Capítulo 9: Agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos

Los receptores de acetilcolina muscarínicos en el sistema nervioso periférico se encuentran principalmente en las células efectoras autónomas inervadas por los nervios parasimpáticos posganglionares. Los receptores muscarínicos también están en los ganglios autónomos y en algunas células (p. ej., células del endotelio vascular) que, paradójicamente, reciben una inervación colinérgica escasa o nula. En el sistema nervioso central (SNC), el hipocampo, la corteza y el tálamo tienen gran densidad de receptores muscarínicos.

La acetilcolina (ACh, acetilcholine), el neurotransmisor natural para estos receptores, prácticamente no tiene aplicaciones terapéuticas sistémicas debido a que sus acciones son difusas y su hidrólisis es rápida, la cual es catalizada por la acetilcolinesterasa (AChE, acetilcholinesterase) y la butirilcolinesterasa plasmática. Los agonistas muscarínicos imitan los efectos de la ACh en estos puntos. Estos agonistas suelen ser análogos de la ACh pero con acción prolongada o alcaloides naturales, algunos de los cuales estimulan receptores nicotínicos lo mismo que muscarínicos.

En el capítulo 8 se describen los mecanismos de acción de la acetilcolina endógena en las membranas postsinápticas de las células efectoras y neuronas que representan diferentes tipos de sinapsis colinérgica. Para recapitular, estas sinapsis se encuentran en: 1) lugares efectores autónomos inervados por nervios parasimpáticos posganglionares (o, en las glándulas sudoríparas, por nervios simpáticos posganglionares); 2) ganglios simpáticos y parasimpáticos y la médula suprarrenal, inervada por los nervios autónomos preganglionares; 3) placas terminales motoras en el músculo esquelético, inervadas por los nervios motores somáticos, y 4) algunas sinapsis en el SNC (Krnjevic, 2004), donde la acetilcolina puede tener acciones presinápticas o postsinápticas. Cuando se administra la acetilcolina por vía parenteral, puede tener acciones en todos estos lugares; sin embargo, dado que es un compuesto de amonio cuaternario, su penetración en el SNC es escasa y la cantidad de acetilcolina que llega a las zonas periféricas en el caso de un flujo sanguíneo bajo es limitada debido a la hidrólisis por la butirilcolinesterasa plasmática.

Las acciones de la acetilcolina y los fármacos afines en los sitios efectores autónomos se designan como muscarínicas, lo cual se basa en la observación de que el alcaloide muscarina tiene una acción selectiva en esos sitios y produce los mismos efectos cualitativos que la acetilcolina. Las acciones muscarínicas o parasimpaticomiméticas de los fármacos que se expondrán en este capítulo prácticamente son equivalentes a los efectos parasimpáticos de la acetilcolina enumerados en el cuadro 8-1. Los receptores muscarínicos están presentes en los ganglios autónomos y la médula suprarrenal pero su función principal es modular las acciones nicotínicas de la acetilcolina en estos lugares (cap. 11). En el sistema nervioso central los receptores muscarínicos tienen una amplia distribución y participan mediando muchas reacciones importantes. Las diferencias entre las acciones de la acetilcolina y otros agonistas muscarínicos en gran parte son cuantitativas y hay una selectividad limitada para un órgano u otro. Todas las acciones de la acetilcolina y sus análogos en los receptores muscarínicos pueden ser bloqueadas por la atropina.

Propiedades y subtipos de receptores muscarínicos

Los receptores muscarínicos se caracterizaron inicialmente por el análisis de las respuestas de células y órganos en la periferia y el sistema nervioso central. Por ejemplo, los efectos diferenciales de dos agonistas muscarínicos, el betanecol y el McN-A-343, sobre el tono del esfínter esofágico inferior llevaron a la designación inicial de los receptores muscarínicos como M₁ (ganglionares) y M₂ (célula efectora) (Goyal y Rattan, 1978). La clonación de los cDNA que codifican los receptores muscarínicos permitió identificar cinco productos génicos distintivos (Bonner et al., 1987), ahora designados como receptores muscarínicos M₁ a M₅ (cap. 8). Todos los receptores muscarínicos conocidos son receptores acoplados a la proteína G que a su vez se acoplan a diversas células efectoras (cap. 3). Aunque la selectividad no es absoluta, la estimulación de los receptores M₁, M₃ y M₅ produce hidrólisis de los polifosfoinositoles y movilización del Ca²⁺ intracelular como una consecuencia de la activación de la vía G_q-PLC (cap. 8), lo que da por resultado diversas respuestas mediadas por Ca²⁺. En cambio, los receptores muscarínicos M₂ y M₄ inhiben a la adenilatociclasa y regulan canales iónicos específicos a través de su acoplamiento con las proteínas G sensibles a la toxina pertussis G_i y G_o (cap. 3).

El punto de unión del neurotransmisor endógeno de acetilcolina, el punto ortostérico (Neubig et al., 2003), está muy conservado entre los subtipos de receptores muscarínicos (Hulme et al., 2003). Por analogía con la posición del retinal en el punto ortostérico de la estructura del receptor de rodopsina de mamífero (Palczewski et al., 2000), el punto de fijación ortostérico de la acetilcolina al parecer se sitúa hacia las regiones extracelulares de una hendidura formada por varias de las siete hélices transmembrana del receptor. Se piensa que el ácido aspártico presente en la porción N-terminal de la tercera hélice transmembrana en los cinco subtipos de receptor muscarínico forma un enlace iónico con el nitrógeno cuaternario catiónico en la acetilcolina y el nitrógeno terciario o cuaternario de los antagonistas (Caulfield y Birdsall, 1998; Wess, 1996).

Los cinco subtipos de receptor muscarínico tienen una distribución amplia tanto en el sistema nervioso central como en los tejidos periféricos; la mayor parte de las células expresan por lo menos dos subtipos (Abrams et al., 2006; Wess, 1996; Wess et al., 2007). La identificación de la función que desempeña un subtipo específico en la mediación de una respuesta muscarínica específica a la acetilcolina ha sido difícil debido a la falta de agonistas y antagonistas selectivos de los subtipos. En tiempos más recientes se han utilizado las técnicas de abordaje genético para esclarecer las funciones de cada subtipo (Wess et al., 2007). Estas técnicas han permitido crear ratones mutantes con alelos nulos para los genes de cada uno de los subtipos de receptor muscarínico (Gomeza et al., 1999; Hamilton et al., 1997; Matsui et al., 2000; Wess, 2004, Yamada et al., 2001a, 2001b). Todos estos ratones con supresión génica del receptor muscarínico son viables y fértiles. La alteración fenotípica mínima que acompaña a la deleción de un solo subtipo de receptor indica una redundancia funcional entre los subtipos de receptor en diversos tejidos. Por ejemplo, para la abolición de la broncoconstricción colinérgica, la salivación, la constricción pupilar y la contracción de la vejiga generalmente es necesaria la deleción de más de un solo subtipo de receptor. Esos estudios de ratones con supresión génica han permitido comprender mejor las funciones de los subtipos individuales de receptores muscarínicos (Wess et al., 2007; cuadro 8-3); muchos de los hallazgos son compatibles con los resultados obtenidos en la ubicación de los subtipos de receptor muscarínico presentes en los tejidos humanos (Abrams et al., 2006). Aunque existe un número muy importante de receptores, el receptor M₂ es el subtipo predominante en el control colinérgico del corazón, en tanto que el receptor M₃ es el subtipo que predomina en el control colinérgico del músculo liso, las glándulas secretoras y el ojo. El receptor M₁ tiene una función importante en la modulación de la transmisión colinérgica nicotínica en los ganglios.

Aunque se han identificado antagonistas que pueden distinguir entre los diversos subtipos de receptores muscarínicos, por lo general ha sido difícil crear agonistas y antagonistas selectivos dado que se conserva en alto grado el punto ortostérico en todos los subtipos (Conn et al., 2009b). Los receptores muscarínicos al parecer poseen puntos de unión alostéricos topográficamente diferentes y por lo menos uno está situado en las asas extracelulares y en los segmentos más externos de las diferentes hélices transmembranosas; estos puntos están menos conservados en los subtipos de receptores que el punto de unión ortostérico y por tanto ofrecen la posibilidad de dirigir más acciones a ellos que son selectivas de subtipo (Birdsall y Lazareno, 2005; May et al., 2007). Los ligandos que se unen a los puntos alostéricos se denominan moduladores alostéricos, porque pueden cambiar la configuración del receptor para modular la afinidad o la eficacia del ligando ortostérico. Se han logrado avances en el desarrollo de moduladores alostéricos positivos selectivos (PAM, positive allosteric modulators) como opciones importantes para los fármacos con selectividad para los subtipos de receptor muscarínico, sobre todo en el sistema nervioso central (Conn et al., 2009a, 2009b). Los moduladores alostéricos negativos (NAM, negative allosteric modulators) selectivos, que actúan en un punto alostérico reduciendo la reactividad del subtipo de receptor muscarínico específico para la acetilcolina, también pueden en un futuro convertirse en fármacos terapéuticos importantes. En los dos casos los moduladores no activan los receptores por sí mismos, pero pueden potenciar (en el caso de los PAM) o inhibir (en el caso de los NAM) la activación del receptor por la acetilcolina en subtipo(s) de receptor muscarínico específico(s). Asimismo, se han identificado agonistas alostéricos que parecen mediar la activación del receptor a través de un punto alostérico distintivo incluso cuando no hay un agonista ortostérico (Nawaratne et al., 2008). Otro mecanismo potencial para lograr la selectividad es a través del desarrollo de ligandos ortostéricos/alostéricos bitópicos híbridos, los cuales interaccionan con el punto ortostérico y con un punto alostérico, un mecanismo que, según se demostró recientemente, explica los efectos específicos del agonista selectivo de M₁ McN-A-343 (Valant et al., 2008).

Efectos farmacológicos de la acetilcolina

En el capítulo 8 se comentó la influencia de la acetilcolina y la inervación parasimpática en diversos órganos y tejidos; aquí se hará una descripción más detallada de los efectos de la acetilcolina como fondo para comprender la base fisiológica de las aplicaciones terapéuticas de agonistas y antagonistas de receptores muscarínicos.

Sistema cardiovascular. La acetilcolina tiene cuatro efectos principales sobre el sistema cardiovascular:

• Vasodilatación.

• Disminución de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico negativo).

• Disminución de la velocidad de conducción en el nodo auriculoventricular (AV) (efecto dromotrópico negativo).

• Disminución de la fuerza de la contracción cardiaca (efecto inotrópico negativo).

El último efecto tiene menos importancia en los ventrículos que en las aurículas. Algunas de las respuestas antes mencionadas pueden ser encubiertas por los barorreceptores y otros reflejos que amortiguan las respuestas directas a la acetilcolina.

Aunque la acetilcolina raras veces se administra por vía parenteral, sus acciones cardiacas son importantes debido a los efectos cardiacos de glucósidos cardiacos, antiarrítmicos y muchos otros fármacos se deben por lo menos en parte a cambios en la estimulación parasimpática (vagal) del corazón; además, la estimulación aferente de las vísceras durante las intervenciones quirúrgicas pueden incrementar en forma refleja la estimulación vagal del corazón.

La inyección intravenosa de una pequeña dosis de acetilcolina produce un descenso transitorio de la presión arterial debido a vasodilatación generalizada (mediada por el óxido nítrico [NO] endotelial vascular), lo cual suele acompañarse de taquicardia refleja. Se necesita una dosis bastante más alta para ver los efectos directos de la acetilcolina sobre el corazón, por ejemplo, el desencadenamiento de la bradicardia o el bloqueo de la conducción del nodo AV. La vasodilatación generalizada producida por la ACh administrada en forma exógena se debe a la estimulación de los receptores muscarínicos, sobre todo del subtipo M₃ (Khurana, et al., 2004; Lamping et al., 2004), situados en las células del endotelio vascular pese a la carencia evidente de inervación colinérgica. La ocupación de los receptores por el agonista activa la vía de G_q-PLC-IP₃, lo cual lleva a la activación dependiente de la Ca²⁺-calmodulina de la NO sintasa endotelial y la producción de NO (factor de relajación derivado del endotelio) (Moncada y Higgs, 1995), que se difunde hacia las células de músculo liso vascular adyacentes y produce su relajación (Furchgott, 1999; Ignarro et al., 1999) (caps. 3 y 8). Si se lesiona el endotelio, como ocurre en diversos estados fisiopatológicos, la ACh actúa predominantemente sobre los receptores M₃ situados en las células de músculo liso vascular y ocasiona vasoconstricción.

Aunque la acetilcolina endógena no desempeña un papel importante en la regulación fisiológica del tono vascular periférico, hay indicios de que los reflejos barorreceptor o quimiorreceptor o la estimulación directa del vago pueden desencadenar vasodilatación coronaria parasimpática mediada por la acetilcolina y la producción consecutiva de NO por el endotelio (Feigl, 1998). Sin embargo, ni el tono vasodilatador parasimpático ni el vasoconstrictor simpático tienen una participación importante en la regulación del flujo sanguíneo coronario en relación con los efectos de la tensión de oxígeno local, la activación de los conductos de K_ATP y los factores metabólicos autorreguladores como la adenosina (Berne y Levy, 2001).

La acetilcolina afecta directamente a la función cardiaca y también de manera indirecta a través de la inhibición de la estimulación adrenérgica del corazón. Los efectos cardiacos de la acetilcolina son mediados principalmente por los receptores muscarínicos M₂ (Stengel et al., 2000), que se acoplan a G_i/G_o. Los efectos directos consisten en un incremento de la corriente de K⁺ activada por ACh (I_K-ACh) debida a la activación de los conductos de K-ACh, una disminución de la corriente de Ca²⁺ de tipo L (I_Ca-L) debida a la inhibición de los conductos de Ca² de tipo L y una reducción de la corriente del marcapaso cardiaco (I_f) debida a la inhibición de los conductos de HCN (marcapaso) (DiFranceso y Tromba, 1987). Los efectos indirectos consisten en una disminución del AMP cíclico mediada por G_i, que se contrapone y contrarresta al incremento del AMP cíclico mediado por β₁ adrenérgicos/G_S, y a la inhibición de la liberación de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas. La inhibición de la liberación de noradrenalina está mediada por receptores M₂ y M₃ presinápticos, que son estimulados por la ACh liberada en las terminaciones nerviosas posganglionares parasimpáticas adyacentes (Trendelenburg et al., 2005). Asimismo, hay receptores M₂ presinápticos que inhiben la liberación de acetilcolina por las terminaciones nerviosas posganglionares parasimpáticas en el corazón humano (Oberhauser, 2001).

En el nodo SA, cada impulso cardiaco normal comienza con la despolarización espontánea de las células de marcapaso (cap. 29). A un nivel crítico (el potencial de umbral), esta despolarización inicia un potencial de acción. La acetilcolina lentifica la frecuencia cardiaca disminuyendo sobre todo la frecuencia de despolarización espontánea; por tanto, se retrasa el alcance del potencial umbral lo mismo que los fenómenos sucesivos del ciclo cardiaco. Hasta hace poco tiempo se aceptaba en general que los efectos adrenérgicos beta y colinérgicos muscarínicos sobre la frecuencia cardiaca se debían a la regulación de la corriente del marcapaso cardiaco (I_f). Los hallazgos inesperados a través de la deleción genética de HCN4 y la inhibición farmacológica de I_f han generado una teoría alternativa, aunque debatida, en torno a la función del marcapaso que haría las veces de un “reloj” de Ca²⁺ intracelular (Lakatta y DiFrancesco, 2009) y podría mediar los efectos de la acetilcolina sobre la frecuencia cardiaca (Lyashkov et al., 2009).

En las aurículas, la acetilcolina produce hiperpolarización y una disminución de la duración del potencial de acción al incrementar la I_K-ACh. La acetilcolina también inhibe la formación de AMP cíclico y la liberación de noradrenalina, reduciendo la contractilidad auricular. La frecuencia de la conducción del pulso no es afectada o se puede incrementar en respuesta a la acetilcolina; el incremento probablemente se debe a la activación de los conductos del Na⁺ adicionales en respuesta a la hiperpolarización provocada por la acetilcolina. En cambio, en el nodo AV (que tiene potenciales de acción dependientes de los conductos de Ca²; cap. 29), la acetilcolina ralentiza la conducción e incrementa el periodo refractario al inhibir la I_Ca-L: la disminución de la conducción AV es la causa de bloqueo cardiaco completo que se observa cuando se administran por vía parenteral grandes cantidades de agonistas colinérgicos. Con un incremento del tono parasimpático (vagal), como el producido por los glucósidos digitálicos, el aumento del periodo refractario del nodo AV contribuye a disminuir la frecuencia de transmisión de los impulsos auriculares anómalos a los ventrículos y por tanto disminuye la frecuencia ventricular durante el aleteo o la fibrilación auricular.

La inervación colinérgica (vagal) del sistema de His-Purkinje y el miocardio ventricular es escasa (Kent et al., 1974; Levy y Schwartz, 1994) y los efectos de la acetilcolina son más leves que los observados en las aurículas y en los tejidos ganglionares. En los ventrículos, la acetilcolina, sea liberada por la estimulación vagal o aplicada directamente, tiene un leve efecto inotrópico negativo; esta inhibición es muy evidente cuando hay una estimulación adrenérgica concomitante o un tono simpático subyacente (Brodde y Michel, 1999; Levy y Schwartz, 1994; Lewis et al., 2001). El automatismo de las fibras de Punkinje se suprime y se incrementa el umbral para la fibrilación ventricular (Kent y Epstein, 1976).

Vías respiratorias. El sistema nervioso parasimpático desempeña una función importante en la regulación del tono bronquial. Una serie diversa de estímulos produce incrementos reflejos de la actividad parasimpática que contribuyen a la broncoconstricción. Los efectos de la acetilcolina sobre el sistema respiratorio consisten no sólo en una constricción bronquial, sino también en un aumento de la secreción traqueobronquial y una estimulación de los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeo y aórtico. Estos efectos son mediados sobre todo por los receptores muscarínicos M₃ (Fisher et al., 2004).

Vías urinarias. La inervación sacra parasimpática produce contracción del músculo del cuello de la vejiga, un aumento de la presión para orinar y peristaltismo de los uréteres. Estas respuestas son difíciles de observar con la administración de acetilcolina debido al flujo sanguíneo deficiente de los órganos viscerales y la rápida hidrólisis de la butirilcolinesterasa plasmática que limita el acceso de la acetilcolina administrada por vía parenteral a los receptores muscarínicos viscerales. El control de la contracción vesical al parecer es mediado por múltiples subtipos de receptores muscarínicos. Los receptores del subtipo M₂ al parecer predominan más en la vejiga y sin embargo los estudios con antagonistas selectivos y en ratones con bloqueo génico (knockout) de M₃ indican que el receptor de M₃ es mediador de la contracción del músculo detrusor de la vejiga (Matsui et al., 2000). El receptor M₂ puede inhibir la relajación inducida por el receptor adrenérgico β de la vejiga y puede participar principalmente en las etapas de llenado para disminuir la incontinencia de urgencia (Chapple, 2000; Hegde y Eglen, 1999).

Tubo digestivo. Si bien la estimulación por los impulsos vagales que llegan al tubo digestivo incrementa el tono, la amplitud de las contracciones y la actividad secretora del estómago y el intestino, estas respuestas no siempre se observan con la administración de acetilcolina, por los mismos motivos que son difíciles de observar las respuestas de las vías urinarias. Al igual que en el sistema urinario, predominan los receptores muscarínicos del subtipo M₂, pero los receptores muscarínicos M₃ al parecer intervienen principalmente mediando el control colinérgico de la motilidad del tubo digestivo (Matsui et al., 2002).

Efectos periféricos diversos. Además de sus efectos estimuladores antes mencionados sobre las secreciones traqueobronquiales y del tubo digestivo, la acetilcolina estimula la secreción de otras glándulas que reciben inervación colinérgica parasimpática o simpática, lo que incluye a las glándulas lagrimales, nasofaríngeas, salivales y sudoríparas. Todos estos efectos están mediados sobre todo por los receptores muscarínicos M₃ (Caulfield y Birdsall, 1998); los receptores M₁ también contribuyen notablemente a la estimulación colinérgica de la secreción salival (Gautam et al., 2004). Cuando la acetilcolina es instilada en el ojo, produce miosis al contraer el músculo del esfínter pupilar y acomodación para la visión cercana al contraer el músculo ciliar (cap. 64); estos dos efectos están mediados sobre todo por los receptores muscarínicos M₃, pero otros subtipos pueden contribuir a los efectos oculares de la estimulación colinérgica.

Efectos sobre el SNC. Aunque la acetilcolina administrada por vía sistémica tiene una penetración escasa en el SNC, los agonistas muscarínicos que pueden cruzar la barrera hematoencefálica desencadenan una estimulación cortical o respuesta activadora característica, similar a la que se produce por la inyección de anticolinesterásicos o por la estimulación eléctrica de la formación reticular del tronco encefálico. Los cinco subtipos de receptor muscarínico se encuentran en el cerebro (Volpicelli y Levey, 2004) y estudios recientes indican que las vías reguladas por los receptores muscarínicos pueden tener una participación importante en la función cognitiva, el control motor, la regulación del apetito, la nocicepción y otros procesos fisiológicos (Wess et al., 2007).

Los agonistas del receptor colinérgico muscarínico pueden dividirse en dos grupos: 1) ésteres de colina, que comprenden ACh y varios ésteres sintéticos, y 2) los alcaloides colinomiméticos naturales (sobre todo pilocarpina, muscarina y arecolina) y sus congéneres sintéticos.

De los varios centenares de derivados sintéticos de la colina, la metacolina, el carbacol y el betanecol (fig. 9-1) han tenido aplicaciones clínicas. La metacolina (acetil-betametilcolina), el análogo beta-metil de la acetilcolina, es un éster de colina sintético que difiere de la acetilcolina principalmente por su mayor duración y selectividad de acción. Su acción es más prolongada debido a que el grupo metil añadido incrementa su resistencia a la hidrólisis por las colinesterasas. Su selectividad se refleja en un predominio de las acciones muscarínicas y acciones nicotínicas sólo leves; las primeras se manifiestan de manera más clara en el sistema cardiovascular (cuadro 9-1).

El carbacol y su análogo beta-metil, betanecol, son ésteres con carbamilo no sustituidos que por lo general son resistentes a la hidrólisis por las colinesterasas; por tanto, sus t_½ son prolongadas y hacen posible su distribución en zonas de bajo flujo sanguíneo. El carbacol retiene una actividad nicotínica considerable, sobre todo en los ganglios autónomos. El betanecol tiene acciones principalmente muscarínicas, con efectos notables sobre la motilidad del tubo digestivo y la vejiga urinaria.

Los principales agonistas muscarínicos alcaloides naturales (muscarina, pilocarpina y arecolina) tienen los mismos lugares principales de acción que los ésteres de colina. La muscarina tiene una acción casi exclusiva sobre los receptores muscarínicos y la clasificación de estos receptores se deriva de las acciones de este alcaloide. La pilocarpina tiene una acción predominantemente muscarínica pero puede tener alguna acción agonista parcial; las glándulas sudoríparas son muy sensibles a la pilocarpina. La arecolina también ejerce su acción en los receptores de nicotina. Aunque estos alcaloides naturales tienen gran utilidad como herramientas farmacológicas y la muscarina tiene importancia toxicológica (se explica más adelante), sus aplicaciones clínicas en la actualidad en gran parte están restringidas al empleo de la pilocarpina como sialogogo y miótico (cap. 64).

Historia y fuentes. El alcaloide muscarina fue aislado del hongo Amanita muscaria por Schmiedeberg en 1869; se describen sus características toxicológicas más adelante. La pilocarpina es el principal alcaloide obtenido de las hojas del arbusto suramericano del género Pilocarpus. Aunque por mucho tiempo los nativos han sabido que el masticar las hojas de las plantas Pilocarpus produce salivación, al parecer el médico brasileño Coutinhou en 1874 llevó a cabo los primeros experimentos. Se aisló el alcaloide en 1875 y poco después Weber describió las acciones de la pilocarpina sobre la pupila y sobre las glándulas sudoríparas y salivales. La arecolina es el principal alcaloide de la areca o nuez de betel, las semillas de Areca catechu. La nuez de betel de color rojo es utilizada como un euforizante por los nativos del subcontinente indio y las indias orientales en una mezcla masticatoria conocida como betel y que consta de nuez, cáscara de limón y hojas de Piper betle, una especie de pimiento trepadora. La metacolina fue sintetizada y estudiada por Hunt y Taveau ya desde 1911. El carbacol y el betanecol fueron sintetizados e investigados en el decenio de 1930.

Absorción, distribución y eliminación

La absorción y la distribución de estos compuestos puede preverse teniendo en cuenta sus estructuras: la muscarina y los ésteres de colina son aminas cuaternarias; la pilocarpina y la arecolina son aminas terciarias (fig. 9-1).

Los ésteres de colina son aminas cuaternarias y por eso no se absorben bien tras su administración oral y tienen una capacidad limitada para cruzar la barrera hematoencefálica. Aun cuando estos fármacos resisten a la hidrólisis, los ésteres de colina son compuestos de acción breve debido a su eliminación rápida por los riñones.

La pilocarpina y la arecolina son aminas terciarias, se absorben fácilmente y pueden cruzar la barrera hematoencefálica. En cambio, no se absorbe bien la muscarina la cual es una amina cuaternaria. Sin embargo, la muscarina de cualquier manera puede ser tóxica cuando se ingiere e incluso puede tener efectos sobre el sistema nervioso central. Si bien no se han dilucidado las vías metabólicas específicas, el aclaramiento de la pilocarpina está reducido en los pacientes con disfunción hepática en quienes es necesario reducir las dosis. Los alcaloides naturales son eliminados principalmente por los riñones; la excreción de las aminas terciarias puede acelerarse con la acidificación de la orina.

Aplicaciones terapéuticas de los agonistas de receptores muscarínicos

En la actualidad se utilizan los agonistas muscarínicos para tratar los trastornos de la vejiga urinaria y la xerostomía, al igual que para el diagnóstico de la hiperreactividad bronquial. Asimismo, se emplean en oftalmología como mióticos y para el tratamiento del glaucoma.

Cada vez hay más interés en la participación de los receptores muscarínicos en la cognición. Por mucho tiempo se ha considerado la posible utilidad de los agonistas M₁ en el tratamiento de la disfunción cognitiva que se presenta en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Otros subtipos de receptores, como los M₂ y M₅, al parecer también intervienen en la regulación de la función cognitiva, al menos en modelos animales (Wess et al., 2007).

La dificultad para crear subtipos de agonistas selectivos de receptor muscarínico, así como la ineficacia y los efectos secundarios periféricos importantes de los agonistas muscarínicos disponibles, ha sido motivo para investigar otros métodos de activación selectiva de los subtipos de receptor muscarínico específicos, como los agonistas alostéricos y los moduladores alostéricos positivos (PAM, positive allosteric modulators) (Conn et al., 2009b). Los activadores selectivos de subtipo muscarínico son útiles en el tratamiento de otros trastornos del SNC, como la esquizofrenia y la farmacodependencia, y también como analgésicos (Conn et al., 2009b). Por ejemplo, la xanomelina, un agonista muscarínico con cierta selectividad para los subtipos M₁ y M₄ que estaba en desarrollo clínico para la enfermedad de Alzheimer, tiene propiedades antipsicóticas en modelos animales y eficacia terapéutica en pacientes con esquizofrenia (Mirza et al., 2003; Shekhar et al., 2008).

Acetilcolina. Aunque la acetilcolina pocas veces se administra por vía parenteral, se utiliza por vía tópica para producir miosis durante las intervenciones quirúrgicas oftalmológicas; se instila en el ojo en una solución al 1% (cap. 64).

Metacolina. La metacolina se administra mediante inhalación para el diagnóstico de la hiperreactividad bronquial en los pacientes que no tienen manifestaciones clínicas de asma (Crapo et al., 2000). Si bien los agonistas muscarínicos pueden causar broncoconstricción y un incremento de las secreciones traqueobronquiales en todas las personas, los pacientes asmáticos responden con una broncoconstricción intensa y una disminución de la capacidad vital. Por consiguiente, las contraindicaciones para las pruebas con metacolina comprenden una limitación grave del flujo de aire por las vías respiratorias, infarto de miocardio reciente o accidente cerebrovascular, hipertensión no controlada o embarazo. La respuesta a la metacolina también puede acentuarse o prolongarse en los pacientes que toman antagonistas β adrenérgicos. Durante las pruebas se debe tener a mano el equipo de reanimación de urgencia, oxígeno y medicamentos para tratar el broncoespasmo grave (p. ej., agonistas β₂ adrenérgicos para inhalación). La metacolina se comercializa como un polvo que se diluye con cloruro de sodio al 0.9% y que se administra a través de un nebulizador.

Betanecol. El betanecol afecta principalmente a las vías urinarias y al tubo digestivo. En el aparato genitourinario, el betanecol es útil para tratar la retención urinaria y el vaciamiento inadecuado de la vejiga cuando no hay una obstrucción orgánica, como en los pacientes con retención urinaria posoperatoria, neuropatía autónoma diabética y en determinados casos de vejiga hipotónica, miógena o neurógena crónica (Wein, 1991); de esta manera, se puede evitar la inserción de sondas para la evacuación de la orina. Cuando se utiliza de forma prolongada, se administran 10 a 50 mg de fármaco por vía oral tres a cuatro veces al día; se debe administrar con el estómago del paciente vacío (es decir, 1 h antes o 2 h después de una comida), para minimizar las náuseas y el vómito.

En el tubo digestivo, el betanecol estimula el peristaltismo, incrementa la motilidad y aumenta la presión del esfínter esofágico inferior en reposo. Anteriormente se utilizaba el betanecol para tratar la distensión abdominal posoperatoria, la atonía gástrica, la gastroparesia, el íleo adinámico y el reflujo gastroesofágico; en la actualidad se dispone de fármacos más eficaces para tratar estos trastornos (caps. 45 y 46).

Carbacol. El carbacol se utiliza por vía tópica en oftalmología para tratar el glaucoma y provocar miosis durante la intervención quirúrgica; se instila en el ojo mediante una solución del 0.01 al 3% (cap. 64).

Pilocarpina. Se utiliza el clorhidrato de pilocarpina para tratar la xerostomía que ocurre tras la radioterapia por lesiones en órganos de la cabeza y el cuello o la relacionada con el síndrome de Sjögren (Porter et al., 2004; Wiseman y Faulds, 1995), un trastorno autoinmunitario que se presenta en especial en mujeres con alteración de las secreciones, sobre todo las salivales y las lagrimales (Anaya y Talal, 1999). Mientras el parénquima salival conserve parte de su función, se logra un aumento de la secreción salival, se facilita la deglución y hay una mejora subjetiva de la hidratación de la cavidad oral. Los efectos secundarios son característicos de la estimulación colinérgica y la sudoración es la manifestación más frecuente. La dosis habitual es 5 a 10 mg tres veces al día; se debe reducir la dosis en los pacientes con disfunción hepática.

Se utiliza la pilocarpina por vía tópica en oftalmología para tratar el glaucoma y como un miótico. Se instila en el ojo mediante una solución desde el 0.5 al 6% y también se puede administrar a través de un implante ocular (cap. 64).

Cevimelina. La cevimelina, un derivado quinuclidínico de la acetilcolina, es un agonista muscarínico que tiene una gran afinidad por los receptores muscarínicos M₃ presentes en los epitelios lagrimales y de las glándulas salivales. La cevimelina tiene una acción sialogoga prolongada y se acompaña de menos efectos secundarios que la pilocarpina (Anaya y Talal, 1999). La cevimelina también aumenta las secreciones lagrimales en el síndrome de Sjögren (Ono et al., 2004). La dosis habitual es 30 mg tres veces al día.

Contraindicaciones, precauciones y efectos adversos

La mayor parte de las contraindicaciones, precauciones y efectos adversos son consecuencias previsibles de la estimulación del receptor muscarínico. Por consiguiente, son contraindicaciones importantes para el empleo de agonistas muscarínicos: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, obstrucción de las vías urinarias o del tubo digestivo, enfermedad acidopéptica, enfermedades cardiovasculares que se acompañan de bradicardia, hipotensión e hipertiroidismo (los agonistas muscarínicos pueden desencadenar fibrilación auricular en los pacientes hipertiroideos). Los efectos adversos frecuentes son diaforesis, diarrea, cólicos abdominales, náuseas y vómito y otros efectos secundarios digestivos; una sensación de opresión en la vejiga urinaria; dificultad para la acomodación visual, e hipotensión, que puede reducir gravemente el flujo sanguíneo coronario, específicamente si ya está alterado. Estas contraindicaciones y los efectos adversos por lo general no son problemáticos con la administración tópica oftálmica.

Toxicología

La intoxicación por la ingestión de plantas que contienen pilocarpina, muscarina o arecolina, se caracteriza principalmente por la intensificación de sus diversos efectos parasimpaticomiméticos y es parecida a la producida por el consumo de hongos del género Inocybe (descritos en la siguiente sección). El tratamiento consiste en la administración parenteral de atropina en dosis suficientes para cruzar la barrera hematoencefálica y medidas para brindar apoyo a las vías respiratorias y al sistema cardiovascular y contrarestar el edema pulmonar.

Intoxicación por hongos (micetismo). Desde siglos se ha conocido la intoxicación por hongos. Se dice que el poeta griego Eurípides (s. V a. C.) perdió a su esposa y tres hijos por esta causa. En los últimos años se ha estado incrementando el número de casos de intoxicación por hongos como resultado de la popularidad actual del consumo de hongos silvestres. Diversas especies de hongos contienen muchas toxinas y especies del mismo género pueden contener diferentes toxinas.

Aunque Amanita muscaria es la fuente a partir de la cual se aisló la muscarina, es tan escaso su contenido del alcaloide (~ 0.003%) que la muscarina no es la causa de los principales efectos tóxicos. Concentraciones mucho más altas de muscarina están presentes en diversas especies de los géneros Inocybe y Clitocybe. Los síntomas de intoxicación atribuible a la muscarina se presentan al cabo de 30 a 60 min de su ingestión; consisten en salivación, lagrimeo, náusea, vómito, cefaleas, alteraciones visuales, cólico abdominal, diarrea, broncoespasmo, bradicardia, hipotensión y choque. El tratamiento con atropina (1 a 2 mg por vía intramuscular cada 30 min) bloquea estos efectos (Goldfrank, 2006; Koppel, 1993).

La intoxicación producida por A. muscaria y especies relacionadas con la Amanita se debe a las propiedades neurológicas y alucinógenas del muscimol, el ácido iboténico y otros derivados isoxasólicos. Estos compuestos estimulan los receptores de aminoácido excitadores e inhibidores. Los síntomas fluctúan desde irritabilidad, inquietud, ataxia, alucinaciones y delirio hasta somnolencia y sedación. El tratamiento suele ser de apoyo; se utilizan las benzodiazepinas cuando predomina la excitación; la atropina a menudo exacerba el delirio.

Los hongos de la especie de Psilocybe y Panaeolus contienen psilocibina y derivados afines de la triptamina. También causan alucinaciones de duración breve. Las especies del género Gyromitra (falsa colmenilla) producen trastornos digestivos y hepatotoxicidad tardía. La sustancia tóxica, acetaldehído de metilformilhidrazona, se convierte en el organismo en hidrazinas reactivas. Aunque se han notificado muertes por insuficiencia hepática y renal, son mucho menos frecuentes que con los hongos que contienen amatoxina.

La forma más grave de micetismo es producida por Amanita phalloides, otras especie del género Amanita y especies de los géneros Lepiota y Galerina (Goldfrank, 2006). Estas especies contribuyen en más de 90% a todos los casos de muerte. La ingestión mínima de 50 g de A. phalloides (nightcap letal) puede ser mortal. Las principales toxinas son las amatoxinas (amanitina alfa y beta), un grupo de octapéptidos cíclicos que inhiben a la RNA polimerasa II y de esta manera bloquean la síntesis de mRNA. Esto produce muerte celular, manifestada sobre todo en la mucosa del tubo digestivo, el hígado y los riñones. Los síntomas iniciales, que a menudo pasan inadvertidos o que cuando se presentan se deben a las otras toxinas, son diarrea y cólicos abdominales. Un periodo asintomático que dura 24 h va seguido de disfunción hepática y renal. La muerte ocurre al cabo de cuatro a siete días de insuficiencia renal y hepática (Goldfrank, 2006). El tratamiento en gran parte es de apoyo; la penicilina, el ácido tióctico y la silibinina son antídotos eficaces, pero los datos se basan en gran parte en estudios anecdóticos (Köppel, 1993).

Debido a la gravedad de la toxicidad y a que las estrategias de tratamiento de la intoxicación por hongos dependen de la especie que se ingiera, se debe tratar de identificar. Otros síntomas son tardíos, lo que limita la utilidad del lavado gástrico y la administración de carbón activado. Los centros de control toxicológico regionales en Estados Unidos mantienen información actualizada sobre la incidencia de intoxicación en la región y los procedimientos de tratamiento.

Los antagonistas de receptor muscarínico comprenden: 1) los alcaloides naturales, atropina y escopolamina; 2) los derivados semisintéticos de estos alcaloides, que difieren principalmente de los compuestos originarios en sus características farmacocinéticas o su duración de acción, y 3) los derivados sintéticos, algunos de los cuales muestran selectividad para los subtipos de receptores muscarínicos. Entre estos últimos vale la pena de mencionar dos categorías, la homatropina y la tropicamida, que tienen una acción de duración más breve que la atropina y la metescopolamina, el ipratropio y el tiotropio, que son derivados de amonio cuaternarios y no cruzan la barrera hematoencefálica ni fácilmente cruzan las membranas. Los derivados sintéticos que poseen algún grado de selectividad por el receptor son pirenzepina, la cual muestra selectividad por los receptores M₁, y darifenacina y solifenacina, que muestran selectividad para los receptores M₃.

Los antagonistas muscarínicos evitan los efectos de la acetilcolina al bloquear su unión a los receptores muscarínicos presentes en las células efectoras en las uniones neuroefectoras parasimpáticas (y colinérgicas simpáticas), en los ganglios periféricos y en el sistema nervioso central. En general, los antagonistas muscarínicos producen escaso bloqueo de los receptores nicotínicos. Sin embargo, los antagonistas derivados de amonio cuaternario por lo regular muestran un mayor grado de actividad de bloqueo nicotínico y por tanto tienen más posibilidades de interferir en la transmisión ganglionar o neuromuscular.

Si bien muchos efectos de los antagonistas muscarínicos se pueden prever si se comprenden las respuestas fisiológicas mediadas por los receptores muscarínicos en las uniones neuroefectoras parasimpáticas (y colinérgicas simpáticas), a veces se observan respuestas paradójicas. Por ejemplo, en las terminaciones nerviosas parasimpáticas posganglionares están presentes receptores muscarínicos de diversos subtipos. Puesto que el bloqueo de los receptores presinápticos por lo general aumenta la liberación de neurotransmisor, los efectos presinápticos de los antagonistas muscarínicos pueden contrarrestar su bloqueo sobre el receptor postsináptico. El bloqueo de los receptores muscarínicos moduladores en los ganglios periféricos representa un mecanismo adicional para las respuestas paradójicas.

Una consideración importante en la aplicación terapéutica de los antagonistas muscarínicos es que las funciones de diferentes órganos tienen una sensibilidad variable al bloqueo de receptor muscarínico (cuadro 9-2). Dosis pequeñas de atropina deprimen la secreción de las glándulas salivales y bronquiales y la transpiración. En el caso de dosis más altas, se presenta dilatación pupilar, se inhibe la acomodación del cristalino a la vista cercana y se bloquean los efectos vagales sobre el corazón de manera que se incrementa la frecuencia cardiaca. Las dosis más altas antagonizan el control parasimpático de la vejiga urinaria y el tubo digestivo, lo cual inhibe la micción y reduce el tono y la motilidad intestinal. Se necesitan dosis más altas para inhibir la motilidad gástrica y sobre todo la secreción. Por consiguiente, las dosis de atropina y la mayor parte de los antagonistas muscarínicos afines que deprimen la secreción gástrica suelen afectar casi siempre la secreción salival, la acomodación ocular, la micción y la motilidad del tubo digestivo. Esta jerarquía de sensibilidades relativas no es una consecuencia de las diferencias en la afinidad de la atropina por los receptores muscarínicos en estas zonas, pues la atropina carece de selectividad para los diferentes subtipos de receptor muscarínico. Los factores determinantes más plausibles son el grado en que las funciones de diversos órganos terminales son reguladas por el tono parasimpático, la “inactivación” de los receptores y de los mecanismos de señalización, la participación de neuronas y reflejos intramurales y la intervención de otros mecanismos reguladores.

La mayor parte de los antagonistas muscarínicos clínicamente disponibles no son selectivos y sus acciones son un poco diferentes a las de la atropina, que es el prototipo del grupo. Ningún antagonista selectivo de subtipo de receptor, incluida la pirenzepina, es del todo selectivo (es decir, se puede utilizar para definir un solo subtipo de receptor en relación con todos los demás subtipos de receptores). De hecho, la eficacia clínica de algunos compuestos puede surgir a partir de un equilibrio de las acciones antagonistas sobre dos o más subtipos de receptor.

Historia. Los antagonistas de receptor muscarínico naturales atropina y escopolamina son alcaloides de la belladona (Solanaceae). Los antiguos hindúes conocían los preparados de belladona y por mucho tiempo los han utilizado los médicos. Durante la época del imperio romano y en la Edad Media, el arbusto solanáceo letal a menudo se utilizaba para producir un envenenamiento misterioso y a menudo prolongado, lo que llevó a Linneo a llamarlo el arbusto Atropa belladona, en honor a Átropos, la más vieja de las tres diosas del destino, la que corta el hilo de la vida. El nombre belladona se deriva del supuesto empleo de este preparado por las mujeres italianas para dilatar sus pupilas; se sabe que las modelos de modas de nuestros días utilizan este mismo recurso para lograr un atractivo visual. La atropina (d,l-hiosciamina) también se encuentra en la Datura stramonium (o estramonio). La escopolamina (l-hioscina) se encuentra principalmente en Hyoscyamus niger (beleño). En la India, se quemaba la raíz y las hojas del estramonio y se inhalaba el humo para tratar el asma. Los colonizadores británicos observaban este ritual e introdujeron los alcaloides de la belladona en la medicina occidental a principios del decenio de 1800.

El estudio exacto de las acciones de la belladona data del aislamiento de la atropina en su forma pura por Mein en 1831. Bezold y Bloebaum (1867) demostraron que la atropina bloqueaba los efectos cardiacos de la estimulación vagal, en tanto que Heidenhain (1872) descubrió que evitaba la secreción salival producida por la estimulación de la cuerda del tímpano. Se han preparado muchos análogos semisintéticos de los alcaloides de la belladona y un gran número de antagonistas de receptor muscarínico sintético, principalmente con el propósito de modificar la actividad del tubo digestivo o de la vejiga sin causar sequedad de la boca o dilatación pupilar.

Características químicas. La atropina y la escopolamina son ésteres formados por la combinación de un ácido aromático, ácido trópico y bases orgánicas complejas, sea tropina (tropanol) o escopina. La escopina difiere de la atropina sólo por tener un puente de oxígeno entre los átomos de carbono designados como 6 y 7 (fig. 9-2). La homatropina es un compuesto semisintético producido por la combinación de la base tropina con el ácido mandélico. Los derivados de amonio cuaternario correspondientes, modificados mediante la adición de un segundo grupo metilo al nitrógeno, son nitratos de metilatropina, bromuro de metescopolamina y metilbromuro de homatropina. El ipratropio y el tiotropio también son análogos cuaternarios de la atropina esterificados con ácidos aromáticos sintéticos. Un compuesto similar, el bromuro de oxitropio, un derivado cuaternario de la escopolamina con un N-etil sustituido, se comercializa en Europa.

Relaciones entre estructura y actividad. Un éster intacto de tropina y ácido trópico es indispensable para la acción antimuscarínica, pues ni el ácido libre ni el alcohol básico muestran actividad antimuscarínica importante. El grupo hidroxilo libre presente en la porción acilo del éster también es importante para la actividad. Cuando los derivados de amonio cuaternario de la atropina y la escopolamina se administran por vía parenteral, por lo regular son más potentes que sus compuestos progenitores para bloquear las actividades muscarínicas y ganglionares (nicotínicas). Cuando los derivados cuaternarios se administran por vía oral, se absorben de una manera deficiente y errática.

Tanto el ácido trópico como el mandélico tienen un centro enantiomérico (C en rojo y en negrita en las fórmulas de la fig. 9-2). La escopolamina es l-hioscina y es mucho más activa que la d-hioscina. La atropina es una mezcla racémica producida durante la extracción y consta de d,l-hiosciamina, pero la actividad antimuscarínica se debe casi en su totalidad al isómero l natural. Los derivados sintéticos muestran una amplia gama de estructuras que reproducen espacialmente el ácido aromático y el nitrógeno de la atropina vinculado.

Mecanismo de acción. La atropina y los compuestos afines compiten con la acetilcolina y otros agonistas muscarínicos por un sitio de fijación común en el receptor muscarínico. Puesto que el antagonismo que ejerce la atropina es competitivo, se puede soslayar si se incrementa lo suficiente la concentración de ACh en los receptores muscarínicos del órgano efector. Los antagonistas del receptor muscarínico inhiben las respuestas a la estimulación del nervio colinérgico posganglionar con menos eficacia que los que inhiben las respuestas a los ésteres de colina inyectados. La diferencia se explica por el hecho de que la liberación de ACh por las terminales nerviosas colinérgicas ocurre muy cerca de los receptores, lo cual da por resultado concentraciones muy altas del neurotransmisor en los receptores.

Efectos farmacológicos de los antagonistas muscarínicos

Los efectos farmacológicos de la atropina, el prototipo de antagonista muscarínico, proporcionan una buena base para la comprensión de las aplicaciones terapéuticas de los diversos antagonistas muscarínicos. Los efectos de otros antagonistas muscarínicos se mencionarán sólo cuando difieran notablemente de los de la atropina. Los principales efectos farmacológicos de las dosis crecientes de atropina, resumidos en el cuadro 9-2, ofrecen una guía general en torno a los problemas relacionados con la administración de esta clase de compuestos.

Sistema cardiovascular

Corazón. El principal efecto de la atropina sobre el corazón consiste en modificar la frecuencia cardiaca. Aunque la respuesta predominante es la taquicardia, la frecuencia cardiaca suele disminuir transitoriamente con las dosis clínicas promedio (0.4 a 0.6 mg; cuadro 9-2). La bradicardia es moderada (4-8 latidos por minuto menos) y no suele presentarse tras la inyección intravenosa rápida. No hay modificaciones concomitantes de la presión arterial o del gasto cardiaco. Este efecto inesperado se ha atribuido al bloqueo de los receptores muscarínicos M₁ presinápticos presentes en las terminaciones nerviosas posganglionares parasimpáticas en el nodo sinoauricular que normalmente inhiben la liberación de acetilcolina (Wellstein y Pitschner, 1988).

Las dosis más elevadas de atropina producen taquicardia progresiva al bloquear los receptores M₂ en las células del marcapaso del nodo SA, antagonizando de esta manera el tono parasimpático (vagal) del corazón. La frecuencia cardiaca en reposo se incrementa en ~35 a 40 latidos por minuto en los varones jóvenes que reciben 2 mg de atropina por vía intramuscular. La frecuencia cardiaca máxima (p. ej., en respuesta al ejercicio) no se altera con la atropina. La influencia de la atropina es más notoria en adultos jóvenes sanos, en quien es considerable el tono vagal. Durante la lactancia y en la vejez, incluso las dosis altas de atropina pueden no acelerar el corazón. La atropina suele producir arritmias cardiacas, pero sin síntomas cardiovasculares importantes.

La atropina puede abolir muchos tipos de bradicardia vagal refleja o asistolia, por ejemplo, la debida a la inhalación de vapores irritantes, la estimulación del seno carotídeo, la presión ejercida sobre los globos oculares, la estimulación peritoneal o la inyección de medio de contraste durante el cateterismo cardiaco. La atropina también evita o suprime bruscamente la bradicardia o la asistolia causada por los ésteres de colina, los inhibidores de la acetilcolinesterasa u otros fármacos parasimpaticomiméticos, así como el paro cardiaco por la estimulación eléctrica del vago.

La eliminación del tono vagal cardiaco por la atropina también puede facilitar la conducción auriculoventricular (AV). La atropina acorta el periodo refractario funcional del nodo AV y puede incrementar la frecuencia ventricular en los pacientes que tienen fibrilación o aleteo auricular. En determinados casos de bloqueo AV de segundo grado (p. ej., bloqueo AV de Wenckebach), en los que la actividad vagal constituye un factor etiológico (como en el caso de la toxicidad por digital), la atropina puede atenuar el grado de bloqueo. En algunos pacientes con bloqueo AV completo, la frecuencia idioventricular puede acelerarse con la atropina; en otros se estabiliza. La atropina puede mejorar el estado clínico de los pacientes con infarto de la pared inferior o posterior del miocardio al aliviar la bradicardia sinusal o nodal grave o el bloqueo auriculoventricular.

Circulación. La atropina en dosis clínicas contrarresta por completo la vasodilatación periférica y el descenso brusco de la presión arterial que producen los ésteres de colina. En cambio, cuando se administra sola, su efecto sobre los vasos sanguíneos y la presión arterial no es importante ni constante. Este resultado se debe a que la mayor parte de los lechos vasculares carecen de inervación colinérgica significativa. A dosis tóxicas y a veces a dosis terapéuticas, la atropina dilata los vasos sanguíneos cutáneos, sobre todo en la zona de congestión (rubor por la atropina). Esta puede ser una reacción compensadora que permita la irradiación del calor para compensar la elevación de la temperatura provocada por la atropina que puede acompañar a la inhibición de la transpiración.

Aparato respiratorio. Aunque la atropina puede causar algo de broncodilatación y disminuir las secreciones traqueobronquiales en las personas normales al bloquear el tono parasimpático (vagal) en los pulmones, sus efectos sobre el sistema respiratorio son más importantes en los pacientes con enfermedades respiratorias. La atropina puede inhibir la broncoconstricción causada por la histamina, la bradicinina y los eicosanoides, lo cual supuestamente refleja la participación de la actividad parasimpática refleja (vagal) en la broncoconstricción desencadenada por fármacos. La posibilidad de bloqueo de los efectos broncoconstrictores indirectos de estos mediadores constituye la base del empleo de los antagonistas de receptor muscarínico, junto con los agonistas de receptor adrenérgico beta, en el tratamiento del asma (cap. 36). Los antagonistas muscarínicos también participan de manera importante en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (cap. 36).

La atropina inhibe las secreciones de la nariz, la boca, la faringe y los bronquios y por tanto seca las mucosas de las vías respiratorias. Esta acción es muy notable cuando la secreción es excesiva y constituye la base del empleo de atropina y otros agonistas muscarínicos para evitar que los anestésicos por inhalación irritantes como el dietiléter incrementen la secreción bronquial. Si bien los anestésicos por inhalación más recientes son menos irritantes, también se utilizan antagonistas muscarínicos para disminuir la rinorrea que acompaña al resfriado común o a la rinitis alérgica y no alérgica. No obstante, la reducción de la secreción de moco y la depuración mucociliar pueden dar por resultado tapones de moco, un efecto secundario potencialmente adverso de los antagonistas muscarínicos en pacientes con enfermedades de las vías respiratorias.

Ojos. Los antagonistas de receptor muscarínico bloquean las respuestas colinérgicas del esfínter pupilar del iris y el músculo ciliar que controla la curvatura del cristalino (cap. 64). Por consiguiente, dilatan la pupila (midriasis) y paralizan la acomodación (cicloplejía). La amplia dilatación pupilar da por resultado fotofobia. El cristalino queda fijo para la visión lejana, los objetos cercanos se ven borrosos y pueden aparentar menor tamaño. Se suprime la constricción pupilar normal en respuesta a la luz o tras la convergencia de los ojos. Estos efectos se pueden presentar después de la administración local o sistémica de los alcaloides.

Sin embargo, las dosis sistémicas habituales de atropina (0.6 mg) tienen escaso efecto ocular, en contraste con las dosis similares de escopolamina que producen midriasis evidente y pérdida de la acomodación. La aplicación local de atropina produce efectos oculares de duración considerable; los reflejos de acomodación y pupilares pueden no restablecerse del todo durante siete a 12 días. Por consiguiente, se prefieren otros antagonistas de receptor muscarínico con duraciones de acción más breves como midriáticos en el ejercicio clínico oftalmológico (cap. 64). La pilocarpina y los ésteres de colina (p. ej., carbacol) en concentraciones suficientes pueden invertir los efectos oculares de la atropina.

Los antagonistas de receptor muscarínico administrados por vía parenteral ejercen poco efecto sobre la tensión intraocular excepto en los pacientes predispuestos a glaucoma de ángulo cerrado, en quienes la presión a veces aumenta de forma peligrosa. El aumento de la presión ocurre cuando la cámara anterior es estrecha y el iris obstruye la salida del humor acuoso hacia las trabéculas. Los antagonistas muscarínicos pueden desencadenar un primer ataque en los casos no reconocidos de este trastorno relativamente infrecuente. En los pacientes con glaucoma de ángulo abierto, es inusual una elevación aguda de la presión. Los fármacos atropínicos por lo general se pueden utilizar de manera inocua en este último trastorno, sobre todo si el glaucoma se está tratando en forma apropiada.

Tubo digestivo. El conocimiento de las acciones de los agonistas de receptor muscarínico sobre el estómago y el intestino dio origen al empleo de estos fármacos como antiespasmódicos para tratar los trastornos del tubo digestivo y la úlcera péptica. Si bien la atropina puede suprimir por completo los efectos de la acetilcolina (y otros fármacos parasimpaticomiméticos) sobre la motilidad y la secreción, inhibe sólo parcialmente las respuestas gastrointestinales a la estimulación vagal. Esta diferencia que es muy notoria en los efectos de la atropina sobre la motilidad intestinal se puede atribuir al hecho de que las fibras vagales preganglionares que inervan el tubo digestivo forman sinapsis no sólo con las fibras colinérgicas posganglionares, sino también con una red de neuronas intramurales no colinérgicas. Estas neuronas que constituyen los plexos del sistema nervioso entérico utilizan múltiples neurotransmisores o neuromoduladores como serotonina (5-HT), dopamina y péptidos, cuyos efectos no son bloqueados por la atropina. Otra explicación de que la atropina inhiba sólo parcialmente las respuestas gastrointestinales a la actividad vagal, es que la estimulación de la secreción de gastrina está mediada por el péptido liberador de gastrina (GRP, gastrin-releasing peptide), no la acetilcolina. La célula parietal secreta ácido en respuesta a un mínimo de tres agonistas: gastrina, histamina y acetilcolina; asimismo, la estimulación de los receptores muscarínicos sobre las células enterocromafines producirá la liberación de histamina. La atropina inhibe el componente de la secreción de ácido que se debe a la estimulación muscarínica de las células enterocromafines (secretoras de histamina) y las células parietales (secretoras de ácido).

Secreciones. La secreción salival es muy sensible a la inhibición por los antagonistas de receptores muscarínicos, los cuales pueden abolir por completo la secreción líquida abundante provocada por la estimulación parasimpática. La boca se reseca y se dificulta la deglución y el hablar. La secreción gástrica durante la fase cefálica y de ayuno también se reduce notablemente con los antagonistas de receptor muscarínico. En cambio, sólo ocurre una inhibición parcial de la fase intestinal de la secreción gástrica. La concentración de ácido no necesariamente se reduce a causa de la secreción de HCO₃⁻ y se bloquea la de H⁺. Las células gástricas que secretan mucina y enzimas proteolíticas están sujetas a una influencia vagal más directa que las células secretoras de ácido y la atropina disminuye su función secretora. Aunque los antagonistas muscarínicos pueden reducir la secreción gástrica, la dosis necesaria también modifica la secreción salival, la acomodación ocular, la micción y la motilidad del tubo digestivo (cuadro 9-2). Por consiguiente, los antagonistas del receptor H₂ a la histamina y, en tiempos más recientes, los inhibidores de la bomba de protones, han reemplazado a los antagonistas muscarínicos como inhibidores de la secreción de ácido (cap. 45).

En contraste con la mayor parte de los antagonistas de receptores muscarínicos, la pirenzepina, que muestra cierta selectividad por los receptores M₁, inhibe la secreción de ácido gástrico, a dosis que tienen escaso efecto sobre la salivación o la frecuencia cardiaca. Puesto que los receptores muscarínicos en las células parietales son sobre todo receptores M₃ y no parecen tener una gran afinidad por la pirenzepina, se ha postulado que el receptor que interviene en las alteraciones de la secreción de ácido gástrico se localiza en los ganglios intramurales (Eglen et al., 1996). El bloqueo de los receptores muscarínicos ganglionares (más que los de la unión neuroefectora) puede ser la base de la propiedad de la pirenzepina de inhibir la relajación del esfínter esofágico inferior. Aquí la fisiología y la farmacología son complejas: supuestamente la pirenzepina inhibe la secreción de ácido estimulada por el carbacol en los ratones con bloqueo génico que carecen de receptores M₁ (Aihara et al., 2005).

Motilidad. Los nervios parasimpáticos aumentan tanto el tono como la motilidad y relajan los esfínteres, favoreciendo de esta manera la expulsión del contenido del tubo digestivo. Tanto en las personas normales como en los pacientes con enfermedades del tubo digestivo, los antagonistas muscarínicos producen efectos inhibidores prolongados sobre la actividad motora del estómago, el duodeno, el yeyuno, el íleon y el colon, que se caracterizan por una reducción del tono y la amplitud y la frecuencia de las contracciones peristálticas. Se necesitan dosis relativamente altas para producir tal inhibición. Es probable que esto sea explicable por la capacidad del sistema nervioso entérico para regular la motilidad independientemente del control parasimpático; los nervios parasimpáticos sólo sirven para modular los efectos del sistema nervioso entérico (cap. 8).

Otros músculos lisos

Vías urinarias. Los antagonistas muscarínicos reducen el tono normal y la amplitud de las contracciones del uréter y la vejiga y a menudo eliminan la intensificación del tono uretral provocada por el fármaco. Sin embargo, esta inhibición no se puede lograr cuando no hay una inhibición de la salivación y el lagrimeo y visión borrosa (cuadro 9-2).

Vías biliares. La atropina ejerce una acción antiespasmódica leve sobre la vesícula biliar y los conductos biliares en el ser humano. Sin embargo, este efecto no suele ser suficiente para superar o evitar el espasmo intenso y el incremento de la presión en los conductos biliares que producen los opiáceos. Los nitratos (cap. 27) son más eficaces que la atropina en este sentido.

Glándulas sudoríparas y temperatura. Pequeñas dosis de atropina inhiben la actividad de las glándulas sudoríparas inervadas por las fibras colinérgicas simpáticas y la piel se calienta y se reseca. La sudación puede deprimirse lo suficiente para elevar la temperatura corporal, pero sólo de manera ostensible después de grandes dosis o a temperaturas ambientales elevadas.

Sistema nervioso central. La atropina tiene efectos mínimos sobre el sistema nervioso central en dosis terapéuticas, aunque puede producir una leve estimulación de los centros medulares parasimpáticos. En casos de dosis tóxicas de la atropina, la excitación central se vuelve más notoria, lo cual desencadena inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones o delirio (véase adelante en este capítulo la descripción de la intoxicación por atropina). A dosis todavía mayores, la estimulación se acompaña de depresión, lo cual desencadena colapso circulatorio e insuficiencia respiratoria tras un periodo de parálisis y coma.

En contraste con la atropina, la escopolamina tiene efectos centrales destacados en dosis terapéuticas bajas; por tanto, se prefiere la atropina a la escopolamina para muchos fines. La base de esta diferencia probablemente sea la mayor penetración de la escopolamina a través de la barrera hematoencefálica. La escopolamina a dosis terapéuticas en condiciones normales produce específicamente depresión del sistema nervioso central que se manifiesta por somnolencia, amnesia, fatiga y sueño sin ensoñaciones, con una reducción del sueño de movimientos oculares rápidos (REM, rapid eye movement). También produce euforia y, por tanto, puede ser objeto de abuso. Los efectos depresivos y amnésicos anteriormente se buscaban cuando se utilizaba la escopolamina como un complemento de anestésicos o para medicación preanestésica. Sin embargo, en caso de dolor intenso, las mismas dosis de escopolamina a veces producen excitación, inquietud, alucinaciones o delirio. Estos efectos de excitación son parecidos a los de las dosis tóxicas de la atropina. La escopolamina también es eficaz para evitar la cinetosis, tal vez mediante el bloqueo de las vías neurales que van del aparato vestibular en el oído interno al centro emético en el tallo encefálico.

Durante mucho tiempo se han utilizado los antagonistas de receptor muscarínico para tratar la enfermedad de Parkinson. Estos fármacos son complementos eficaces al tratamiento con levodopa (cap. 22). Los antagonistas del receptor muscarínico también se utilizan para tratar los síntomas extrapiramidales que suelen presentarse como efectos secundarios de la farmacoterapia con los antipsicóticos usuales (cap. 16). Algunos antipsicóticos son antagonistas de receptor muscarínico relativamente potentes (Richelson, 1999; Roth et al., 2004) y, tal vez por ello, producen menos efectos secundarios extrapiramidales.

Ipratropio y tiotropio

Los compuestos de amonio cuaternario ipratropio y tiotropio se utilizan exclusivamente por sus efectos sobre el sistema respiratorio. Cuando se inhalan su acción se limita casi por completo a la boca y las vías respiratorias. La sequedad de la boca es el único efecto secundario comunicado con frecuencia, ya que es muy escasa la absorción de estos fármacos en el pulmón y en el tubo digestivo. Se considera que el grado de broncodilatación que producen estos fármacos refleja el grado del tono parasimpático basal, reforzado por la activación refleja de las vías colinérgicas que desencadenan diversos estímulos. En personas normales, la inhalación de los fármacos puede conferir una protección prácticamente completa contra la broncoconstricción producida por la inhalación subsiguiente de irritantes como el dióxido de sulfuro, el ozono o el humo de los cigarrillos. Sin embargo, los pacientes con asma atópica o los que tienen una hiperreactividad bronquial demostrable están menos protegidos. Si bien estos fármacos producen una reducción notable de la sensibilidad a la metacolina en los asmáticos, se obtiene una inhibición más moderada de las respuestas a la que se produce con histamina, bradicinina o PGF_2α y se consigue una escasa protección contra la broncoconstricción que produce la 5-HT o los leucotrienos. Una propiedad terapéuticamente importante del ipratropio y del tiotropio es su efecto inhibidor mínimo sobre el aclaramiento mucociliar en comparación con la atropina. De ahí que la selección de estos fármacos para uso en los pacientes con enfermedades de las vías respiratorias minimiza la acumulación creciente de las secreciones en las vías respiratorias bajas que se presenta con la atropina.

El ipratropio al parecer bloquea todos los subtipos de receptores muscarínicos y por consiguiente también antagoniza la inhibición de la liberación de acetilcolina por los receptores M₂ presinápticos en las terminaciones nerviosas posganglionares parasimpáticas presentes en el pulmón; el incremento resultante de la liberación de acetilcolina puede contrarrestar su bloqueo de la broncoconstricción mediada por el receptor M₃. Por el contrario, el tiotropio muestra alguna selectividad por los receptores M₁ y M₃; su menor afinidad por los receptores M₂ minimiza su efecto presináptico y disminuye la liberación de acetilcolina (Barnes, 2004; Disse et al., 1999).

Absorción, distribución y eliminación. Los alcaloides de la belladona y los derivados sintéticos y semisintéticos terciarios se absorben con rapidez en el tubo digestivo. También entran en la circulación cuando se aplican localmente en las superficies mucosas del cuerpo. La absorción a través de la piel intacta es escasa, aunque algunos fármacos se absorben de manera eficiente en la región posauricular (p. ej., la escopolamina, lo que hace posible su administración mediante un parche transdérmico). La absorción sistémica de los antagonistas de receptor muscarínico cuaternarios inhalados o ingeridos es escasa. Los derivados de amonio cuaternario de los alcaloides de la belladona también penetran a través de la conjuntiva ocular con menos facilidad y los efectos centrales no se presentan debido a que los compuestos cuaternarios no cruzan la barrera hematoencefálica. La atropina tiene una t_½ de ~4 h; el metabolismo hepático contribuye a la eliminación de casi la mitad de una dosis; la restante es excretada sin modificaciones en la orina.

El ipratropio se administra en aerosol o en solución para inhalación, en tanto que el tiotropio se administra como un polvo seco. Al igual que con la mayor parte de los fármacos administrados por inhalación, casi 90% de la dosis se deglute. La mayor parte del fármaco deglutido aparece en las heces. Tras la inhalación suelen presentarse respuestas máximas al cabo de 30 a 90 min y el tiotropio es el que tiene un inicio de acción más lento. Los efectos del ipratropio persisten por 4 a 6 h, en tanto que los efectos del tiotropio persisten por 24 h de manera que el fármaco se puede administrar una vez al día (Barnes y Hansel, 2004).

Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de receptor muscarínico

Se han utilizado los antagonistas del receptor muscarínico en el tratamiento de una amplia gama de trastornos clínicos, sobre todo para inhibir los efectos de la actividad parasimpática en el sistema respiratorio, las vías urinarias, el tubo digestivo, los ojos y el corazón. Sus efectos sobre el sistema nervioso central han dado lugar a su empleo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidales de los fármacos antipsicóticos y la prevención de la cinetosis. La principal limitación del empleo de los compuestos no selectivos suele ser la imposibilidad de obtener las respuestas terapéuticas favorables sin efectos secundarios concomitantes. Si bien estos últimos no son graves, a veces son tan molestos que reducen el cumplimiento terapéutico del paciente, sobre todo cuando se administran a largo plazo. Hasta ahora se ha logrado la selectividad principalmente mediante la administración local, por ejemplo, por inhalación pulmonar o instilación ocular, ya que pocos antagonistas muscarínicos disponibles muestran selectividad absoluta. El desarrollo de moduladores alostéricos que reconocen lugares específicos de subtipos de receptores se considera en la actualidad un enfoque importante para producir fármacos selectivos que se utilicen en el tratamiento de trastornos clínicos específicos (Conn et al., 2009b).

Aparato respiratorio. El ipratropio y el tiotropio son fármacos importantes en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; son menos eficaces en la mayoría de los pacientes asmáticos (Barnes, 2004; Barnes y Hansel, 2004; Gross, 2004). Estos agonistas se suelen utilizar con agonistas de receptor adrenérgico β₂ de acción prolongada, aunque hay escasos datos indicativos de una verdadera sinergia. El ipratropio se administra cuatro veces al día a través de un inhalador calibrado o un nebulizador; el tiotropio en polvo se administra una vez al día a través de un inhalador. En el capítulo 36 se describen con más detalle las aplicaciones terapéuticas del ipratropio y el tiotropio.

El ipratropio también está autorizado por la FDA para su uso en inhaladores nasales en el tratamiento de la rinorrea por resfriado común o por rinitis perenne alérgica o no alérgica. Si bien la capacidad de los antagonistas muscarínicos para reducir las secreciones nasofaríngeas puede brindar cierto alivio sintomático, tal tratamiento no afecta a la evolución natural del trastorno. Es probable que la contribución de los antihistamínicos de primera generación que se utilizan en los medicamentos de venta sin prescripción médica para tratar el resfriado se deba principalmente a sus propiedades antimuscarínicas, excepto en trastornos con un mecanismo fisiopatológico alérgico (cap. 32). El resfriado común sin complicaciones por lo general dura dos semanas si se trata y 14 días si no se trata; sin embargo, los medicamentos para el resfriado común mitigan algunos de los síntomas.

Aparato genitourinario. La hiperactividad de la vejiga urinaria se puede tratar satisfactoriamente con antagonistas del receptor muscarínico. Estos fármacos reducen la presión intravesical, incrementan la capacidad y disminuyen la frecuencia de las contracciones al antagonizar el control parasimpático de la vejiga; también pueden alterar la sensación vesical durante el llenado (Chapple et al., 2005). Se pueden utilizar los antagonistas muscarínicos para tratar la enuresis en los niños, sobre todo cuando el objetivo es un incremento progresivo de la capacidad vesical, y también para reducir la polaquiuria e incrementar la capacidad de la vejiga en la paraplejía espástica (Chapple, 2000; Goessl et al., 2000).

Los antagonistas del receptor muscarínico que se utilizan para tratar la vejiga hiperactiva son oxibutinina, tolterodina, cloruro de trospio, darifenacina, solifenacina y fesoterodina; en el cuadro 9-3 se resumen los preparados farmacéuticos disponibles y sus dosis. Si bien algunos estudios comparativos han demostrado pequeñas pero importantes diferencias en la eficacia de estos fármacos (Chapple et al., 2005), no se sabe si estas diferencias en la eficacia tienen importancia clínica. Las reacciones adversas más importantes son consecuencia del bloqueo del receptor muscarínico y consisten en xerostomía, visión borrosa y efectos secundarios gastrointestinales como estreñimiento y dispepsia. Los efectos antimuscarínicos relacionados con el sistema nervioso central, que consisten en somnolencia, mareo y confusión, son muy problemáticos cuando se presentan en los pacientes ancianos. Los efectos sobre el sistema nervioso central al parecer son menos frecuentes con el trospio, una amina cuaternaria y con la darifenacina y la solifenacina; estos últimos fármacos son relativamente selectivos para los receptores M₃ y por tanto tienen efectos mínimos sobre los receptores M₁ en el sistema nervioso central, lo cual al parecer tiene una función importante en la memoria y la cognición (Kay et al., 2006). Los efectos adversos pueden limitar la tolerabilidad de estos fármacos con el uso continuado y disminuye la aceptación por el paciente. La xerostomía es la causa más frecuente de suspensión del fármaco.

La oxibutinina, el más antiguo de los antimuscarínicos utilizados en la actualidad para tratar los trastornos que cursan con hiperactividad vesical, conlleva una alta frecuencia de efectos secundarios antimuscarínicos, sobre todo xerostomía. Para tratar de aumentar la aceptación por el paciente, la oxibutinina se comercializa en un sistema transdérmico que se acompaña de una menor frecuencia de efectos secundarios que las formulaciones orales de liberación inmediata o prolongada; una formulación de oxibutinina en gel tópico también al parecer ofrece efectos secundarios más favorables; debido al metabolismo considerable de la oxibutinina oral por la isoenzima CYP3A4 entérica y hepática, se utilizan dosis más altas en la administración oral que en la transdérmica; puede ser necesario reducir la dosis en los pacientes que toman fármacos que inhiben la enzima CYP3A4.

La tolterodina muestra selectividad por la vejiga urinaria en modelos animales y en estudios clínicos, lo que da por resultado una mayor aceptación por el paciente. Sin embargo, los estudios en receptores aislados no revelan una selectividad específica de subtipo (Abrams et al., 1998, 1999; Chapple, 2000).

La inhibición de un complemento específico de receptores en la vejiga puede originar una sinergia y una eficacia clínica. La tolterodina es metabolizada por la isoenzima CYP2D6 para formar 5-hidroximetiltolterodina. Puesto que este metabolito posee una actividad similar al fármaco original, las variaciones de las concentraciones de la isoenzima CYP2D6 no modifican la actividad antimuscarínica neta ni la duración de la acción del fármaco. Sin embargo, en los pacientes que no metabolizan bien la tolterodina a través de esta enzima, la vía de la CYP3A4 asume importancia en la eliminación de la tolterodina. Puesto que es difícil evaluar cuáles pacientes serán metabolizadores lentos, a veces es necesario reducir las dosis de tolterodina en los pacientes que toman los fármacos que inhiben a la CYP3A4 (por lo regular se necesitan ajustes de las dosis en quienes toman los fármacos que inhiben la CYP2D6). Los pacientes con alteraciones renales o hepáticas importantes también han de recibir dosis más bajas del fármaco. La fesoterodina es un profármaco nuevo que rápidamente es hidrolizado para formar el metabolito activo de la tolterodina.

El trospio, una amina cuaternaria, tiene la misma eficacia que la oxibutinina y mejor tolerabilidad. El trospio es el único antimuscarínico que se utiliza para tratar la vejiga hiperactiva y que es eliminado principalmente por los riñones; 60% de la dosis de trospio que se absorbe se excreta sin modificaciones en la orina y se necesitan ajustes de la dosis en pacientes con disfunción renal.

La solifenacina es relativamente selectiva para los receptores muscarínicos del subtipo M₃ y tiene un cociente de eficacia: efectos secundarios favorables (Chapple et al., 2004). La solfenacina es metabolizada en grado importante por la CYP3A4; por consiguiente, los pacientes que toman fármacos que inhiben a la CYP3A4 deben recibir dosis más bajas.

Al igual que la solifenacina, la darifenacina es relativamente selectiva para los receptores de M₃. Es metabolizada por la CYP2D6 y la CYP3A4; al igual que con la tolterodina, esta última vía se vuelve más importante en los pacientes que no metabolizan bien el fármaco mediante la isoenzima CYP2D6. Puede ser necesario reducir las dosis de darifenacina en los pacientes que reciben fármacos que inhiben cualquiera de estas isoenzimas del sistema CYP.

El clorhidrato de flavoxato es un fármaco con acciones espasmolíticas directas sobre el músculo liso, sobre todo en las vías urinarias, que se utiliza para aliviar la disuria, la sensación de urgencia para orinar, la nicturia y otros síntomas urinarios que producen los trastornos genitourinarios (p. ej., cistitis, prostatitis, uretritis). El flavoxato también tiene efectos antihistamínicos, anestésicos locales, analgésicos y, en dosis altas, antimuscarínicos.

Tubo digestivo. Los antagonistas del receptor muscarínico en un tiempo se utilizaron ampliamente para el tratamiento de la úlcera péptica. Si bien pueden reducir la motilidad gástrica y la secreción de ácido gástrico, las dosis antisecretoras producen efectos secundarios acentuados, como xerostomía, pérdida de la acomodación visual, fotofobia y dificultades para la micción (cuadro 9-2). En consecuencia, es insatisfactorio el apego del paciente al tratamiento prolongado de los síntomas de la enfermedad acidopéptica con estos fármacos.

La pirenzepina es un fármaco tricíclico de estructura similar a la imipramina que tiene selectividad para los receptores M₁ con respecto a los receptores M₂ y M₃ (Caulfield, 1993; Caulfield y Birdsall, 1998). Sin embargo, las afinidades de la pirenzepina por los receptores M₁ y M₄ son equivalentes, de manera que no posee una selectividad total por los receptores M₁. La telenzepina, un análogo de la pirenzepina, tiene más potencia y una selectividad similar para los receptores muscarínicos M₁. Los dos fármacos se utilizan para tratar la enfermedad acidopéptica en Europa, Japón y Canadá, pero no actualmente en Estados Unidos. Cuando se administra la pirenzepina a dosis terapéuticas, la frecuencia de xerostomía, visión borrosa y alteraciones muscarínicas centrales es relativamente baja. No se observan efectos centrales debido a la penetración escasa del fármaco en el sistema nervioso central.

La mayor parte de los estudios indican que la pirenzepina (100 a 150 mg al día) logra más o menos la misma tasa de cicatrización de úlceras duodenales y gástricas que los antagonistas del receptor H₂ cimetidina o ranitidina; también es eficaz para evitar la recidiva de las úlceras (Carmine y Brogden, 1985; Tryba y Cook, 1997). Los efectos secundarios obligan a suspender el fármaco en menos de 1% de los pacientes. Los estudios realizados en seres humanos han demostrado que la pirenzepina es más potente para inhibir la secreción de ácido gástrico producida por estímulos neutros que por los agonistas muscarínicos, lo que respalda la teoría de la ubicación postulada de los receptores M₁ en las zonas ganglionares. No obstante, los antagonistas del receptor H₂ y los inhibidores de la bomba de protones por lo general se consideran como los fármacos actuales de elección para reducir la secreción de ácido gástrico (cap. 45).

Un gran número de trastornos que se sabe o supone conllevan un incremento del tono (espasticidad) o de la motilidad del tubo digestivo, se tratan con alcaloides de la belladona (p. ej., atropina, sulfato de hiosciamina y escopolamina) solos o combinados con sedantes (p. ej., fenobarbital) o ansiolíticos (p. ej., clordiazepóxido). Los alcaloides de la belladona y sus sustitutivos sintéticos reducen el tono y la motilidad cuando se administra en dosis máximamente toleradas, ya que podría esperarse que fuesen eficaces en trastornos que sólo conllevan una contracción excesiva del músculo liso, un aspecto que a menudo se pone en tela de juicio. Los antagonistas selectivos de M₃ podrían lograr más selectividad pero es improbable que sean mejor tolerados, ya que los receptores de M₃ también desempeñan un papel importante en el control de la salivación, la secreción y la contracción de los bronquios y la motilidad de la vejiga urinaria. El glucopirrolato es un antagonista muscarínico que tiene una estructura no relacionada con los alcaloides de la belladona, que también se utiliza para reducir el tono y la motilidad del tubo digestivo; puesto que es una amina cuaternaria, tiene menos posibilidades de producir efectos adversos sobre el SNC que la atropina, la escopolamina y otras aminas terciarias. En el capítulo 46 se describen compuestos alternativos para el tratamiento de la hipermotilidad del tubo digestivo y sus síntomas concomitantes.

La diarrea relacionada con la irritación de los segmentos distales del intestino, como disenterías leves y diverticulitis, pueden responder a los fármacos atropínicos, un efecto que posiblemente conlleva acciones sobre el transporte de hierro y sobre la motilidad. Sin embargo, los trastornos más graves como la disentería por Salmonella, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, en el mejor de los casos tienen una escasa respuesta a los antagonistas muscarínicos. Los alcaloides de la belladona y los derivados sintéticos son muy eficaces para reducir la salivación excesiva, por ejemplo, la salivación provocada por fármacos y la que acompaña a la intoxicación por metales pesados y la enfermedad de Parkinson.

El clorhidrato de diciclomina es un antagonista de receptor muscarínico débil que también tiene efectos espasmolíticos directos no específicos sobre el músculo liso del tubo digestivo. A veces se utiliza para tratar el síndrome de intestino irritable con predominio de la diarrea.

Ojos. Se obtienen efectos circunscritos a los ojos con la administración tópica de antagonistas del receptor muscarínico para producir midriasis y cicloplejía. No es posible producir cicloplejía sin midriasis y se necesitan concentraciones más elevadas o la aplicación más prolongada de un determinado fármaco. A menudo es necesaria la midriasis para la exploración minuciosa de la retina y la papila óptica y en el tratamiento de la iridociclitis y la queratitis. Los midriáticos que contienen belladona pueden alternarse con mióticos para disolver o evitar la formación de adherencias entre el iris y el cristalino. A veces es necesaria la cicloplejía completa en el tratamiento de la iridociclitis y la coroiditis y para la medición exacta de los errores de refracción.

El bromhidrato de homatropina es un derivado semisintético de la atropina (fig. 9-2), el clorhidrato de ciclopentolato y la tropicamida son fármacos que se utilizan en oftalmología. Se prefieren estos fármacos a la tropina o a la escopolamina de aplicación tópica debido a su duración de acción más breve. En el capítulo 64 se proporciona información adicional sobre las propiedades oftalmológicas y los preparados farmacéuticos de éstos y otros fármacos.

Sistema cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de los antagonistas del receptor muscarínico tienen escasa utilidad clínica. Por lo general estos fármacos se utilizan sólo en las unidades de cuidados coronarios para intervenciones a corto plazo o en el contexto quirúrgico.

La atropina se puede tomar en cuenta en el tratamiento inicial de los pacientes con infarto de miocardio agudo en quienes el tono vagal excesivo produce bradicardia sinusal o bloqueo del nódulo auriculoventricular. La bradicardia sinusal es la arritmia más frecuente que se observa durante el infarto de miocardio agudo de la pared inferior o posterior. La atropina puede evitar el agravamiento clínico adicional en caso de un tono vagal intenso o bloqueo auriculoventricular mediante el restablecimiento de una frecuencia cardiaca suficiente para mantener la estabilidad hemodinámica y eliminar el bloqueo del nodo auriculoventricular. La administración debe realizarse con cautela; las dosis que son demasiado bajas pueden causar una bradicardia paradójica (descrita antes), en tanto que las dosis excesivas producirán taquicardia que puede extender el infarto al incrementar la demanda de oxígeno.

La atropina a veces es útil para reducir la bradicardia grave y el síncope que acompañan a un reflejo hiperactivo del seno carotídeo. Tiene escaso efecto sobre casi todos los ritmos ventriculares. En algunos pacientes, la atropina puede eliminar las extrasístoles ventriculares relacionadas con una frecuencia auricular muy baja. También puede reducir el grado de bloqueo auriculoventricular cuando el aumento del tono vagal es un factor importante en el defecto de conducción, por ejemplo, en pacientes con el bloqueo auriculoventricular de segundo grado que puede producir la digital. Los antagonistas selectivos del receptor M₂ tendrían una utilidad potencial para bloquear la bradicardia mediada por la acetilcolina o el bloqueo auriculoventricular. Sin embargo, en la actualidad no se comercializa ninguno para aplicación clínica.

Sistema nervioso central. Los alcaloides de la belladona fueron de los primeros fármacos que se utilizaron para evitar la cinetosis. La escopolamina es el fármaco profiláctico más eficaz para las exposiciones breves (4 a 6 h) a los movimientos intensos, y probablemente para las exposiciones hasta de varios días. Todos los compuestos que se utilizan para tratar la cinetosis se deben administrar en forma profiláctica; son mucho menos eficaces después que se han presentado náuseas y vómitos graves. Se ha demostrado que un preparado transdérmico de la escopolamina es muy eficaz cuando se utiliza en forma profiláctica para evitar la cinetosis. El fármaco, incorporado en un parche de múltiples capas, se aplica en la región mastoidea posauricular, una zona donde la absorción transdérmica del fármaco es muy eficiente y da por resultado la liberación de ~0.5 mg de escopolamina durante un lapso de 72 h.

La xerostomía es frecuente, la somnolencia no es infrecuente y en algunos individuos se presenta una visión borrosa. La midriasis y la ciclopejía pueden presentarse por el transporte inadvertido del fármaco al ojo desde los dedos después de manipular el parche. Se han comunicado episodios psicóticos infrecuentes pero graves. Como se mencionó antes, ya no se recomienda el uso preoperatorio de la escopolamina para tranquilizar al paciente y producir amnesia. Cuando se administra a personas con dolor o ansiedad grave, la escopolamina puede provocar una crisis de conducta no controlada.

Durante muchos años, los alcaloides de la belladona y después los derivados sintéticos fueron los únicos compuestos útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La levodopa en combinación con la carbidopa y los antagonistas de receptor de dopamina en la actualidad constituyen los fármacos más importantes para tratar la enfermedad de Parkinson, pero en algunos pacientes pueden necesitarse fármacos alternativos o concomitantes a los antagonistas del receptor muscarínico (cap. 22). Los antagonistas muscarínicos de acción central son eficaces para evitar los efectos secundarios extrapiramidales como las distonías o los síntomas de parkinsonismo en los pacientes tratados con antipsicóticos (cap. 16). Los antagonistas muscarínicos que se utilizan para la enfermedad de Parkinson y los síntomas extrapiramidales provocados por el fármaco son mesilato de benztropina, clorhidrato de trihexifenidilo y biperideno; todos son aminas terciarias que rápidamente acceden al sistema nervioso central.

Los datos actuales derivados de estudios en los que se han utilizado ratones knockout del receptor muscarínico, fármacos selectivos de los diferentes subtipos y estudios clínicos de etapas iniciales señalan que el bloqueo selectivo de los subtipos de receptor muscarínico específicos en el SNC puede tener aplicaciones terapéuticas importantes. Por ejemplo, los antagonistas muscarínicos selectivos M₁ y M₄ pueden ser eficaces para tratar la enfermedad de Parkinson con menos efectos secundarios que los antagonistas muscarínicos no selectivos, aunque los antagonistas M₁ selectivos son útiles para tratar la obesidad y las anomalías metabólicas concomitantes (Wess et al., 2007).

Aplicaciones en anestesia. El empleo de anestésicos que son relativamente no irritantes de los bronquios prácticamente ha eliminado la necesidad del empleo profiláctico de antagonistas de receptor muscarínico. Se suele administrar atropina para bloquear las respuestas a los reflejos vagales provocados por la manipulación quirúrgica de los órganos viscerales. Se utiliza la atropina o el glicopirrolato con neostigmina para bloquear sus efectos parasimpaticomiméticos cuando este último fármaco se utiliza para neutralizar la relajación del músculo esquelético después de una intervención quirúrgica (cap. 11). A veces se han presentado arritmias cardiacas graves, lo cual tal vez se deba a la bradicardia inicial que produce la atropina en combinación con los efectos colinomiméticos de la neostigmina.

Intoxicación por anticolinesterásicos. En el capítulo 10 se describe el empleo de la atropina en dosis altas para tratar la intoxicación por insecticidas organofosforados anticolinesterásicos. La atropina también se puede utilizar para antagonizar los efectos parasimpaticomiméticos de la piridostigmina u otros anticolinesterásicos que se administran para el tratamiento de la miastenia grave. No interfiere en los efectos salivales al nivel de la unión neuromuscular esquelética. Es muy útil en las primeras etapas del tratamiento, antes que sobrevenga la tolerancia a los efectos secundarios muscarínicos de los anticolinesterásicos.

Otras aplicaciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos. El bromuro de metescopolamina es un derivado de amonio cuaternario de la escopolamina y por tanto carece de la acción central de esta última. Aunque se utilizaba antes para tratar la úlcera péptica, en la actualidad se utiliza sobre todo en determinados productos combinados para el alivio temporal de los síntomas de rinitis alérgica, sinusitis y resfriado común.

El metilbromuro de homatropina, derivado metílico de la homatropina, tiene una actividad antimuscarínica menos potente que la atropina pero cuatro veces más potente que un bloqueante ganglionar. Anteriormente se utilizaba para tratar el síndrome de intestino irritable y la úlcera péptica pero en la actualidad se emplea principalmente con hidrocodona en una combinación antitusiva.

Contraindicaciones y efectos adversos

La mayor parte de las contraindicaciones, precauciones y efectos adversos son consecuencias previsibles del bloqueo del receptor muscarínico, a saber: xerostomía, estreñimiento, visión borrosa, dispepsia y alteraciones cognitivas. Son contraindicaciones importantes para el empleo de los antagonistas muscarínicos la obstrucción de las vías urinarias, la obstrucción del tubo digestivo y el glaucoma de ángulo cerrado no controlado (o la susceptibilidad a los ataques de éste). Los antagonistas del receptor muscarínico también están contraindicados (o se deben utilizar con extrema precaución) en los pacientes con hiperplasia prostática benigna. Estos efectos adversos y contraindicaciones por lo regular son menos preocupantes con los antagonistas muscarínicos que se administran por inhalación y se utilizan mediante aplicación tópica en oftalmología.

Toxicología de los fármacos con propiedades antimuscarínicas

La ingestión deliberada o accidental de los alcaloides naturales de la belladona es una causa importante de intoxicaciones. Muchos antagonistas del receptor H₁ de la histamina, fenotiazinas y antidepresores tricíclicos también bloquean los receptores muscarínicos y en dosis suficientes producen síndromes que incluyen manifestaciones de intoxicación por atropina.

Entre los antidepresivos tricíclicos, la protriptilina y la amitriptilina son los antagonistas de receptor muscarínico más potentes y tienen una afinidad por el receptor que es aproximadamente una décima parte de la referida para la atropina. Puesto que estos fármacos se administran en dosis terapéuticas bastante más elevadas que la dosis eficaz de atropina, a menudo se observan efectos clínicos antimuscarínicos (cap. 15). Además, la sobredosis con intenciones suicidas es un riesgo en la población que utiliza antidepresivos. Por fortuna, la mayor parte de los antidepresivos más recientes y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tienen propiedades anticolinérgicas más limitadas (Cusack et al., 1994).

Al igual que los antidepresivos tricíclicos, muchos de los antipsicóticos más antiguos tienen efectos antimuscarínicos. Estos efectos muy posiblemente se observan con los fármacos menos potentes, p. ej., clorpromazina y tioridazina, que se deben administrar en dosis más altas. Los fármacos antipsicóticos más nuevos, clasificados como “atípicos” y que se caracterizan por su baja propensión a desencadenar efectos secundarios extrapiramidales, también incluyen fármacos que son potentes antagonistas del receptor muscarínico. La clozapina en concreto se une a los receptores muscarínicos cerebrales del ser humano con una gran afinidad (10 nM en comparación con 1 a 2 nM para la atropina), la olanzapina es un potente antagonista del receptor muscarínico (Richelson, 1999; Roth et al., 2004). Por consiguiente, la xerostomía es un efecto secundario importante de estos fármacos. Un efecto secundario paradójico de la clozapina es el incremento de la salivación y el babeo, posiblemente como resultado de las propiedades agonistas parciales de este fármaco (Richelson, 1999).

Los lactantes y los niños pequeños son muy susceptibles a los efectos tóxicos de los antagonistas muscarínicos. De hecho, los casos de intoxicación en niños se han debido a la instilación conjuntival para la refracción oftálmica y otros efectos oculares. La absorción sistémica se presenta desde la mucosa nasal después que el fármaco ha atravesado el conducto nasolagrimal o desde el tubo digestivo si el fármaco es deglutido. En la bibliografía pediátrica se ha notificado con frecuencia la intoxicación por difenoxilato y atropina, que se utiliza para tratar la diarrea. Se ha observado que los preparados transdérmicos de la escopolamina que se utilizan para la cinetosis producen psicosis tóxicas, sobre todo en los niños y en los ancianos. La intoxicación grave puede presentarse en los niños que ingieren bayas o semillas que contienen alcaloides de la belladona. En la actualidad con cierta frecuencia se observa la intoxicación por la ingestión y por fumar estramonio.

En el cuadro 9-2 se resumen las dosis orales de atropina que producen reacciones adversas o síntomas de sobredosis. Estos síntomas son resultados previsibles del bloqueo de la inervación parasimpática. En los casos de intoxicación atropínica declarada, el síndrome puede durar 48 h o más. Se puede utilizar la inyección intravenosa del compuesto anticolinesterásico fisostigmina para confirmar el diagnóstico. Si la fisostigmina no desencadena la salivación, la sudoración, la bradicardia y la hiperactividad intestinal que cabe esperar, es casi seguro que se trate de una intoxicación por atropina o un fármaco afín. La depresión y el colapso circulatorio son evidentes sólo en casos de intoxicación grave; disminuye la presión arterial, pueden sobrevenir convulsiones, se deprime la respiración y el paciente puede morir por insuficiencia respiratoria tras un periodo de parálisis y coma.

Las medidas para limitar la absorción intestinal deben instaurarse sin demoras si la sustancia tóxica se ha administrado por vía oral. Para el tratamiento sintomático, la inyección intravenosa lenta de fisostigmina rápidamente suprime el delirio y el coma que producen las altas dosis de atropina, pero conlleva cierto riesgo de sobredosis en la intoxicación por atropina leve. Puesto que la fisostigmina se metaboliza con rapidez, el paciente puede recaer de nuevo en un estado de coma al cabo de 1 a 2 h y quizás sea necesario repetir las dosis (cap. 10). Si es intensa la excitación y no se dispone de un tratamiento más específico, una benzodiazepina es el fármaco más adecuado para la sedación y para el control de las convulsiones. No se deben utilizar fenotiazinas con actividad antimuscarínica, pues su acción antimuscarínica posiblemente intensifica la toxicidad. Es necesario el apoyo respiratorio y el control de la hipertermia. Son útiles las compresas heladas y las gasas de alcohol para reducir la fiebre, sobre todo en los niños.

Los fármacos dirigidos a los receptores muscarínicos tienen una gran variedad de aplicaciones terapéuticas. Por ejemplo, se utilizan los agonistas muscarínicos para tratar la retención urinaria y la xerostomía; se emplean los antagonistas muscarínicos en el tratamiento de la vejiga hiperactiva, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la hipermotilidad del tubo digestivo, y los dos grupos de fármacos tienen aplicaciones importantes en oftalmología. La clonación de cinco diferentes subtipos de receptor muscarínico y su deleción genética subsiguiente en los ratones ha dado lugar a expectativas alentadoras en cuanto a que se podría mejorar bastante la utilidad terapéutica de fármacos que interactúan con los receptores muscarínicos mediante el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos de subtipo. Al dirigirse a subgrupos específicos de receptores que controlan las respuestas muscarínicas en un órgano específico, se podrían evitar los efectos adversos que suelen caracterizar el empleo de estos fármacos. Los agonistas y los antagonistas de receptor muscarínico selectivos de subtipo muestran perspectivas favorables para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Aunque ha sido difícil lograr la selectividad absoluta, el desarrollo de moduladores alostéricos permitirá en el futuro una mayor selectividad y nuevas aplicaciones terapéuticas.