencia sana. Tal competencia se hace más evidente en empresas farmacéuticas cuando uno o más miembros del grupo pierde la protección por patente. Ahora que se dispone de versiones genéricas de simvastatina, se han reducido las ventas de atorvastatina. Se ahorrarán miles de millones de dólares, tal vez con poca pérdida de beneficios si la simvastatina genérica se sustituye por la lovastatina de patente, con los ajustes apropiados a la dosis.

Los críticos de las compañías farmacéuticas argumentan que no hay innovación y que no asumen los riesgos y que por tanto, el progreso médico en realidad se hace más lento por la cantidad excesiva de fármacos que no añaden valor terapéutico. En la figura 1-2 se resumen algunos hechos y se revisan otros argumentos. La FDA aprobó un pequeño número de nuevas entidades moleculares en la última década, pese a que la industria ha realizado grandes inversiones en investigación y desarrollo. Esta desconexión ocurre en el momento en que hubo un florecimiento de la química combinatoria, se obtuvo la secuencia del genoma humano, se desarrollaron técnicas automatizadas de detección y las técnicas novedosas de biología molecular y genética ofrecen información novedosa con respecto a la fisiopatología de la enfermedad en seres humanos. Algunos argumentan mala administración de las compañías. Otros mencionan que la ciencia de la industria no es de alta calidad, un argumento que se refuta con facilidad. Otros más piensan que ya se ha recolectado la fruta que se encuentra a la mano; los fármacos para enfermedades complejas, como trastornos psiquiátricos o degeneración neuronal y trastornos de la conducta serán difíciles de desarrollar. La biotecnología ha tenido éxito, en especial al explotar oportunidades obvias que brinda la nueva tecnología de DNA recombinante (p. ej., la producción de insulina, hormona de crecimiento, eritropoyetina y en fechas más recientes, anticuerpos monoclonales contra objetivos extracelulares). Pese a sus innovaciones, las compañías de biotecnología no han sido más eficientes en la invención de fármacos o en el descubrimiento que las compañías farmacéuticas tradicionales importantes.

Cualquiera que sea la respuesta, la tendencia evidente que se muestra en la figura 1-2 debe invertirse (Garnier, 2008). El camino presente no sostendrá a las compañías actuales a enfrentar una ola de expiración de patentes en los siguientes años. La adquisición de otras compañías como estrategia de negocios para la supervivencia puede tener éxito sólo por cierto tiempo. Hay argumentos, algunos contra la lógica, de que el desarrollo de fármacos individualizados, más dirigidos, basados en nuevas generaciones de técnicas diagnósticas moleculares y la mejor comprensión de la enfermedad en pacientes individuales, podría mejorar la atención médica y la supervivencia de las compañías farmacéuticas. Por último, muchos de los avances notables en genética y biología molecular aún son muy nuevos, en particular cuando se requiere de tiempo para el desarrollo de nuevos fármacos. Es de esperarse que la medicina molecular moderna dará origen al desarrollo de tratamientos farmacológicos más eficaces y más específicos para un amplio espectro de enfermedades en seres humanos.