Skip to Main Content

INTRODUCCIÓN

La farmacogenética es el estudio de la base genética de las variaciones en las respuestas farmacológicas. En su sentido más amplio, la farmacogenética comprende a la farmacogenómica, que utiliza herramientas para buscar en el genoma completo los factores multigénicos que determinan la respuesta farmacológica. Hasta antes de los avances técnicos en la genómica de los últimos años, la farmacogenética procedía utilizando un método genético anterógrado, de fenotipo a genotipo. Los valores atípicos en la respuesta farmacológica se comparaban con individuos con una respuesta farmacológica “normal” para identificar la base farmacológica de la respuesta alterada. Mediante estudios en familias se demostró que en la respuesta había un componente hereditario, o se atribuyó dicho componente mediante estudios de reproducibilidad interindividual e intraindividual. Gracias al auge de la tecnología de la genómica, ahora es posible llevar a cabo un sistema genético inverso, de genotipo a fenotipo, donde los polimorfismos del genoma sirven como punto de partida para valorar si la variabilidad genómica se traduce en la variabilidad fenotípica.

Los individuos difieren entre ellos aproximadamente cada 300 a 1 000 nucleótidos, y se calcula que en el genoma existe un total de 10 millones de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, single nucleotide polymorphisms; sustituciones de un solo par de bases observadas a una frecuencia ≥1% en una población) y miles de variaciones en el número de copias en el genoma (International HapMap et al., 2007; Redon et al., 2006; Stranger et al., 2007). La tarea de los farmacogenetistas modernos es identificar cuáles de estas variantes o combinación de variantes tienen consecuencias funcionales para los efectos de los fármacos.

Contexto histórico. En los tiempos en que no existía la genómica, se suponía que la variación genética era relativamente rara y se habían demostrado rasgos hereditarios de la respuesta farmacológica en unos cuantos fármacos y vías (Eichelbaum y Gross, 1990; Evans y Relling, 2004; Johnson y Lima, 2003). Históricamente, los fenotipos poco frecuentes inducidos por fármacos servían como desencadenantes para investigar y documentar los fenotipos farmacogenéticos. En la primera mitad del siglo XX se descubrió que el bloqueo neuromuscular prolongado después de una dosis normal de succinilcolina, la neurotoxicidad posterior al tratamiento con isoniazida (Hughes et al., 1954) y la metahemoglobinemia en la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase) (Alving et al., 1956) tenían una base genética. En los decenios de 1970 y 1980 se vinculó la hidroxilación de la debrisoquina y sus efectos exagerados de hipotensión con una deficiencia autosómica recesiva de la isoenzima 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6) (Evans y Relling, 2004). Desde que se descubrió la base molecular del polimorfismo fenotípico en CYP2D6 (Gonzalez et al., 1988) se han identificado las bases moleculares de muchos otros rasgos farmacogenéticos monogénicos (Meyer y Zanger, 1997).

Importancia de la farmacogenética en la variabilidad de la respuesta farmacológica

La respuesta a los fármacos se considera un fenotipo genético como resultado del ambiente. ...

Pop-up div Successfully Displayed

This div only appears when the trigger link is hovered over. Otherwise it is hidden from view.