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Volumen de distribución. El segundo parámetro fundamental que resulta útil para entender los mecanismos de eliminación de un fármaco es el volumen. El volumen de distribución (V) relaciona la cantidad de medicamento en el organismo con la concentración que tiene (C) en sangre o plasma, según el líquido que se mida. Dicho volumen no necesariamente se refiere a un volumen fisiológico identificable, sino sólo al volumen de líquido necesario para contener todo el fármaco en el cuerpo a las mismas concentraciones en que está presente en sangre o plasma:
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Por lo tanto, el volumen de distribución de un fármaco refleja su presencia en los tejidos extravasculares y no en el plasma. Es razonable percibir a V como un volumen imaginario porque para muchos fármacos el volumen de distribución excede el volumen conocido para cualquier compartimiento corporal. Por ejemplo, el valor de V para la cloroquina (un antipalúdico muy lipofílico) es de casi 15 000 L, en tanto que el volumen plasmático de un varón de 70 kg es de 3 L, su volumen sanguíneo es de ~5.5 L, su volumen de líquido extracelular excluyendo al plasma es de 12 L y su volumen de agua total es de casi 42 L.
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Muchos fármacos poseen volúmenes de distribución mucho mayores que estas cifras. Por ejemplo, si hubiera 500 μg del glucósido cardiaco digoxina en el cuerpo de un individuo de 70 kg, se observaría una concentración plasmática aproximada de 0.75 ng/ml. Si se divide la cantidad de fármaco en el organismo entre su concentración plasmática se obtiene un volumen de distribución para la digoxina de alrededor de 667 L, o un valor cerca de 10 veces mayor que el volumen total de un varón de 70 kg. De hecho, la digoxina se distribuye de preferencia en el músculo y el tejido adiposo y a sus receptores específicos (NA+,K+-ATPasa), lo que deja una cantidad muy pequeña de fármaco en el plasma. En cuanto a los fármacos que se fijan de manera extensa a las proteínas plasmáticas pero no se fijan a los componentes hísticos, el volumen de distribución es similar al plasmático, ya que el medicamento unido a las proteínas se puede medir en la mayor parte de los análisis farmacológicos. Por el contrario, algunos fármacos tienen un volumen de distribución alto aunque la mayor parte de la sustancia en la circulación se encuentre unida a la albúmina, ya que estos fármacos también se secuestran en otros sitios.
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El volumen de distribución varía en forma considerable según el grado de unión a sitios receptores de alta afinidad, proteínas plasmáticas e hísticas, el coeficiente de reparto del fármaco en la grasa y la acumulación en los tejidos poco irrigados. Como es de esperarse, el volumen de distribución de los fármacos difiere según la edad del paciente, sexo, composición corporal y presencia de alguna enfermedad. El agua total en los lactantes menores de un año de edad, por ejemplo, es de 75 a 80% del peso corporal, mientras que en un adulto de sexo masculino es de 60% y en uno de sexo femenino es de 55%.
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Para describir la distribución de los medicamentos se emplean algunos términos volumétricos que se han obtenido o calculado de diversos modos. El volumen de distribución que se define en la ecuación 2-10 considera al organismo como un solo compartimiento homogéneo. En ese modelo unicompartimental, todo el fármaco que llegue al organismo pasa directamente al compartimiento central, y la distribución de la sustancia es instantánea en todo el volumen (V). La eliminación desde dicho compartimiento sigue una cinética de primer orden, como se define en la ecuación 2-4, es decir, la cantidad de fármaco eliminado por unidad de tiempo depende de la cantidad (concentración) del producto medicamentoso en el compartimiento corporal. En la figura 2-4A y la ecuación 2-11 se describe la disminución de la concentración plasmática con el paso del tiempo, correspondiente a un medicamento introducido en dicho compartimiento:
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donde k es la constante de eliminación que expresa la fracción del fármaco eliminado desde el compartimiento, por unidad de tiempo. Dicha constante guarda relación inversa con el periodo de semivida del medicamento [kt1/2 = 0.693 = ln 2].
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El modelo unicompartimental “ideal” que se ha señalado, no describe toda la evolución cronológica que sigue la concentración plasmática; es decir, se debe diferenciar entre algunos depósitos hísticos y el compartimiento central, y la concentración del fármaco parece disminuir de una manera que podría describirse en términos exponenciales múltiples (fig. 2-4B).
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Tasa de distribución. La disminución exponencial que se observa en los fármacos que se eliminan del organismo por medio de una cinética de primer orden es consecuencia de las diferencias en la velocidad con la que el fármaco se equilibra con los tejidos y dentro de los mismos. La tasa de equilibrio depende de la relación entre la perfusión del tejido y el coeficiente de reparto del fármaco en el tejido. En muchos casos, varios grupos de tejidos con una relación similar de perfusión/coeficiente de reparto se equilibran básicamente a la misma velocidad, de manera que sólo se observa una fase de distribución (descenso inicial rápido de la concentración del fármaco inyectado por vía intravenosa, como se muestra en la fig. 2-4B). Es como si el fármaco comenzara en un volumen “central” (fig. 2-1), que consta de un depósito plasmático y otro hístico que se equilibra rápidamente con el medicamento distribuyéndolo hasta lograr un volumen “final”, en cuyo punto las concentraciones plasmáticas disminuyen en forma logarítmica lineal a una velocidad constante de k (fig. 2-4B). Una manera de mirar el modelo de compartimientos múltiples para la disposición de un fármaco es como si la sangre y los órganos magros con una perfusión abundante como el corazón, cerebro, hígado, pulmón y riñones se agruparan formando un solo compartimiento central, mientras que los tejidos menos irrigados, como músculo, piel, grasa y hueso, actúan como el compartimiento final (esto es, el compartimiento hístico).
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Si el modelo o la proporción de flujos de sangre hacia diversos tejidos cambia dentro de una persona o difiere entre uno y otro individuos, también se modifican las velocidades de distribución del fármaco en los tejidos. Sin embargo, los cambios en el flujo sanguíneo también pueden hacer que algunos tejidos que estaban al principio en el volumen “central” se equilibren con una lentitud mucho mayor, al grado de que aparezcan sólo en el volumen “final”; esto significa que parecerá que los volúmenes centrales varían con estados patológicos que alteran el flujo de sangre regional (como se observa en la cirrosis hepática). Después de la administración intravenosa rápida, las concentraciones del fármaco en plasma pueden ser mayores en sujetos con riego deficiente (como en el estado de choque), que si el riego sanguíneo fuera más adecuado. Estas concentraciones sistémicas altas ocasionan a su vez concentraciones más altas (y efectos más intensos) en tejidos como los de encéfalo y corazón, cuyo gran riego no ha sido disminuido por la alteración del estado hemodinámico. Por lo tanto, el efecto de un medicamento en diversos sitios de acción puede variar de acuerdo con el riego sanguíneo que reciben.
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Volumen multicompartimental. Se han utilizado dos términos diferentes para describir el volumen de distribución de fármacos que siguen una desintegración exponencial múltiple. El primero, llamado Várea, se calcula como la razón aritmética entre la eliminación y la rapidez de disminución de la concentración durante la fase de eliminación (final) de la curva de concentración logarítmica, en función del tiempo:
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El cálculo del parámetro anterior es sencillo y permite conocer el volumen después de administrar una sola dosis del fármaco por vía intravenosa u oral (donde la dosis debe corregirse con base en la biodisponibilidad). Sin embargo, otro volumen de distribución multicompartimental puede ser más útil, en especial cuando interesa conocer el efecto de los estados patológicos sobre la farmacocinética. El volumen de distribución en equilibrio (Vss, volume of distribution at steady state) es aquel en que el fármaco se distribuye durante el estado de equilibrio si se encuentra en todo ese volumen en la misma concentración en que está en el líquido donde se mide (plasma o sangre). Vss también se puede apreciar como se muestra en la ecuación 2-13, donde Vc es el volumen de distribución del fármaco en el compartimiento central y VT es el mismo volumen en el compartimiento hístico:
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A pesar de que Várea es un parámetro conveniente y de cálculo fácil varía cuando la constante de velocidad de eliminación del fármaco cambia, aun sin modificación en el espacio de distribución. Lo anterior se debe a que la velocidad terminal de disminución de la concentración del fármaco en sangre y plasma depende no sólo de la eliminación, sino de las velocidades de distribución del producto entre los volúmenes “central” y “final”. El Vss no tiene esta desventaja. El valor de Várea siempre será mayor que el de Vss. Como se describe más adelante la magnitud de esta diferencia dependerá de la diferencia en la semivida observada durante un intervalo de dosificación en estado de equilibrio en comparación con el valor encontrado para la semivida terminal. Vss sólo puede medirse con precisión si el fármaco se administra por vía intravenosa.
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Estado de equilibrio. La ecuación 2-2 (velocidad de administración = CL ⋅ Css) indica que la concentración estable finalmente se obtiene cuando el fármaco se administra a una velocidad constante. En este punto, la eliminación del fármaco (producto de eliminación y concentración; ecuación 2-4) será igual a la tasa de disponibilidad del mismo. Este concepto también comprende la dosificación regular intermitente (p. ej., 250 mg del fármaco c/8 h). En cada intervalo de dosificación, la concentración del fármaco se incrementa con la absorción y disminuye como consecuencia de la eliminación. En estado de equilibrio, el ciclo completo se repite en forma idéntica en cada intervalo (fig. 2-5). La ecuación 2-2 aún aplica para la dosificación intermitente pero describe la concentración promedio de equilibrio del fármaco () durante el intervalo de dosificación.
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Semivida. La semivida (t1/2) es el tiempo necesario para que se reduzca la concentración plasmática en 50%. Para modelo unicompartimental (fig. 2-4A), la semivida puede calcularse fácilmente por inspección y utilizarse para tomar decisiones en cuanto a la dosificación. Sin embargo, como se señala en la figura 2-4B, las concentraciones del fármaco en plasma suelen seguir un modelo de disminución multiexponencial, lo que refleja la modificación de las cantidades de fármaco en el cuerpo. Cuando se utiliza la farmacocinética para calcular la dosificación en estado patológico, obsérvese en la ecuación 2-14 que la semivida cambia en función de la eliminación y del volumen de distribución.
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Esta t1/2 refleja la disminución de las concentraciones del fármaco en el cuerpo durante un intervalo de dosificación en estado de equilibrio como se ilustra en la figura 2-5.
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Ejemplos de diferencias marcadas en el estado de equilibrio, en comparación con la semivida terminal (la cual refleja la diferencia entre Várea y Vss) son la gentamicina y la indometacina Por ejemplo, se ha observado una semivida terminal de 53 h en el caso de la gentamicina (en comparación con la cifra en estado de equilibrio de 2 a 3 h); y el ciclo por la bilis quizás explique el valor terminal de 120 h de la indometacina (en comparación con los valores del estado de equilibrio de 2.4 h). La semivida terminal prolongada de algunos medicamentos es consecuencia de su acumulación en los tejidos por su administración crónica o durante periodos más cortos de tratamiento pero con una dosis alta. Éste es el caso de la gentamicina, cuya semivida terminal es nefrotóxica y ototóxica. La importancia de una vida media particular puede definirse en términos de la fracción de la eliminación y el volumen de distribución que se relacionan con cada semivida, y de si las concentraciones plasmáticas o las cantidades del medicamento en el cuerpo se relacionan mejor con las respuestas medidas.
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La eliminación es la medida de la capacidad que tiene el organismo para eliminar el fármaco; así, al disminuir la capacidad de eliminación, como sería por alguna entidad patológica, cabría esperar que aumentara la semivida del medicamento en el organismo. No obstante, esta relación recíproca es exacta sólo cuando la enfermedad no modifica el volumen de distribución. Por ejemplo, la semivida del diazepam aumenta conforme lo hace la edad del individuo; sin embargo, lo que cambia en función de la edad no es la eliminación, sino el volumen de distribución. De igual modo, los cambios en la unión del fármaco a proteínas pueden alterar su eliminación y también su volumen de distribución, y ocasionar cambios impredecibles en la semivida, en función de la enfermedad. Por ejemplo, la semivida de la tolbutamida es menor en sujetos con hepatitis viral aguda, exactamente lo contrario de lo que se esperaría. La enfermedad modifica la unión a proteínas en plasma y tejidos, de tal manera que, en vez de que cambie el volumen de distribución, la eliminación aumenta porque existen mayores concentraciones del fármaco libre en el torrente sanguíneo.
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Aunque en ocasiones es un índice deficiente de la eliminación de un fármaco del organismo por sí mismo (el fármaco desaparece en ocasiones por la formación de metabolitos no detectados pero que tienen efectos terapéuticos o indeseables), la semivida definida en la ecuación 2-14 proporciona una aproximación del tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio después de iniciar o cambiar un régimen posológico (p. ej., cuatro semividas hasta alcanzar aproximadamente 94% de un estado de equilibrio nuevo) y el tiempo que tarda un fármaco en eliminarse del organismo, además de constituir una medida para calcular el intervalo adecuado para administrar cada dosis (véase más adelante en este capítulo y Sahin y Benet, 2008).
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Grado y tasa de biodisponibilidad
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Biodisponibilidad. Es importante diferenciar entre la tasa (velocidad) y el grado de absorción de un medicamento, y la cantidad de fármaco que llega al final a la circulación general. Esta última depende no sólo de la dosis administrada, sino también de la fracción de la dosis (F) que se absorbe y que escapa de la eliminación de primer paso. Esta fracción es la biodisponibilidad del fármaco. Ya antes se señalaron las causas de la absorción incompleta; también, como se indicó, si el medicamento se metaboliza en el epitelio intestinal o el hígado, o se excreta en la bilis, parte del fármaco activo absorbido en el tubo digestivo termina por ser eliminado antes de que llegue a la circulación general y se distribuya hacia los sitios de acción.
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Si se conoce la razón de extracción (EH) del medicamento al pasar por el hígado (ecuación 2-9), es posible predecir la disponibilidad oral máxima (Fmáx), en el supuesto de que la eliminación hepática siga un proceso de primer orden:
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Con base en la ecuación anterior, si la eliminación del fármaco en la sangre que llega al hígado es grande en relación con el flujo a dicha víscera, será pequeña la disponibilidad después de la ingestión del producto (p. ej., lidocaína o propranolol); esta disminución de la disponibilidad está en función del sitio fisiológico desde el cual se absorbe el medicamento, y ninguna modificación en la presentación mejorará la disponibilidad en una situación de cinética lineal. La absorción incompleta o el metabolismo intestinal (o ambos) incompletos después de la ingestión del producto, en la práctica reducirá dicho valor máximo previsible de F.
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Si un medicamento se suministra por una vía en que se produzca pérdida de primer paso, las ecuaciones presentadas que contienen los términos dosis o dosificación (ecuaciones 2-2, 2-6, 2-11 y 2-12) también deben incluir el término F de biodisponibilidad, de modo que se utilice la dosis o dosificación disponible del producto. Por ejemplo, la ecuación 2-2 se modifica hasta obtener:
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donde el valor de F es de 0 a 1. El valor de F varía ampliamente en los fármacos que se administran por vía oral. El etidronato, que es un bisfosfonato utilizado para estabilizar la matriz ósea en el tratamiento de la enfermedad de Paget y la osteoporosis, tiene un F de 0.03, lo que significa que sólo 3% del medicamento aparece en el torrente sanguíneo después de su administración oral. En el caso del etidronato, el tratamiento por vía oral sigue siendo de utilidad y la dosis que se administra por kilogramo es mayor que la que se utilizaría por vía parenteral.
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Velocidad de absorción. En general, la velocidad de absorción de un fármaco no influye en la concentración promedio en estado de equilibrio en que se halla en el plasma, pero aun así influye en la farmacoterapia. Si el producto se absorbe con gran rapidez (p. ej., la dosis que se aplica por vía intravenosa rápida) y tiene un volumen “central” pequeño, la concentración del medicamento es grande en un principio, después de lo cual disminuye a medida que éste se distribuya hasta alcanzar su volumen “final” (mayor) (fig. 2-4B). Cuando el mismo fármaco se absorbe con mayor lentitud (p. ej., por goteo lento) se distribuye durante el lapso de su administración, y las concentraciones máximas serán menores y surgirán más tarde. Los preparados de liberación controlada se concibieron para que la absorción sea lenta y sostenida y así producir una concentración plasmática/perfil cronológico menos fluctuante durante el intervalo entre una y otra dosis, en comparación con presentaciones de liberación más inmediata. Un medicamento particular puede originar efectos deseables e indeseables en diversos sitios del organismo, y la rapidez de distribución en esos sitios quizá no sea la misma. De ese modo, las intensidades relativas de dichos efectos de un producto pueden variar transitoriamente cuando se cambia el ritmo de administración. Para obtener los efectos favorables de un fármaco es necesario conocer su concentración plasmática ideal o deseable, y el resultado terapéutico mejora si se mantienen esos límites y se evitan las variaciones pronunciadas entre las concentraciones máxima y mínima.
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Farmacocinética no lineal
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En farmacocinética, la falta de linealidad (es decir, cambios en parámetros como eliminación, volumen de distribución y semivida en función de la dosis o la concentración) por lo regular depende de la saturación de la unión a proteínas, el metabolismo por el hígado, o el transporte activo del medicamento a los riñones.
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Unión saturable a proteínas. Al aumentar la concentración molar de un medicamento, la fracción libre acaba por incrementarse también (al saturarse todos los sitios de unión), si bien esto suele ocurrir sólo cuando las concentraciones del producto farmacéutico en el plasma alcanzan órdenes de decenas a centenas de microgramos por mililitro. Cuando un medicamento se metaboliza en el hígado con una proporción de eliminación intrínseca/extracción baja, la saturación de la unión a proteínas plasmáticas hace que V y la eliminación (CL) aumenten conforme lo hacen las concentraciones del fármaco; por tanto, la semivida puede permanecer constante (ecuación 2-14). En el caso de dicho medicamento, Css no se incrementa de manera lineal conforme lo hace el ritmo de administración del producto. Si los agentes medicamentosos son depurados con índices de eliminación intrínseca/extracción grandes, Css permanece proporcionalmente lineal a la tasa de administración del fármaco. En tal caso, la eliminación por el hígado no cambia y el incremento de V aumenta la semivida de desaparición, al disminuir la fracción del medicamento total en el organismo que llega al hígado por unidad de tiempo. La mayoría de los fármacos quedan entre estos dos extremos, y es difícil predecir los efectos de la unión no lineal a proteínas.
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Eliminación saturable. En esta situación, la ecuación de Michaelis-Menten (ecuación 2-3) por lo regular describe la falta de linealidad. Sin duda, todos los mecanismos activos son saturables, pero parecerán lineales si las concentraciones de fármacos observadas en la práctica son mucho menores que Km. Cuando la concentración de un fármaco es mayor que Km, se observa una cinética no lineal. Las consecuencias principales de la saturación del metabolismo o el transporte son opuestas a las que se observan al saturarse la unión a proteínas. Esta última origina incremento de CL, puesto que éste aumenta con la concentración del fármaco, mientras que la saturación del metabolismo o el transporte reduce a CL. Cuando ambas circunstancias son simultáneas prácticamente anulan los efectos de la otra y el resultado es una cinética sorprendentemente lineal; por ejemplo, con el ácido salicílico esto sucede a lo largo de límites definidos de concentraciones.
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El metabolismo saturable hace que el metabolismo de primer paso después de la administración oral sea menor de lo previsto (F más elevado) y haya un incremento fraccionario mayor en Css que el incremento fraccionario correspondiente en la velocidad de administración del fármaco. La situación anterior se aprecia mejor si se sustituye la ecuación 2-3 en la ecuación 2-2 y se despeja la concentración en estado de equilibrio:
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Conforme la dosificación se aproxima a la velocidad de eliminación máxima (vm), el denominador de la ecuación 2-17 se acerca a cero y Css aumenta de modo desproporcionado. Como la saturación del metabolismo no tiene efecto alguno en el volumen de distribución, la eliminación y la rapidez relativa de la eliminación del fármaco disminuyen conforme aumenta la concentración; por tal motivo, la curva del logaritmo de tiempo de Cp es cóncava y disminuye hasta que el metabolismo se torna suficientemente desaturado y aparece la eliminación de primer orden. Por todo lo comentado, el concepto de semivida constante no es aplicable al metabolismo no lineal que se observa en los límites habituales de las concentraciones clínicas. Por consiguiente, es difícil e impredecible cambiar el ritmo de dosis de un fármaco con metabolismo no lineal, porque el estado de equilibrio resultante se alcanza de manera más lenta, y como dato importante, el efecto no guarda proporción con la modificación del ritmo posológico.
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El anticonvulsivo fenitoína constituye un ejemplo de fármaco para el cual el metabolismo se satura en el límite terapéutico de concentraciones y la semivida varía de 6 a 24 h. Km (5 a 10 mg/L) se acerca al extremo inferior del límite terapéutico (10 a 20 mg/L). En algunos individuos, sobre todo en niños pequeños y recién nacidos sometidos a tratamiento anticonvulsivo urgente, Km puede llegar a 1 mg/L. Cuando la concentración deseada en un adulto es de 15 mg/L y ésta se alcanza con una dosis de 300 mg/día, tomando en cuenta la ecuación 2-17, vm es igual a 320 mg/día. Para estos pacientes, una dosis 10% menor que la óptima (es decir, 270 mg/día) producirá una Css de 5 mg/L, que es bastante menor que el valor deseado. Por el contrario, una dosis 10% mayor que la óptima (330 mg/día) excede a la capacidad metabólica (10 mg/día) y origina un ascenso lento y prolongado, pero constante, en la concentración durante la cual aparecen efectos secundarios. La dosificación no se puede regular con tanta precisión (error <10%). Por tanto, para pacientes en quienes la concentración deseada de fenitoína es más de 10 veces mayor que la Km, es casi imposible alternar entre un tratamiento ineficaz y la aparición de efectos secundarios. Para un fármaco como fenitoína, que posee un índice terapéutico estrecho y exhibe un metabolismo no lineal, es muy importante medir las concentraciones plasmáticas de ésta (véase más adelante en este capítulo). Cuando el paciente es un recién nacido, este concepto cobra especial importancia puesto que los signos y síntomas de los efectos adversos son difíciles de detectar. En tales casos, es recomendable consultar con un especialista en farmacocinética.
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Diseño y optimización de los esquemas posológicos
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Después de administrar un fármaco, sus efectos casi siempre muestran un patrón temporal característico (fig. 2-6). El efecto comienza luego de un periodo de retraso después del cual la magnitud del efecto aumenta hasta alcanzar el punto máximo y más tarde desciende; si no se administra otra dosis, el efecto termina por desaparecer conforme el fármaco se elimina. Este fenómeno refleja los cambios en la concentración del fármaco que dependen de la farmacocinética de su absorción, distribución y eliminación. Por lo tanto, la intensidad de los efectos de un fármaco depende de su concentración por arriba de la concentración eficaz mínima, mientras que la duración del efecto refleja el tiempo que la concentración permanece por arriba de esta cifra. En general, tales consideraciones se aplican para los efectos tanto deseados como indeseables (adversos) y, por tanto, existe un intervalo terapéutico que refleja el límite de concentración que es eficaz sin ocasionar efectos secundarios.
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Lo mismo se observa después de administrar dosis múltiples en un tratamiento prolongado y define la cantidad de fármaco y frecuencia con que se debe administrar para lograr un efecto terapéutico óptimo. En general, el límite inferior del intervalo terapéutico es similar a la concentración del fármaco que produce la mitad del efecto terapéutico mayor posible y el límite superior del intervalo terapéutico es tal que menos de 5 a 10% de los pacientes experimenta efectos tóxicos. Para algunos fármacos, esto significa que el límite superior del intervalo no debe ser más del doble del límite inferior. Por supuesto, tales cifras son variables y en algunos pacientes se obtienen más beneficios si se utiliza una concentración mayor que el intervalo terapéutico, mientras que otros padecen efectos secundarios con una concentración mucho menor (p. ej., digoxina).
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En lo que toca a un número escaso de fármacos, es posible medir con facilidad parte del efecto (p. ej., en la presión arterial o la glucemia) y ello puede servir para mejorar la dosis con un método de ensayo y error. Incluso en esta situación ideal surgen problemas cuantitativos, como la frecuencia con que debe cambiarse la dosificación, y el grado de esas modificaciones; los dilemas mencionados pueden superarse con el uso de reglas empíricas sencillas, basadas en los principios expuestos (p. ej., no cambiar la dosificación más de 50%, ni con una frecuencia que exceda de cada tres o cuatro semividas). Como otra posibilidad, algunos agentes tienen una relación débil entre dosis y toxicidad, y casi siempre se desea de ellos una eficacia máxima. En estos casos, dosis mucho mayores que las promedio necesarias aseguran la eficacia (si es posible) y prolongan la acción farmacológica. Dicho plan de “dosis máxima” se utiliza de manera clásica con las penicilinas.
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Sin embargo, en muchos fármacos es difícil medir los efectos del medicamento (o éste se administra con fines profilácticos), hay el peligro latente de toxicidad e ineficacia, o el índice terapéutico es muy estrecho. En tales circunstancias, es necesario ajustar con enorme cuidado las dosis, y éstas son limitadas por los efectos tóxicos más que por la eficacia. Sobre tal base, el objetivo terapéutico es conservar valores de estado de equilibrio del fármaco dentro del intervalo terapéutico. En lo que toca a casi todos los fármacos, no se conocen, ni es necesario identificar, las concentraciones reales que corresponden a estos límites deseados. Basta saber que la eficacia y los efectos tóxicos por lo común dependen de las concentraciones y la forma en que las dosis y la frecuencia de administración modifican el grado del efecto medicamentoso. Sin embargo, en un reducido número de fármacos existe una diferencia pequeña (dos a tres veces) entre las concentraciones que producen eficacia, y los efectos tóxicos (como en el caso de la digoxina, teofilina, lidocaína, aminoglucósidos, ciclosporina, tacrolimús, sirolimús, warfarina y anticonvulsivos), y para dichos fármacos se han definido límites de concentraciones plasmáticas que se acompañan de eficacia del tratamiento. En estos casos es razonable un plan de “nivel preelegido”, es decir, en que casi siempre se selecciona una concentración de estado de equilibrio elegida (meta) del medicamento (por lo común en el plasma) que se acompaña de eficacia y de efectos tóxicos mínimos, y se calcula una dosis que a juicio del operador logra dicho objetivo. Más tarde se miden las concentraciones del fármaco y se ajusta la dosificación si es necesario, para aproximarse en lo posible a la concentración deseada (véase más adelante en este capítulo).
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En la mayor parte de las situaciones clínicas los fármacos se administran en una serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenoso continuo para conservar una concentración de equilibrio vinculada con el intervalo terapéutico. De este modo, el objetivo fundamental es calcular la dosis adecuada de sostén. Para conservar la concentración deseada o de equilibrio, se ajusta el ritmo de administración de modo que la velocidad de ingreso sea igual a la de eliminación. Dicha relación se definió en las ecuaciones 2-2 y 2-16, y se expresa en este párrafo desde la perspectiva de la concentración deseada:
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Si el médico elige la concentración deseada del fármaco en plasma y conoce sus cifras de eliminación y disponibilidad en un paciente particular, podrá calcular la dosis y el intervalo entre una y otra.
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Ejemplo. Se va a administrar digoxina por vía oral para la dosis de sostén para “digitalizar” gradualmente a un paciente de 63 años de edad y 84 kg de peso con insuficiencia cardiaca congestiva. El objetivo es lograr una concentración plasmática de equilibrio de 0.7 a 0.9 ng/ml, con base en lo que se sabe sobre la acción de este fármaco en pacientes con insuficiencia cardiaca para mantener las concentraciones en el intervalo de 0.5 a 1 ng/ml (Bauman et al., 2006). Basados en el hecho de que la eliminación de creatinina del paciente (CLCr, creatinine clearance) es de 56 ml/min, la eliminación de digoxina se calcula tomando los datos del Apéndice II.
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Después se utiliza la ecuación 2-18 para calcular la frecuencia adecuada de dosificación, con base en que la biodisponibilidad oral de la digoxina es de 70% (F = 0.7).
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En la práctica, la frecuencia de administración se redondea a la dosis más cercana, es decir, 0.125 mg/24 h, con lo cual se obtiene una concentración plasmática de equilibrio de 0.78 ng/ml (0.75 × 125/120). La digoxina en un ejemplo bien identificado de un fármaco difícil de dosificar y que debe vigilarse con regularidad. Para las guías basadas en los cálculos del tipo aquí mostrado (Bauman et al., 2006), es claro que los tamaños de las tabletas es un factor limitante y que se necesitan tabletas de tamaño intermedio. Como en este grupo de pacientes es grande el coeficiente de variación, cuando se utiliza digoxina, es común que los pacientes que no se vigilan en forma regular necesiten hospitalización para ajustar el tratamiento. En la valoración del estado clínico del paciente (aparición de nuevos síntomas o incremento de manifestaciones como edema de tobillos, incapacidad para dormir en decúbito, disminución de la tolerancia al esfuerzo) es esencial la vigilancia domiciliaria o visitas regulares al médico a fin de evitar resultados indeseables.
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Intervalo entre dosis en caso de administración intermitente. En general, no son beneficiosas las grandes fluctuaciones en las concentraciones de un fármaco en el lapso que media entre la administración de una y otra dosis. Si la absorción y la distribución fuesen instantáneas, la fluctuación de dichas concentraciones entre una y otra administraciones dependería totalmente de la semivida de eliminación del fármaco. Si se elige un intervalo entre dosis (T) que sea igual a la semivida, la fluctuación total será del doble, lo cual suele ser una variación tolerable.
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Algunas consideraciones farmacodinámicas modifican tal situación. Cuando una sustancia es relativamente atóxica, de manera que el sujeto pueda tolerar con facilidad concentraciones que excedan muchas veces las necesarias con fines terapéuticos, se debe recurrir a una posología de dosis máxima, y el intervalo entre una y otra administraciones podrá ser mucho más largo que la semivida de eliminación (por comodidad). La semivida de la amoxicilina es casi de 2 h, pero una administración cada 2 h no es práctica. En cambio, a menudo se administra en dosis grandes cada 8 a 12 h. En caso de algunos medicamentos con intervalo terapéutico estrecho, quizá sea importante calcular las concentraciones máxima y mínima que surgirán con un intervalo particular entre dosis. La concentración mínima de estado de equilibrio (minimal steady-state concentration, Css,mín) podrá calcularse de modo razonable si se utiliza la ecuación 2-19:
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donde k es igual a 0.693 dividido entre la semivida plasmática de interés clínico, y T es el intervalo que media entre dosis. De hecho, el término exp(−kT) es la fracción de la última dosis (corregida en cuanto a biodisponibilidad) que permanece en el cuerpo al final de dicho intervalo.
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En el caso de fármacos que poseen una cinética multiexponencial y que se administran por vía oral, el cálculo de la concentración máxima de equilibrio, Css,máx, requiere el uso de un grupo complejo de constantes exponenciales de distribución y absorción. Si se omiten dichos términos para valorar la administración de múltiples dosis, el operador podrá calcular con facilidad una concentración máxima de equilibrio al omitir el término exp(−kT) en el numerador de la ecuación 2-19 (véase ecuación 2-20). Dado que se trata de una aproximación, la concentración máxima calculada mediante la ecuación 2-20 es mayor que la real.
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Ejemplo. En la persona con insuficiencia cardiaca congestiva del ejemplo anterior, se calculó que con una dosis de sostén de 0.125 mg de digoxina oral cada 24 h se lograría una concentración plasmática promedio de 0.78 ng/ml en el intervalo entre una dosis y otra. La digoxina tiene un índice terapéutico estrecho y los valores plasmáticos de ésta ≤1.0 ng/ml por lo común es eficaz y tiene toxicidad mínima. ¿Cuáles son las concentraciones plasmáticas máxima y mínima si se aplica el esquema anterior? Para la primera es necesario calcular el volumen de distribución de la digoxina con base en los datos farmacocinéticos disponibles (véase Apéndice II).
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Al combinar la cifra anterior con la de eliminación de digoxina, se obtiene un cálculo de la semivida de eliminación del fármaco en el paciente mencionado (ecuación 2-14).
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Por tanto, la constante de velocidad fraccionada es igual a 0.22 día−1 (0.693/3.1 días). Así es posible calcular las concentraciones plasmáticas mínima y máxima de digoxina según el intervalo de administración. Con un T = 1 día (es decir, 0.125 mg cada tercer día):
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Sobre la base mencionada, las concentraciones plasmáticas fluctuarían muy poco con respecto a la concentración de equilibrio de 0.78 ng/ml lo que se encuentra en el intervalo terapéutico recomendado de 0.5 a 1 ng/ml. En el ejemplo de este paciente, puede administrarse el doble de la dosis diaria cada tercer día (2 × 0.125 mg). La concentración promedio de equilibrio debe permanecer en 0.78 ng/ml mientras que la concentración máxima calculada sería de 0.98 ng/ml (en la ecuación 2-20; dosis = 0.25 mg y T = 2 días) y la concentración mínima sería de 0.62 ng/ml (en la ecuación 2-21; 0.98 × 0.64). Este resultado conservaría una concentración terapéutica y evitaría grandes variaciones entre las dosis pero no favorece el apego terapéutico. La dosificación debe ser compatible con la rutina del paciente y la dosificación cada tercer día es problemática en esta población de pacientes.
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La dosis de saturación inicial, o “dosis de carga”, es una dosis o una serie de ellas que puede administrarse al comienzo del tratamiento a fin de alcanzar pronto la concentración deseada. La magnitud adecuada de la dosis de saturación es:
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Una dosis de saturación puede ser deseable cuando el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio mediante la administración de un fármaco a un ritmo constante (cuatro semividas de eliminación) es prolongado, teniendo en cuenta la gravedad del cuadro que se busca tratar. Por ejemplo, la semivida de la lidocaína por lo común es de 1 a 2 h. Sin duda, las arritmias consecutivas a un infarto de miocardio ponen en riesgo la vida, y es imposible esperar las 4 a 8 h que se necesitan para alcanzar una concentración terapéutica de dicho medicamento mediante goteo intravenoso al ritmo que se requiere para conservar dicha concentración. Por consiguiente, la norma es aplicar una dosis de saturación de lidocaína en la unidad de atención coronaria.
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El uso de dosis de saturación también tiene desventajas importantes. En primer lugar, se corre el riesgo de exponer de improviso a una concentración tóxica a un sujeto en particular susceptible. Es más, si el fármaco que se pretende administrar tiene una semivida larga, se necesita un lapso también prolongado para que la concentración disminuya cuando la cifra alcanzada sea excesiva. Las dosis de saturación tienden a ser grandes, y a menudo el producto se administra por vía parenteral y con rapidez; esto puede ser en particular peligroso si surgen efectos tóxicos por efecto del fármaco en sitios que se hallan en equilibrio rápido con el plasma. Lo anterior ocurre porque la dosis inicial o de saturación calculada con base en Vss después de la distribución del fármaco al principio queda “limitada” dentro del volumen de distribución “central” inicial y más pequeño. Por consiguiente, suele ser recomendable dividir la dosis inicial o de saturación en fracciones menores que se administren en un lapso preestablecido. Como otra posibilidad, se proporciona la dosis inicial en goteo intravenoso continuo también en un lapso prefijado. En circunstancias óptimas, debe suministrarse de modo exponencial decreciente, para que exprese la acumulación concomitante de la dosis de sostén, y en la actualidad tal técnica se puede realizar por medio de bombas de goteo computadorizadas.
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Ejemplo. La administración de digitálicos (“digitalización”) al paciente descrito en párrafos anteriores es gradual si se aplica sólo una dosis de sostén (por al menos 12 días, con base en una semivida de 3.1 días). Puede obtenerse una reacción más rápida (si el médico lo juzga necesario; véase cap. 33) por medio de una estrategia de dosis inicial y la ecuación 2-22. En este caso se elige una Cp ideal de 0.9 ng/ml que se encuentra por debajo del máximo recomendado de 1.0 ng/ml.
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Para evitar la toxicidad, la dosis de saturación oral debe administrarse como una dosis inicial de 0.25 mg seguida de una dosis de 0.25 mg 6 a 8 h más tarde, con vigilancia cuidadosa del enfermo y la administración de una dosis final de 0.125 mg, 12 a 14 h más tarde.
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Individualización de la dosis
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Para establecer una pauta posológica racional es necesario conocer la F, CL, Vss y t1/2, además de tener cierta información sobre la velocidad de absorción y distribución del fármaco y los efectos potenciales de la enfermedad sobre estos parámetros. Los esquemas posológicos recomendados casi siempre están concebidos para un paciente “promedio”; en el Apéndice II se indican las cifras habituales de los parámetros más importantes y los ajustes necesarios para la enfermedad y otros factores. Sin embargo, este método de “todo en uno” omite las grandes variaciones interpersonales e impredecibles que suelen existir en estos parámetros farmacocinéticos. Para muchos fármacos, una desviación estándar en los valores de F, CL y Vss es de alrededor de 20, 50 y 30%, respectivamente. Esto significa que 95% del tiempo la Css que se logra será de 35 a 270% del ideal; éste es un intervalo inaceptablemente amplio para un fármaco con un índice terapéutico reducido. Por lo tanto, es muy importante individualizar el esquema posológico para cada paciente. Los principios farmacocinéticos antes descritos proporcionan la base para modificar el esquema posológico y obtener el grado deseado de eficacia con la menor cantidad de efectos adversos. En las situaciones en que es posible medir la concentración plasmática del fármaco y correlacionar el resultado con intervalo terapéutico, se obtiene más información para modificar la posología con base en la concentración sanguínea que se obtiene durante el tratamiento y se valora en la consulta farmacocinética que ofrecen en la actualidad numerosas instituciones. Esta medida resulta adecuada para varios fármacos con un índice terapéutico muy reducido (p. ej., glucósidos cardiacos, antiarrítmicos, anticonvulsivos, inmunodepresores, teofilina y warfarina).
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Vigilancia de las concentraciones terapéuticas
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La medición de las concentraciones de un fármaco (en estado de equilibrio) sirve principalmente para afinar el cálculo de CL/F en el paciente sujeto a tratamiento (con el uso de la ecuación 2-16, reordenada como se muestra):
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La nueva cifra de CL/F puede utilizarse en la ecuación 2-18 para ajustar la dosis de mantenimiento o sostén y alcanzar la concentración deseada.
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Es importante tener siempre presente algunos detalles prácticos y errores vinculados con la medición seriada de las concentraciones terapéuticas de un fármaco. El primero de ellos se relaciona con el momento de obtener muestras para la medición. Si se ha utilizado una dosis intermitente, habrá que elegir el momento exacto en el intervalo entre dosis. Se necesita diferenciar entre dos posibles usos de las concentraciones medidas de un fármaco para entender los resultados que pueden obtenerse. Las cifras de un fármaco, medidas en una muestra obtenida en cualquier momento durante el intervalo entre dosis, aportan información valiosa para la valoración de la toxicidad farmacológica; constituye un tipo de vigilancia de los fármacos terapéuticos. Sin embargo, debe destacarse que el procedimiento está plagado de dificultades, porque hay gran variación entre un enfermo y otro en cuanto a la sensibilidad al fármaco. Si se tiene duda respecto de la toxicidad, la concentración del fármaco será uno de tantos índices que servirán para interpretar la situación clínica.
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Los cambios en los efectos de los fármacos pueden retrasarse de los que surgen en la concentración plasmática, por la baja tasa de distribución o por factores farmacodinámicos. Por ejemplo, las concentraciones de digoxina casi siempre rebasan 2 ng/ml (una cifra potencialmente tóxica) poco después de una dosis oral; si bien estas concentraciones máximas no causan intoxicación, ocurren mucho antes de que se alcancen los efectos máximos. Por tal razón, las concentraciones de fármacos en muestras obtenidas poco después de administrarlos, no aportan información útil e incluso pueden causar desorientación.
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El objetivo de obtener las muestras durante un supuesto estado de equilibrio es modificar el cálculo de CL/F y, con ello, la selección de la posología. Las concentraciones poco después de la absorción no expresan la eliminación; dependen más bien de la tasa de absorción, volumen de distribución “central” (no el de estado de equilibrio) y la tasa de distribución, todas ellas características farmacocinéticas de muy poca importancia en la elección de dosis de sostén para programas a largo plazo. Cuando la medición tiene por objeto hacer ajustes en las dosis, la muestra debe obtenerse después de dar la dosis previa (como regla empírica, apenas antes de la siguiente dosis planificada, en que la concentración llega a su mínimo). Existe una excepción: algunos fármacos se eliminan casi por completo entre una y otra dosis, y actúan sólo en el lapso inicial del intervalo entre ellas. En tal caso, si hay duda de que se estén alcanzando o no concentraciones eficaces, es conveniente obtener una muestra poco después de aplicar una dosis. Por otra parte, un motivo de preocupación es que la poca eliminación, como en el caso de la insuficiencia renal, puede hacer que el fármaco se acumule, de modo que las concentraciones medidas poco antes de la dosis siguiente indiquen si ha ocurrido dicha acumulación, y los datos resultan mucho más útiles para ese fin que conocer la concentración máxima. En tales situaciones, se recomienda medir las concentraciones máxima y mínima. Estas dos cifras ofrecen un panorama más amplio sobre la conducta del fármaco en determinado paciente (en especial si se obtienen durante varios periodos posológicos) y corroboran mejor el modelo farmacocinético.
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Un segundo aspecto importante al momento de obtener la muestra es su relación con el comienzo del programa a base de dosis de sostén. Si se da una dosis constante, el estado de equilibrio se alcanza sólo después de que han transcurrido cuatro semividas. Cuando la muestra se obtiene demasiado pronto después de iniciar el plan, no expresa con precisión dicho estado ni la eliminación del fármaco. Sin embargo, en el caso de fármacos tóxicos, si se difiere la obtención de muestras hasta que exista con seguridad un estado de equilibrio, para entonces muy probablemente ya habrá ocurrido daño. En tales casos pueden seguirse algunas pautas sencillas. Si se lleva a cabo un control cuidadoso de las concentraciones, se obtendrá la primera muestra después de transcurridas dos semividas (según se haya calculado y previsto para el paciente), suponiendo que no se haya administrado dosis de saturación. Cuando la concentración excede 90% de la concentración media final esperada de estado de equilibrio, se debe dividir a la mitad la dosificación, obtener otra muestra después de transcurridas otras dos semividas (supuestas) y de nuevo disminuir a la mitad la dosificación si en la última muestra el fármaco rebasa la cifra deseada. Si la primera concentración no es demasiado alta, puede conservarse la dosificación inicial; aun cuando la concentración sea menor que la esperada, el médico por lo común espera que se alcance el estado de equilibrio después de otras dos semividas calculadas, luego de lo cual ajusta la dosis como se describió antes en este capítulo.
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Cuando la dosificación es intermitente, surge un tercer problema relacionado con el momento en que se obtuvieron las muestras para medir la concentración del fármaco. Si la muestra se obtuvo poco antes de la dosis siguiente, como se recomendó, la concentración será la mínima y no la media. Sin embargo, como se mencionó antes, es posible calcular la concentración media calculada por medio de la ecuación 2-16.
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Si el fármaco tiene cinética de primer orden, las concentraciones promedio, mínima y máxima en estado de equilibrio guardan relación lineal con la dosis y con la dosificación (véanse ecuaciones 2-16, 2-19 y 2-20). Por tanto, para ajustar la dosis puede utilizarse la razón o cociente entre las concentraciones medidas y las buscadas, congruente con la magnitud de las dosis disponibles:
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En el paciente del ejemplo descrito que recibía 0.125 mg de digoxina cada 24 h, por ejemplo, si se advertía que la concentración medida en estado de equilibrio era de 0.35 ng/ml y no el valor esperado de 0.7 ng/ml, una medida práctica y adecuada en cuanto al programa posológico hubiera sido aumentar la dosis diaria de 0.125 mg a 0.25 mg de digoxina por día.
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En la práctica, se cambiaría la dosis de tabletas de 0.125 mg a otras de 0.25 mg mediante una nueva prescripción.
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Apego terapéutico. Por último, el éxito terapéutico depende de que la persona cumpla fielmente el plan farmacológico, según lo haya prescrito el médico (“los fármacos no actúan si el sujeto no los recibe”). La falta de apego terapéutico suele ser la razón principal de ineficacia terapéutica, en particular en el tratamiento a largo plazo de la insuficiencia cardiaca, como en el ejemplo del paciente en el cual se inició la administración de digoxina y en el que la ausencia de tabletas de tamaño intermedio influyó en el régimen elaborado (el paciente finalmente necesitó un esquema de administración en días alternos o con dosis alternas). Además el tratamiento de enfermedades crónicas con antihipertensores, antirretrovirales y anticonvulsivos también constituye un problema de apego terapéutico. Cuando no se hacen intentos especiales de atender este problema, sólo 50% de los pacientes, en promedio, cumple con el plan recetado, de una forma razonablemente satisfactoria; en promedio 33% muestra observancia parcial y uno de cada seis enfermos, aproximadamente, no cumple en absoluto las órdenes recibidas (Devabhaktuni y Bangalore, 2009). Es más frecuente el problema de dosis omitidas que el de “dosis excesivas”. El número de fármacos al parecer no constituye un factor tan importante como el número de veces al día que la persona debe recordar las dosis (Ho et al., 2009). La disminución de la cantidad de veces en que debe administrarse un fármaco mejora el cumplimiento de un plan prescrito. De igual importancia es la necesidad de motivar a los pacientes y hacer que participen en su propio cuidado, y para ello utilizar estrategias diversas basadas en una mejor comunicación en cuanto a la naturaleza de la enfermedad y al plan terapéutico global (véase Apéndice I).