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Los antagonistas de receptor muscarínico comprenden: 1) los alcaloides naturales, atropina y escopolamina; 2) los derivados semisintéticos de estos alcaloides, que difieren principalmente de los compuestos originarios en sus características farmacocinéticas o su duración de acción, y 3) los derivados sintéticos, algunos de los cuales muestran selectividad para los subtipos de receptores muscarínicos. Entre estos últimos vale la pena de mencionar dos categorías, la homatropina y la tropicamida, que tienen una acción de duración más breve que la atropina y la metescopolamina, el ipratropio y el tiotropio, que son derivados de amonio cuaternarios y no cruzan la barrera hematoencefálica ni fácilmente cruzan las membranas. Los derivados sintéticos que poseen algún grado de selectividad por el receptor son pirenzepina, la cual muestra selectividad por los receptores M1, y darifenacina y solifenacina, que muestran selectividad para los receptores M3.
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Los antagonistas muscarínicos evitan los efectos de la acetilcolina al bloquear su unión a los receptores muscarínicos presentes en las células efectoras en las uniones neuroefectoras parasimpáticas (y colinérgicas simpáticas), en los ganglios periféricos y en el sistema nervioso central. En general, los antagonistas muscarínicos producen escaso bloqueo de los receptores nicotínicos. Sin embargo, los antagonistas derivados de amonio cuaternario por lo regular muestran un mayor grado de actividad de bloqueo nicotínico y por tanto tienen más posibilidades de interferir en la transmisión ganglionar o neuromuscular.
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Si bien muchos efectos de los antagonistas muscarínicos se pueden prever si se comprenden las respuestas fisiológicas mediadas por los receptores muscarínicos en las uniones neuroefectoras parasimpáticas (y colinérgicas simpáticas), a veces se observan respuestas paradójicas. Por ejemplo, en las terminaciones nerviosas parasimpáticas posganglionares están presentes receptores muscarínicos de diversos subtipos. Puesto que el bloqueo de los receptores presinápticos por lo general aumenta la liberación de neurotransmisor, los efectos presinápticos de los antagonistas muscarínicos pueden contrarrestar su bloqueo sobre el receptor postsináptico. El bloqueo de los receptores muscarínicos moduladores en los ganglios periféricos representa un mecanismo adicional para las respuestas paradójicas.
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Una consideración importante en la aplicación terapéutica de los antagonistas muscarínicos es que las funciones de diferentes órganos tienen una sensibilidad variable al bloqueo de receptor muscarínico (cuadro 9-2). Dosis pequeñas de atropina deprimen la secreción de las glándulas salivales y bronquiales y la transpiración. En el caso de dosis más altas, se presenta dilatación pupilar, se inhibe la acomodación del cristalino a la vista cercana y se bloquean los efectos vagales sobre el corazón de manera que se incrementa la frecuencia cardiaca. Las dosis más altas antagonizan el control parasimpático de la vejiga urinaria y el tubo digestivo, lo cual inhibe la micción y reduce el tono y la motilidad intestinal. Se necesitan dosis más altas para inhibir la motilidad gástrica y sobre todo la secreción. Por consiguiente, las dosis de atropina y la mayor parte de los antagonistas muscarínicos afines que deprimen la secreción gástrica suelen afectar casi siempre la secreción salival, la acomodación ocular, la micción y la motilidad del tubo digestivo. Esta jerarquía de sensibilidades relativas no es una consecuencia de las diferencias en la afinidad de la atropina por los receptores muscarínicos en estas zonas, pues la atropina carece de selectividad para los diferentes subtipos de receptor muscarínico. Los factores determinantes más plausibles son el grado en que las funciones de diversos órganos terminales son reguladas por el tono parasimpático, la “inactivación” de los receptores y de los mecanismos de señalización, la participación de neuronas y reflejos intramurales y la intervención de otros mecanismos reguladores.
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La mayor parte de los antagonistas muscarínicos clínicamente disponibles no son selectivos y sus acciones son un poco diferentes a las de la atropina, que es el prototipo del grupo. Ningún antagonista selectivo de subtipo de receptor, incluida la pirenzepina, es del todo selectivo (es decir, se puede utilizar para definir un solo subtipo de receptor en relación con todos los demás subtipos de receptores). De hecho, la eficacia clínica de algunos compuestos puede surgir a partir de un equilibrio de las acciones antagonistas sobre dos o más subtipos de receptor.
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Historia. Los antagonistas de receptor muscarínico naturales atropina y escopolamina son alcaloides de la belladona (Solanaceae). Los antiguos hindúes conocían los preparados de belladona y por mucho tiempo los han utilizado los médicos. Durante la época del imperio romano y en la Edad Media, el arbusto solanáceo letal a menudo se utilizaba para producir un envenenamiento misterioso y a menudo prolongado, lo que llevó a Linneo a llamarlo el arbusto Atropa belladona, en honor a Átropos, la más vieja de las tres diosas del destino, la que corta el hilo de la vida. El nombre belladona se deriva del supuesto empleo de este preparado por las mujeres italianas para dilatar sus pupilas; se sabe que las modelos de modas de nuestros días utilizan este mismo recurso para lograr un atractivo visual. La atropina (d,l-hiosciamina) también se encuentra en la Datura stramonium (o estramonio). La escopolamina (l-hioscina) se encuentra principalmente en Hyoscyamus niger (beleño). En la India, se quemaba la raíz y las hojas del estramonio y se inhalaba el humo para tratar el asma. Los colonizadores británicos observaban este ritual e introdujeron los alcaloides de la belladona en la medicina occidental a principios del decenio de 1800.
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El estudio exacto de las acciones de la belladona data del aislamiento de la atropina en su forma pura por Mein en 1831. Bezold y Bloebaum (1867) demostraron que la atropina bloqueaba los efectos cardiacos de la estimulación vagal, en tanto que Heidenhain (1872) descubrió que evitaba la secreción salival producida por la estimulación de la cuerda del tímpano. Se han preparado muchos análogos semisintéticos de los alcaloides de la belladona y un gran número de antagonistas de receptor muscarínico sintético, principalmente con el propósito de modificar la actividad del tubo digestivo o de la vejiga sin causar sequedad de la boca o dilatación pupilar.
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Características químicas. La atropina y la escopolamina son ésteres formados por la combinación de un ácido aromático, ácido trópico y bases orgánicas complejas, sea tropina (tropanol) o escopina. La escopina difiere de la atropina sólo por tener un puente de oxígeno entre los átomos de carbono designados como 6 y 7 (fig. 9-2). La homatropina es un compuesto semisintético producido por la combinación de la base tropina con el ácido mandélico. Los derivados de amonio cuaternario correspondientes, modificados mediante la adición de un segundo grupo metilo al nitrógeno, son nitratos de metilatropina, bromuro de metescopolamina y metilbromuro de homatropina. El ipratropio y el tiotropio también son análogos cuaternarios de la atropina esterificados con ácidos aromáticos sintéticos. Un compuesto similar, el bromuro de oxitropio, un derivado cuaternario de la escopolamina con un N-etil sustituido, se comercializa en Europa.
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Relaciones entre estructura y actividad. Un éster intacto de tropina y ácido trópico es indispensable para la acción antimuscarínica, pues ni el ácido libre ni el alcohol básico muestran actividad antimuscarínica importante. El grupo hidroxilo libre presente en la porción acilo del éster también es importante para la actividad. Cuando los derivados de amonio cuaternario de la atropina y la escopolamina se administran por vía parenteral, por lo regular son más potentes que sus compuestos progenitores para bloquear las actividades muscarínicas y ganglionares (nicotínicas). Cuando los derivados cuaternarios se administran por vía oral, se absorben de una manera deficiente y errática.
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Tanto el ácido trópico como el mandélico tienen un centro enantiomérico (C en rojo y en negrita en las fórmulas de la fig. 9-2). La escopolamina es l-hioscina y es mucho más activa que la d-hioscina. La atropina es una mezcla racémica producida durante la extracción y consta de d,l-hiosciamina, pero la actividad antimuscarínica se debe casi en su totalidad al isómero l natural. Los derivados sintéticos muestran una amplia gama de estructuras que reproducen espacialmente el ácido aromático y el nitrógeno de la atropina vinculado.
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Mecanismo de acción. La atropina y los compuestos afines compiten con la acetilcolina y otros agonistas muscarínicos por un sitio de fijación común en el receptor muscarínico. Puesto que el antagonismo que ejerce la atropina es competitivo, se puede soslayar si se incrementa lo suficiente la concentración de ACh en los receptores muscarínicos del órgano efector. Los antagonistas del receptor muscarínico inhiben las respuestas a la estimulación del nervio colinérgico posganglionar con menos eficacia que los que inhiben las respuestas a los ésteres de colina inyectados. La diferencia se explica por el hecho de que la liberación de ACh por las terminales nerviosas colinérgicas ocurre muy cerca de los receptores, lo cual da por resultado concentraciones muy altas del neurotransmisor en los receptores.
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Efectos farmacológicos de los antagonistas muscarínicos
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Los efectos farmacológicos de la atropina, el prototipo de antagonista muscarínico, proporcionan una buena base para la comprensión de las aplicaciones terapéuticas de los diversos antagonistas muscarínicos. Los efectos de otros antagonistas muscarínicos se mencionarán sólo cuando difieran notablemente de los de la atropina. Los principales efectos farmacológicos de las dosis crecientes de atropina, resumidos en el cuadro 9-2, ofrecen una guía general en torno a los problemas relacionados con la administración de esta clase de compuestos.
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Sistema cardiovascular
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Corazón. El principal efecto de la atropina sobre el corazón consiste en modificar la frecuencia cardiaca. Aunque la respuesta predominante es la taquicardia, la frecuencia cardiaca suele disminuir transitoriamente con las dosis clínicas promedio (0.4 a 0.6 mg; cuadro 9-2). La bradicardia es moderada (4-8 latidos por minuto menos) y no suele presentarse tras la inyección intravenosa rápida. No hay modificaciones concomitantes de la presión arterial o del gasto cardiaco. Este efecto inesperado se ha atribuido al bloqueo de los receptores muscarínicos M1 presinápticos presentes en las terminaciones nerviosas posganglionares parasimpáticas en el nodo sinoauricular que normalmente inhiben la liberación de acetilcolina (Wellstein y Pitschner, 1988).
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Las dosis más elevadas de atropina producen taquicardia progresiva al bloquear los receptores M2 en las células del marcapaso del nodo SA, antagonizando de esta manera el tono parasimpático (vagal) del corazón. La frecuencia cardiaca en reposo se incrementa en ~35 a 40 latidos por minuto en los varones jóvenes que reciben 2 mg de atropina por vía intramuscular. La frecuencia cardiaca máxima (p. ej., en respuesta al ejercicio) no se altera con la atropina. La influencia de la atropina es más notoria en adultos jóvenes sanos, en quien es considerable el tono vagal. Durante la lactancia y en la vejez, incluso las dosis altas de atropina pueden no acelerar el corazón. La atropina suele producir arritmias cardiacas, pero sin síntomas cardiovasculares importantes.
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La atropina puede abolir muchos tipos de bradicardia vagal refleja o asistolia, por ejemplo, la debida a la inhalación de vapores irritantes, la estimulación del seno carotídeo, la presión ejercida sobre los globos oculares, la estimulación peritoneal o la inyección de medio de contraste durante el cateterismo cardiaco. La atropina también evita o suprime bruscamente la bradicardia o la asistolia causada por los ésteres de colina, los inhibidores de la acetilcolinesterasa u otros fármacos parasimpaticomiméticos, así como el paro cardiaco por la estimulación eléctrica del vago.
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La eliminación del tono vagal cardiaco por la atropina también puede facilitar la conducción auriculoventricular (AV). La atropina acorta el periodo refractario funcional del nodo AV y puede incrementar la frecuencia ventricular en los pacientes que tienen fibrilación o aleteo auricular. En determinados casos de bloqueo AV de segundo grado (p. ej., bloqueo AV de Wenckebach), en los que la actividad vagal constituye un factor etiológico (como en el caso de la toxicidad por digital), la atropina puede atenuar el grado de bloqueo. En algunos pacientes con bloqueo AV completo, la frecuencia idioventricular puede acelerarse con la atropina; en otros se estabiliza. La atropina puede mejorar el estado clínico de los pacientes con infarto de la pared inferior o posterior del miocardio al aliviar la bradicardia sinusal o nodal grave o el bloqueo auriculoventricular.
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Circulación. La atropina en dosis clínicas contrarresta por completo la vasodilatación periférica y el descenso brusco de la presión arterial que producen los ésteres de colina. En cambio, cuando se administra sola, su efecto sobre los vasos sanguíneos y la presión arterial no es importante ni constante. Este resultado se debe a que la mayor parte de los lechos vasculares carecen de inervación colinérgica significativa. A dosis tóxicas y a veces a dosis terapéuticas, la atropina dilata los vasos sanguíneos cutáneos, sobre todo en la zona de congestión (rubor por la atropina). Esta puede ser una reacción compensadora que permita la irradiación del calor para compensar la elevación de la temperatura provocada por la atropina que puede acompañar a la inhibición de la transpiración.
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Aparato respiratorio. Aunque la atropina puede causar algo de broncodilatación y disminuir las secreciones traqueobronquiales en las personas normales al bloquear el tono parasimpático (vagal) en los pulmones, sus efectos sobre el sistema respiratorio son más importantes en los pacientes con enfermedades respiratorias. La atropina puede inhibir la broncoconstricción causada por la histamina, la bradicinina y los eicosanoides, lo cual supuestamente refleja la participación de la actividad parasimpática refleja (vagal) en la broncoconstricción desencadenada por fármacos. La posibilidad de bloqueo de los efectos broncoconstrictores indirectos de estos mediadores constituye la base del empleo de los antagonistas de receptor muscarínico, junto con los agonistas de receptor adrenérgico beta, en el tratamiento del asma (cap. 36). Los antagonistas muscarínicos también participan de manera importante en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (cap. 36).
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La atropina inhibe las secreciones de la nariz, la boca, la faringe y los bronquios y por tanto seca las mucosas de las vías respiratorias. Esta acción es muy notable cuando la secreción es excesiva y constituye la base del empleo de atropina y otros agonistas muscarínicos para evitar que los anestésicos por inhalación irritantes como el dietiléter incrementen la secreción bronquial. Si bien los anestésicos por inhalación más recientes son menos irritantes, también se utilizan antagonistas muscarínicos para disminuir la rinorrea que acompaña al resfriado común o a la rinitis alérgica y no alérgica. No obstante, la reducción de la secreción de moco y la depuración mucociliar pueden dar por resultado tapones de moco, un efecto secundario potencialmente adverso de los antagonistas muscarínicos en pacientes con enfermedades de las vías respiratorias.
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Ojos. Los antagonistas de receptor muscarínico bloquean las respuestas colinérgicas del esfínter pupilar del iris y el músculo ciliar que controla la curvatura del cristalino (cap. 64). Por consiguiente, dilatan la pupila (midriasis) y paralizan la acomodación (cicloplejía). La amplia dilatación pupilar da por resultado fotofobia. El cristalino queda fijo para la visión lejana, los objetos cercanos se ven borrosos y pueden aparentar menor tamaño. Se suprime la constricción pupilar normal en respuesta a la luz o tras la convergencia de los ojos. Estos efectos se pueden presentar después de la administración local o sistémica de los alcaloides.
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Sin embargo, las dosis sistémicas habituales de atropina (0.6 mg) tienen escaso efecto ocular, en contraste con las dosis similares de escopolamina que producen midriasis evidente y pérdida de la acomodación. La aplicación local de atropina produce efectos oculares de duración considerable; los reflejos de acomodación y pupilares pueden no restablecerse del todo durante siete a 12 días. Por consiguiente, se prefieren otros antagonistas de receptor muscarínico con duraciones de acción más breves como midriáticos en el ejercicio clínico oftalmológico (cap. 64). La pilocarpina y los ésteres de colina (p. ej., carbacol) en concentraciones suficientes pueden invertir los efectos oculares de la atropina.
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Los antagonistas de receptor muscarínico administrados por vía parenteral ejercen poco efecto sobre la tensión intraocular excepto en los pacientes predispuestos a glaucoma de ángulo cerrado, en quienes la presión a veces aumenta de forma peligrosa. El aumento de la presión ocurre cuando la cámara anterior es estrecha y el iris obstruye la salida del humor acuoso hacia las trabéculas. Los antagonistas muscarínicos pueden desencadenar un primer ataque en los casos no reconocidos de este trastorno relativamente infrecuente. En los pacientes con glaucoma de ángulo abierto, es inusual una elevación aguda de la presión. Los fármacos atropínicos por lo general se pueden utilizar de manera inocua en este último trastorno, sobre todo si el glaucoma se está tratando en forma apropiada.
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Tubo digestivo. El conocimiento de las acciones de los agonistas de receptor muscarínico sobre el estómago y el intestino dio origen al empleo de estos fármacos como antiespasmódicos para tratar los trastornos del tubo digestivo y la úlcera péptica. Si bien la atropina puede suprimir por completo los efectos de la acetilcolina (y otros fármacos parasimpaticomiméticos) sobre la motilidad y la secreción, inhibe sólo parcialmente las respuestas gastrointestinales a la estimulación vagal. Esta diferencia que es muy notoria en los efectos de la atropina sobre la motilidad intestinal se puede atribuir al hecho de que las fibras vagales preganglionares que inervan el tubo digestivo forman sinapsis no sólo con las fibras colinérgicas posganglionares, sino también con una red de neuronas intramurales no colinérgicas. Estas neuronas que constituyen los plexos del sistema nervioso entérico utilizan múltiples neurotransmisores o neuromoduladores como serotonina (5-HT), dopamina y péptidos, cuyos efectos no son bloqueados por la atropina. Otra explicación de que la atropina inhiba sólo parcialmente las respuestas gastrointestinales a la actividad vagal, es que la estimulación de la secreción de gastrina está mediada por el péptido liberador de gastrina (GRP, gastrin-releasing peptide), no la acetilcolina. La célula parietal secreta ácido en respuesta a un mínimo de tres agonistas: gastrina, histamina y acetilcolina; asimismo, la estimulación de los receptores muscarínicos sobre las células enterocromafines producirá la liberación de histamina. La atropina inhibe el componente de la secreción de ácido que se debe a la estimulación muscarínica de las células enterocromafines (secretoras de histamina) y las células parietales (secretoras de ácido).
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Secreciones. La secreción salival es muy sensible a la inhibición por los antagonistas de receptores muscarínicos, los cuales pueden abolir por completo la secreción líquida abundante provocada por la estimulación parasimpática. La boca se reseca y se dificulta la deglución y el hablar. La secreción gástrica durante la fase cefálica y de ayuno también se reduce notablemente con los antagonistas de receptor muscarínico. En cambio, sólo ocurre una inhibición parcial de la fase intestinal de la secreción gástrica. La concentración de ácido no necesariamente se reduce a causa de la secreción de HCO3− y se bloquea la de H+. Las células gástricas que secretan mucina y enzimas proteolíticas están sujetas a una influencia vagal más directa que las células secretoras de ácido y la atropina disminuye su función secretora. Aunque los antagonistas muscarínicos pueden reducir la secreción gástrica, la dosis necesaria también modifica la secreción salival, la acomodación ocular, la micción y la motilidad del tubo digestivo (cuadro 9-2). Por consiguiente, los antagonistas del receptor H2 a la histamina y, en tiempos más recientes, los inhibidores de la bomba de protones, han reemplazado a los antagonistas muscarínicos como inhibidores de la secreción de ácido (cap. 45).
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En contraste con la mayor parte de los antagonistas de receptores muscarínicos, la pirenzepina, que muestra cierta selectividad por los receptores M1, inhibe la secreción de ácido gástrico, a dosis que tienen escaso efecto sobre la salivación o la frecuencia cardiaca. Puesto que los receptores muscarínicos en las células parietales son sobre todo receptores M3 y no parecen tener una gran afinidad por la pirenzepina, se ha postulado que el receptor que interviene en las alteraciones de la secreción de ácido gástrico se localiza en los ganglios intramurales (Eglen et al., 1996). El bloqueo de los receptores muscarínicos ganglionares (más que los de la unión neuroefectora) puede ser la base de la propiedad de la pirenzepina de inhibir la relajación del esfínter esofágico inferior. Aquí la fisiología y la farmacología son complejas: supuestamente la pirenzepina inhibe la secreción de ácido estimulada por el carbacol en los ratones con bloqueo génico que carecen de receptores M1 (Aihara et al., 2005).
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Motilidad. Los nervios parasimpáticos aumentan tanto el tono como la motilidad y relajan los esfínteres, favoreciendo de esta manera la expulsión del contenido del tubo digestivo. Tanto en las personas normales como en los pacientes con enfermedades del tubo digestivo, los antagonistas muscarínicos producen efectos inhibidores prolongados sobre la actividad motora del estómago, el duodeno, el yeyuno, el íleon y el colon, que se caracterizan por una reducción del tono y la amplitud y la frecuencia de las contracciones peristálticas. Se necesitan dosis relativamente altas para producir tal inhibición. Es probable que esto sea explicable por la capacidad del sistema nervioso entérico para regular la motilidad independientemente del control parasimpático; los nervios parasimpáticos sólo sirven para modular los efectos del sistema nervioso entérico (cap. 8).
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Vías urinarias. Los antagonistas muscarínicos reducen el tono normal y la amplitud de las contracciones del uréter y la vejiga y a menudo eliminan la intensificación del tono uretral provocada por el fármaco. Sin embargo, esta inhibición no se puede lograr cuando no hay una inhibición de la salivación y el lagrimeo y visión borrosa (cuadro 9-2).
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Vías biliares. La atropina ejerce una acción antiespasmódica leve sobre la vesícula biliar y los conductos biliares en el ser humano. Sin embargo, este efecto no suele ser suficiente para superar o evitar el espasmo intenso y el incremento de la presión en los conductos biliares que producen los opiáceos. Los nitratos (cap. 27) son más eficaces que la atropina en este sentido.
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Glándulas sudoríparas y temperatura. Pequeñas dosis de atropina inhiben la actividad de las glándulas sudoríparas inervadas por las fibras colinérgicas simpáticas y la piel se calienta y se reseca. La sudación puede deprimirse lo suficiente para elevar la temperatura corporal, pero sólo de manera ostensible después de grandes dosis o a temperaturas ambientales elevadas.
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Sistema nervioso central. La atropina tiene efectos mínimos sobre el sistema nervioso central en dosis terapéuticas, aunque puede producir una leve estimulación de los centros medulares parasimpáticos. En casos de dosis tóxicas de la atropina, la excitación central se vuelve más notoria, lo cual desencadena inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones o delirio (véase adelante en este capítulo la descripción de la intoxicación por atropina). A dosis todavía mayores, la estimulación se acompaña de depresión, lo cual desencadena colapso circulatorio e insuficiencia respiratoria tras un periodo de parálisis y coma.
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En contraste con la atropina, la escopolamina tiene efectos centrales destacados en dosis terapéuticas bajas; por tanto, se prefiere la atropina a la escopolamina para muchos fines. La base de esta diferencia probablemente sea la mayor penetración de la escopolamina a través de la barrera hematoencefálica. La escopolamina a dosis terapéuticas en condiciones normales produce específicamente depresión del sistema nervioso central que se manifiesta por somnolencia, amnesia, fatiga y sueño sin ensoñaciones, con una reducción del sueño de movimientos oculares rápidos (REM, rapid eye movement). También produce euforia y, por tanto, puede ser objeto de abuso. Los efectos depresivos y amnésicos anteriormente se buscaban cuando se utilizaba la escopolamina como un complemento de anestésicos o para medicación preanestésica. Sin embargo, en caso de dolor intenso, las mismas dosis de escopolamina a veces producen excitación, inquietud, alucinaciones o delirio. Estos efectos de excitación son parecidos a los de las dosis tóxicas de la atropina. La escopolamina también es eficaz para evitar la cinetosis, tal vez mediante el bloqueo de las vías neurales que van del aparato vestibular en el oído interno al centro emético en el tallo encefálico.
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Durante mucho tiempo se han utilizado los antagonistas de receptor muscarínico para tratar la enfermedad de Parkinson. Estos fármacos son complementos eficaces al tratamiento con levodopa (cap. 22). Los antagonistas del receptor muscarínico también se utilizan para tratar los síntomas extrapiramidales que suelen presentarse como efectos secundarios de la farmacoterapia con los antipsicóticos usuales (cap. 16). Algunos antipsicóticos son antagonistas de receptor muscarínico relativamente potentes (Richelson, 1999; Roth et al., 2004) y, tal vez por ello, producen menos efectos secundarios extrapiramidales.
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Ipratropio y tiotropio
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Los compuestos de amonio cuaternario ipratropio y tiotropio se utilizan exclusivamente por sus efectos sobre el sistema respiratorio. Cuando se inhalan su acción se limita casi por completo a la boca y las vías respiratorias. La sequedad de la boca es el único efecto secundario comunicado con frecuencia, ya que es muy escasa la absorción de estos fármacos en el pulmón y en el tubo digestivo. Se considera que el grado de broncodilatación que producen estos fármacos refleja el grado del tono parasimpático basal, reforzado por la activación refleja de las vías colinérgicas que desencadenan diversos estímulos. En personas normales, la inhalación de los fármacos puede conferir una protección prácticamente completa contra la broncoconstricción producida por la inhalación subsiguiente de irritantes como el dióxido de sulfuro, el ozono o el humo de los cigarrillos. Sin embargo, los pacientes con asma atópica o los que tienen una hiperreactividad bronquial demostrable están menos protegidos. Si bien estos fármacos producen una reducción notable de la sensibilidad a la metacolina en los asmáticos, se obtiene una inhibición más moderada de las respuestas a la que se produce con histamina, bradicinina o PGF2α y se consigue una escasa protección contra la broncoconstricción que produce la 5-HT o los leucotrienos. Una propiedad terapéuticamente importante del ipratropio y del tiotropio es su efecto inhibidor mínimo sobre el aclaramiento mucociliar en comparación con la atropina. De ahí que la selección de estos fármacos para uso en los pacientes con enfermedades de las vías respiratorias minimiza la acumulación creciente de las secreciones en las vías respiratorias bajas que se presenta con la atropina.
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El ipratropio al parecer bloquea todos los subtipos de receptores muscarínicos y por consiguiente también antagoniza la inhibición de la liberación de acetilcolina por los receptores M2 presinápticos en las terminaciones nerviosas posganglionares parasimpáticas presentes en el pulmón; el incremento resultante de la liberación de acetilcolina puede contrarrestar su bloqueo de la broncoconstricción mediada por el receptor M3. Por el contrario, el tiotropio muestra alguna selectividad por los receptores M1 y M3; su menor afinidad por los receptores M2 minimiza su efecto presináptico y disminuye la liberación de acetilcolina (Barnes, 2004; Disse et al., 1999).
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Absorción, distribución y eliminación. Los alcaloides de la belladona y los derivados sintéticos y semisintéticos terciarios se absorben con rapidez en el tubo digestivo. También entran en la circulación cuando se aplican localmente en las superficies mucosas del cuerpo. La absorción a través de la piel intacta es escasa, aunque algunos fármacos se absorben de manera eficiente en la región posauricular (p. ej., la escopolamina, lo que hace posible su administración mediante un parche transdérmico). La absorción sistémica de los antagonistas de receptor muscarínico cuaternarios inhalados o ingeridos es escasa. Los derivados de amonio cuaternario de los alcaloides de la belladona también penetran a través de la conjuntiva ocular con menos facilidad y los efectos centrales no se presentan debido a que los compuestos cuaternarios no cruzan la barrera hematoencefálica. La atropina tiene una t½ de ~4 h; el metabolismo hepático contribuye a la eliminación de casi la mitad de una dosis; la restante es excretada sin modificaciones en la orina.
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El ipratropio se administra en aerosol o en solución para inhalación, en tanto que el tiotropio se administra como un polvo seco. Al igual que con la mayor parte de los fármacos administrados por inhalación, casi 90% de la dosis se deglute. La mayor parte del fármaco deglutido aparece en las heces. Tras la inhalación suelen presentarse respuestas máximas al cabo de 30 a 90 min y el tiotropio es el que tiene un inicio de acción más lento. Los efectos del ipratropio persisten por 4 a 6 h, en tanto que los efectos del tiotropio persisten por 24 h de manera que el fármaco se puede administrar una vez al día (Barnes y Hansel, 2004).
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Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de receptor muscarínico
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Se han utilizado los antagonistas del receptor muscarínico en el tratamiento de una amplia gama de trastornos clínicos, sobre todo para inhibir los efectos de la actividad parasimpática en el sistema respiratorio, las vías urinarias, el tubo digestivo, los ojos y el corazón. Sus efectos sobre el sistema nervioso central han dado lugar a su empleo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidales de los fármacos antipsicóticos y la prevención de la cinetosis. La principal limitación del empleo de los compuestos no selectivos suele ser la imposibilidad de obtener las respuestas terapéuticas favorables sin efectos secundarios concomitantes. Si bien estos últimos no son graves, a veces son tan molestos que reducen el cumplimiento terapéutico del paciente, sobre todo cuando se administran a largo plazo. Hasta ahora se ha logrado la selectividad principalmente mediante la administración local, por ejemplo, por inhalación pulmonar o instilación ocular, ya que pocos antagonistas muscarínicos disponibles muestran selectividad absoluta. El desarrollo de moduladores alostéricos que reconocen lugares específicos de subtipos de receptores se considera en la actualidad un enfoque importante para producir fármacos selectivos que se utilicen en el tratamiento de trastornos clínicos específicos (Conn et al., 2009b).
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Aparato respiratorio. El ipratropio y el tiotropio son fármacos importantes en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; son menos eficaces en la mayoría de los pacientes asmáticos (Barnes, 2004; Barnes y Hansel, 2004; Gross, 2004). Estos agonistas se suelen utilizar con agonistas de receptor adrenérgico β2 de acción prolongada, aunque hay escasos datos indicativos de una verdadera sinergia. El ipratropio se administra cuatro veces al día a través de un inhalador calibrado o un nebulizador; el tiotropio en polvo se administra una vez al día a través de un inhalador. En el capítulo 36 se describen con más detalle las aplicaciones terapéuticas del ipratropio y el tiotropio.
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El ipratropio también está autorizado por la FDA para su uso en inhaladores nasales en el tratamiento de la rinorrea por resfriado común o por rinitis perenne alérgica o no alérgica. Si bien la capacidad de los antagonistas muscarínicos para reducir las secreciones nasofaríngeas puede brindar cierto alivio sintomático, tal tratamiento no afecta a la evolución natural del trastorno. Es probable que la contribución de los antihistamínicos de primera generación que se utilizan en los medicamentos de venta sin prescripción médica para tratar el resfriado se deba principalmente a sus propiedades antimuscarínicas, excepto en trastornos con un mecanismo fisiopatológico alérgico (cap. 32). El resfriado común sin complicaciones por lo general dura dos semanas si se trata y 14 días si no se trata; sin embargo, los medicamentos para el resfriado común mitigan algunos de los síntomas.
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Aparato genitourinario. La hiperactividad de la vejiga urinaria se puede tratar satisfactoriamente con antagonistas del receptor muscarínico. Estos fármacos reducen la presión intravesical, incrementan la capacidad y disminuyen la frecuencia de las contracciones al antagonizar el control parasimpático de la vejiga; también pueden alterar la sensación vesical durante el llenado (Chapple et al., 2005). Se pueden utilizar los antagonistas muscarínicos para tratar la enuresis en los niños, sobre todo cuando el objetivo es un incremento progresivo de la capacidad vesical, y también para reducir la polaquiuria e incrementar la capacidad de la vejiga en la paraplejía espástica (Chapple, 2000; Goessl et al., 2000).
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Los antagonistas del receptor muscarínico que se utilizan para tratar la vejiga hiperactiva son oxibutinina, tolterodina, cloruro de trospio, darifenacina, solifenacina y fesoterodina; en el cuadro 9-3 se resumen los preparados farmacéuticos disponibles y sus dosis. Si bien algunos estudios comparativos han demostrado pequeñas pero importantes diferencias en la eficacia de estos fármacos (Chapple et al., 2005), no se sabe si estas diferencias en la eficacia tienen importancia clínica. Las reacciones adversas más importantes son consecuencia del bloqueo del receptor muscarínico y consisten en xerostomía, visión borrosa y efectos secundarios gastrointestinales como estreñimiento y dispepsia. Los efectos antimuscarínicos relacionados con el sistema nervioso central, que consisten en somnolencia, mareo y confusión, son muy problemáticos cuando se presentan en los pacientes ancianos. Los efectos sobre el sistema nervioso central al parecer son menos frecuentes con el trospio, una amina cuaternaria y con la darifenacina y la solifenacina; estos últimos fármacos son relativamente selectivos para los receptores M3 y por tanto tienen efectos mínimos sobre los receptores M1 en el sistema nervioso central, lo cual al parecer tiene una función importante en la memoria y la cognición (Kay et al., 2006). Los efectos adversos pueden limitar la tolerabilidad de estos fármacos con el uso continuado y disminuye la aceptación por el paciente. La xerostomía es la causa más frecuente de suspensión del fármaco.
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La oxibutinina, el más antiguo de los antimuscarínicos utilizados en la actualidad para tratar los trastornos que cursan con hiperactividad vesical, conlleva una alta frecuencia de efectos secundarios antimuscarínicos, sobre todo xerostomía. Para tratar de aumentar la aceptación por el paciente, la oxibutinina se comercializa en un sistema transdérmico que se acompaña de una menor frecuencia de efectos secundarios que las formulaciones orales de liberación inmediata o prolongada; una formulación de oxibutinina en gel tópico también al parecer ofrece efectos secundarios más favorables; debido al metabolismo considerable de la oxibutinina oral por la isoenzima CYP3A4 entérica y hepática, se utilizan dosis más altas en la administración oral que en la transdérmica; puede ser necesario reducir la dosis en los pacientes que toman fármacos que inhiben la enzima CYP3A4.
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La tolterodina muestra selectividad por la vejiga urinaria en modelos animales y en estudios clínicos, lo que da por resultado una mayor aceptación por el paciente. Sin embargo, los estudios en receptores aislados no revelan una selectividad específica de subtipo (Abrams et al., 1998, 1999; Chapple, 2000).
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La inhibición de un complemento específico de receptores en la vejiga puede originar una sinergia y una eficacia clínica. La tolterodina es metabolizada por la isoenzima CYP2D6 para formar 5-hidroximetiltolterodina. Puesto que este metabolito posee una actividad similar al fármaco original, las variaciones de las concentraciones de la isoenzima CYP2D6 no modifican la actividad antimuscarínica neta ni la duración de la acción del fármaco. Sin embargo, en los pacientes que no metabolizan bien la tolterodina a través de esta enzima, la vía de la CYP3A4 asume importancia en la eliminación de la tolterodina. Puesto que es difícil evaluar cuáles pacientes serán metabolizadores lentos, a veces es necesario reducir las dosis de tolterodina en los pacientes que toman los fármacos que inhiben a la CYP3A4 (por lo regular se necesitan ajustes de las dosis en quienes toman los fármacos que inhiben la CYP2D6). Los pacientes con alteraciones renales o hepáticas importantes también han de recibir dosis más bajas del fármaco. La fesoterodina es un profármaco nuevo que rápidamente es hidrolizado para formar el metabolito activo de la tolterodina.
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El trospio, una amina cuaternaria, tiene la misma eficacia que la oxibutinina y mejor tolerabilidad. El trospio es el único antimuscarínico que se utiliza para tratar la vejiga hiperactiva y que es eliminado principalmente por los riñones; 60% de la dosis de trospio que se absorbe se excreta sin modificaciones en la orina y se necesitan ajustes de la dosis en pacientes con disfunción renal.
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La solifenacina es relativamente selectiva para los receptores muscarínicos del subtipo M3 y tiene un cociente de eficacia: efectos secundarios favorables (Chapple et al., 2004). La solfenacina es metabolizada en grado importante por la CYP3A4; por consiguiente, los pacientes que toman fármacos que inhiben a la CYP3A4 deben recibir dosis más bajas.
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Al igual que la solifenacina, la darifenacina es relativamente selectiva para los receptores de M3. Es metabolizada por la CYP2D6 y la CYP3A4; al igual que con la tolterodina, esta última vía se vuelve más importante en los pacientes que no metabolizan bien el fármaco mediante la isoenzima CYP2D6. Puede ser necesario reducir las dosis de darifenacina en los pacientes que reciben fármacos que inhiben cualquiera de estas isoenzimas del sistema CYP.
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El clorhidrato de flavoxato es un fármaco con acciones espasmolíticas directas sobre el músculo liso, sobre todo en las vías urinarias, que se utiliza para aliviar la disuria, la sensación de urgencia para orinar, la nicturia y otros síntomas urinarios que producen los trastornos genitourinarios (p. ej., cistitis, prostatitis, uretritis). El flavoxato también tiene efectos antihistamínicos, anestésicos locales, analgésicos y, en dosis altas, antimuscarínicos.
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Tubo digestivo. Los antagonistas del receptor muscarínico en un tiempo se utilizaron ampliamente para el tratamiento de la úlcera péptica. Si bien pueden reducir la motilidad gástrica y la secreción de ácido gástrico, las dosis antisecretoras producen efectos secundarios acentuados, como xerostomía, pérdida de la acomodación visual, fotofobia y dificultades para la micción (cuadro 9-2). En consecuencia, es insatisfactorio el apego del paciente al tratamiento prolongado de los síntomas de la enfermedad acidopéptica con estos fármacos.
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La pirenzepina es un fármaco tricíclico de estructura similar a la imipramina que tiene selectividad para los receptores M1 con respecto a los receptores M2 y M3 (Caulfield, 1993; Caulfield y Birdsall, 1998). Sin embargo, las afinidades de la pirenzepina por los receptores M1 y M4 son equivalentes, de manera que no posee una selectividad total por los receptores M1. La telenzepina, un análogo de la pirenzepina, tiene más potencia y una selectividad similar para los receptores muscarínicos M1. Los dos fármacos se utilizan para tratar la enfermedad acidopéptica en Europa, Japón y Canadá, pero no actualmente en Estados Unidos. Cuando se administra la pirenzepina a dosis terapéuticas, la frecuencia de xerostomía, visión borrosa y alteraciones muscarínicas centrales es relativamente baja. No se observan efectos centrales debido a la penetración escasa del fármaco en el sistema nervioso central.
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La mayor parte de los estudios indican que la pirenzepina (100 a 150 mg al día) logra más o menos la misma tasa de cicatrización de úlceras duodenales y gástricas que los antagonistas del receptor H2 cimetidina o ranitidina; también es eficaz para evitar la recidiva de las úlceras (Carmine y Brogden, 1985; Tryba y Cook, 1997). Los efectos secundarios obligan a suspender el fármaco en menos de 1% de los pacientes. Los estudios realizados en seres humanos han demostrado que la pirenzepina es más potente para inhibir la secreción de ácido gástrico producida por estímulos neutros que por los agonistas muscarínicos, lo que respalda la teoría de la ubicación postulada de los receptores M1 en las zonas ganglionares. No obstante, los antagonistas del receptor H2 y los inhibidores de la bomba de protones por lo general se consideran como los fármacos actuales de elección para reducir la secreción de ácido gástrico (cap. 45).
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Un gran número de trastornos que se sabe o supone conllevan un incremento del tono (espasticidad) o de la motilidad del tubo digestivo, se tratan con alcaloides de la belladona (p. ej., atropina, sulfato de hiosciamina y escopolamina) solos o combinados con sedantes (p. ej., fenobarbital) o ansiolíticos (p. ej., clordiazepóxido). Los alcaloides de la belladona y sus sustitutivos sintéticos reducen el tono y la motilidad cuando se administra en dosis máximamente toleradas, ya que podría esperarse que fuesen eficaces en trastornos que sólo conllevan una contracción excesiva del músculo liso, un aspecto que a menudo se pone en tela de juicio. Los antagonistas selectivos de M3 podrían lograr más selectividad pero es improbable que sean mejor tolerados, ya que los receptores de M3 también desempeñan un papel importante en el control de la salivación, la secreción y la contracción de los bronquios y la motilidad de la vejiga urinaria. El glucopirrolato es un antagonista muscarínico que tiene una estructura no relacionada con los alcaloides de la belladona, que también se utiliza para reducir el tono y la motilidad del tubo digestivo; puesto que es una amina cuaternaria, tiene menos posibilidades de producir efectos adversos sobre el SNC que la atropina, la escopolamina y otras aminas terciarias. En el capítulo 46 se describen compuestos alternativos para el tratamiento de la hipermotilidad del tubo digestivo y sus síntomas concomitantes.
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La diarrea relacionada con la irritación de los segmentos distales del intestino, como disenterías leves y diverticulitis, pueden responder a los fármacos atropínicos, un efecto que posiblemente conlleva acciones sobre el transporte de hierro y sobre la motilidad. Sin embargo, los trastornos más graves como la disentería por Salmonella, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, en el mejor de los casos tienen una escasa respuesta a los antagonistas muscarínicos. Los alcaloides de la belladona y los derivados sintéticos son muy eficaces para reducir la salivación excesiva, por ejemplo, la salivación provocada por fármacos y la que acompaña a la intoxicación por metales pesados y la enfermedad de Parkinson.
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El clorhidrato de diciclomina es un antagonista de receptor muscarínico débil que también tiene efectos espasmolíticos directos no específicos sobre el músculo liso del tubo digestivo. A veces se utiliza para tratar el síndrome de intestino irritable con predominio de la diarrea.
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Ojos. Se obtienen efectos circunscritos a los ojos con la administración tópica de antagonistas del receptor muscarínico para producir midriasis y cicloplejía. No es posible producir cicloplejía sin midriasis y se necesitan concentraciones más elevadas o la aplicación más prolongada de un determinado fármaco. A menudo es necesaria la midriasis para la exploración minuciosa de la retina y la papila óptica y en el tratamiento de la iridociclitis y la queratitis. Los midriáticos que contienen belladona pueden alternarse con mióticos para disolver o evitar la formación de adherencias entre el iris y el cristalino. A veces es necesaria la cicloplejía completa en el tratamiento de la iridociclitis y la coroiditis y para la medición exacta de los errores de refracción.
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El bromhidrato de homatropina es un derivado semisintético de la atropina (fig. 9-2), el clorhidrato de ciclopentolato y la tropicamida son fármacos que se utilizan en oftalmología. Se prefieren estos fármacos a la tropina o a la escopolamina de aplicación tópica debido a su duración de acción más breve. En el capítulo 64 se proporciona información adicional sobre las propiedades oftalmológicas y los preparados farmacéuticos de éstos y otros fármacos.
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Sistema cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de los antagonistas del receptor muscarínico tienen escasa utilidad clínica. Por lo general estos fármacos se utilizan sólo en las unidades de cuidados coronarios para intervenciones a corto plazo o en el contexto quirúrgico.
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La atropina se puede tomar en cuenta en el tratamiento inicial de los pacientes con infarto de miocardio agudo en quienes el tono vagal excesivo produce bradicardia sinusal o bloqueo del nódulo auriculoventricular. La bradicardia sinusal es la arritmia más frecuente que se observa durante el infarto de miocardio agudo de la pared inferior o posterior. La atropina puede evitar el agravamiento clínico adicional en caso de un tono vagal intenso o bloqueo auriculoventricular mediante el restablecimiento de una frecuencia cardiaca suficiente para mantener la estabilidad hemodinámica y eliminar el bloqueo del nodo auriculoventricular. La administración debe realizarse con cautela; las dosis que son demasiado bajas pueden causar una bradicardia paradójica (descrita antes), en tanto que las dosis excesivas producirán taquicardia que puede extender el infarto al incrementar la demanda de oxígeno.
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La atropina a veces es útil para reducir la bradicardia grave y el síncope que acompañan a un reflejo hiperactivo del seno carotídeo. Tiene escaso efecto sobre casi todos los ritmos ventriculares. En algunos pacientes, la atropina puede eliminar las extrasístoles ventriculares relacionadas con una frecuencia auricular muy baja. También puede reducir el grado de bloqueo auriculoventricular cuando el aumento del tono vagal es un factor importante en el defecto de conducción, por ejemplo, en pacientes con el bloqueo auriculoventricular de segundo grado que puede producir la digital. Los antagonistas selectivos del receptor M2 tendrían una utilidad potencial para bloquear la bradicardia mediada por la acetilcolina o el bloqueo auriculoventricular. Sin embargo, en la actualidad no se comercializa ninguno para aplicación clínica.
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Sistema nervioso central. Los alcaloides de la belladona fueron de los primeros fármacos que se utilizaron para evitar la cinetosis. La escopolamina es el fármaco profiláctico más eficaz para las exposiciones breves (4 a 6 h) a los movimientos intensos, y probablemente para las exposiciones hasta de varios días. Todos los compuestos que se utilizan para tratar la cinetosis se deben administrar en forma profiláctica; son mucho menos eficaces después que se han presentado náuseas y vómitos graves. Se ha demostrado que un preparado transdérmico de la escopolamina es muy eficaz cuando se utiliza en forma profiláctica para evitar la cinetosis. El fármaco, incorporado en un parche de múltiples capas, se aplica en la región mastoidea posauricular, una zona donde la absorción transdérmica del fármaco es muy eficiente y da por resultado la liberación de ~0.5 mg de escopolamina durante un lapso de 72 h.
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La xerostomía es frecuente, la somnolencia no es infrecuente y en algunos individuos se presenta una visión borrosa. La midriasis y la ciclopejía pueden presentarse por el transporte inadvertido del fármaco al ojo desde los dedos después de manipular el parche. Se han comunicado episodios psicóticos infrecuentes pero graves. Como se mencionó antes, ya no se recomienda el uso preoperatorio de la escopolamina para tranquilizar al paciente y producir amnesia. Cuando se administra a personas con dolor o ansiedad grave, la escopolamina puede provocar una crisis de conducta no controlada.
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Durante muchos años, los alcaloides de la belladona y después los derivados sintéticos fueron los únicos compuestos útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La levodopa en combinación con la carbidopa y los antagonistas de receptor de dopamina en la actualidad constituyen los fármacos más importantes para tratar la enfermedad de Parkinson, pero en algunos pacientes pueden necesitarse fármacos alternativos o concomitantes a los antagonistas del receptor muscarínico (cap. 22). Los antagonistas muscarínicos de acción central son eficaces para evitar los efectos secundarios extrapiramidales como las distonías o los síntomas de parkinsonismo en los pacientes tratados con antipsicóticos (cap. 16). Los antagonistas muscarínicos que se utilizan para la enfermedad de Parkinson y los síntomas extrapiramidales provocados por el fármaco son mesilato de benztropina, clorhidrato de trihexifenidilo y biperideno; todos son aminas terciarias que rápidamente acceden al sistema nervioso central.
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Los datos actuales derivados de estudios en los que se han utilizado ratones knockout del receptor muscarínico, fármacos selectivos de los diferentes subtipos y estudios clínicos de etapas iniciales señalan que el bloqueo selectivo de los subtipos de receptor muscarínico específicos en el SNC puede tener aplicaciones terapéuticas importantes. Por ejemplo, los antagonistas muscarínicos selectivos M1 y M4 pueden ser eficaces para tratar la enfermedad de Parkinson con menos efectos secundarios que los antagonistas muscarínicos no selectivos, aunque los antagonistas M1 selectivos son útiles para tratar la obesidad y las anomalías metabólicas concomitantes (Wess et al., 2007).
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Aplicaciones en anestesia. El empleo de anestésicos que son relativamente no irritantes de los bronquios prácticamente ha eliminado la necesidad del empleo profiláctico de antagonistas de receptor muscarínico. Se suele administrar atropina para bloquear las respuestas a los reflejos vagales provocados por la manipulación quirúrgica de los órganos viscerales. Se utiliza la atropina o el glicopirrolato con neostigmina para bloquear sus efectos parasimpaticomiméticos cuando este último fármaco se utiliza para neutralizar la relajación del músculo esquelético después de una intervención quirúrgica (cap. 11). A veces se han presentado arritmias cardiacas graves, lo cual tal vez se deba a la bradicardia inicial que produce la atropina en combinación con los efectos colinomiméticos de la neostigmina.
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Intoxicación por anticolinesterásicos. En el capítulo 10 se describe el empleo de la atropina en dosis altas para tratar la intoxicación por insecticidas organofosforados anticolinesterásicos. La atropina también se puede utilizar para antagonizar los efectos parasimpaticomiméticos de la piridostigmina u otros anticolinesterásicos que se administran para el tratamiento de la miastenia grave. No interfiere en los efectos salivales al nivel de la unión neuromuscular esquelética. Es muy útil en las primeras etapas del tratamiento, antes que sobrevenga la tolerancia a los efectos secundarios muscarínicos de los anticolinesterásicos.
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Otras aplicaciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos. El bromuro de metescopolamina es un derivado de amonio cuaternario de la escopolamina y por tanto carece de la acción central de esta última. Aunque se utilizaba antes para tratar la úlcera péptica, en la actualidad se utiliza sobre todo en determinados productos combinados para el alivio temporal de los síntomas de rinitis alérgica, sinusitis y resfriado común.
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El metilbromuro de homatropina, derivado metílico de la homatropina, tiene una actividad antimuscarínica menos potente que la atropina pero cuatro veces más potente que un bloqueante ganglionar. Anteriormente se utilizaba para tratar el síndrome de intestino irritable y la úlcera péptica pero en la actualidad se emplea principalmente con hidrocodona en una combinación antitusiva.
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Contraindicaciones y efectos adversos
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La mayor parte de las contraindicaciones, precauciones y efectos adversos son consecuencias previsibles del bloqueo del receptor muscarínico, a saber: xerostomía, estreñimiento, visión borrosa, dispepsia y alteraciones cognitivas. Son contraindicaciones importantes para el empleo de los antagonistas muscarínicos la obstrucción de las vías urinarias, la obstrucción del tubo digestivo y el glaucoma de ángulo cerrado no controlado (o la susceptibilidad a los ataques de éste). Los antagonistas del receptor muscarínico también están contraindicados (o se deben utilizar con extrema precaución) en los pacientes con hiperplasia prostática benigna. Estos efectos adversos y contraindicaciones por lo regular son menos preocupantes con los antagonistas muscarínicos que se administran por inhalación y se utilizan mediante aplicación tópica en oftalmología.
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Toxicología de los fármacos con propiedades antimuscarínicas
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La ingestión deliberada o accidental de los alcaloides naturales de la belladona es una causa importante de intoxicaciones. Muchos antagonistas del receptor H1 de la histamina, fenotiazinas y antidepresores tricíclicos también bloquean los receptores muscarínicos y en dosis suficientes producen síndromes que incluyen manifestaciones de intoxicación por atropina.
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Entre los antidepresivos tricíclicos, la protriptilina y la amitriptilina son los antagonistas de receptor muscarínico más potentes y tienen una afinidad por el receptor que es aproximadamente una décima parte de la referida para la atropina. Puesto que estos fármacos se administran en dosis terapéuticas bastante más elevadas que la dosis eficaz de atropina, a menudo se observan efectos clínicos antimuscarínicos (cap. 15). Además, la sobredosis con intenciones suicidas es un riesgo en la población que utiliza antidepresivos. Por fortuna, la mayor parte de los antidepresivos más recientes y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tienen propiedades anticolinérgicas más limitadas (Cusack et al., 1994).
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Al igual que los antidepresivos tricíclicos, muchos de los antipsicóticos más antiguos tienen efectos antimuscarínicos. Estos efectos muy posiblemente se observan con los fármacos menos potentes, p. ej., clorpromazina y tioridazina, que se deben administrar en dosis más altas. Los fármacos antipsicóticos más nuevos, clasificados como “atípicos” y que se caracterizan por su baja propensión a desencadenar efectos secundarios extrapiramidales, también incluyen fármacos que son potentes antagonistas del receptor muscarínico. La clozapina en concreto se une a los receptores muscarínicos cerebrales del ser humano con una gran afinidad (10 nM en comparación con 1 a 2 nM para la atropina), la olanzapina es un potente antagonista del receptor muscarínico (Richelson, 1999; Roth et al., 2004). Por consiguiente, la xerostomía es un efecto secundario importante de estos fármacos. Un efecto secundario paradójico de la clozapina es el incremento de la salivación y el babeo, posiblemente como resultado de las propiedades agonistas parciales de este fármaco (Richelson, 1999).
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Los lactantes y los niños pequeños son muy susceptibles a los efectos tóxicos de los antagonistas muscarínicos. De hecho, los casos de intoxicación en niños se han debido a la instilación conjuntival para la refracción oftálmica y otros efectos oculares. La absorción sistémica se presenta desde la mucosa nasal después que el fármaco ha atravesado el conducto nasolagrimal o desde el tubo digestivo si el fármaco es deglutido. En la bibliografía pediátrica se ha notificado con frecuencia la intoxicación por difenoxilato y atropina, que se utiliza para tratar la diarrea. Se ha observado que los preparados transdérmicos de la escopolamina que se utilizan para la cinetosis producen psicosis tóxicas, sobre todo en los niños y en los ancianos. La intoxicación grave puede presentarse en los niños que ingieren bayas o semillas que contienen alcaloides de la belladona. En la actualidad con cierta frecuencia se observa la intoxicación por la ingestión y por fumar estramonio.
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En el cuadro 9-2 se resumen las dosis orales de atropina que producen reacciones adversas o síntomas de sobredosis. Estos síntomas son resultados previsibles del bloqueo de la inervación parasimpática. En los casos de intoxicación atropínica declarada, el síndrome puede durar 48 h o más. Se puede utilizar la inyección intravenosa del compuesto anticolinesterásico fisostigmina para confirmar el diagnóstico. Si la fisostigmina no desencadena la salivación, la sudoración, la bradicardia y la hiperactividad intestinal que cabe esperar, es casi seguro que se trate de una intoxicación por atropina o un fármaco afín. La depresión y el colapso circulatorio son evidentes sólo en casos de intoxicación grave; disminuye la presión arterial, pueden sobrevenir convulsiones, se deprime la respiración y el paciente puede morir por insuficiencia respiratoria tras un periodo de parálisis y coma.
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Las medidas para limitar la absorción intestinal deben instaurarse sin demoras si la sustancia tóxica se ha administrado por vía oral. Para el tratamiento sintomático, la inyección intravenosa lenta de fisostigmina rápidamente suprime el delirio y el coma que producen las altas dosis de atropina, pero conlleva cierto riesgo de sobredosis en la intoxicación por atropina leve. Puesto que la fisostigmina se metaboliza con rapidez, el paciente puede recaer de nuevo en un estado de coma al cabo de 1 a 2 h y quizás sea necesario repetir las dosis (cap. 10). Si es intensa la excitación y no se dispone de un tratamiento más específico, una benzodiazepina es el fármaco más adecuado para la sedación y para el control de las convulsiones. No se deben utilizar fenotiazinas con actividad antimuscarínica, pues su acción antimuscarínica posiblemente intensifica la toxicidad. Es necesario el apoyo respiratorio y el control de la hipertermia. Son útiles las compresas heladas y las gasas de alcohol para reducir la fiebre, sobre todo en los niños.