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INTRODUCCIÓN

En el capítulo 8 se describe la función de la acetilcolinesterasa (AChE, acetylcholinesterase) que suprime la acción de la acetilcolina (acetylcholine, ACh) en las uniones de terminaciones nerviosas colinérgicas con sus órganos efectores o en los sitios postsinápticos. Los fármacos que inhiben a la AChE se denominan anticolinesterásicos. Hacen que se acumule ACh en la cercanía de terminales nerviosas colinérgicas y, por lo tanto, pueden producir efectos equivalentes a la estimulación excesiva de los receptores colinérgicos por todo el sistema nervioso central y periférico. En vista de la amplia distribución de las neuronas colinérgicas en las distintas especies animales, no es de extrañar que los fármacos anticolinesterásicos se hayan utilizado como sustancias tóxicas, como los insecticidas agrícolas o como los “gases neurotóxicos” de una posible guerra con sustancias químicas. De todas maneras, muchos compuestos pertenecientes a esta clase son ampliamente utilizados en la terapéutica; otros, que cruzan la barrera hematoencefálica, se han aprobado o se encuentran en estudios clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Antes de la Segunda Guerra Mundial, sólo se conocían de manera general los anticolinesterásicos “reversibles”, de los cuales la fisostigmina era el prototipo. Un poco antes y durante dicha guerra, se desarrolló una nueva clase de compuestos químicos muy tóxicos, los organofosforados, primero como insecticidas en la agricultura y más tarde como potenciales armas químicas para la guerra. Se observó que la extrema toxicidad de estos compuestos se debe a la inactivación “irreversible” de la acetilcolinesterasa, cuyo resultado es la inhibición prolongada de la enzima. Ya que la actividad farmacológica de los anticolinesterásicos reversibles e irreversibles es similar en términos cualitativos, se revisan aquí como un grupo. Las interacciones de los anticolinesterásicos con otros fármacos que actúan en las sinapsis autónomas periféricas y la unión neuromuscular se describen en los capítulos 9 y 11.

Historia. La fisostigmina, también denominada eserina es un alcaloide que se obtiene de la semilla del Calabar o nuez de ordalía; se trata de la semilla cruda desecada de la Physostigma venenosum, una planta perenne que se encuentra en el occidente tropical de África. Las tribus nativas del occidente de África utilizaron la semilla de Calabar como “veneno para probar la inocencia o la culpabilidad” en los juicios por brujería. En ellos, la culpabilidad se juzgaba por la muerte derivada del veneno; la inocencia, por la supervivencia después de ingerir una semilla. Jobst y Hesse aislaron un alcaloide puro en 1864 y lo llamaron fisostigmina. Laqueur fue el primero en dar aplicación terapéutica a este fármaco en 1877 para tratar el glaucoma, que es uno de sus usos actuales. Karczmar (1970) y Holmstedt (2000) han publicado revisiones interesantes acerca de la historia de la fisostigmina.

Como resultado de la investigación básica para aclarar las bases químicas de la actividad de fisostigmina, los científicos iniciaron investigaciones sistemáticas de una serie de ésteres aromáticos sustituidos de los ácidos alquilcarbámicos. ...

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