Capítulo 2: Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos

A fin de comprender y controlar la acción terapéutica de los fármacos en el cuerpo humano, se debe conocer qué tanto fármaco alcanzará su sitio de acción y cuándo ocurrirá esto. La absorción, distribución, metabolismo (biotransformación) y eliminación de los fármacos son procesos de farmacocinética (fig. 2-1). La comprensión y utilización de los principios farmacocinéticos pueden incrementar la probabilidad de éxito terapéutico y reducir la aparición de efectos farmacológicos adversos en el cuerpo.

La absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco suponen su paso a través de las membranas celulares. Es indispensable conocer los mecanismos por medio de los cuales los fármacos las atraviesan, así como las propiedades fisicoquímicas de las moléculas y las membranas que modifican esta transferencia, para comprender la disposición de los fármacos en el cuerpo humano. Las características de un fármaco que permiten pronosticar su desplazamiento y disponibilidad en los sitios de acción son su tamaño y forma moleculares, grado de ionización, solubilidad relativa en lípidos de sus variantes ionizada y no ionizada y su enlace con las proteínas séricas e hísticas. En la mayor parte de los casos, el fármaco debe atravesar las membranas plasmáticas de varias células para alcanzar su sitio de acción. Si bien las barreras para el desplazamiento de los fármacos pueden ser una sola capa de células (epitelio intestinal) o varias capas de células y proteínas extracelulares adjuntas (piel), la membrana plasmática representa la barrera más común para la distribución del fármaco.

Membranas celulares. La membrana plasmática está formada por una bicapa lipídica anfipática, con sus cadenas de carbohidratos orientadas hacia el interior para formar una fase hidrófoba continua, y sus “cabezas” hidrófilas orientadas al exterior. Las moléculas de lípidos individuales en la bicapa varían con la membrana en particular, y se pueden mover en sentido lateral y organizarse con colesterol (p. ej., esfingolípidos), y así dar a la membrana propiedades como fluidez, flexibilidad, organización, gran resistencia eléctrica e impermeabilidad relativa a moléculas fuertemente polares. Las proteínas de la membrana que están dentro de la bicapa sirven como receptores, conductos de iones, o transportadores que transducen vías de señalización eléctricas y químicas y constituyen blancos selectivos para la acción de medicamentos. A diferencia de lo propuesto con anterioridad en el sentido de que las membranas celulares estaban constituidas por líquido y por tanto las proteínas se encontraban en forma desordenada, ahora se sabe que las membranas se encuentran muy ordenadas y compartimentalizadas (Pinaud et al., 2009; Singer, 2004). Estas proteínas algunas veces pueden asociarse a la caveolina y son secuestradas en caveolas, otras veces son expulsadas de las caveolas y otras más se organizan en dominios de señales con abundante colesterol y esfingolípido que no contiene caveolina u otras proteínas de andamiaje (es decir, balsas lipídicas).

Las membranas celulares son relativamente permeables al agua, sea por difusión o por la corriente que originan las diferencias hidrostáticas u osmóticas a través de la membrana, y de la magnitud del flujo de agua que puede arrastrar consigo moléculas de fármacos. Sin embargo, las moléculas de fármacos unidos a proteínas son demasiado grandes y polares para este tipo de transporte. Por consiguiente, el desplazamiento a través de la membrana por lo general se limita a los fármacos que se encuentran libres; así, los complejos fármaco-proteína constituyen un reservorio de fármaco inactivo que puede influir en los efectos terapéuticos y en los efectos farmacológicos indeseables. El transporte paracelular cruzando los espacios intercelulares es suficiente como para que el desplazamiento a través de la mayor parte de los capilares quede limitado por la circulación sanguínea y no por otros factores. Como se describe más adelante, este tipo de transporte es un factor importante en la filtración a través de las membranas glomerulares renales. Sin embargo, existen algunas excepciones importantes a tal tipo de difusión capilar, puesto que ciertos tejidos poseen uniones intercelulares “estrechas” y en ellas el transporte paracelular es muy limitado. Los capilares del sistema nervioso central (SNC) y de una gran variedad de tejidos epiteliales poseen uniones estrechas. El flujo importante (masivo) de agua puede llevar consigo sustancias hidrosolubles pequeñas, pero el transporte del flujo a granel se limita cuando la masa molecular del soluto es mayor de 100 a 200 daltones. Por lo tanto, la mayor parte de los fármacos lipófilos grandes deben atravesar la membrana celular misma (fig. 2-2).

Transporte pasivo a través de la membrana. Los fármacos atraviesan las membranas ya sea por transporte pasivo o por mecanismos que comprenden la participación activa de ciertos componentes de la misma. En el transporte pasivo, la molécula de fármaco penetra por difusión siguiendo un gradiente de concentración gracias a su solubilidad en la bicapa lipídica. Este tipo de transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentración a través de la membrana, al coeficiente de reparto entre lípidos y agua del fármaco y a la superficie de la membrana que tiene contacto con el fármaco. Entre mayor es el coeficiente de reparto, mayor será la concentración del fármaco en la membrana y más rápida su difusión. Una vez que se alcanza un estado de equilibrio, la concentración del fármaco libre es la misma en ambos lados de la membrana, siempre y cuando el fármaco no sea un electrólito. Para los compuestos iónicos, las concentraciones de equilibrio dependen del gradiente electroquímico para el ion y de las diferencias en el pH a través de la membrana, que modifican el estado de ionización de la molécula de manera desigual en ambos lados de la membrana y que pueden atrapar el fármaco en un lado de la misma.

Electrólitos débiles e influencia del pH. Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución, en su forma ionizada o no ionizada. Las moléculas no ionizadas por lo regular son liposolubles y se difunden a través de la membrana celular. En cambio, las moléculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipídica, por su escasa liposolubilidad y el paso depende de la permeabilidad de la membrana, lo que está relacionado con la resistencia eléctrica de la misma. Por consiguiente, la distribución transmembrana de un electrólito débil suele depender de su pK_a y del gradiente de pH entre uno y otro lados de la membrana. El pK_a es el pH en el cual la mitad del fármaco (electrólitos débiles) se halla en su forma ionizada. Para ilustrar el efecto del pH en la distribución de los medicamentos, en la figura 2-3 se muestra la partición o “reparto” de un ácido débil (pK_a = 4.4) entre el plasma (pH = 7.4) y el jugo gástrico (pH = 1.4). Se supone que la mucosa gástrica se comporta como una barrera de lípidos simple, que es permeable sólo a la forma liposoluble no ionizada de la sustancia ácida. La razón aritmética entre las formas no ionizada y ionizada en cada valor de pH se calcula fácilmente por medio de la ecuación de Henderson-Hasselbalch:

Esta ecuación correlaciona al pH del medio que rodea al fármaco y a la constante de disociación ácida del fármaco (pK_a) con la razón entre las formas ionizada (HA o BH⁺) y no ionizada (A⁻ o B), donde HA ↔ A⁻ + H⁺ (K_a = [A⁻][H⁺]/[HA]) describe la disociación de un ácido y BH⁺ ↔ B + H⁺ (K_a = [B][H⁺]/[BH⁺]) describe la disociación de la forma ionizada de una base.

En el ejemplo de la figura 2-3, la razón de fármaco no ionizado/ionizado es de 1:1 000; en el jugo gástrico la razón es de 1:0.001, como se muestra entre corchetes en la figura 2-3. Calculada del mismo modo, la razón de la concentración total entre el plasma y el jugo gástrico sería de 1 000:1, si dicho sistema alcanzara un estado de equilibrio. En el caso de una base débil con pK_a de 4.4 (p. ej., clorodiazepóxido), la razón se invertiría, al igual que las flechas horizontales gruesas de la figura 2-3, que señalan la especie predominante con cada valor de pH. En consecuencia, en estado de equilibrio, un fármaco ácido se acumulará en el lado más “alcalino” de la membrana, y un fármaco alcalino, en el lado más ácido.

Los grupos ionizables comunes en las moléculas de fármacos son ácidos carboxílicos (pK_a de casi 4.5) y grupos amino primarios (pK_a cercano a 9.5), pero existen muchas otras posibilidades. Las estructuras por resonancia y la eliminación de electrones de los grupos pueden cambiar la pK_a y muchos compuestos tienen varios grupos ionizables; así, las cifras de pK_a varían en una amplia gama. Además, algunos fármacos contienen aminas cuaternarias con cambios positivos permanentes. Una consecuencia de que el fármaco se ionice a pH fisiológico se ilustra por la falta relativa de efectos sedantes de los antagonistas H₁ de la histamina de segunda generación; los antihistamínicos de segunda generación son moléculas ionizadas (menos lipofílicas) que cruzan mal la barrera hematoencefálica en comparación con los fármacos de primera generación (sin cambio a un pH de 7.4). Los efectos de la carga neta se observan en todo el cuerpo, en los túbulos renales por ejemplo. El pH urinario puede variar en una amplia gama que va desde 4.5 a 8. Conforme disminuye el pH urinario (en forma paralela al incremento en la [H⁺]), los ácidos débiles (A⁻) y las bases débiles (B) se presentarán de manera más amplia en sus formas ionizadas (HA y BH⁺); lo contrario es cierto conforme se incrementa el pH, donde se favorecerá la presencia de las formas A⁻ y B. En los túbulos renales, donde un fármaco liposoluble (sin carga) puede reabsorberse por difusión pasiva, puede acelerarse la eliminación del fármaco al modificar el pH urinario para favorecer el estado ionizado (A⁻ o BH⁺). Así, la orina alcalina favorece la excreción de ácidos débiles y la ácida favorece la excreción de bases débiles. La elevación del pH urinario (mediante la administración de bicarbonato de sodio) favorece la excreción urinaria de ácidos débiles como el ácido acetilsalicílico (pK_a cercano a 3.5) y uratos (pK_a de alrededor de 5.8). Este principio de retención de iones es un proceso importante en la distribución de los fármacos.

Tales consideraciones tienen consecuencias obvias en la absorción y excreción de medicamentos, como se muestra de manera más específica en párrafos siguientes. El surgimiento de gradientes de concentración de electrólitos débiles a través de membranas con un gradiente de pH es un proceso meramente físico y no requiere de un sistema de transporte activo del electrólito. Todo lo que se requiere es una membrana con permeabilidad preferencial por una forma de un electrólito débil y un gradiente de pH entre uno y otro lados de ella. Empero, el establecimiento del gradiente de pH es un proceso activo.

Transporte de membrana. La difusión pasiva a través de la bicapa es el mecanismo predominante en la eliminación de casi todos los fármacos, aunque también pueden intervenir de modo importante mecanismos mediados por transportadores. El transporte activo se caracteriza por la necesidad de energía, desplazamiento contra un gradiente electroquímico, capacidad de saturación, selectividad e inhibición competitiva por compuestos transportados en forma conjunta. La Na⁺,K⁺-ATPasa, es un ejemplo importante de mecanismo de transporte activo que es el objetivo terapéutico de la digoxina en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (cap. 28). En el transporte activo secundario se utiliza la energía electroquímica almacenada en un gradiente para desplazar a otra molécula en contra de un gradiente de concentración; por ejemplo, la proteína de intercambio Na⁺ -Ca²⁺ utiliza la energía almacenada en el gradiente de Na establecida por la Na⁺,K⁺-ATPasa para exportar Ca²⁺ citosólico y mantenerlo a un nivel basal bajo, de aproximadamente 100 nM en la mayor parte de las células (cap. 3); de manera similar, los transportadores de glucosa acoplados al Na SGLT1 y SGLT2 desplazan glucosa a través de la membrana del epitelio digestivo y los túbulos renales combinando el transporte de glucosa con el flujo descendente de Na⁺.

El término difusión facilitada describe un método de transporte a través de un portador en el que no existe aporte de energía y, por lo tanto, el desplazamiento de la sustancia implicada se realiza siguiendo el gradiente electroquímico como sucede en la penetración de glucosa a través de una membrana celular de un músculo mediado por la proteína transportadora de glucosa sensible a la insulina (GLUT4). Estos mecanismos, que en ocasiones son muy selectivos para determinada configuración estructural de un fármaco, participan en el transporte de los compuestos endógenos cuya velocidad de transporte por medio de difusión pasiva sería demasiado lenta (fig. 5-4). En otros casos, funcionan como exportadores, creando una barrera para evitar la acumulación intracelular de sustancias potencialmente tóxicas. Existen transportadores importantes desde el punto de vista farmacológico que median, ya sea la entrada o la salida, de los fármacos y a menudo facilitan el transporte vectorial a través de las células polarizadas. Un transportador de salida importante que existe en diversas ubicaciones es la glucoproteína P codificada por el gen de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1, multidrug resistance-1) (cuadro 5-4). La glucoproteína P del enterocito limita la absorción bucal de los fármacos transportados puesto que exporta compuestos de nuevo hacia el aparato digestivo una vez que son absorbidos por difusión pasiva. Esta misma glucoproteína puede conferir resistencia a algunas sustancias utilizadas en la quimioterapia del cáncer (caps. 60 a 63). En el capítulo 05 se describen con mayor detalle los transportadores y su participación en la acción farmacológica.

La absorción consiste en el desplazamiento de un fármaco desde el sitio de su administración hasta el compartimiento central (fig. 2-1) y la medida en que esto ocurre. Para las presentaciones sólidas, primero es necesario que la tableta o cápsula se disuelva liberando el fármaco para que se absorba. Los médicos se preocupan más por la biodisponibilidad que por la absorción. Se llama biodisponibilidad al grado fraccionario en que una dosis de fármaco llega a su sitio de acción, o un líquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento administrado por vía oral debe absorberse en primer lugar en el estómago y los intestinos, pero esto puede estar limitado por las características de presentación del producto, las propiedades fisicoquímicas del medicamento o ambos factores. Como etapa siguiente, el fármaco pasa por el hígado; en ese sitio puede ocurrir metabolismo, excreción por bilis o ambos fenómenos antes de que el producto llegue a la circulación general. Sobre tales bases, una fracción de la dosis administrada y absorbida será inactivada o desviada antes de que llegue a la circulación general y se distribuya a sus sitios de acción. Si es grande la capacidad metabólica o excretora del hígado en relación con el fármaco en cuestión, disminuirá sustancialmente su biodisponibilidad (el llamado efecto de primer paso). Esta disminución de la disponibilidad está en función del sitio anatómico donde ocurre la absorción; otros factores anatómicos, fisiológicos y patológicos influyen en dicho parámetro (véase más adelante en este capítulo), y la selección de la vía de administración debe basarse en el conocimiento de tales situaciones. Además, el conocimiento de que los fármacos sufrirán metabolismo significativo o requerirán transporte activo a través de las membranas hepática e intestinal mejora la comprensión de los eventos adversos en el tratamiento, porque algunos fármacos son sustratos para las mismas enzimas metabolizadoras de fármacos o transportadores y de esta forma compiten por el metabolismo y transporte.

Comparación entre la administración oral (entérica) y la parenteral. A menudo el médico debe elegir la vía de administración de un compuesto terapéutico, y es en tales circunstancias cuando asume interés fundamental el conocimiento de las ventajas y desventajas de las diferentes vías que se utilicen para ese fin. En el cuadro 2-1 se comparan las características de las principales vías utilizadas para lograr el efecto sistémico de un fármaco.

La vía oral constituye el medio más común para administrar medicamentos, dado que es la más inocua, la más conveniente y barata. Entre sus desventajas están la incapacidad de absorción de algunos fármacos por sus características físicas (p. ej., solubilidad en agua), vómito por irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por enzimas digestivas o pH gástrico muy ácido, irregularidades en la absorción o aceleración de la evacuación en presencia de alimentos u otros medicamentos, y la necesidad de contar con la colaboración del paciente. Además, en el tubo digestivo, los medicamentos pueden metabolizarse por enzimas de la flora intestinal, la mucosa o el hígado, antes de que lleguen a la circulación general.

La inyección parenteral de ciertos fármacos ofrece una serie de ventajas sobre la administración oral. En algunos casos, es indispensable administrar el fármaco por vía parenteral para suministrar su forma activa, como sucede en el caso de los anticuerpos monoclonales como infliximab, anticuerpo contra el factor de necrosis tumoral α (TNF-α, tumor necrosis factor α) utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide. La disponibilidad es por lo general más rápida, extensa y predecible cuando el fármaco se administra por medio de inyección. De esta manera es posible administrar la dosis eficaz con mayor precisión. En el caso de una urgencia y cuando el paciente se encuentra inconsciente, no coopera o no puede retener nada por vía oral, el tratamiento parenteral se convierte en una necesidad. Sin embargo, la inyección de los fármacos tiene también algunas desventajas: es importante realizar una asepsia adecuada, en especial cuando el tratamiento es prolongado, como sucede en la vía intravenosa o intratecal; algunas inyecciones son dolorosas; y en ocasiones es difícil que el paciente se inyecte a sí mismo cuando es necesario recurrir a esta medida.

Ingestión de fármacos. La absorción en el tubo digestivo se rige por factores como el área de superficie para absorción, la corriente sanguínea en el sitio de absorción y el estado físico del fármaco (solución, suspensión o producto sólido), hidrosolubilidad y concentración del fármaco en el sitio en que se absorbe. En el caso de medicamentos que se encuentran en forma sólida, la rapidez de disolución puede ser el factor que limite su absorción, en especial si es poca su hidrosolubilidad. Respecto de casi todos los fármacos, la absorción en el tubo digestivo se hace a través de mecanismos pasivos, razón por la cual hay mayor absorción cuando el producto en cuestión está en la modalidad no ionizada y más lipófila. Con base en el concepto de partición fundada en el pH, expuesto en la figura 2-3, cabría predecir que los medicamentos que son ácidos débiles se absorben mejor en el estómago (pH de 1 a 2), que en duodeno y yeyuno (pH de 3 a 6) y la situación contraria priva en el caso de bases débiles (alcalinos). Sin embargo, el epitelio del estómago está revestido por una capa mucosa gruesa y su área de superficie es pequeña; a diferencia de ello, las vellosidades de duodeno y yeyuno poseen una enorme superficie (casi 200 m²). Por tal razón, la rapidez e índice de absorción de un fármaco en el intestino es mayor que en el estómago, incluso si el medicamento se halla predominantemente ionizado en el intestino y no lo está en el estómago (en su mayor parte). Así, es probable que cualquier factor que acelere el vaciamiento del estómago (decúbito lateral) (Queckenberg y Fuhr, 2009), apresurará la absorción de medicamentos, en tanto que cualquier factor que retrase el vaciamiento tiende a ejercer el efecto contrario, sin importar las características del fármaco. La actividad motora gástrica y la velocidad de vaciamiento gástrico son controlados por mecanismos de retroalimentación neural y humoral por receptores que se encuentran en la musculatura gástrica y en la porción proximal del intestino delgado. En individuos sanos la tasa de vaciamiento gástrico se ve influida por diversos factores lo que incluye el contenido calórico de los alimentos, volumen, osmolalidad, temperatura y pH del líquido ingerido, la variación diurna e interindividual, el estado metabólico (reposo/ejercicio) y la temperatura ambiental. Dichos factores influyen en la absorción del fármaco ingerido. En la mujer, los estrógenos actúan sobre el vaciamiento gástrico (es decir, es más lento en las mujeres premenopáusicas y en aquellas que toman estrógenos como tratamiento de reemplazo que en los varones).

Los fármacos que son destruidos por las secreciones gástricas o que provocan irritación gástrica se administran con una capa entérica que impide su disolución en el contenido gástrico ácido. Estas cubiertas inactivas desde el punto de vista farmacológico, a menudo elaboradas con polímeros de celulosa, tienen un intervalo de disolución entre valores de pH de 5 a 6. Las cubiertas entéricas son de gran utilidad para algunos fármacos como el ácido acetilsalicílico, que en muchos pacientes provoca irritación gástrica importante y para fármacos como la mesalamina cuyo sitio de acción es el íleon y colon (fig. 47-4).

Preparados de liberación controlada. La velocidad de absorción de un producto medicinal que se administra en forma de tableta o en otra presentación sólida para ingestión, depende en parte de su velocidad de disolución en los líquidos gastrointestinales. El factor mencionado constituye la base para preparar los fármacos llamados de liberación controlada, extendida, sostenida o de acción prolongada, que puedan absorberse de modo lento y uniforme durante 8 h o más. Existen preparados de este tipo en todas las categorías principales de fármacos. Sus ventajas potenciales son la menor frecuencia de administración que las presentaciones convencionales (lo que quizá mejora el apego terapéutico), el efecto terapéutico constante durante la noche y la menor frecuencia o intensidad de efectos indeseables (al eliminar los picos en la concentración del fármaco) y de concentración sanguínea no terapéutica (al eliminar las concentraciones mínimas) que a menudo ocurren al administrar una presentación de liberación inmediata.

Muchos preparados de liberación controlada cumplen con tales expectativas y se prefieren en ciertas situaciones terapéuticas (p. ej., tratamiento de la depresión [Nemeroff, 2003], y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención [Manos, et al., 2007]) o el tratamiento con dihidropiridinas que antagonizan los conductos del calcio (caps. 26 a 28). Sin embargo, estos productos tienen algunos inconvenientes: la variabilidad de las concentraciones sistémicas pueden ser más notables cuando se utilizan tabletas de liberación controlada que con el empleo de preparados farmacológicos de liberación inmediata; sin embargo, la forma farmacéutica en ocasiones falla y origina una “descarga masiva de la dosis” con los efectos secundarios resultantes, ya que la dosis total del fármaco que se ingiere en determinado momento es varias veces mayor que la cantidad contenida en la preparación convencional, aunque las regulaciones aprobadas por lo general impiden tales accidentes. Las presentaciones de liberación controlada son ideales para los medicamentos con una semivida corta (t_1/2 <4 h) o en pacientes selectos como aquellos que reciben antiepilépticos (Bialer, 2007; Pellock et al., 2004). Sin embargo, también existen preparados llamados de liberación controlada para medicamentos con una semivida más prolongada (>12 h). Tales productos son casi siempre más caros y no se deben prescribir a menos que se hayan demostrado ventajas específicas. La disponibilidad de formas de liberación controlada de algunos fármacos pueden ocasionar abuso, como en el caso de la oxicodona de liberación cotrolada. El triturado e inhalación de las tabletas de liberación tardía ocasionan liberación rápida del fármaco, mayor absorción con concentraciones séricas elevadas (Aquina et al., 2009).

Administración sublingual. La absorción a partir de la mucosa oral es importante para algunos medicamentos a pesar de que la superficie es pequeña. El drenaje venoso de la boca se dirige hacia la vena cava superior, lo que evita el paso a través de la circulación portal e impide que el fármaco se someta a un metabolismo hepático de primer paso. Por ejemplo, la nitroglicerina es eficaz en su presentación sublingual puesto que no es iónica y es altamente liposoluble; por tanto, se absorbe con gran rapidez. Además, es muy potente; se necesita una cantidad relativamente pequeña de moléculas para producir el efecto terapéutico (cap. 27).

Absorción transdérmica. No todos los fármacos penetran con facilidad a través de la piel íntegra. La absorción de los que penetran depende de la superficie sobre la que se aplican y de su liposolubilidad, ya que la epidermis se comporta como barrera lipídica (cap. 65). Sin embargo, la dermis es permeable a numerosos solutos y, por tanto, los fármacos se absorben con mayor facilidad hacia la circulación general a través de la piel desnuda, quemada o lacerada. Asimismo, la inflamación y otras circunstancias que aumentan la irrigación cutánea también incrementan la absorción. Cuando una sustancia altamente liposoluble (p. ej., un insecticida liposoluble en un solvente orgánico) se absorbe a través de la piel algunas veces produce efectos tóxicos. Es posible aumentar la absorción a través de la piel al suspender el fármaco en un vehículo oleoso y frotar la preparación sobre la piel. La piel hidratada es más permeable que la piel seca, de manera que conviene modificar la presentación o aplicar un vendaje oclusivo para facilitar la absorción. Cada vez son más populares los parches de liberación controlada, como el de nicotina para dejar de fumar, la escopolamina para la cinetosis, la nitroglicerina para la angina de pecho, la testosterona y los estrógenos para el tratamiento de sustitución hormonal y diversos estrógenos, progestágenos para el control prenatal y fentanilo para el alivio del dolor.

Administración rectal. Cerca de 50% del fármaco que se absorbe por el recto evita el paso a través del hígado; de este modo, la posibilidad de metabolismo de primer paso por dicho órgano es menor que con una dosis ingerida; además, CYP3A4, una enzima importante para el metabolismo de fármacos se encuentra en la porción proximal del intestino pero no en la distal. Sin embargo, la absorción por el recto suele ser irregular e incompleta, y muchos fármacos irritan la mucosa de este órgano. El uso de microesferas que se adhieren al moco puede incrementar la cantidad de medicamentos que pueden administrarse por vía rectal (Patil y Sawant, 2008).

Inyección parenteral. Las formas principales de aplicación parenteral son intravenosa, subcutánea e intramuscular. En el caso de las vías subcutánea e intramuscular, la absorción ocurre por difusión sencilla, al seguir el gradiente que media entre el depósito del medicamento y el plasma. La velocidad depende del área de las membranas capilares que absorben el producto y de la solubilidad de la sustancia en el líquido intersticial. Los conductos acuosos relativamente grandes de la membrana endotelial permiten una difusión indiscriminada de moléculas, independiente de su liposolubilidad. Las moléculas grandes, como las de las proteínas, penetran con lentitud en la circulación a través de los conductos linfáticos.

Los fármacos que se administran por cualquier vía (excepto la intraarterial) en la circulación general, están sujetos a una posible eliminación de primer paso por los pulmones, antes de distribuirse al resto del cuerpo. Los pulmones son sitio temporal de eliminación de diversos medicamentos, en particular los que son bases débiles y están de forma predominante no ionizados en el pH de la sangre, al parecer por su coeficiente de reparto en lípidos. Los pulmones también sirven como filtro de partículas que pueden introducirse por vía intravenosa y, por supuesto, son un medio para la eliminación de sustancias volátiles.

Vía intravenosa. La inyección intravenosa de fármacos en solución acuosa evita los factores relevantes que intervienen en la absorción, porque en la sangre venosa la biodisponibilidad es completa y rápida. Asimismo, la llegada del producto a los tejidos se hace de manera controlada y con una exactitud y celeridad que no son posibles por otras vías. En algunos casos, como en la inducción de anestesia quirúrgica, la dosis del fármaco no se determina de antemano, sino que se ajusta a las reacciones del enfermo. De la misma manera, sólo por vía intravenosa pueden administrarse algunas soluciones irritantes, porque el fármaco, si se inyecta despacio, se diluye en gran medida en la sangre. Existen ventajas y desventajas para esta vía de administración. Sin embargo pueden ocurrir reacciones desfavorables porque se logran concentraciones muy elevadas del fármaco en el plasma y en los tejidos. Existen circunstancias terapéuticas donde se recomienda administrar el fármaco en “bolo” (un pequeño volumen administrado con rapidez; p. ej., la administración inmediata de activador hístico del plasminógeno después de infarto miocárdico agudo) y otras circunstancias donde se recomienda la administración lenta (p. ej., la administración de antibióticos “en y” en las soluciones intravenosas). Cuando se administra un fármaco por vía intravenosa es importante vigilar la respuesta del paciente. Además, una vez que se inyecta el medicamento, no hay marcha atrás. La posibilidad de repetir las inyecciones intravenosas depende de la posibilidad de mantener la vena permeable. Los fármacos en un vehículo aceitoso, los que precipitan los componentes sanguíneos o hemolizan a los eritrocitos y las combinaciones de medicamentos que provocan la formación de precipitados no se deben administrar por esta vía.

Vía subcutánea. Un fármaco se inyecta por vía subcutánea sólo cuando no irrita los tejidos; de lo contrario provoca dolor intenso, necrosis y desprendimiento de los tejidos. Después de una inyección subcutánea, la velocidad de absorción del fármaco suele ser lo suficientemente constante y lenta como para proporcionar un efecto sostenido. Además, el periodo de absorción se puede modificar intencionalmente, como sucede con la insulina, según el tamaño de las partículas, los complejos proteínicos y el pH para obtener una preparación de acción corta (3 a 6 h), intermedia (10 a 18 h) o prolongada (18 a 24 h). La absorción también se prolonga si se incorpora un vasoconstrictor a la solución del medicamento que se inyecta por vía subcutánea. De esta manera, el anestésico local inyectable lidocaína contiene adrenalina en su presentación. La absorción de los fármacos que se depositan bajo la piel dentro de una microesfera es lenta y se prolonga varias semanas o meses; algunas hormonas (p. ej., anticonceptivos) se administran de esta manera; los implantes (p. ej., barras de plástico que suministran etonogestrel) pueden proporcionar anticoncepción eficaz por tres años (Blumenthal et al., 2008).

Vía intramuscular. Los fármacos en solución acuosa se absorben con rapidez después de su inyección intramuscular, pero la velocidad depende de la circulación en el sitio de la inyección. Esta velocidad se puede regular hasta cierto grado por medio de calor local, masaje o ejercicio. Por ejemplo, la absorción de insulina suele ser más rápida cuando se inyecta en el brazo y la pared abdominal que en el muslo; sin embargo, el hecho de correr o trotar provoca en ocasiones el descenso repentino de la glucemia cuando la insulina se inyecta en el muslo en lugar de utilizar el brazo o la pared abdominal, ya que este ejercicio aumenta la circulación de la pierna. El baño caliente acelera la absorción en todos estos sitios a causa de la vasodilatación. En general, la velocidad con la que un fármaco se absorbe después de su inyección en una preparación acuosa aplicada en el deltoides y vasto externo es más rápida que cuando se aplica en el glúteo mayor. En la mujer, la velocidad es en especial lenta cuando la inyección se aplica en el glúteo mayor. Al parecer, la razón es la distribución distinta de la grasa subcutánea en el varón y la mujer, además de que la grasa posee una circulación deficiente. Algunos pacientes muy obesos o emaciados exhiben patrones raros de absorción después de la inyección intramuscular o subcutánea. Para que la absorción de un medicamento intramuscular sea lenta y constante se debe aplicar una solución en aceite o suspendida en algún otro vehículo de depósito. Los antibióticos suelen administrarse de esta forma. Las sustancias que son demasiado irritantes como para administrarlas por vía subcutánea algunas veces pueden aplicarse por vía intramuscular.

Vía intraarterial. En ocasiones se inyecta directamente un medicamento en una arteria para limitar su efecto a un tejido u órgano particular, por ejemplo en el tratamiento de tumores hepáticos y de cabeza y cuello. A veces se administran por esta vía agentes diagnósticos (p. ej., albúmina sérica humana marcada con tecnecio). La inyección dentro de una arteria requiere enorme cuidado y debe ser del dominio de expertos. Cuando los fármacos se aplican por vía intraarterial, se pierde el metabolismo de primer paso y los efectos depuradores de los pulmones.

Vía intrarraquídea. La barrera hematoencefálica y la que separa sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) impiden o retrasan la penetración de fármacos al sistema nervioso central (SNC). Por tanto, si se pretende obtener efectos locales y rápidos en las meninges o el eje cefalorraquídeo (cerebroespinal), como ocurre en la raquianestesia o en infecciones agudas del sistema nervioso central, a veces se inyectan los fármacos de manera directa en el espacio subaracnoideo raquídeo. Los tumores encefálicos también pueden tratarse por medio de administración intraventricular directa de fármacos. Desarrollos más recientes incluyen la administración especial de sustancias al encéfalo por transcitosis mediada por receptores (Jones y Shusta, 2007) y modulación de las uniones estrechas (Matsuhisa et al., 2009).

Absorción en pulmones. A condición de que no originen irritación, fármacos gaseosos y volátiles pueden inhalarse y absorberse en el epitelio pulmonar y las mucosas de las vías respiratorias. Por este medio, el producto llega pronto a la circulación, dado que el área de superficie pulmonar es grande. En el capítulo 19 se enuncian los principios que rigen la absorción y la excreción de anestésicos y otros gases terapéuticos. Además, es posible pulverizar las soluciones de medicamentos y así inhalar las finísimas gotitas (aerosol). Entre las ventajas de esta forma de administración destacan la absorción casi instantánea del fármaco en sangre, la eliminación de las pérdidas de primer paso por el hígado y, en el caso de neumopatías, la aplicación local del producto en el sitio de acción buscado. Por ejemplo, por su capacidad para suministrar dosis medidas y crear aerosoles finos, los fármacos pueden administrarse de esta manera para el tratamiento de la rinitis alérgica o el asma bronquial (cap. 36). La absorción por pulmones constituye también un mecanismo importante de penetración de algunas drogas ilícitas y tóxicos ambientales de composición y estado físico diversos. En ocasiones, después de la inhalación, surgen reacciones locales y sistémicas a alergenos.

Aplicación local (tópica)

Mucosas. Los fármacos también se aplican en mucosas de conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga, a fin de lograr efectos locales. En ocasiones, como ocurre con la aplicación de la hormona antidiurética sintética en la mucosa nasal, se busca ante todo la absorción generalizada. La absorción por mucosas se produce con gran rapidez. De hecho, los anestésicos locales que se utilizan para obtener algún efecto en el propio sitio de aplicación a veces se absorben con tal rapidez que ejercen efectos tóxicos generalizados.

Ojos. Los fármacos oftálmicos de uso local se utilizan por sus efectos en el sitio de aplicación (cap. 64). Por lo general, es indeseable la absorción sistémica que resulta del drenaje por el conducto nasolagrimal. Los fármacos que se absorben a través del drenaje ocular no son metabolizados en el hígado, de manera que la administración oftálmica de gotas de antiadrenérgicos β o corticoesteroides puede originar efectos indeseables. Para que se produzcan efectos locales es necesario que el fármaco se absorba a través de la córnea; por tanto, las infecciones o traumatismos corneales aceleran la absorción. Los sistemas que prolongan la duración de la acción (p. ej., suspensiones y pomadas) son de gran utilidad en el tratamiento oftálmico. Los implantes oculares, como las inclusiones con pilocarpina para el tratamiento del glaucoma, ofrecen la aplicación continua de una pequeña cantidad del fármaco. Se pierde muy poco a través del drenaje ocular y, por lo tanto, sus efectos secundarios sistémicos se reducen al mínimo.

Nuevos métodos de liberación de fármacos

Se están utilizando endoprótesis y otros dispositivos que liberan fármacos para aplicar el medicamento en forma circunscrita y reducir al mínimo su contacto con la circulación general. Los efectos secundarios de varios compuestos importantes se reducen de forma considerable si se combinan con una serie de vehículos que modifican su distribución. Por ejemplo, el citotóxico caliqueamicina, al combinarse con un anticuerpo contra el antígeno ubicado en la superficie de ciertas células leucémicas, dirige al fármaco hacia su sitio de acción, mejorando el índice terapéutico de la caliqueamicina.

Los avances más recientes en el campo de las vías de administración comprenden el empleo de polímeros biocompatibles fijados a monómeros funcionales adheridos de manera tal que permiten la unión de moléculas del fármaco al polímero. Para elaborar un conjugado de un polímero que se convierta en un profármaco estable y de circulación prolongada se altera el peso molecular del polímero y se crea un punto de desdoblamiento entre el polímero y el fármaco. Este enlace se crea para mantener al fármaco inactivo hasta que es liberado del polímero por algún factor desencadenante específico para cada enfermedad, por lo general la actividad enzimática sobre el tejido que suministra el fármaco activo en el sitio de la patología. Las nanopartículas ofrecen una nueva oportunidad para el diagnóstico, suministro dirigido de fármacos y creación de imágenes de utilidad clínica (Prestidge et al., 2010; Sajja et al., 2009).

Bioequivalencia

Los medicamentos se consideran como equivalentes farmacéuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia o concentración, presentación y vías de administración idénticas. Dos sustancias farmacéuticamente equivalentes se consideran bioequivalentes si la rapidez y magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idóneas de “prueba”. En el pasado, a veces se detectaban diferencias en la biodisponibilidad de las presentaciones elaboradas por fabricantes distintos, e incluso en lotes diferentes de productos de un solo fabricante. Tales diferencias se observaban sobre todo en las presentaciones orales de ciertos fármacos poco solubles y de absorción lenta, como el antibiótico metronidazol. Al principio, la forma genérica no era bioequivalente, puesto que el fabricante no podía simular el proceso original utilizado para comprimir el fármaco con el fin de facilitar su absorción. Algunas diferencias en la forma de los cristales, el tamaño de las partículas y otras características físicas del fármaco que no se regulan de manera rigurosa durante la formulación y elaboración alteran la desintegración de la forma farmacéutica y la disolución del fármaco, lo que modifica la velocidad y grado de absorción.

La posible falta de equivalencia de diversos preparados medicamentosos ha sido motivo de preocupación (Meredith, 2009). Sin embargo, no existen estudios clínicos prospectivos que hayan demostrado que fármacos genéricos aprobados por la FDA produzcan efectos terapéuticos diferentes, incluso cuando existen publicaciones anecdóticas de pruebas de no equivalencia. Por la preocupación legítima de los médicos y por las consecuencias económicas de prescribir fármacos genéricos, éste será un tema de discusión activa. La prescripción de fármacos genéricos vs de patente se revisa en mayor detalle en relación con la nomenclatura de los medicamentos y la elección de un nombre en la elaboración de prescripciones médicas (Apéndice I).

Después de su absorción o administración en el torrente circulatorio general, un fármaco se distribuye en los líquidos intersticial e intracelular. Tal fenómeno expresa muy diversos factores fisiológicos y las propiedades fisicoquímicas particulares de cada producto medicamentoso. Los elementos que rigen la rapidez de “llegada” y la posible cantidad del fármaco que se distribuye en los tejidos son el gasto cardiaco, la corriente sanguínea regional, permeabilidad capilar y el volumen hístico. En el comienzo, hígado, riñones, encéfalo y otros órganos con gran riego sanguíneo reciben la mayor parte del medicamento, en tanto que es mucho más lenta la llegada del mismo a músculos, casi todas las vísceras, piel y grasa. Esta fase de “segunda distribución” quizá necesite minutos a horas para que la concentración del fármaco en los tejidos entre en una fase de equilibrio por distribución, con la que hay en sangre. La segunda fase también incluye una fracción mucho mayor de la masa corporal (p. ej., músculo), que la fase inicial, y por lo común explica gran parte de la distribución extravascular del fármaco. Con excepciones como el encéfalo, la difusión del fármaco en el líquido intersticial se hace con gran rapidez, por la naturaleza altamente permeable de la membrana del endotelio capilar. Por tal razón, la distribución en los tejidos depende del coeficiente de reparto del fármaco entre la sangre y el tejido particular. La liposolubilidad es el factor determinante de dicha captación, como también lo es cualquier gradiente de pH entre los líquidos intracelular y extracelular en el caso de fármacos que son ácidos o bases débiles. Sin embargo, en general, no es grande la retención de iones que se vincula con este último factor, dado que la diferencia de pH (7.0 en comparación con 7.4) es pequeña. El factor determinante más importante en el coeficiente de reparto sangre/tejido es la unión relativa del fármaco a las proteínas plasmáticas y macromoléculas hísticas.

Proteínas plasmáticas. Muchos fármacos circulan en el torrente sanguíneo unidos a ciertas proteínas plasmáticas. La albúmina es un transportador fundamental para los fármacos ácidos; la glucoproteína ácida α₁ se une a ciertos fármacos básicos. El enlace inespecífico con otras proteínas plasmáticas es mucho menos común. Esta unión es casi siempre reversible; en algunos casos se produce una unión covalente de ciertos medicamentos reactivos, como las sustancias alquilantes. Además de unirse con una serie de proteínas transportadoras como albúmina, ciertos fármacos se enlazan con proteínas que funcionan como transportadoras de ciertas hormonas, como la unión de estrógenos o testosterona con la globulina transportadora de hormonas sexuales o la unión de la hormona tiroidea con la globulina transportadora de tiroxina.

Del total del fármaco, la fracción plasmática que se une depende de la concentración de aquél, su afinidad por los sitios de unión y el número de estos últimos. Son las relaciones entre acción y masa lo que determina las concentraciones de producto unido y no unido (véase más adelante en este capítulo). Si la concentración es pequeña (menor que la constante de disociación de unión a proteínas plasmáticas), la fracción ligada estará en función del número de sitios de unión y de la constante de disociación. En caso de haber grandes concentraciones del fármaco (que excedan de la constante de disociación), la fracción ligada estará en función del número de sitios de unión y de la concentración del fármaco. Por tanto, la unión a proteínas plasmáticas es un fenómeno saturable y no lineal. Para la mayor parte de los fármacos son limitados los márgenes terapéuticos de las concentraciones plasmáticas; así, la magnitud de la unión del fármaco y la fracción libre o no ligada son relativamente constantes. Los porcentajes incluidos en el Apéndice II incluyen sólo la situación anterior, salvo que se indique lo contrario. La extensión de la unión a proteínas plasmáticas también puede modificarse por factores propios de enfermedades. Por ejemplo, la hipoalbuminemia que es consecuencia de una hepatopatía grave o de síndrome nefrótico disminuye la unión, y aumenta así la fracción libre. Asimismo, los trastornos que originan una reacción de fase aguda (cáncer, artritis, infarto de miocardio, enfermedad de Crohn) permiten que se incrementen las concentraciones de glucoproteína ácida α₁ y se genere una mayor unión de fármacos alcalinos (básicos). Los cambios en la unión a proteínas por estados patológicos y por interacciones farmacológicas son de importancia clínica principalmente para un subgrupo pequeño de fármacos conocidos como de alta tasa de eliminación con índice terapéutico estrecho (que se describen más adelante) y que se administran por vía intravenosa, como la lidocaína (Benet y Hoener, 2002).

Cuando ocurren cambios en la unión a proteínas plasmáticas, el fármaco libre se equilibra con rapidez en todo el cuerpo y ocurrirán cambios significativos transitorios en la concentración de fármaco no unido a proteínas plasmáticas. Sólo los fármacos que muestran una relación casi instantánea entre la concentración plasmática de fármaco libre y el efecto (p. ej., antiarrítmicos) mostrarán un efecto mensurable. Así, las concentraciones plasmáticas de fármacos no unidos a proteínas mostrarán cambios significativos sólo cuando ocurran alteraciones en la entrada o eliminación del fármaco libre como consecuencia del metabolismo o transporte activo. Un problema más común que surge por la competencia de los fármacos por los sitios de unión a proteínas plasmáticas es la interpretación errónea de las concentraciones medidas de fármacos en plasma, porque la mayor parte de los estudios clínicos no diferencian entre fármaco libre y unido a proteínas.

Es importante señalar que la unión de un fármaco con la proteína plasmática reduce su concentración en los tejidos y en el sitio de acción, puesto que sólo el fármaco libre se encuentra en equilibrio a través de las membranas. Por consiguiente, una vez que se logra una distribución equilibrada, la concentración del fármaco libre y activo en el agua intracelular es igual a la del plasma, con excepción de los casos en que existe transporte por medio de transportadores. La unión entre fármacos y proteínas plasmáticas también limita la filtración glomerular del medicamento, puesto que tal proceso no cambia de inmediato la concentración de fármaco libre en el plasma (también se filtra agua). Sin embargo, la unión con las proteínas plasmáticas no limita la secreción tubular renal ni la biotransformación, ya que estos procesos reducen la concentración de fármaco libre, e inmediatamente después el medicamento se separa del complejo fármaco-proteína, con lo que se restablece el equilibrio entre el fármaco libre y el unido a proteínas. La unión con las proteínas plasmáticas también reduce el transporte y el metabolismo del fármaco, con excepción de los casos en que éstas son en especial eficientes, y la eliminación del fármaco, que se calcula con base en el fármaco libre, excede la circulación plasmática en los órganos.

Fijación hística. Muchos fármacos se acumulan en los tejidos en concentraciones mayores que en líquidos extracelulares y sangre. Por ejemplo, durante la administración duradera del antipalúdico quinacrina, la concentración de ésta en el hígado puede ser cientos de veces mayor que la que hay en sangre. Dicha acumulación tal vez sea consecuencia del transporte activo, o comúnmente, de la unión. La unión a tejidos por lo regular sucede con componentes celulares como proteínas, fosfolípidos o proteínas nucleares, y casi siempre es reversible. Una fracción importante del fármaco dentro del organismo puede fijarse y quedar ligada en esta forma, y constituir un “reservorio” que prolongue la acción del medicamento en el mismo tejido o en un sitio distante a través de la circulación. Este tipo de fijación y acumulación en los tejidos también origina efectos adversos locales, por ejemplo, cuando se acumula el aminoglucósido gentamicina en el riñón y el sistema vestibular.

La grasa como depósito. Muchos fármacos liposolubles se almacenan por solución en la grasa neutra. En personas obesas puede llegar a 50% el contenido de lípidos del cuerpo, e incluso en casos de inanición sigue siendo 10% del peso corporal; por tanto, la grasa constituye un depósito importante de productos liposolubles. Por ejemplo, hasta 70% del tiopental (que es muy liposoluble), puede hallarse en la grasa corporal 3 h después de administrado cuando las concentraciones plasmáticas son mínimas y no existe efecto anestésico mensurable. La grasa es un reservorio bastante estable gracias a su irrigación tan reducida. Sin embargo, entre los fármacos altamente lipófilos (p. ej., remifentanilo y algunos bloqueadores β) el grado de lipofilia no pronostica su distribución en los obesos.

Hueso. Las tetraciclinas (como otros compuestos quelantes de iones metálicos divalentes) y los metales pesados se acumulan en el hueso por adsorción en los cristales óseos de superficie e incorporación final al tejido óseo. El hueso puede convertirse en un depósito de liberación lenta de agentes tóxicos, como el plomo o el radio, a la sangre; tales efectos tal vez persistan mucho después de que cesó la exposición o contacto. La destrucción local de la médula ósea también reduce la irrigación y prolonga el efecto de depósito, porque el agente tóxico queda separado e independiente de la circulación, lo cual puede agravar más el daño local directo al hueso. De este modo, se establece un círculo vicioso en el que, cuanto mayor sea la exposición al agente tóxico, más lenta será su eliminación. La adsorción del fármaco en los cristales óseos y su incorporación al tejido óseo ofrece una serie de ventajas terapéuticas en el tratamiento de la osteoporosis. Los fosfonatos como el etidronato de sodio se fijan con fuerza a los cristales de hidroxiapatita en la matriz ósea mineralizada. Sin embargo, a diferencia de los pirofosfonatos naturales, el etidronato es resistente a la degradación que originan las pirofosfatasas y, por lo tanto, estabiliza a la matriz ósea.

Redistribución. Por lo regular, la terminación del efecto de un fármaco ocurre por biotransformación y excreción, pero eso también puede ser consecuencia de la redistribución de aquél desde el sitio de acción hacia otros tejidos o lugares. Cuando un producto fuertemente liposoluble, con acción en el encéfalo o el aparato cardiovascular, se administra de forma rápida mediante inyección intravenosa o por inhalación, la redistribución es el factor que más contribuye a la terminación del efecto medicamentoso. Un buen ejemplo de lo anterior sería el uso del tiopental, un anestésico intravenoso que es muy liposoluble. La corriente sanguínea al encéfalo es muy grande, razón por la cual el fármaco llega a su concentración máxima en dicho órgano en término de 1 min de haber sido inyectado en la vena. Una vez terminada la inyección, la concentración plasmática disminuye porque el tiopental se difunde a otros tejidos como el músculo. La concentración del fármaco en el encéfalo “corresponde” a la del plasma por la escasa unión del medicamento a los componentes encefálicos. Por tal razón, la anestesia comienza a muy breve plazo y también concluye de ese mismo modo. Ambos hechos guardan relación directa con la concentración del fármaco en el encéfalo.

Sistema nervioso central (SNC) y líquido cefalorraquídeo (LCR). La distribución de fármacos en el sistema nervioso central, a partir de la sangre, es un fenómeno peculiar. Una razón de lo anterior es que las células del endotelio de capilares encefálicos muestran uniones estrechas continuas y, como consecuencia, la penetración de fármacos al tejido encefálico depende del transporte transcelular y no del paracelular. Las características peculiares de las células del endotelio capilar encefálico y de las células gliales pericapilares constituyen la barrera hematoencefálica. En el plexo coroideo, de la misma manera existe una barrera de sangre y LCR semejante, excepto en que son las células epiteliales las que están juntas por medio de uniones estrechas, y no las células del endotelio. Como consecuencia, la liposolubilidad de las formas no ionizada y libre del fármaco constituye un factor determinante de su captación por el encéfalo, es decir, cuanto más lipófilo sea, con mayor facilidad cruza la barrera hematoencefálica. Esta situación se utiliza a menudo en el diseño de fármacos para modificar su distribución encefálica; por ejemplo, los llamados antihistamínicos de segunda generación como loratidina alcanzan una concentración encefálica mucho menor que los medicamentos del tipo de la difenhidramina y, por tanto, no son sedantes. Algunos fármacos penetran en el SNC gracias a ciertos transportadores de la captación que normalmente participan en el transporte de nutrientes y compuestos endógenos desde la sangre hasta el cerebro y el líquido cefalorraquídeo.

Otro factor importante en la barrera hematoencefálica son los transportadores de membrana, que acarrean material que sale y se encuentra en las células endoteliales capilares encefálicas; expulsan de la célula a un gran número de fármacos distintos desde el punto de vista químico. Dos de las más importantes son la glucoproteína P ([Pgp, P-glycoprotein], codificada por el gen MDR1) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP, organic anion-transporting polypeptide). Actúan restringiendo de manera notable el acceso del fármaco al tejido que expresa el transportador de salida. Juntos, Pgp y la familia de los OATP expulsan a una gran variedad de fármacos con estructura distinta (cap. 5 y Maeda et al., 2008). La expresión de isoformas de OATP en el aparato digestivo, hígado, riñón y la barrera hematoencefálica tiene gran importancia para la absorción y eliminación de fármacos, así como para su penetración en los tejidos. La expresión de estos transportadores de salida explica el acceso relativamente restringido de los fármacos en el cerebro y otros tejidos, como los testículos, donde la concentración farmacológica es menor que la necesaria para lograr un efecto deseado a pesar de que la irrigación es adecuada. Tal situación ocurre con los inhibidores de la proteasa de VIH y con la loperamida, opiáceo potente con actividad sistémica que carece de los efectos centrales característicos de otros opiáceos (cap. 19). También existen transportadores de salida que secretan de manera activa al fármaco del LCR hacia la sangre en el plexo coroideo (cap. 5 para mayores detalles sobre la contribución de los transportadores de fármacos a la función de barrera). Otras veces los fármacos abandonan el sistema nervioso central mediante el importante flujo de LCR a través de las vellosidades aracnoideas. En general, la función de la barrera hematoencefálica se conserva bastante bien, pero la inflamación meníngea y encefálica aumentan la permeabilidad local. En fecha reciente se introdujo la desorganización de la barrera hematoencefálica como tratamiento de ciertos tumores cerebrales, como linfoma primario del sistema nervioso central (Angelov et al., 2009). La finalidad de este tratamiento es mejorar la distribución de la quimioterapia en el tumor cerebral al tiempo que se conserva la función cognitiva, que suele dañarse con la radioterapia convencional.

Transferencia placentaria de fármacos. La transferencia de fármacos a través de la placenta tiene especial importancia puesto que muchos medicamentos causan anomalías en el feto. Si los medicamentos se administran inmediatamente antes del parto, como suele suceder con los tocolíticos en el tratamiento de parto prematuro, también tienen efectos adversos sobre el recién nacido. Algunos de los factores generales que afectan la transferencia de los fármacos a través de la placenta son su liposolubilidad, su grado de fijación a proteínas plasmáticas y el grado de ionización de los ácidos y bases débiles. El plasma fetal es ligeramente más ácido que el materno (pH de 7.0 a 7.2 en comparación con 7.4), de manera que los fármacos alcalinos sufren atrapamiento iónico crónico. Al igual que en el cerebro, existen P-gp y otros transportadores en la placenta, y funcionan restringiendo el contacto entre el feto y las sustancias potencialmente tóxicas. Por otro lado, la creencia de que la placenta constituye una barrera absoluta para los fármacos es imprecisa en parte puesto que también existen varios transportadores que median la entrada de fármacos (Weier et al., 2008). Hasta cierto grado, el feto se encuentra expuesto a todos los fármacos que consume la madre.

Los fármacos se eliminan del organismo sin cambios, mediante el proceso de excreción, o se transforman en metabolitos. Los órganos excretores (después de excluir al pulmón) eliminan compuestos polares con mayor eficacia que sustancias de gran liposolubilidad. Por tal razón, los medicamentos liposolubles no se eliminan de manera fácil, hasta que se metabolizan a compuestos más polares.

Los riñones son los órganos más importantes para excretar fármacos y sus metabolitos. Las sustancias eliminadas en las heces son en forma predominante medicamentos ingeridos no absorbidos o metabolitos excretados en la bilis o secretados directamente hacia el tubo digestivo y, por ende, que no se reabsorben. La excreción de fármacos en la leche materna es importante, no por las cantidades que se eliminan por dicho líquido, sino porque son causa posible de efectos farmacológicos indeseables en el lactante amamantado (Buhimschi y Weiner, 2009). La excreción por los pulmones es importante más bien para la eliminación de gases anestésicos (cap. 19).

Excreción por riñones. La excreción de medicamentos y metabolitos en la orina incluye tres procesos concretos: filtración glomerular, secreción tubular activa y resorción tubular pasiva. En general, los cambios en la función global de los riñones modifican los tres fenómenos en grado semejante. Incluso en las personas sanas, la función renal es variable. En los recién nacidos, la función renal es reducida si se le compara con el volumen corporal, pero madura con rapidez en los primeros meses de vida. Durante la madurez, la función renal desciende lentamente, a una velocidad aproximada de 1% anual, de manera que en algunos ancianos existe un deterioro funcional importante.

La cantidad de fármaco que penetra en los túbulos por filtración depende de la filtración glomerular y la magnitud de la unión del medicamento a proteínas plasmáticas; se filtra solamente el producto libre, es decir, no fijado. En el túbulo renal proximal, la secreción tubular activa mediada por portador también puede “aportar” fármaco al líquido tubular. Los transportadores como la glucoproteína P y la proteína de tipo 2 vinculada con resistencia a múltiples medicamentos (MRP2, multidrug-resistance-associated protein type 2) localizada en el borde en cepillo apical, son los que en forma predominante hacen factible la secreción de aniones anfipáticos y metabolitos conjugados (como glucurónidos, sulfatos y derivados de glutatión), respectivamente (caps. 5 y 6). Los transportadores de solutos que son más selectivos para cationes orgánicos participan en la secreción de bases orgánicas. Los transportadores de membrana situados en la porción distal del túbulo renal, se encargan de la resorción activa del fármaco desde el interior del túbulo para devolverlo a la circulación general. Sin embargo, gran parte de la resorción en cuestión se realiza por difusión no iónica.

En los túbulos proximales y distales, las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles experimentan resorción pasiva neta. El gradiente de concentración para la difusión retrógrada es creado por la resorción de agua, con sodio y otros iones inorgánicos. Las células de los túbulos son menos permeables a las formas ionizadas de electrólitos débiles, razón por la cual la resorción pasiva de tales sustancias se realiza con base en el pH. Si se hace más alcalina la orina tubular, se excretan los ácidos débiles con rapidez y magnitud mayores, porque están más ionizados y disminuye la resorción pasiva. Cuando la orina tubular se acidifica, la fracción de fármaco ionizado disminuye y su excreción se reduce. La alcalinización y acidificación de la orina tienen efectos opuestos sobre la excreción de las bases débiles. En el tratamiento de la intoxicación medicamentosa, es posible acelerar la excreción de ciertos fármacos alcalinizando o acidificando la orina. Los cambios en la eliminación del fármaco al modificar el pH urinario dependen del grado y duración del cambio en el pH y de la contribución de la reabsorción pasiva dependiente de pH para la eliminación total del fármaco. Este efecto es mayor para los ácidos y bases débiles con un pK_a dentro de los límites del pH urinario (5 a 8). No obstante, la alcalinización de la orina puede aumentar entre cuatro y seis veces la excreción de un ácido relativamente fuerte, como el salicilato, cuando se cambia el pH urinario de 6.4 a 8.0 y la fracción de fármaco no ionizado se reduce de 1 a 0.04%.

Excreción biliar y fecal. La membrana canalicular del hepatocito también posee transportadores análogos a los del riñón y éstos secretan de manera activa fármacos y metabolitos hacia la bilis. La P-gp y BCRP (proteína de resistencia al cáncer mamario o ABCG2) transportan una gran variedad de fármacos liposolubles anfipáticos, mientras que MRP2 participa sobre todo en la secreción de los metabolitos conjugados de los fármacos (p. ej., conjugados de glutatión, glucurónidos y algunos sulfatos). Por último, los fármacos y metabolitos presentes en la bilis se expulsan hacia el aparato digestivo durante la digestión. Los enterocitos también expresan transportadores secretores en su membrana apical, de manera que hay secreción directa de fármacos y metabolitos desde la circulación general hasta la luz intestinal. Más adelante los fármacos y metabolitos pueden reabsorberse en el intestino, pero la microflora intestinal debe realizar su hidrólisis enzimática en algunos casos, como sucede con los metabolitos conjugados, como los glucurónidos. Este reciclaje enterohepático, cuando es extenso, prolonga la presencia del fármaco (o toxina) y sus efectos dentro del organismo antes de su eliminación por otras vías. Por tal razón se pueden administrar fármacos por vía oral para fijar sustancias excretadas en la bilis. Por ejemplo, en el caso de la intoxicación por mercurio, es posible administrar una resina por vía oral que se une al dimetilmercurio que se excreta en la bilis, con lo que se evita su reabsorción y una mayor toxicidad.

El reciclaje enterohepático también tiene sus ventajas en la creación de los fármacos. La ezetimiba es la primera de una clase nueva de fármacos que reducen de manera específica la absorción intestinal de colesterol (Lipka, 2003). Este fármaco se absorbe en las células epiteliales intestinales y se cree que interfiere con el sistema transportador de esteroles. De esta manera, impide el transporte de colesterol libre y esteroles vegetales (fitoesteroles) desde la luz intestinal hasta la célula. Este medicamento se absorbe con rapidez y es glucuronizado en la célula intestinal antes de ser secretado hacia la sangre. El hígado absorbe con avidez ezetimiba desde la sangre portal y la excreta hacia la bilis, con lo que su concentración en la sangre periférica es reducida. El conjugado con glucurónido es hidrolizado y absorbido, y es igual de eficaz para inhibir la absorción de esteroles. Este reciclaje enterohepático provoca que su semivida en el organismo sea mayor de 20 h. El principal beneficio es que se reducen las lipoproteínas de baja densidad (cap. 31 y Dembowki y Davidson, 2009).

Excreción por otras vías. La excreción de fármacos a través del sudor, la saliva y las lágrimas es insignificante desde el punto de vista cuantitativo. La eliminación por tales vías depende de la difusión de los medicamentos no ionizados liposolubles a través de las células epiteliales de las glándulas y depende del pH. Los fármacos excretados en la saliva penetran en la cavidad bucal y desde ella son deglutidos. La concentración de algunos de ellos en la saliva corresponde a la observada en plasma. Por tal razón, la saliva quizá sea un líquido biológico útil para medir las concentraciones de medicamentos en situaciones en que es difícil o inconveniente obtener sangre. Los mismos principios son válidos para la excreción de medicamentos en la leche materna. Esta leche es más ácida que el plasma, razón por la cual los compuestos alcalinos pueden hallarse un poco más concentrados en ella, y la concentración de compuestos ácidos en la leche es menor que en el plasma. Las sustancias no electrolíticas, como el etanol y la urea, llegan con facilidad a la leche materna y alcanzan la misma concentración que tienen en el plasma, independientemente del pH de la leche. Por lo tanto, al administrar medicamentos a una mujer que se encuentra alimentando a su hijo al seno materno es importante tener en mente que el lactante tendrá contacto, hasta cierto grado, con el medicamento o sus metabolitos. En algunos casos, durante el tratamiento con el bloqueador β atenolol, el lactante tiene contacto con una gran cantidad de fármaco (Ito y Lee, 2003). Si bien la excreción en el pelo y la piel es insignificante, existen métodos sensibles para detectar cantidades ínfimas de estos fármacos en dichos tejidos y que tienen importancia para la medicina forense.

Las características lipófilas que facilitan el paso de los medicamentos por las membranas biológicas y el acceso ulterior al sitio de acción, obstaculizan su eliminación del organismo. La excreción del fármaco intacto es la principal vía de eliminación para 25 a 30% de los fármacos administrados a seres humanos. Casi todos los agentes terapéuticos, son productos lipófilos que son filtrados por el glomérulo y se resorben en gran medida y se devuelven a la circulación general durante su paso por los túbulos renales. Por ello, el metabolismo de fármacos y otros productos xenobióticos en metabolitos más hidrófilos resulta esencial para la eliminación de tales compuestos del organismo y la terminación de su actividad biológica y farmacológica. Desde una perspectiva general, las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos más polares, que se excretan con facilidad al exterior. Sin embargo, en algunos casos se producen metabolitos con potente actividad biológica o con propiedades tóxicas. Muchos de los sistemas enzimáticos que transforman a los fármacos en sus metabolitos inactivos también generan metabolitos con actividad biológica de compuestos endógenos, como sucede en la biosíntesis de los esteroides. La comprensión del metabolismo de los fármacos dio origen a la farmacogenética, una nueva disciplina que promete permitir la comprensión de la expresión y actividades de isoformas enzimáticas específicas en un individuo dado, lo que permitirá que el médico ajuste los tratamientos, en particular la quimioterapia (Dawood y Leyland-Jones, 2009) a fin de mejorar los resultados terapéuticos y disminuir el riesgo de toxicidad o de interacciones farmacológicas.

El metabolismo de los fármacos o reacciones de biotransformación se clasifican como reacciones de funcionalización de la fase I o reacciones biosintéticas de la fase II (conjugación). Las reacciones de la fase I presentan o exponen al grupo funcional del compuesto original, como sucede en la hidrólisis; por lo general provocan la pérdida de la actividad farmacológica, aunque existen ejemplos donde se retiene o intensifica. En algunos casos raros, el metabolismo se acompaña de una actividad farmacológica alterada. Los profármacos son los compuestos inactivos desde el punto de vista farmacológico creados para aumentar las especies activas que alcanzan su sitio de acción. Los profármacos inactivos son convertidos rápidamente en metabolitos con actividad biológica a menudo por la hidrólisis de un éster o un enlace de amida. Este es el caso de varios inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme) utilizados en el tratamiento de la hipertensión. Por ejemplo, el enalaprilo es relativamente inactivo hasta que se convierte por la actividad de la esterasa en enalaprilato diácido. Si no son excretados con rapidez hacia la orina, los productos de las reacciones de biotransformación de la fase I reaccionan con compuestos endógenos para formar un conjugado altamente hidrosoluble.

Las reacciones de conjugación de la fase II culminan en la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional en el compuesto original, o metabolito de fase I, con los derivados de manera endógena: ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato. Estos conjugados fuertemente polares suelen ser inactivos y se excretan con rapidez por orina y heces. Un ejemplo de un conjugado activo es el metabolito 6-glucurónido de morfina, un analgésico más potente que el compuesto original.

Los sistemas enzimáticos que participan en la biotransformación de los fármacos se ubican sobre todo en el hígado, si bien cualquier tejido que se examina posee cierta actividad metabólica. El aparato digestivo, los riñones y los pulmones también tienen un potencial metabólico notable. Después de administrar un fármaco por vía oral, gran parte de la dosis sufre desactivación metabólica en el epitelio intestinal o el hígado antes de llegar a la circulación general. El llamado metabolismo de primer paso limita de manera significativa la disponibilidad oral de fármacos que son altamente metabolizados. La mayor parte de la actividad metabólica de los fármacos en el interior de la célula se realiza en el retículo endoplásmico liso y el citosol, aunque también hay biotransformación de fármacos en las mitocondrias, la cubierta nuclear y la membrana plasmática. El sistema enzimático que participa en las reacciones de la fase I se ubica sobre todo en el retículo endoplásmico, mientras que los sistemas enzimáticos de conjugación de la fase II son básicamente citosólicos. Con frecuencia, los fármacos sometidos a biotransformación a través de una reacción de la fase I en el retículo endoplásmico son conjugados en este mismo sitio o en la fracción citosólica de la misma célula en forma secuencial. Los encargados de estas reacciones de biotransformación son las isoformas del citocromo P450 (CYP, cytochrome P450) y varias transferasas. Estas familias de enzimas, las importantes reacciones que catalizan y su participación en el metabolismo de los fármacos y las respuestas farmacológicas adversas se describen con detalle en el capítulo 6.

El principio fundamental de la farmacocinética clínica es que se cuenta con una relación entre los efectos farmacológicos de un medicamento y su concentración asequible (p. ej., en sangre o plasma). Esta relación se ha comprobado para muchos fármacos y es de gran utilidad en el tratamiento de los pacientes. En el caso de algunos medicamentos no se ha observado una relación sencilla o clara entre el efecto farmacológico y la concentración plasmática, mientras que en el de otros resulta poco práctico medir en forma sistemática la concentración como parte de la vigilancia terapéutica. En la mayor parte de los casos, como se muestra en la figura 2-1, la concentración del fármaco en sus sitios de acción depende de la concentración en la circulación general. El efecto farmacológico resultante puede ser el efecto clínico deseado, un efecto tóxico o, en algunos casos, un efecto que no tiene relación con la eficacia terapéutica o los efectos secundarios. La finalidad de la farmacocinética clínica es proporcionar tanto una relación cuantitativa entre dosis y efecto como un marco de referencia para interpretar la concentración de los fármacos en los ajustes a través de cambios en la dosificación para que sea de beneficio para el paciente. La importancia de la farmacocinética en la atención de los pacientes radica en la posibilidad de mejor eficacia terapéutica y evitar los efectos indeseables, lo que se puede lograr si se aplican sus principios al elegir y modificar los esquemas medicamentosos.

Los cuatro parámetros principales que rigen la disposición de los fármacos son la biodisponibilidad que es la fracción del fármaco que se absorbe como la circulación general; el volumen de distribución, que es una medida del espacio disponible en el organismo para contener al fármaco con base en qué tanto se administra en comparación con lo que se encuentra en la circulación general; eliminación, una medida de la eficacia del organismo para eliminar el fármaco de la circulación general; la semivida de eliminación, que es una medida de la velocidad con la que se expulsa el fármaco de dicha circulación. Estos parámetros se revisarán, cada uno a la vez y se revisarán las relaciones matemáticas utilizadas para describir el comportamiento de la acumulación de fármaco en plasma y para el diseño de regímenes de dosificación con base en variables fisiológicas y fisiopatológicas individuales.

Eliminación

Al concebir un esquema racional para administrar un medicamento durante un tiempo prolongado, el concepto más importante que debe considerarse es la eliminación. Por lo general, el médico desea mantener una concentración estable del fármaco dentro del intervalo terapéutico asociado a una eficacia terapéutica y mínima toxicidad. Suponiendo que la biodisponibilidad sea completa, la concentración estable del fármaco en el organismo se alcanza cuando la velocidad de eliminación es igual a la velocidad de la administración. Por lo tanto:

donde CL es la eliminación (clearance) desde la circulación sistémica, y C_ss, la concentración en estado de equilibrio (steady-state concentration) del fármaco. Si se conoce la concentración en estado de equilibrio buscada en plasma o sangre, la velocidad de eliminación del medicamento es el elemento que rige la frecuencia con que debe administrarse.

El concepto de eliminación es de gran utilidad en el campo de la farmacocinética clínica porque su valor para determinado fármaco suele ser constante en el rango de concentraciones que se observan en la clínica. Una prueba de ello es que los sistemas para eliminar fármacos, como enzimas metabolizantes y transportadores no suelen saturarse y, por tanto, la velocidad absoluta de eliminación del fármaco es básicamente una función lineal de su concentración plasmática. Esto es, la mayor parte de los fármacos se elimina siguiendo una cinética de primer orden, donde una fracción constante del fármaco en el organismo se elimina por unidad de tiempo. Cuando los mecanismos de eliminación se saturan, la cinética se acerca al orden de cero, donde una cantidad constante del fármaco se elimina por unidad de tiempo. En este caso, la eliminación (CL) varía según la concentración del fármaco, a menudo de acuerdo con la ecuación siguiente:

donde K_m representa la concentración en la cual se alcanza la mitad de la velocidad máxima de eliminación (en unidades de masa/volumen) y v_m es igual a la velocidad máxima de eliminación (en unidades de masa/tiempo). Así, la eliminación se calcula en unidades de volumen/tiempo. La ecuación anterior es análoga a la de Michaelis-Menten, válida para la cinética de enzimas. Preparar programas posológicos para los fármacos en cuestión es más complejo que cuando la eliminación es de primer orden y la “eliminación” es independiente de la concentración del producto medicamentoso (véase más adelante en este capítulo).

Los principios de la eliminación de fármacos son semejantes a los de la fisiología renal; por ejemplo, la eliminación de creatinina se define como la velocidad de eliminación de dicho metabolito en la orina, en relación con su concentración en plasma. En su grado más sencillo, la eliminación de un producto medicamentoso es la velocidad de eliminación por todas las vías, normalizada a la concentración del fármaco C en algún líquido biológico en que pueda efectuarse la medición:

De esta manera, si la eliminación es constante, la velocidad con que se elimina el fármaco es directamente proporcional a su concentración. Es importante recordar que la eliminación no indica la cantidad de fármaco eliminado, sino el volumen de líquido biológico, como sangre o plasma, del cual se tendría que eliminar por completo el fármaco para explicar la eliminación (p. ej., ml/min/kg). Así, la eliminación puede definirse como eliminación sanguínea (blood clearance, CL_b), eliminación plasmática (plasma clearance, CL_p) o eliminación basada en la concentración de fármaco libre (clearance unbound drug, CL_u), dependiendo de la medida que se toma en cuenta (C_b, C_p o C_u).

La eliminación por los órganos encargados de ella es aditiva. La eliminación del fármaco puede ser consecuencia de mecanismos que tienen lugar en riñones, hígado y otros órganos. Si la velocidad de eliminación correspondiente a un órgano dado se divide entre la concentración del fármaco (p. ej., la concentración plasmática), se obtendrá la depuración particular de ese órgano. En conjunto, al sumarse, estas depuraciones separadas equivaldrán a la eliminación sistémica total:

Otras vías de eliminación son la saliva o el sudor, la secreción hacia el aparato digestivo, la eliminación volátil a partir del pulmón y el metabolismo en otros sitios como la piel. Obsérvese que los cambios en la eliminación en un órgano modificarán los cálculos generales; así, la insuficiencia renal altera la eliminación de fármacos excretados sin cambios del plasma.

La eliminación generalizada puede valorarse en una situación de equilibrio basal conforme a la ecuación 2-2. En lo que se refiere a una sola dosis de medicamento con biodisponibilidad completa y cinética de eliminación de primer orden, la eliminación generalizada (sistémica) puede calcularse con base en el equilibrio de masas y la integración de la ecuación 2-4 en función del tiempo:

donde AUC es el área bajo la curva (area under the curve), que describe la concentración del fármaco en la circulación general en función del tiempo (desde cero hasta infinito), como en la figura 2-6.

Ejemplos. En el Apéndice II se señala que la eliminación de la cefalexina del plasma es de 4.3 ml/min/kg y por la orina se excreta 90% del fármaco intacto. Si se considera el caso de un varón de 70 kg de peso, la eliminación del plasma equivaldría a 301 ml/min, y la excreción por riñones comprendería 90% de la eliminación. En otras palabras, los riñones pueden excretar cefalexina a un ritmo tal que ésta se elimina por completo a razón de alrededor de 270 ml de plasma por minuto (eliminación renal 90% de la eliminación total). Dado que la eliminación se supone constante en el paciente estable (p. ej., sin disminución de la función renal) la velocidad total de eliminación de la cefalexina depende de la concentración del fármaco en el plasma (ecuación 2-4).

El antagonista de receptores adrenérgicos β propranolol se depura desde la sangre a razón de 16 ml/min/kg (en un varón de 70 kg de peso serían 1 120 ml/min), y tal tarea la realiza el hígado casi en forma exclusiva. Por lo tanto, este último puede extraer todo el fármaco contenido en 1 120 ml de sangre cada minuto. A pesar de que el hígado es el órgano “dominante” de eliminación, la desaparición de algunos medicamentos desde el plasma rebasa el índice o velocidad de flujo de plasma y sangre que llega al órgano. A menudo tal situación acaece porque el fármaco se distribuye con facilidad en los eritrocitos (RBC, red blood cells), y la cantidad de fármaco que llega al órgano de excreción es muchísimo mayor que la que se esperaría por la medición de su concentración en plasma. La relación entre la eliminación plasmática (p) y la sanguínea (blood, b) en estado de equilibrio la da la siguiente ecuación:

Puede calcularse la eliminación del fármaco de la sangre, al dividir la eliminación plasmática, entre la razón de concentraciones sangre/plasma del medicamento, obtenida por conocimiento del hematócrito (H = 0.45) y la razón de concentraciones eritrocíticas/plasmáticas. En casi todos los casos, la eliminación en sangre será menor que el flujo sanguíneo por el hígado (1.5 L/min), o si participa también la excreción por riñones, la suma de las corrientes sanguíneas de ambos órganos de eliminación. Por ejemplo, la eliminación plasmática del tacrolimús, que es de casi 2 L/min, tiene una magnitud dos veces mayor que la velocidad de flujo plasmático al hígado e incluso rebasa la corriente sanguínea de dicho órgano, a pesar de que el órgano en cuestión es el sitio predominante del metabolismo extenso del fármaco. Sin embargo, después de tomar en consideración la distribución extensa de tacrolimús en los eritrocitos, la eliminación del mismo de la sangre es sólo de 63 ml/min, y en realidad se trata de un fármaco con eliminación baja y no alta, como cabría interpretar si se considera la cifra de eliminación plasmática. En ocasiones, la desaparición desde la sangre por el metabolismo rebasa la corriente sanguínea por el hígado y ello denota metabolismo extrahepático. En el caso del esmolol, un antagonista de receptores β₁ la cifra de eliminación en sangre (11.9 L/min), es mayor que el gasto cardiaco (alrededor de 5.3 L/min), porque el fármaco se metaboliza de manera eficaz con las esterasas que están en los eritrocitos.

Para entender los efectos de variables patológicas y fisiológicas en la eliminación de los medicamentos, en particular la correspondiente a un órgano determinado, es útil definir con mayor amplitud la eliminación. La velocidad de “presentación” del fármaco al órgano sería el producto del flujo sanguíneo (Q) por la concentración del medicamento en sangre arterial (C_A), y la tasa de salida del fármaco es el resultado de multiplicar el flujo sanguíneo y la concentración del fármaco en sangre venosa (C_V). La diferencia entre estas tasas, en estado de equilibrio, sería la velocidad de eliminación del fármaco:

Si se divide la ecuación 2-8 entre la concentración del fármaco que llega al órgano de eliminación, que es C_A, se obtiene una expresión de la eliminación del fármaco por parte del órgano en cuestión:

La expresión (C_A – C_V)/C_A en la ecuación 2-9 se puede calificar como la razón de extracción (E) del fármaco. Aunque no se utiliza en la práctica médica general, resulta útil calcular la razón de extracción del fármaco para modelar los efectos de un proceso patológico en la eliminación en un órgano dado y para diseñar las propiedades terapéuticas ideales de los fármacos que se están elaborando.

Eliminación por el hígado. Los conceptos planteados en la ecuación 2-9 tienen enorme trascendencia en lo que toca a medicamentos que son eliminados por el hígado. Considérese el caso de un producto farmacéutico que se elimina con eficacia de la sangre mediante procesos hepáticos, es decir, metabolismo o excreción, o ambos, del medicamento intacto en la bilis. En este caso, será pequeña la concentración del fármaco en la sangre que salga del hígado, la razón de extracción se acercará a la unidad y la eliminación del medicamento de la sangre tendrá como elemento limitante el flujo de este líquido por el hígado. Los fármacos que son eliminados eficazmente por dicho órgano (p. ej., los señalados en el Apéndice II, cuyas velocidades de eliminación sistémica exceden 6 ml/min/kg, como diltiazem, imipramina, lidocaína, morfina y propranolol), muestran restricción en su velocidad de eliminación, no por procesos intrahepáticos, sino por la rapidez con que son transportados por la sangre a los sitios de eliminación presentes en el hígado.

Quedan por considerar algunos otros aspectos complejos. Por ejemplo, las ecuaciones expuestas en párrafos anteriores no tienen en cuenta la unión del fármaco a componentes de la sangre y los tejidos, ni permiten calcular la capacidad intrínseca del hígado para eliminar un medicamento en caso de no haber las limitaciones impuestas por el flujo de sangre, lo cual se ha llamado eliminación intrínseca. En términos bioquímicos y bajo circunstancias de primer orden, la eliminación intrínseca es una medida de la proporción de los parámetros cinéticos de Michaelis-Menten para el proceso de eliminación (p. ej., v_m/K_m) y, por tanto, refleja la capacidad metabólica máxima o de transporte del órgano que realiza la eliminación. Se han propuesto varias extensiones de las relaciones de la ecuación 2-9 para incluir expresiones para la unión a proteínas y la eliminación intrínseca en varios modelos de eliminación hepática (Hallifax y Houston, 2009). Todos estos modelos indican que cuando la capacidad del órgano eliminador para metabolizar el fármaco es considerable comparada con la velocidad con que el fármaco es presentado al mismo, la eliminación es similar a la irrigación del órgano. Por el contrario, cuando la capacidad metabolizante es pequeña comparada con la velocidad con que se presenta el fármaco, la eliminación es directamente proporcional a la fracción de fármaco libre en la sangre y a la eliminación intrínseca del mismo. Si se conocen estos conceptos es posible comprender una serie de resultados experimentales que quizá son dudosos. Por ejemplo, la inducción enzimática o una hepatopatía pueden alterar la velocidad con que se metaboliza el fármaco en determinado sistema enzimático microsómico hepático, sin cambiar la eliminación global en todo el animal. Para un fármaco con una razón de extracción alta, la irrigación restringe la eliminación, y los cambios en la eliminación intrínseca por inducción enzimática o hepatopatía deben tener muy pocos efectos. Asimismo, para fármacos con una razón de extracción alta, los cambios en la unión a proteínas por alguna enfermedad o por competencia de otros fármacos deben tener muy poco efecto sobre la eliminación. Por el contrario, los cambios en la eliminación intrínseca y la unión a proteínas modifican la eliminación de los fármacos con una eliminación intrínseca reducida, como la warfarina y, por lo tanto, las razones de extracción; sin embargo, los cambios de la irrigación tienen muy pocos efectos.

Eliminación renal. La eliminación renal de un fármaco provoca su aparición en la orina. Al valorar los efectos que tiene una nefropatía sobre la eliminación de un fármaco es importante tomar en cuenta las complicaciones ligadas a la filtración, la secreción activa en el túbulo renal y la reabsorción, además del flujo. La velocidad de filtración de un medicamento depende del volumen del líquido filtrado por el glomérulo y la concentración libre del fármaco en plasma, dado que no se filtra el que está unido a proteínas. La velocidad de secreción del fármaco por el riñón depende de la “eliminación” intrínseca del fármaco por acción de los transportadores que intervienen en la secreción activa, modificada por la unión del medicamento a proteínas plasmáticas, el grado de saturación de dichos transportadores, y la rapidez de llegada del medicamento al sitio secretor. Además, habrá que considerar los procesos que intervienen en la resorción del fármaco desde el líquido tubular. Las influencias de los cambios en la unión a proteínas, el flujo sanguíneo y el número de nefronas funcionales son análogas a los principios expuestos en párrafos anteriores en lo referente a la eliminación por el hígado.

Volumen de distribución. El segundo parámetro fundamental que resulta útil para entender los mecanismos de eliminación de un fármaco es el volumen. El volumen de distribución (V) relaciona la cantidad de medicamento en el organismo con la concentración que tiene (C) en sangre o plasma, según el líquido que se mida. Dicho volumen no necesariamente se refiere a un volumen fisiológico identificable, sino sólo al volumen de líquido necesario para contener todo el fármaco en el cuerpo a las mismas concentraciones en que está presente en sangre o plasma:

Por lo tanto, el volumen de distribución de un fármaco refleja su presencia en los tejidos extravasculares y no en el plasma. Es razonable percibir a V como un volumen imaginario porque para muchos fármacos el volumen de distribución excede el volumen conocido para cualquier compartimiento corporal. Por ejemplo, el valor de V para la cloroquina (un antipalúdico muy lipofílico) es de casi 15 000 L, en tanto que el volumen plasmático de un varón de 70 kg es de 3 L, su volumen sanguíneo es de ~5.5 L, su volumen de líquido extracelular excluyendo al plasma es de 12 L y su volumen de agua total es de casi 42 L.

Muchos fármacos poseen volúmenes de distribución mucho mayores que estas cifras. Por ejemplo, si hubiera 500 μg del glucósido cardiaco digoxina en el cuerpo de un individuo de 70 kg, se observaría una concentración plasmática aproximada de 0.75 ng/ml. Si se divide la cantidad de fármaco en el organismo entre su concentración plasmática se obtiene un volumen de distribución para la digoxina de alrededor de 667 L, o un valor cerca de 10 veces mayor que el volumen total de un varón de 70 kg. De hecho, la digoxina se distribuye de preferencia en el músculo y el tejido adiposo y a sus receptores específicos (NA⁺,K⁺-ATPasa), lo que deja una cantidad muy pequeña de fármaco en el plasma. En cuanto a los fármacos que se fijan de manera extensa a las proteínas plasmáticas pero no se fijan a los componentes hísticos, el volumen de distribución es similar al plasmático, ya que el medicamento unido a las proteínas se puede medir en la mayor parte de los análisis farmacológicos. Por el contrario, algunos fármacos tienen un volumen de distribución alto aunque la mayor parte de la sustancia en la circulación se encuentre unida a la albúmina, ya que estos fármacos también se secuestran en otros sitios.

El volumen de distribución varía en forma considerable según el grado de unión a sitios receptores de alta afinidad, proteínas plasmáticas e hísticas, el coeficiente de reparto del fármaco en la grasa y la acumulación en los tejidos poco irrigados. Como es de esperarse, el volumen de distribución de los fármacos difiere según la edad del paciente, sexo, composición corporal y presencia de alguna enfermedad. El agua total en los lactantes menores de un año de edad, por ejemplo, es de 75 a 80% del peso corporal, mientras que en un adulto de sexo masculino es de 60% y en uno de sexo femenino es de 55%.

Para describir la distribución de los medicamentos se emplean algunos términos volumétricos que se han obtenido o calculado de diversos modos. El volumen de distribución que se define en la ecuación 2-10 considera al organismo como un solo compartimiento homogéneo. En ese modelo unicompartimental, todo el fármaco que llegue al organismo pasa directamente al compartimiento central, y la distribución de la sustancia es instantánea en todo el volumen (V). La eliminación desde dicho compartimiento sigue una cinética de primer orden, como se define en la ecuación 2-4, es decir, la cantidad de fármaco eliminado por unidad de tiempo depende de la cantidad (concentración) del producto medicamentoso en el compartimiento corporal. En la figura 2-4A y la ecuación 2-11 se describe la disminución de la concentración plasmática con el paso del tiempo, correspondiente a un medicamento introducido en dicho compartimiento:

donde k es la constante de eliminación que expresa la fracción del fármaco eliminado desde el compartimiento, por unidad de tiempo. Dicha constante guarda relación inversa con el periodo de semivida del medicamento [kt_1/2 = 0.693 = ln 2].

El modelo unicompartimental “ideal” que se ha señalado, no describe toda la evolución cronológica que sigue la concentración plasmática; es decir, se debe diferenciar entre algunos depósitos hísticos y el compartimiento central, y la concentración del fármaco parece disminuir de una manera que podría describirse en términos exponenciales múltiples (fig. 2-4B).

Tasa de distribución. La disminución exponencial que se observa en los fármacos que se eliminan del organismo por medio de una cinética de primer orden es consecuencia de las diferencias en la velocidad con la que el fármaco se equilibra con los tejidos y dentro de los mismos. La tasa de equilibrio depende de la relación entre la perfusión del tejido y el coeficiente de reparto del fármaco en el tejido. En muchos casos, varios grupos de tejidos con una relación similar de perfusión/coeficiente de reparto se equilibran básicamente a la misma velocidad, de manera que sólo se observa una fase de distribución (descenso inicial rápido de la concentración del fármaco inyectado por vía intravenosa, como se muestra en la fig. 2-4B). Es como si el fármaco comenzara en un volumen “central” (fig. 2-1), que consta de un depósito plasmático y otro hístico que se equilibra rápidamente con el medicamento distribuyéndolo hasta lograr un volumen “final”, en cuyo punto las concentraciones plasmáticas disminuyen en forma logarítmica lineal a una velocidad constante de k (fig. 2-4B). Una manera de mirar el modelo de compartimientos múltiples para la disposición de un fármaco es como si la sangre y los órganos magros con una perfusión abundante como el corazón, cerebro, hígado, pulmón y riñones se agruparan formando un solo compartimiento central, mientras que los tejidos menos irrigados, como músculo, piel, grasa y hueso, actúan como el compartimiento final (esto es, el compartimiento hístico).

Si el modelo o la proporción de flujos de sangre hacia diversos tejidos cambia dentro de una persona o difiere entre uno y otro individuos, también se modifican las velocidades de distribución del fármaco en los tejidos. Sin embargo, los cambios en el flujo sanguíneo también pueden hacer que algunos tejidos que estaban al principio en el volumen “central” se equilibren con una lentitud mucho mayor, al grado de que aparezcan sólo en el volumen “final”; esto significa que parecerá que los volúmenes centrales varían con estados patológicos que alteran el flujo de sangre regional (como se observa en la cirrosis hepática). Después de la administración intravenosa rápida, las concentraciones del fármaco en plasma pueden ser mayores en sujetos con riego deficiente (como en el estado de choque), que si el riego sanguíneo fuera más adecuado. Estas concentraciones sistémicas altas ocasionan a su vez concentraciones más altas (y efectos más intensos) en tejidos como los de encéfalo y corazón, cuyo gran riego no ha sido disminuido por la alteración del estado hemodinámico. Por lo tanto, el efecto de un medicamento en diversos sitios de acción puede variar de acuerdo con el riego sanguíneo que reciben.

Volumen multicompartimental. Se han utilizado dos términos diferentes para describir el volumen de distribución de fármacos que siguen una desintegración exponencial múltiple. El primero, llamado V_área, se calcula como la razón aritmética entre la eliminación y la rapidez de disminución de la concentración durante la fase de eliminación (final) de la curva de concentración logarítmica, en función del tiempo:

El cálculo del parámetro anterior es sencillo y permite conocer el volumen después de administrar una sola dosis del fármaco por vía intravenosa u oral (donde la dosis debe corregirse con base en la biodisponibilidad). Sin embargo, otro volumen de distribución multicompartimental puede ser más útil, en especial cuando interesa conocer el efecto de los estados patológicos sobre la farmacocinética. El volumen de distribución en equilibrio (V_ss, volume of distribution at steady state) es aquel en que el fármaco se distribuye durante el estado de equilibrio si se encuentra en todo ese volumen en la misma concentración en que está en el líquido donde se mide (plasma o sangre). V_ss también se puede apreciar como se muestra en la ecuación 2-13, donde V_c es el volumen de distribución del fármaco en el compartimiento central y V_T es el mismo volumen en el compartimiento hístico:

A pesar de que V_área es un parámetro conveniente y de cálculo fácil varía cuando la constante de velocidad de eliminación del fármaco cambia, aun sin modificación en el espacio de distribución. Lo anterior se debe a que la velocidad terminal de disminución de la concentración del fármaco en sangre y plasma depende no sólo de la eliminación, sino de las velocidades de distribución del producto entre los volúmenes “central” y “final”. El V_ss no tiene esta desventaja. El valor de V_área siempre será mayor que el de V_ss. Como se describe más adelante la magnitud de esta diferencia dependerá de la diferencia en la semivida observada durante un intervalo de dosificación en estado de equilibrio en comparación con el valor encontrado para la semivida terminal. V_ss sólo puede medirse con precisión si el fármaco se administra por vía intravenosa.

Estado de equilibrio. La ecuación 2-2 (velocidad de administración = CL ⋅ C_ss) indica que la concentración estable finalmente se obtiene cuando el fármaco se administra a una velocidad constante. En este punto, la eliminación del fármaco (producto de eliminación y concentración; ecuación 2-4) será igual a la tasa de disponibilidad del mismo. Este concepto también comprende la dosificación regular intermitente (p. ej., 250 mg del fármaco c/8 h). En cada intervalo de dosificación, la concentración del fármaco se incrementa con la absorción y disminuye como consecuencia de la eliminación. En estado de equilibrio, el ciclo completo se repite en forma idéntica en cada intervalo (fig. 2-5). La ecuación 2-2 aún aplica para la dosificación intermitente pero describe la concentración promedio de equilibrio del fármaco ($C¯ss$) durante el intervalo de dosificación.

Semivida. La semivida (t_1/2) es el tiempo necesario para que se reduzca la concentración plasmática en 50%. Para modelo unicompartimental (fig. 2-4A), la semivida puede calcularse fácilmente por inspección y utilizarse para tomar decisiones en cuanto a la dosificación. Sin embargo, como se señala en la figura 2-4B, las concentraciones del fármaco en plasma suelen seguir un modelo de disminución multiexponencial, lo que refleja la modificación de las cantidades de fármaco en el cuerpo. Cuando se utiliza la farmacocinética para calcular la dosificación en estado patológico, obsérvese en la ecuación 2-14 que la semivida cambia en función de la eliminación y del volumen de distribución.

Esta t_1/2 refleja la disminución de las concentraciones del fármaco en el cuerpo durante un intervalo de dosificación en estado de equilibrio como se ilustra en la figura 2-5.

Ejemplos de diferencias marcadas en el estado de equilibrio, en comparación con la semivida terminal (la cual refleja la diferencia entre V_área y V_ss) son la gentamicina y la indometacina Por ejemplo, se ha observado una semivida terminal de 53 h en el caso de la gentamicina (en comparación con la cifra en estado de equilibrio de 2 a 3 h); y el ciclo por la bilis quizás explique el valor terminal de 120 h de la indometacina (en comparación con los valores del estado de equilibrio de 2.4 h). La semivida terminal prolongada de algunos medicamentos es consecuencia de su acumulación en los tejidos por su administración crónica o durante periodos más cortos de tratamiento pero con una dosis alta. Éste es el caso de la gentamicina, cuya semivida terminal es nefrotóxica y ototóxica. La importancia de una vida media particular puede definirse en términos de la fracción de la eliminación y el volumen de distribución que se relacionan con cada semivida, y de si las concentraciones plasmáticas o las cantidades del medicamento en el cuerpo se relacionan mejor con las respuestas medidas.

La eliminación es la medida de la capacidad que tiene el organismo para eliminar el fármaco; así, al disminuir la capacidad de eliminación, como sería por alguna entidad patológica, cabría esperar que aumentara la semivida del medicamento en el organismo. No obstante, esta relación recíproca es exacta sólo cuando la enfermedad no modifica el volumen de distribución. Por ejemplo, la semivida del diazepam aumenta conforme lo hace la edad del individuo; sin embargo, lo que cambia en función de la edad no es la eliminación, sino el volumen de distribución. De igual modo, los cambios en la unión del fármaco a proteínas pueden alterar su eliminación y también su volumen de distribución, y ocasionar cambios impredecibles en la semivida, en función de la enfermedad. Por ejemplo, la semivida de la tolbutamida es menor en sujetos con hepatitis viral aguda, exactamente lo contrario de lo que se esperaría. La enfermedad modifica la unión a proteínas en plasma y tejidos, de tal manera que, en vez de que cambie el volumen de distribución, la eliminación aumenta porque existen mayores concentraciones del fármaco libre en el torrente sanguíneo.

Aunque en ocasiones es un índice deficiente de la eliminación de un fármaco del organismo por sí mismo (el fármaco desaparece en ocasiones por la formación de metabolitos no detectados pero que tienen efectos terapéuticos o indeseables), la semivida definida en la ecuación 2-14 proporciona una aproximación del tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio después de iniciar o cambiar un régimen posológico (p. ej., cuatro semividas hasta alcanzar aproximadamente 94% de un estado de equilibrio nuevo) y el tiempo que tarda un fármaco en eliminarse del organismo, además de constituir una medida para calcular el intervalo adecuado para administrar cada dosis (véase más adelante en este capítulo y Sahin y Benet, 2008).

Grado y tasa de biodisponibilidad

Biodisponibilidad. Es importante diferenciar entre la tasa (velocidad) y el grado de absorción de un medicamento, y la cantidad de fármaco que llega al final a la circulación general. Esta última depende no sólo de la dosis administrada, sino también de la fracción de la dosis (F) que se absorbe y que escapa de la eliminación de primer paso. Esta fracción es la biodisponibilidad del fármaco. Ya antes se señalaron las causas de la absorción incompleta; también, como se indicó, si el medicamento se metaboliza en el epitelio intestinal o el hígado, o se excreta en la bilis, parte del fármaco activo absorbido en el tubo digestivo termina por ser eliminado antes de que llegue a la circulación general y se distribuya hacia los sitios de acción.

Si se conoce la razón de extracción (E_H) del medicamento al pasar por el hígado (ecuación 2-9), es posible predecir la disponibilidad oral máxima (F_máx), en el supuesto de que la eliminación hepática siga un proceso de primer orden:

Con base en la ecuación anterior, si la eliminación del fármaco en la sangre que llega al hígado es grande en relación con el flujo a dicha víscera, será pequeña la disponibilidad después de la ingestión del producto (p. ej., lidocaína o propranolol); esta disminución de la disponibilidad está en función del sitio fisiológico desde el cual se absorbe el medicamento, y ninguna modificación en la presentación mejorará la disponibilidad en una situación de cinética lineal. La absorción incompleta o el metabolismo intestinal (o ambos) incompletos después de la ingestión del producto, en la práctica reducirá dicho valor máximo previsible de F.

Si un medicamento se suministra por una vía en que se produzca pérdida de primer paso, las ecuaciones presentadas que contienen los términos dosis o dosificación (ecuaciones 2-2, 2-6, 2-11 y 2-12) también deben incluir el término F de biodisponibilidad, de modo que se utilice la dosis o dosificación disponible del producto. Por ejemplo, la ecuación 2-2 se modifica hasta obtener:

donde el valor de F es de 0 a 1. El valor de F varía ampliamente en los fármacos que se administran por vía oral. El etidronato, que es un bisfosfonato utilizado para estabilizar la matriz ósea en el tratamiento de la enfermedad de Paget y la osteoporosis, tiene un F de 0.03, lo que significa que sólo 3% del medicamento aparece en el torrente sanguíneo después de su administración oral. En el caso del etidronato, el tratamiento por vía oral sigue siendo de utilidad y la dosis que se administra por kilogramo es mayor que la que se utilizaría por vía parenteral.

Velocidad de absorción. En general, la velocidad de absorción de un fármaco no influye en la concentración promedio en estado de equilibrio en que se halla en el plasma, pero aun así influye en la farmacoterapia. Si el producto se absorbe con gran rapidez (p. ej., la dosis que se aplica por vía intravenosa rápida) y tiene un volumen “central” pequeño, la concentración del medicamento es grande en un principio, después de lo cual disminuye a medida que éste se distribuya hasta alcanzar su volumen “final” (mayor) (fig. 2-4B). Cuando el mismo fármaco se absorbe con mayor lentitud (p. ej., por goteo lento) se distribuye durante el lapso de su administración, y las concentraciones máximas serán menores y surgirán más tarde. Los preparados de liberación controlada se concibieron para que la absorción sea lenta y sostenida y así producir una concentración plasmática/perfil cronológico menos fluctuante durante el intervalo entre una y otra dosis, en comparación con presentaciones de liberación más inmediata. Un medicamento particular puede originar efectos deseables e indeseables en diversos sitios del organismo, y la rapidez de distribución en esos sitios quizá no sea la misma. De ese modo, las intensidades relativas de dichos efectos de un producto pueden variar transitoriamente cuando se cambia el ritmo de administración. Para obtener los efectos favorables de un fármaco es necesario conocer su concentración plasmática ideal o deseable, y el resultado terapéutico mejora si se mantienen esos límites y se evitan las variaciones pronunciadas entre las concentraciones máxima y mínima.

Farmacocinética no lineal

En farmacocinética, la falta de linealidad (es decir, cambios en parámetros como eliminación, volumen de distribución y semivida en función de la dosis o la concentración) por lo regular depende de la saturación de la unión a proteínas, el metabolismo por el hígado, o el transporte activo del medicamento a los riñones.

Unión saturable a proteínas. Al aumentar la concentración molar de un medicamento, la fracción libre acaba por incrementarse también (al saturarse todos los sitios de unión), si bien esto suele ocurrir sólo cuando las concentraciones del producto farmacéutico en el plasma alcanzan órdenes de decenas a centenas de microgramos por mililitro. Cuando un medicamento se metaboliza en el hígado con una proporción de eliminación intrínseca/extracción baja, la saturación de la unión a proteínas plasmáticas hace que V y la eliminación (CL) aumenten conforme lo hacen las concentraciones del fármaco; por tanto, la semivida puede permanecer constante (ecuación 2-14). En el caso de dicho medicamento, C_ss no se incrementa de manera lineal conforme lo hace el ritmo de administración del producto. Si los agentes medicamentosos son depurados con índices de eliminación intrínseca/extracción grandes, C_ss permanece proporcionalmente lineal a la tasa de administración del fármaco. En tal caso, la eliminación por el hígado no cambia y el incremento de V aumenta la semivida de desaparición, al disminuir la fracción del medicamento total en el organismo que llega al hígado por unidad de tiempo. La mayoría de los fármacos quedan entre estos dos extremos, y es difícil predecir los efectos de la unión no lineal a proteínas.

Eliminación saturable. En esta situación, la ecuación de Michaelis-Menten (ecuación 2-3) por lo regular describe la falta de linealidad. Sin duda, todos los mecanismos activos son saturables, pero parecerán lineales si las concentraciones de fármacos observadas en la práctica son mucho menores que K_m. Cuando la concentración de un fármaco es mayor que K_m, se observa una cinética no lineal. Las consecuencias principales de la saturación del metabolismo o el transporte son opuestas a las que se observan al saturarse la unión a proteínas. Esta última origina incremento de CL, puesto que éste aumenta con la concentración del fármaco, mientras que la saturación del metabolismo o el transporte reduce a CL. Cuando ambas circunstancias son simultáneas prácticamente anulan los efectos de la otra y el resultado es una cinética sorprendentemente lineal; por ejemplo, con el ácido salicílico esto sucede a lo largo de límites definidos de concentraciones.

El metabolismo saturable hace que el metabolismo de primer paso después de la administración oral sea menor de lo previsto (F más elevado) y haya un incremento fraccionario mayor en C_ss que el incremento fraccionario correspondiente en la velocidad de administración del fármaco. La situación anterior se aprecia mejor si se sustituye la ecuación 2-3 en la ecuación 2-2 y se despeja la concentración en estado de equilibrio:

Conforme la dosificación se aproxima a la velocidad de eliminación máxima (v_m), el denominador de la ecuación 2-17 se acerca a cero y C_ss aumenta de modo desproporcionado. Como la saturación del metabolismo no tiene efecto alguno en el volumen de distribución, la eliminación y la rapidez relativa de la eliminación del fármaco disminuyen conforme aumenta la concentración; por tal motivo, la curva del logaritmo de tiempo de C_p es cóncava y disminuye hasta que el metabolismo se torna suficientemente desaturado y aparece la eliminación de primer orden. Por todo lo comentado, el concepto de semivida constante no es aplicable al metabolismo no lineal que se observa en los límites habituales de las concentraciones clínicas. Por consiguiente, es difícil e impredecible cambiar el ritmo de dosis de un fármaco con metabolismo no lineal, porque el estado de equilibrio resultante se alcanza de manera más lenta, y como dato importante, el efecto no guarda proporción con la modificación del ritmo posológico.

El anticonvulsivo fenitoína constituye un ejemplo de fármaco para el cual el metabolismo se satura en el límite terapéutico de concentraciones y la semivida varía de 6 a 24 h. K_m (5 a 10 mg/L) se acerca al extremo inferior del límite terapéutico (10 a 20 mg/L). En algunos individuos, sobre todo en niños pequeños y recién nacidos sometidos a tratamiento anticonvulsivo urgente, K_m puede llegar a 1 mg/L. Cuando la concentración deseada en un adulto es de 15 mg/L y ésta se alcanza con una dosis de 300 mg/día, tomando en cuenta la ecuación 2-17, v_m es igual a 320 mg/día. Para estos pacientes, una dosis 10% menor que la óptima (es decir, 270 mg/día) producirá una C_ss de 5 mg/L, que es bastante menor que el valor deseado. Por el contrario, una dosis 10% mayor que la óptima (330 mg/día) excede a la capacidad metabólica (10 mg/día) y origina un ascenso lento y prolongado, pero constante, en la concentración durante la cual aparecen efectos secundarios. La dosificación no se puede regular con tanta precisión (error <10%). Por tanto, para pacientes en quienes la concentración deseada de fenitoína es más de 10 veces mayor que la K_m, es casi imposible alternar entre un tratamiento ineficaz y la aparición de efectos secundarios. Para un fármaco como fenitoína, que posee un índice terapéutico estrecho y exhibe un metabolismo no lineal, es muy importante medir las concentraciones plasmáticas de ésta (véase más adelante en este capítulo). Cuando el paciente es un recién nacido, este concepto cobra especial importancia puesto que los signos y síntomas de los efectos adversos son difíciles de detectar. En tales casos, es recomendable consultar con un especialista en farmacocinética.

Diseño y optimización de los esquemas posológicos

Después de administrar un fármaco, sus efectos casi siempre muestran un patrón temporal característico (fig. 2-6). El efecto comienza luego de un periodo de retraso después del cual la magnitud del efecto aumenta hasta alcanzar el punto máximo y más tarde desciende; si no se administra otra dosis, el efecto termina por desaparecer conforme el fármaco se elimina. Este fenómeno refleja los cambios en la concentración del fármaco que dependen de la farmacocinética de su absorción, distribución y eliminación. Por lo tanto, la intensidad de los efectos de un fármaco depende de su concentración por arriba de la concentración eficaz mínima, mientras que la duración del efecto refleja el tiempo que la concentración permanece por arriba de esta cifra. En general, tales consideraciones se aplican para los efectos tanto deseados como indeseables (adversos) y, por tanto, existe un intervalo terapéutico que refleja el límite de concentración que es eficaz sin ocasionar efectos secundarios.

Lo mismo se observa después de administrar dosis múltiples en un tratamiento prolongado y define la cantidad de fármaco y frecuencia con que se debe administrar para lograr un efecto terapéutico óptimo. En general, el límite inferior del intervalo terapéutico es similar a la concentración del fármaco que produce la mitad del efecto terapéutico mayor posible y el límite superior del intervalo terapéutico es tal que menos de 5 a 10% de los pacientes experimenta efectos tóxicos. Para algunos fármacos, esto significa que el límite superior del intervalo no debe ser más del doble del límite inferior. Por supuesto, tales cifras son variables y en algunos pacientes se obtienen más beneficios si se utiliza una concentración mayor que el intervalo terapéutico, mientras que otros padecen efectos secundarios con una concentración mucho menor (p. ej., digoxina).

En lo que toca a un número escaso de fármacos, es posible medir con facilidad parte del efecto (p. ej., en la presión arterial o la glucemia) y ello puede servir para mejorar la dosis con un método de ensayo y error. Incluso en esta situación ideal surgen problemas cuantitativos, como la frecuencia con que debe cambiarse la dosificación, y el grado de esas modificaciones; los dilemas mencionados pueden superarse con el uso de reglas empíricas sencillas, basadas en los principios expuestos (p. ej., no cambiar la dosificación más de 50%, ni con una frecuencia que exceda de cada tres o cuatro semividas). Como otra posibilidad, algunos agentes tienen una relación débil entre dosis y toxicidad, y casi siempre se desea de ellos una eficacia máxima. En estos casos, dosis mucho mayores que las promedio necesarias aseguran la eficacia (si es posible) y prolongan la acción farmacológica. Dicho plan de “dosis máxima” se utiliza de manera clásica con las penicilinas.

Sin embargo, en muchos fármacos es difícil medir los efectos del medicamento (o éste se administra con fines profilácticos), hay el peligro latente de toxicidad e ineficacia, o el índice terapéutico es muy estrecho. En tales circunstancias, es necesario ajustar con enorme cuidado las dosis, y éstas son limitadas por los efectos tóxicos más que por la eficacia. Sobre tal base, el objetivo terapéutico es conservar valores de estado de equilibrio del fármaco dentro del intervalo terapéutico. En lo que toca a casi todos los fármacos, no se conocen, ni es necesario identificar, las concentraciones reales que corresponden a estos límites deseados. Basta saber que la eficacia y los efectos tóxicos por lo común dependen de las concentraciones y la forma en que las dosis y la frecuencia de administración modifican el grado del efecto medicamentoso. Sin embargo, en un reducido número de fármacos existe una diferencia pequeña (dos a tres veces) entre las concentraciones que producen eficacia, y los efectos tóxicos (como en el caso de la digoxina, teofilina, lidocaína, aminoglucósidos, ciclosporina, tacrolimús, sirolimús, warfarina y anticonvulsivos), y para dichos fármacos se han definido límites de concentraciones plasmáticas que se acompañan de eficacia del tratamiento. En estos casos es razonable un plan de “nivel preelegido”, es decir, en que casi siempre se selecciona una concentración de estado de equilibrio elegida (meta) del medicamento (por lo común en el plasma) que se acompaña de eficacia y de efectos tóxicos mínimos, y se calcula una dosis que a juicio del operador logra dicho objetivo. Más tarde se miden las concentraciones del fármaco y se ajusta la dosificación si es necesario, para aproximarse en lo posible a la concentración deseada (véase más adelante en este capítulo).

Dosis de sostén

En la mayor parte de las situaciones clínicas los fármacos se administran en una serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenoso continuo para conservar una concentración de equilibrio vinculada con el intervalo terapéutico. De este modo, el objetivo fundamental es calcular la dosis adecuada de sostén. Para conservar la concentración deseada o de equilibrio, se ajusta el ritmo de administración de modo que la velocidad de ingreso sea igual a la de eliminación. Dicha relación se definió en las ecuaciones 2-2 y 2-16, y se expresa en este párrafo desde la perspectiva de la concentración deseada:

Si el médico elige la concentración deseada del fármaco en plasma y conoce sus cifras de eliminación y disponibilidad en un paciente particular, podrá calcular la dosis y el intervalo entre una y otra.

Ejemplo. Se va a administrar digoxina por vía oral para la dosis de sostén para “digitalizar” gradualmente a un paciente de 63 años de edad y 84 kg de peso con insuficiencia cardiaca congestiva. El objetivo es lograr una concentración plasmática de equilibrio de 0.7 a 0.9 ng/ml, con base en lo que se sabe sobre la acción de este fármaco en pacientes con insuficiencia cardiaca para mantener las concentraciones en el intervalo de 0.5 a 1 ng/ml (Bauman et al., 2006). Basados en el hecho de que la eliminación de creatinina del paciente (CL_Cr, creatinine clearance) es de 56 ml/min, la eliminación de digoxina se calcula tomando los datos del Apéndice II.

Después se utiliza la ecuación 2-18 para calcular la frecuencia adecuada de dosificación, con base en que la biodisponibilidad oral de la digoxina es de 70% (F = 0.7).

En la práctica, la frecuencia de administración se redondea a la dosis más cercana, es decir, 0.125 mg/24 h, con lo cual se obtiene una concentración plasmática de equilibrio de 0.78 ng/ml (0.75 × 125/120). La digoxina en un ejemplo bien identificado de un fármaco difícil de dosificar y que debe vigilarse con regularidad. Para las guías basadas en los cálculos del tipo aquí mostrado (Bauman et al., 2006), es claro que los tamaños de las tabletas es un factor limitante y que se necesitan tabletas de tamaño intermedio. Como en este grupo de pacientes es grande el coeficiente de variación, cuando se utiliza digoxina, es común que los pacientes que no se vigilan en forma regular necesiten hospitalización para ajustar el tratamiento. En la valoración del estado clínico del paciente (aparición de nuevos síntomas o incremento de manifestaciones como edema de tobillos, incapacidad para dormir en decúbito, disminución de la tolerancia al esfuerzo) es esencial la vigilancia domiciliaria o visitas regulares al médico a fin de evitar resultados indeseables.

Intervalo entre dosis en caso de administración intermitente. En general, no son beneficiosas las grandes fluctuaciones en las concentraciones de un fármaco en el lapso que media entre la administración de una y otra dosis. Si la absorción y la distribución fuesen instantáneas, la fluctuación de dichas concentraciones entre una y otra administraciones dependería totalmente de la semivida de eliminación del fármaco. Si se elige un intervalo entre dosis (T) que sea igual a la semivida, la fluctuación total será del doble, lo cual suele ser una variación tolerable.

Algunas consideraciones farmacodinámicas modifican tal situación. Cuando una sustancia es relativamente atóxica, de manera que el sujeto pueda tolerar con facilidad concentraciones que excedan muchas veces las necesarias con fines terapéuticos, se debe recurrir a una posología de dosis máxima, y el intervalo entre una y otra administraciones podrá ser mucho más largo que la semivida de eliminación (por comodidad). La semivida de la amoxicilina es casi de 2 h, pero una administración cada 2 h no es práctica. En cambio, a menudo se administra en dosis grandes cada 8 a 12 h. En caso de algunos medicamentos con intervalo terapéutico estrecho, quizá sea importante calcular las concentraciones máxima y mínima que surgirán con un intervalo particular entre dosis. La concentración mínima de estado de equilibrio (minimal steady-state concentration, C_ss,mín) podrá calcularse de modo razonable si se utiliza la ecuación 2-19:

donde k es igual a 0.693 dividido entre la semivida plasmática de interés clínico, y T es el intervalo que media entre dosis. De hecho, el término exp(−kT) es la fracción de la última dosis (corregida en cuanto a biodisponibilidad) que permanece en el cuerpo al final de dicho intervalo.

En el caso de fármacos que poseen una cinética multiexponencial y que se administran por vía oral, el cálculo de la concentración máxima de equilibrio, C_ss,máx, requiere el uso de un grupo complejo de constantes exponenciales de distribución y absorción. Si se omiten dichos términos para valorar la administración de múltiples dosis, el operador podrá calcular con facilidad una concentración máxima de equilibrio al omitir el término exp(−kT) en el numerador de la ecuación 2-19 (véase ecuación 2-20). Dado que se trata de una aproximación, la concentración máxima calculada mediante la ecuación 2-20 es mayor que la real.

Ejemplo. En la persona con insuficiencia cardiaca congestiva del ejemplo anterior, se calculó que con una dosis de sostén de 0.125 mg de digoxina oral cada 24 h se lograría una concentración plasmática promedio de 0.78 ng/ml en el intervalo entre una dosis y otra. La digoxina tiene un índice terapéutico estrecho y los valores plasmáticos de ésta ≤1.0 ng/ml por lo común es eficaz y tiene toxicidad mínima. ¿Cuáles son las concentraciones plasmáticas máxima y mínima si se aplica el esquema anterior? Para la primera es necesario calcular el volumen de distribución de la digoxina con base en los datos farmacocinéticos disponibles (véase Apéndice II).

Al combinar la cifra anterior con la de eliminación de digoxina, se obtiene un cálculo de la semivida de eliminación del fármaco en el paciente mencionado (ecuación 2-14).

Por tanto, la constante de velocidad fraccionada es igual a 0.22 día⁻¹ (0.693/3.1 días). Así es posible calcular las concentraciones plasmáticas mínima y máxima de digoxina según el intervalo de administración. Con un T = 1 día (es decir, 0.125 mg cada tercer día):

Sobre la base mencionada, las concentraciones plasmáticas fluctuarían muy poco con respecto a la concentración de equilibrio de 0.78 ng/ml lo que se encuentra en el intervalo terapéutico recomendado de 0.5 a 1 ng/ml. En el ejemplo de este paciente, puede administrarse el doble de la dosis diaria cada tercer día (2 × 0.125 mg). La concentración promedio de equilibrio debe permanecer en 0.78 ng/ml mientras que la concentración máxima calculada sería de 0.98 ng/ml (en la ecuación 2-20; dosis = 0.25 mg y T = 2 días) y la concentración mínima sería de 0.62 ng/ml (en la ecuación 2-21; 0.98 × 0.64). Este resultado conservaría una concentración terapéutica y evitaría grandes variaciones entre las dosis pero no favorece el apego terapéutico. La dosificación debe ser compatible con la rutina del paciente y la dosificación cada tercer día es problemática en esta población de pacientes.

Dosis de saturación

La dosis de saturación inicial, o “dosis de carga”, es una dosis o una serie de ellas que puede administrarse al comienzo del tratamiento a fin de alcanzar pronto la concentración deseada. La magnitud adecuada de la dosis de saturación es:

Una dosis de saturación puede ser deseable cuando el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio mediante la administración de un fármaco a un ritmo constante (cuatro semividas de eliminación) es prolongado, teniendo en cuenta la gravedad del cuadro que se busca tratar. Por ejemplo, la semivida de la lidocaína por lo común es de 1 a 2 h. Sin duda, las arritmias consecutivas a un infarto de miocardio ponen en riesgo la vida, y es imposible esperar las 4 a 8 h que se necesitan para alcanzar una concentración terapéutica de dicho medicamento mediante goteo intravenoso al ritmo que se requiere para conservar dicha concentración. Por consiguiente, la norma es aplicar una dosis de saturación de lidocaína en la unidad de atención coronaria.

El uso de dosis de saturación también tiene desventajas importantes. En primer lugar, se corre el riesgo de exponer de improviso a una concentración tóxica a un sujeto en particular susceptible. Es más, si el fármaco que se pretende administrar tiene una semivida larga, se necesita un lapso también prolongado para que la concentración disminuya cuando la cifra alcanzada sea excesiva. Las dosis de saturación tienden a ser grandes, y a menudo el producto se administra por vía parenteral y con rapidez; esto puede ser en particular peligroso si surgen efectos tóxicos por efecto del fármaco en sitios que se hallan en equilibrio rápido con el plasma. Lo anterior ocurre porque la dosis inicial o de saturación calculada con base en V_ss después de la distribución del fármaco al principio queda “limitada” dentro del volumen de distribución “central” inicial y más pequeño. Por consiguiente, suele ser recomendable dividir la dosis inicial o de saturación en fracciones menores que se administren en un lapso preestablecido. Como otra posibilidad, se proporciona la dosis inicial en goteo intravenoso continuo también en un lapso prefijado. En circunstancias óptimas, debe suministrarse de modo exponencial decreciente, para que exprese la acumulación concomitante de la dosis de sostén, y en la actualidad tal técnica se puede realizar por medio de bombas de goteo computadorizadas.

Ejemplo. La administración de digitálicos (“digitalización”) al paciente descrito en párrafos anteriores es gradual si se aplica sólo una dosis de sostén (por al menos 12 días, con base en una semivida de 3.1 días). Puede obtenerse una reacción más rápida (si el médico lo juzga necesario; véase cap. 33) por medio de una estrategia de dosis inicial y la ecuación 2-22. En este caso se elige una C_p ideal de 0.9 ng/ml que se encuentra por debajo del máximo recomendado de 1.0 ng/ml.

Para evitar la toxicidad, la dosis de saturación oral debe administrarse como una dosis inicial de 0.25 mg seguida de una dosis de 0.25 mg 6 a 8 h más tarde, con vigilancia cuidadosa del enfermo y la administración de una dosis final de 0.125 mg, 12 a 14 h más tarde.

Individualización de la dosis

Para establecer una pauta posológica racional es necesario conocer la F, CL, V_ss y t_1/2, además de tener cierta información sobre la velocidad de absorción y distribución del fármaco y los efectos potenciales de la enfermedad sobre estos parámetros. Los esquemas posológicos recomendados casi siempre están concebidos para un paciente “promedio”; en el Apéndice II se indican las cifras habituales de los parámetros más importantes y los ajustes necesarios para la enfermedad y otros factores. Sin embargo, este método de “todo en uno” omite las grandes variaciones interpersonales e impredecibles que suelen existir en estos parámetros farmacocinéticos. Para muchos fármacos, una desviación estándar en los valores de F, CL y V_ss es de alrededor de 20, 50 y 30%, respectivamente. Esto significa que 95% del tiempo la C_ss que se logra será de 35 a 270% del ideal; éste es un intervalo inaceptablemente amplio para un fármaco con un índice terapéutico reducido. Por lo tanto, es muy importante individualizar el esquema posológico para cada paciente. Los principios farmacocinéticos antes descritos proporcionan la base para modificar el esquema posológico y obtener el grado deseado de eficacia con la menor cantidad de efectos adversos. En las situaciones en que es posible medir la concentración plasmática del fármaco y correlacionar el resultado con intervalo terapéutico, se obtiene más información para modificar la posología con base en la concentración sanguínea que se obtiene durante el tratamiento y se valora en la consulta farmacocinética que ofrecen en la actualidad numerosas instituciones. Esta medida resulta adecuada para varios fármacos con un índice terapéutico muy reducido (p. ej., glucósidos cardiacos, antiarrítmicos, anticonvulsivos, inmunodepresores, teofilina y warfarina).

Vigilancia de las concentraciones terapéuticas

La medición de las concentraciones de un fármaco (en estado de equilibrio) sirve principalmente para afinar el cálculo de CL/F en el paciente sujeto a tratamiento (con el uso de la ecuación 2-16, reordenada como se muestra):

La nueva cifra de CL/F puede utilizarse en la ecuación 2-18 para ajustar la dosis de mantenimiento o sostén y alcanzar la concentración deseada.

Es importante tener siempre presente algunos detalles prácticos y errores vinculados con la medición seriada de las concentraciones terapéuticas de un fármaco. El primero de ellos se relaciona con el momento de obtener muestras para la medición. Si se ha utilizado una dosis intermitente, habrá que elegir el momento exacto en el intervalo entre dosis. Se necesita diferenciar entre dos posibles usos de las concentraciones medidas de un fármaco para entender los resultados que pueden obtenerse. Las cifras de un fármaco, medidas en una muestra obtenida en cualquier momento durante el intervalo entre dosis, aportan información valiosa para la valoración de la toxicidad farmacológica; constituye un tipo de vigilancia de los fármacos terapéuticos. Sin embargo, debe destacarse que el procedimiento está plagado de dificultades, porque hay gran variación entre un enfermo y otro en cuanto a la sensibilidad al fármaco. Si se tiene duda respecto de la toxicidad, la concentración del fármaco será uno de tantos índices que servirán para interpretar la situación clínica.

Los cambios en los efectos de los fármacos pueden retrasarse de los que surgen en la concentración plasmática, por la baja tasa de distribución o por factores farmacodinámicos. Por ejemplo, las concentraciones de digoxina casi siempre rebasan 2 ng/ml (una cifra potencialmente tóxica) poco después de una dosis oral; si bien estas concentraciones máximas no causan intoxicación, ocurren mucho antes de que se alcancen los efectos máximos. Por tal razón, las concentraciones de fármacos en muestras obtenidas poco después de administrarlos, no aportan información útil e incluso pueden causar desorientación.

El objetivo de obtener las muestras durante un supuesto estado de equilibrio es modificar el cálculo de CL/F y, con ello, la selección de la posología. Las concentraciones poco después de la absorción no expresan la eliminación; dependen más bien de la tasa de absorción, volumen de distribución “central” (no el de estado de equilibrio) y la tasa de distribución, todas ellas características farmacocinéticas de muy poca importancia en la elección de dosis de sostén para programas a largo plazo. Cuando la medición tiene por objeto hacer ajustes en las dosis, la muestra debe obtenerse después de dar la dosis previa (como regla empírica, apenas antes de la siguiente dosis planificada, en que la concentración llega a su mínimo). Existe una excepción: algunos fármacos se eliminan casi por completo entre una y otra dosis, y actúan sólo en el lapso inicial del intervalo entre ellas. En tal caso, si hay duda de que se estén alcanzando o no concentraciones eficaces, es conveniente obtener una muestra poco después de aplicar una dosis. Por otra parte, un motivo de preocupación es que la poca eliminación, como en el caso de la insuficiencia renal, puede hacer que el fármaco se acumule, de modo que las concentraciones medidas poco antes de la dosis siguiente indiquen si ha ocurrido dicha acumulación, y los datos resultan mucho más útiles para ese fin que conocer la concentración máxima. En tales situaciones, se recomienda medir las concentraciones máxima y mínima. Estas dos cifras ofrecen un panorama más amplio sobre la conducta del fármaco en determinado paciente (en especial si se obtienen durante varios periodos posológicos) y corroboran mejor el modelo farmacocinético.

Un segundo aspecto importante al momento de obtener la muestra es su relación con el comienzo del programa a base de dosis de sostén. Si se da una dosis constante, el estado de equilibrio se alcanza sólo después de que han transcurrido cuatro semividas. Cuando la muestra se obtiene demasiado pronto después de iniciar el plan, no expresa con precisión dicho estado ni la eliminación del fármaco. Sin embargo, en el caso de fármacos tóxicos, si se difiere la obtención de muestras hasta que exista con seguridad un estado de equilibrio, para entonces muy probablemente ya habrá ocurrido daño. En tales casos pueden seguirse algunas pautas sencillas. Si se lleva a cabo un control cuidadoso de las concentraciones, se obtendrá la primera muestra después de transcurridas dos semividas (según se haya calculado y previsto para el paciente), suponiendo que no se haya administrado dosis de saturación. Cuando la concentración excede 90% de la concentración media final esperada de estado de equilibrio, se debe dividir a la mitad la dosificación, obtener otra muestra después de transcurridas otras dos semividas (supuestas) y de nuevo disminuir a la mitad la dosificación si en la última muestra el fármaco rebasa la cifra deseada. Si la primera concentración no es demasiado alta, puede conservarse la dosificación inicial; aun cuando la concentración sea menor que la esperada, el médico por lo común espera que se alcance el estado de equilibrio después de otras dos semividas calculadas, luego de lo cual ajusta la dosis como se describió antes en este capítulo.

Cuando la dosificación es intermitente, surge un tercer problema relacionado con el momento en que se obtuvieron las muestras para medir la concentración del fármaco. Si la muestra se obtuvo poco antes de la dosis siguiente, como se recomendó, la concentración será la mínima y no la media. Sin embargo, como se mencionó antes, es posible calcular la concentración media calculada por medio de la ecuación 2-16.

Si el fármaco tiene cinética de primer orden, las concentraciones promedio, mínima y máxima en estado de equilibrio guardan relación lineal con la dosis y con la dosificación (véanse ecuaciones 2-16, 2-19 y 2-20). Por tanto, para ajustar la dosis puede utilizarse la razón o cociente entre las concentraciones medidas y las buscadas, congruente con la magnitud de las dosis disponibles:

En el paciente del ejemplo descrito que recibía 0.125 mg de digoxina cada 24 h, por ejemplo, si se advertía que la concentración medida en estado de equilibrio era de 0.35 ng/ml y no el valor esperado de 0.7 ng/ml, una medida práctica y adecuada en cuanto al programa posológico hubiera sido aumentar la dosis diaria de 0.125 mg a 0.25 mg de digoxina por día.

En la práctica, se cambiaría la dosis de tabletas de 0.125 mg a otras de 0.25 mg mediante una nueva prescripción.

Apego terapéutico. Por último, el éxito terapéutico depende de que la persona cumpla fielmente el plan farmacológico, según lo haya prescrito el médico (“los fármacos no actúan si el sujeto no los recibe”). La falta de apego terapéutico suele ser la razón principal de ineficacia terapéutica, en particular en el tratamiento a largo plazo de la insuficiencia cardiaca, como en el ejemplo del paciente en el cual se inició la administración de digoxina y en el que la ausencia de tabletas de tamaño intermedio influyó en el régimen elaborado (el paciente finalmente necesitó un esquema de administración en días alternos o con dosis alternas). Además el tratamiento de enfermedades crónicas con antihipertensores, antirretrovirales y anticonvulsivos también constituye un problema de apego terapéutico. Cuando no se hacen intentos especiales de atender este problema, sólo 50% de los pacientes, en promedio, cumple con el plan recetado, de una forma razonablemente satisfactoria; en promedio 33% muestra observancia parcial y uno de cada seis enfermos, aproximadamente, no cumple en absoluto las órdenes recibidas (Devabhaktuni y Bangalore, 2009). Es más frecuente el problema de dosis omitidas que el de “dosis excesivas”. El número de fármacos al parecer no constituye un factor tan importante como el número de veces al día que la persona debe recordar las dosis (Ho et al., 2009). La disminución de la cantidad de veces en que debe administrarse un fármaco mejora el cumplimiento de un plan prescrito. De igual importancia es la necesidad de motivar a los pacientes y hacer que participen en su propio cuidado, y para ello utilizar estrategias diversas basadas en una mejor comunicación en cuanto a la naturaleza de la enfermedad y al plan terapéutico global (véase Apéndice I).