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INTRODUCCIÓN

Los transportadores son proteínas de membrana que existen en todos los organismos. Estas proteínas regulan la entrada de nutrientes esenciales e iones, así como la salida de los desechos celulares, las toxinas ambientales y otros productos xenobióticos. De acuerdo con su función crítica en la homeostasia celular, cerca de 2 000 genes del genoma humano (aproximadamente 7% del número total de los genes) codifican para transportadores o proteínas vinculadas a los transportadores de membrana. Las funciones de estos transportadores pueden ser facilitadoras (a favor de un gradiente de concentración, que no necesitan energía) o activas (que requieren energía).

Al estudiar el transporte de los fármacos, los farmacólogos por lo general se centran en los miembros de las dos superfamilias principales, ABC ([ATP binding cassette], casete de unión de trifosfato de adenosina) y SLC ([solute carrier] portador de solutos). La mayor parte de las proteínas ABC corresponde a transportadores activos primarios, que dependen de la hidrólisis del ATP para bombear en forma activa sus sustratos a través de la membrana. Existen 49 genes conocidos para las proteínas ABC, que se pueden agrupar en siete subclases o familias (de ABCA a ABCG) (Borst y Elferink, 2002). Uno de los transportadores mejor conocido en la superfamilia ABC es la glucoproteína P ([P-glycoprotein, P-gp], codificada por ABCB1, también llamada MDR1) y el regulador transmembrana de la fibrosis quística ([CFTR, cystic fibrosis transmembrane regulator], codificado por ABCC7). La superfamilia SLC comprende genes que codifican transportadores facilitados y transportadores activos secundarios acoplados a iones que residen en diversas membranas celulares. En el genoma humano se han identificado 48 familias de SLC con unos 315 transportadores (Hediger, 2004). Muchos transportadores funcionan como objetivos de los fármacos o bien intervienen en la absorción y distribución de las sustancias farmacológicas. Dos transportadores SLC muy conocidos son el de la serotonina y el de la dopamina (SERT [serotonin transporters] codificado por SLC6A4; [DAT, dopamine transporters] codificado por SLC6A3).

El análisis de la evidencia fisicoquímica sugiere que la participación de transportadores en el paso de fármacos a través de membranas biológicas puede ser más la regla que la excepción (Dobson y Kell, 2008). Las proteínas transportadoras de fármacos intervienen en procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos, y abarcan vías que participan en los efectos tanto terapéuticos como adversos (fig. 5-1).

Figura 5-1.

Participación de los transportadores de membrana en las rutas farmacocinéticas. Los transportadores de membrana (T) participan en las vías farmacocinéticas (absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos), con lo cual determinan la concentración sistémica de los fármacos. Esta concentración a menudo regula los efectos terapéuticos y secundarios.

TRANSPORTADORES DE MEMBRANA EN LAS RESPUESTAS FARMACOLÓGICAS TERAPÉUTICAS

Farmacocinética. Los transportadores que son importantes en la farmacocinética por ...

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